DD284235A5

DD284235A5 - Verfahren zur herstellung von 1-carba(1-dethia)-cephemen

Info

Publication number: DD284235A5
Application number: DD89332670A
Authority: DD
Inventors: Larry Ch Blaszczak
Original assignee: ��@��@��@��k��
Priority date: 1988-09-16
Filing date: 1989-09-15
Publication date: 1990-11-07
Also published as: RU1830070C; PT91704B; CN1025620C; PT91704A; KR900004738A; DK456289A; FI894326A; HUT52505A; EP0359540A2; DK456289D0; FI894326A0; FI93359C; AU4138689A; FI93359B; PH25984A; CA1338785C; BG60055B2; EP0359540A3; IL91632A0; IL91632A

Abstract

Verfahren zur Herstellung von 1-Carba(1-dethia)cephemen durch Umsetzung von in Stellung 2 substituierten * mit einem Initiator fuer freie Radikale.{2-substituierte * freiradikalischer Initiator; 1-Carba(dethia)cephalosporine}

Description

-1-

X-7280

Anmelder:

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V. St. A. 5

Titel der Erfindung: Verfahren zur Herstellung von 1—Carba(1-dethia)cephemen

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung antibiotisch wirksamer 1-Carba(dethia)cephalosporine. Sie bezieht sich insbesondere auf ein freiradikalisches Verfahren zur Um-Wandlung eines Cephalosporin-1,1-dioxids in ein 1-Carba-(dethia)cephalosporin.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik:

Die 1-Carba(dethia)cephalosporine werden bisher durch eine Totalsynthese hergestellt, wobei in US-A 4 226 866 die Herstellung von in Stellung 3 substituierten Methyl-1-carbacephalosporinen beschrieben wird, während aus US-A 4 6 65 171 eine entsprechende asymmetrische Totalsynthese bekannt ist.

Ziel der Erfindung:

Die 1-Oxa(dethia)cephalosporine und die Cephalosporine selbst sind bereits eingehend untersucht worden, wobei auch zahlreiche therapeutisch brauchbare Antibiotika dieser Verbindungstypen entwickelt worden sind. Die 1-Carba(dethia)cephalosporine sind dagegen für entsprechende Untersuchungen nicht so zugänglich gewesen. Aufgabe der Erfindung ist demgegenüber nun die Bereitstellung eines neuen Verfahrens zur Herstellung von 1-Carbacephalosporinen, und insbesondere eines Verfahrens, durch das sich diese Verbindungen günstig großtechnisch erzeugen lassen.

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Darlegung des Wesens der Erfindung:

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren ge-5

löst, durch welches ein in Stellung 2 substituiertes Methylcephalosporin-1,1-dioxid über freiradikalische Zwischenprodukte direkt zu einem 1-Carba(dethia)cephalosporin umgewandelt wird. Hierzu wird ein in Stellung 2 substituiertes Methylcephalosporin, bei welchem der Substituent ein Vorläufer für freie Radikale ist, wie beispielsweise eine Phenylselenogruppe, mit einem freiradikalischen Initiator, wie einem Trialkylzinnhydrid, einem Triarylzinnhydrid, einem Trialkylgerman oder einem Triarylgerman, umgesetzt,

wodurch sich die entsprechende 1-Carba(dethia)-3-cephem-4-15

carbonsäure oder ein Ester hiervon ergibt.

Das als Produkt erhaltene 1-Carba(dethia)-3-cephem kann zum gewünschten 1-Carba-3-cephemantibiotikum umgewandelt werden, wobei sich das gewünschte Antibiotikum bei diesem Verfahren in bestimmten Fällen auch direkt ergibt.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht demnach darin, daß ein in Stellung 2 substituiertes Methylcephalo-

sporin-1,1-dioxid der allgemeinen Formel (1) 25

-CH-Y

(D

COOA

worin Z eine zweiwertige Gruppe der folgenden Formeln ist 35

J J oder J=CH₂ ,

X-7280 1

P. Amino, Acylamino, geschütztes Amino oder C..-C .-Alkylsulfonylamino bedeutet,

R₁ Wasserstoff oder C₁-C₄-AIkOXy darstellt,

Y eine Vorläufergruppe für freie Radikale bedeutet,

R₂ Wasserstoff, Cj-Cg-Alkyl, C₂-Cg-Alkenyl, Halogen, C^-C₄-Alkoxy, Cj-C.-Alkylthio, Tri(C.-C.-alkyl)silyloxy, Cp-C^-Alkanoyloxy, C...-C .-Alkylsulfonyloxy, Trifluormethylsulfonyloxy oder eine substituierte Methylgruppe der allgemeinen Formel

-^CH ₂V

darstellt,

worin R_ ' Hydroxy, C..-C,--Alkoxy, C.-C-.-Alkanoyloxy, Benzoyloxy, Cj-C^-Alkylthio, Benzylthio, Benzyloxy oder eine Heterocyclothiogruppe bedeutet, in der der Heterozyklus ein fünfgliedriger oder sechsgliedriger heterocyclischer Ring mit 1 bis 4 Ringstickstoffatomen und/oder Sauerstoffringatomen oder Schwefelringatomen ist und der

heterocyclische Ring über ein Ringkohlenstoffatom an die Thiogruppe gebunden ist,

R_ für Wasserstoff oder C₁-C,-Alkyl steht und

A eine Carboxyschutzgruppe darstellt,

in einem inerten Lösungsmittel, mit einem freiradikalischen Initiator zu einem 1-Carba(dethia)cephemester oder einem

-Carba (dethia) cephamester der allgemeinen Formel (2") 35

Χ-728Ό

[2)

worin R, R₁, R₀, A und Z die oben angegebenen Bedeutungen ^K

haben, umgesetzt wird.

Das erfindungsgemäße freiradikalische Verfahren kann bei

einer Temperatur zwischen etwa 45⁰C und etwa 150⁰C und vorzugsweise einer Temperatur zwischen etwa 60⁰C und etwa 90⁰C durchgeführt werden. Das Verfahren wird am besten in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, bei dem es sich um ein übliches organisches Lösungsmittel oder um ein Gemisch sol-

eher Lösungsmittel handelt. Bei diesem Verfahren können als Lösungsmittel bespielsweise Ether, Alkohole, Nitrile, Ketone, Amide und Ester verwendet werden, in denen das Cephalosporinsulfon (1) wenigstens teilweise löslich ist. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Dipropylether, Dibutyl-

ether, Diglym, Dioxan, Ethanol, Propanol, Butanol, Ethylenglykol, Acetonitril, Butyronitril, Benzonitril, Diethylketon, Methylisobutylketon, Cyclohexanon, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphoramid, Ethylacetat, Methylpropionat, Ethylbutyrat und Methylbenzoat. Lösungs-

mittel, von denen man weiß, daß sie freie Radikale abfangen, wie Nitrobenzol, sollen beim erfindungsgemäßen Verfahren vermieden werden.

Die Gruppe Y des Cephalosporinsulfons (1) ist hierin als freiradikalische Vorläufergruppe definiert. Hierbei handelt

Χ-7280

es sich um Gruppen, die in der Chemie der freien Radikale dafür bekannt sind, daß sie unter dem Einfluß von freie Radikale erzeugenden Bedingungen freie Radikale ergeben. Unter der Gruppe Y wird daher erfindungsgemäß irgendeine Gruppe verstanden, die das freie Radikal der Formel (A) ergibt.

(A) -N. Z R,

COOA

Es ist eine große Anzahl solcher Gruppen bekannt, und Beispiele hierfür sind die Selenide der Formel R.Se- oder die Sulfide der Formel R₄S-, worin R₄ für C^Cg-Alkyl, C₃-Cg-Cycloalkyl, C₂-Cg-Alkenyl, C₂~Cg-Alkinyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrimidinyl, Tetrazolyl,Pyridinyl, Benzothiehyl oder

Benzofuryl steht, eine Carboxygruppe, ein Thiocarbonat, ArOC(S)O oder ArS-C(S)O, worin Ar Phenyl oder Naphthyl ist, oder ein heterocyclischer Thionester, wie (N-Pyridyl-2-thion)oxycarbonyl und (N-Pyrimidyl-2-thion)oxycarbonyl. Die Gruppe Y kann auch ein Cobalt(I)salophen sein, wie es bei-

spielsweise aus einem Cobalt(I)ion und aus Dibenzalethylendiamin über eine koordinierte kovalente Bindung gebildet wird, worin das Cobalt an die 2-Methylengruppe der Verbindung der Formel (1) gebunden ist und wobei das freie Radikal der Formel (A) aus dem Cobalt(I)salophen durch Bestrahlung bei-

spielsweise mittels UV-Strahlen gebildet wird. Eine bevorzugte erfindungsgemäße freiradikalische Vorläufergruppe ist ein Selenid der Formel R₄Se-, und insbesondere ein Arylselenid, wie ein Phenylselenid, worin Y für C^H^Se- steht.

Die beim erfindungsgemäßen Verfahren anzuwendenden Initiatoren

-6-j X-7280

, für freie Radikale können beispielsweise durch Bestrahlung mit Ultraviolettstrahlen, wie mit einer Quecksilberdampflampe _f gebildet werden, oder solche Initiatoren sind beispielsweise Peroxide, wie Dibenzoylperoxid, Organozinnhydride, wie Tri (C..-C .-alkyl) zinnhydride, Triarylzinnhydride der Formel (Ar) .,SnH, worin Ar für Phenyl, C--C.-AlkyI-phenyl oder Chlorphenyl steht, Triaralkylzinnhydride, wie

IQ Tribenzylzinnhydrid und substituierte Tribenzylzinnhydride, beispielsweise Tri(4-methylbenzyl)zinnhydrid und ähnliche Organozinnhydride, Trialkylgermane, wie Triethylgerman, oder Triarylgermane, wie Triphenylgerman. Die erfindungsgemäß bevorzugten Initiatoren für freie Radikale

,c sind die Organozinnhydride und insbesondere die Trialkylzinnhydride. Beispiele für diese bevorzugten Zinnhydride sind' Trimethylzinnhydrid, Triethylzinnhydrid und Tri-nbutylzinnhydrid. Das jeweilige Organozinnhydrid kann auch zusammen mit einem anderen.Initiator für freie Radikale angewandt werden, beispielsweise mit einer Azoverbindung, wie 2,2'-Azobisisobutyronitril, wodurch sich die Initiierung des Verfahrens verbessern läßt.

Ein Peroxidinitiator kann das freiradikalische Verfahren mit Hitze initiieren, während sich durch eine Bestrahlung das Verfahren direkt initiieren läßt.

Das erfindungsgemäße Verfahren läuft rasch ab und führt zur Umwandlung eines Cephalosporins (in Form des Sulfons) in das qo entsprechende 1-Carba(dethia)cephalosporin. Der Gesamtablauf dieser freiradikalischen Reaktion des erfindungsgemäßen Verfahrens geht aus dem folgenden Reaktionsschema hervor.

C-Y

r I

(1

COOA

Quelle für freie Radikale

B)

R₁ H

(C )

COOA

Abbruch durch eine Quelle für Wasserstoffatone

COOA

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Wie oben gezeigt, wird das Schlüsselradikal (b) durch einen intramolekularen Radikaltransfer von (A) unter Verlust von SO₂ gebildet. Nach dem Ringschluß des Radikals (B) zum Radikal (C) folgt ein Abbruch des Prozesses mit einem Wasserstoffatom. Dieses für den Abbruch verantwortliche Wasserstoffatom kann von dem beim Verfahren verwendeten Zinnhydrid oder von einer sonstigen Wasserstoffquelle, wie dem Lösungsmittel, geliefert werden.

Das nach diesem Verfahren erhaltene Produkt (2) wird durch übliche Maßnahmen aus dem Reaktionsgemisch gewonnen, von Nebenprodukten abgetrennt und durch Chromatographie gereinigt. Ist das Ausgangsmaterial (1) ein 3-Cephem (Z = Ib ,

^J-R₂), dann ist das als Produkt erhaltene 1-Carba-3-cephem der Formel (2) von etwas isomerem 1-Carba-2-cephem (Z = IJ-R-) begleitet. Dieses Isomere kann durch Behandlung mit einem tertiären Amin, wie mit Triethylamin, ohne weiteres zum gewünschten 3-Cephem isomerisiert werden. Ein bei Verwendung eines Organozinnhydrids bei diesem Verfahren häufig beobachtetes Nebenprodukt ist der 2-Methyl-3-cephemsulfonester. Dieses Nebenprodukt wird offenbar über eine 2-Elektronenreduktion gebildet und nicht auf freiradikali- _nc. schem Weg.

Durch die Erfindung wird auch ein freies Radikal bereitgestellt, das den oben angegebenen Formeln (A) und (B) entspricht. Diese radikalischen Verbindungen.sind übergangs-

mäßige Zwischenprodukte, deren Existenz nicht nur durch das 30

erhaltene Produkt über deren Bildung, wie dies im obigen Reaktionsschema gezeigt ist, sondern auch durch Versuche zum Einfangen freier Radikale gezeigt werden kann. Wird die Verbindung (1) beispielsweise unter den oben für die Bildung des Radikals (A) beschriebenen Verfahrensbedingungen 35

umgesetzt, wobei das Reaktionsgemisch abweichend davon je-

-9-

X-7280

doch mit 10 Prozent Nitrobenzol versetzt wird, dann werden die Radikale (A) eingefangen und Reduktionsprodukte über einen 2-Elektronenprozeß gebildet, anstatt der gewünschten Produkte, die sich durch die freiradikalische Reaktion ergeben. Die Existenz dieser Radikale kann auch durch physikalische Methoden gezeigt werden.

Bevorzugte erfindungsgemäße Radikalverbindungen haben die Formeln (A) und (B), falls R Acylamino, insbesondere Phenylacetylamino und Phenoxyacetylamino, bedeutet, R-. Wasserstoff ist und A für t-Butyl, Allyl oder Benzyl steht. Beispiele für zwei solche'bevorzugte Radikale sind:

C«H_SOCH₂CONH

-CH₂ -CH₃

COOCH₂CH=CH₂

C»H₅OCH₂CONH

CH₂

Das Ausgangsmaterial (1) kann ein in Stellung 7 durch Acylamino substituiertes Cephalosporinsulfon der Formel (1) sein. Beispiele für solche Gruppen sind die von Carbonsäuren abgeleiteten Gruppen, und zwar insbesondere die. Acylgruppen, welche in der Stellung 7 von Cephalosporinantibiotika und in der Stellung 6 von Penicillinantibiotika vorhanden sind-. Die Acyl-

-10-_χ X-7280

gruppe R.CO- der Acylaminogruppe R.CONH bedeutet insbesondere C.-Cc-Alkanoyl, durch Halogen, Cyano oder Hydroxy substic tuiertes C₂-C_:--Alkanoyl, eine Arylacetylgruppe oder Heteroarylacetylgruppe der allgemeinen Formel

Il

R°-CH-C-

ίο Q

worin R° Thienyl, Benzothienyl, Furyl, Benzofuryl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridyl, wobei diese heterocyclischen Ringe durch C.-C.-Alkyl, Amino, geschütztes Amino oder Hydroxy substituiert sein können, Cyclohexadienyl, Naphthyl, Phenyl oder eine substituierte Phenylqrupne der allgemeinen Formel darstellt,

worin a und a¹ unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C-,-C.-Alkyl, C-^C.-Alkoxy, Amino, Aminomethyl,

Methylsulfonylamino, Hydroxymethyl, Trifluormethyl, Carboxy, geschütztes Carboxy, Carboxymethyl oder geschütztes Carboxymethyl bedeuten, und worin Q Wasserstoff, Hydroxy, C₁-C.-Alkanoyloxy, Carboxy, geschütztes Carboxy, Sulfo (-SO^H), „Q Amino, geschütztes Amino oder eine substituierte Aminogruppe der allgemeinen Formel

HOxOI Il I Il

-N-C-N-C-R·

ist, worin R^! für Furyl, Thienyl, Phenyl, Halogenphenyl,

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Methylphenyl, Styryl, Halogenstyryl, Methylstyryl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

y

-N-R'·

steht, worin R" Wasserstoff, C.-C ,.-Alkyl, Benzyl, C^-C -Alkanoyl oder C₁-C-.-Alkylsulfonyl ist, und worin χ sowie y getrennt genommen Wasserstoff oder C.-C.-Alkyl bedeuten oder zusammen genommen einen fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen Ring der allgemeinen Formel

Il

C

-N N-R¹'

L· }

I CH₂ ) _

bilden, worin R¹' die oben angegebenen Bedeutungen hat und q für 2 oder 3 steht,

oder worin Q eine substituierte Aminogruppe der allgemeinen Formel

OO

O H

(C₁-C₄""')-'' ^N~^C ^N"

oder eine Benzamidgruppe der allgemeinen Formel

w "^C~^N"

X-7.2 8 O

bedeutet, worin b¹ eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt, oder w

Formel

oder wobei die Gruppe R CO eine Acylgruppe der allgemeinen

worin a und a.¹ die oben angegebenen Bedeutungen haben, Z für 0 oder S steht und η für 0 oder 1 steht, oder eine oximinosubstituierte Acylgruppe der allgemeinen Formel

Il

R°-C-C-

Il

0-R·¹'

•darstellt, worin R° wie oben definiert ist und R¹¹¹ für Wasserstoff, C.-C.-Alkyl oder eine carboxysubstituierte Alkylgruppe oder Cycloalkylgruppe der allgemeinen Formel

-C-(CH₂) COOR¹···

steht, worin m für 0 bis 3 steht und c sowie d getrennt

genommen und unabhängig voneinander. Wasserstoff oder C₁-C,-Alkyl sind oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen dreigliedrigen bis sechsgliedrigen carbocyclischen Ring bilden und R'''' Wasserstoff, C₁-C.-Alkyl oder eine carboxyschützende esterbildende Gruppe ist.

X-7280 1

Beispiele für Acylgruppen der oben definierten Art, falls R eine Acylaminogruppe ist, sind Acetyl^ Propionyl, Cyanoacetyl,

Bromacetyl, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, Phenylthioacetyl, 5

Benzoyl, Thienylacetyl, Furylacetyl, Benzothienylacetyl, Benzofurylacetyl, Phenylglycyl, Mandeloyl, Phenylmalonyl, OC-SuIf ophenylacetyl, CC- (4-Hydroxybenzamido) phenylacetyl, OC- (4-Ethylpyrazin-2, 3-dion-i-ylcarbonylamino) -«(,-phenylacetyl, 4-Chlorphenylthioacetyl, 4-Hydroxyphenylglycyl, 2,6-Dimethoxybenzoyl, 3-Chlor-4-hydroxyphenylglycyl, 2-(2-Amino-· thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl und 2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2-carboxymethoxyiminoacetyl.

Erfindungsgemäß bevorzugte Acylgruppen sind Phenylacetyl und Phenoxyacetyl.

Geschützte Aminogruppen R sind die herkömmlichen Schutzoder Blockierungsgruppen, die gewöhnlich für einen temporären Schutz einer Aminogruppe angewandt werden. Solche

Gruppen werden häufig während der Herstellung einer Verbindung eingesetzt, um unerwünschte Nebenreaktionen zu verhindern, zu denen es bei einer ungeschützten Aminogruppe kommt. Eine Aminogruppe-wird beispielsweise dann geschützt oder

blockiert, wenn sie mit einem Acylierungsreagenz oder einem 25

Veresterungsreagenz, das an einer anderen Stelle im gleichen Molekül angreifen soll, in Konkurrenz treten könnte. Beispiele für solche herkömmliche Schutzgruppen sind die Aryl-, Aralkyl-, Alkyl-, Cycloalkyl- oder Bicyclooxycarbonylgruppen der allgemeinen Formel

R5_O-C-

worin R für Aryl, wie Phenyl, 4-Methylphenyl oder Naphthyl,

ι 8 1 ": 3 £

Χ-7280 1

Aralkyl, wie Benzyl oder 4-Methoxybenzyl, Alkyl, beispielsweise Cj-C.-Alkyl, wie Methyl, Ethyl oder t-Butyl, Cycloalkyl, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Bicycloalkyl, wie Adamantyl oder Bicycloheptenyl, oder ähnliche Gruppen steht. Die Aminoschutzgruppe kann auch ein Enamin sein, wie es beispielsweise mit der freien Aminogruppe und einem ß-Ketoester oder ß-Diketon, wie Ethylacetoacetat, Methylacetoacetat, Acetylaceton oder Benzoylaceton

und dergleichen, gebildet wird. Zu anderen herkömmlichen Schutzgruppen, die dem Substituenten R entsprechen können, gehören Triphenylmethylamino, Diphenylmethylamino, die Ox-Gruppe, worin R für 4,5-Diphenyl-4-oxazolin-2-on-1-yl steht, oder die Halogenacetylgruppen, wie Chloracetyl oder

Dichloracetyl.,

Die Carboxyschutzgruppen A in der Formel (1) sind herkömmliche Schutzgruppen, wie sie gewöhnlich in der Chemie der ß-Lactame zum temporären Schutz oder zur temporären

Blockierung der sauren Carboxygruppe verwendet werden, um deren Konkurrenz mit gewünschten Reaktionen zu verhindern, die an anderen Stellen im Molekül durchgeführt werden. Beispiele für solche Schutzgruppen sind Alkyl, Alkenyl/ HaIo-

genalkyl, Aralkyl, Silyl, aktive Ester, die mit N-Hydroxy-25

verbindungen gebildet werden, Anhydride und dergleichen.

Beispiele für solche Gruppen sind Alkyl, wie Ethyl, t-Butyl oder t-Amyl,Alkenyl, wie Allyl, 2-Butenyl oder 2,2-Dimethylpropenyl, Aralkyl, beispielsweise Benzyl oder substituiertes

Benzyl, wie 4-Methoxybenzyl oder Diphenylmethyl, Silyl-30

gruppen, wie Tri(C.-C₄-alkyl)silyl, beispielsweise Trimethylsilyl, Triethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl oder 2-(Trimethylsilyl)ethyl, mit N-Hydroxyverbindungen gebildete aktive Ester, wie Phthalimido, Succinimido oder Benztriazol, Anhydride, die durch Umsetzung der Carboxygruppen mit einem Halogenformiat gebildet werden, wie Anhydride, die mit Ethyl-

15 Χ-7280

chlorformiat, Methylchlorformiat oder Isobutylchlorformiat gebildet werden, Anhydride, die mit anderen Säuren, wie Essigsäure oder Benzoesäure, gebildet werden, aktive Ester, die mit Phenolen, wie Pentachlorphenol, gebildet werden, ' und sonstige herkömmliche Carboxyschutzgruppen, wie Phenacyl oder Chlorphenacyl.

In der Formel (1) kann der Rest R_ unter anderem C₁-C,-Alkyl bedeuten, worunter geradkettige und verzweigtkettige Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl und dergleichen, verstanden werden. Die Angabe C₂-C,--Alkenyl bezieht sich auf Vinyl, Allyl, 2-Butenyl, 3-Pentenyl und dergleichen. Die Angabe Halogen bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod. Unter C₁-C₄-AIkOXy werden Methoxy, Ethoxy, Propoxy, t-Butoxy, n-Butoxy und dergleichen verstanden. Die Angabe C.-C.-Alkylthio bezieht sich auf Methylthio, Ethylthio, Propylthio, n-Butylthio und dergleichen. Unter der Angabe Tri(Cj-C.-alkyl)silyl werden Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Tri-(n-butyl)silyl, t-Butyldimethylsilyl und ähnliche Gruppen verstanden. Die Angabe C~-C_fi-Alkanoyloxy bezieht sich auf Acetoxy, Propionoxy, Butyryloxy und dergleichen. Unter C..-C .-Alkylsulfonyloxy werden Methylsulfonyloxy, Ethylsulfonyloxy, n-Butylsulfonyloxy und ähnliehe Gruppen verstanden.

Die Angabe Heterocyclothiogruppe für den Rest R ' bezieht sich auf die fünfgliedrigen und sechsgliedrigen heterocyclischen Ringe, bei denen ein Schwefelatom an ein Ringkohlen-Stoffatom des Heterozyklus gebunden ist. Beispiele für solche Gruppen werden im folgenden angeführt und sind dabei der Einfachheit halber durch Bezeichnung des Heterozyklus und Angabe der Stellung der Thiogruppe S- am Ring benannt, so daß sich beispielsweise die Angabe Pyrrol-2-thio auf die GruDoe

J--

bezieht. Heitere GruoDen dieser Art

O O ! ί. ν --;·

-16- Χ-7280

sind Pyridin-2-thio, Pyrindin-3-thio, Pyridin-4-thio, Imidazol-2-thio, Pyraziii-2-thio, Pyrimidin-2-thio, s-Triazin-2-thio,as-Triazin-5-thio, Thineyl-2-thio, Furyl-2-thio, Pyran-2-thio, Thiopyran-2~thio, Triazolyl-2-thio, Oxazolyl-2-thio, 1,3,4-Oxadiazolyl-2-thio, 1,3,4-Thiadiazolyl-2-thio, Tetrazolyl-2-thio und ähnliche fünfgliedrige und sechsgliedrige Heterocyclothiogruppen.

Die in Stellung 2 substituierten Methylsulfone der Formel (1), worin Y für R>S«s- oder Λ/S- steht, können durch Umsetzung eines 2-Methylensulfons der Formel (3)

Rb^: ls*Kjr^a2 (3)

mit der Selenolverbindung der Formel R.SeH oder mit einem Mercaptan der Formel R.SH, worin R, die oben angegebenen Bedeutungen hat, ,hergestellt werden. Durch Umsetzung von beispielsweise Selenophenol mit einer Verbindung der Formel (3) erhält man hiernach das 2-Phenylselenomethylsulfon {1).

Die Umsetzung mit der Mercaptanverbindung oder der Selenolverbindung kann gemäß-US-A 3 660 395.unter Verwendung eines Cephalosporinsulfons anstelle des nach dieser US-A verwendeten Cephalosporinsulfoxids durchgeführt werden. Als Ausgangs materialien für das erfindungsgemSBe VerfäKfen"können alle

in dieser US-A beschriebenen 2-thiosubstituierten Methylcephalosporinverbindungen verwendet werden.

Die 2-Exomethylensulfonft (3) werden durch aus einem 2-uneubstituierten Cephalosporinsulfon hergestellt.

Hierdurch erhält man beispielsweise durch Umsetzung eines

X-7280 1

7-Acylamino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäureestersulfons mit einem Aldehyd der Formel R^C(O)H und einem sekundären Aminhydrochlorid, wie Dimethylammoniumchlorid, ein instabiles Dimethylaminomethyladdukt. Dieses instabile Addukt zersetzt sich unter Bildung des 2-Exomethylencephemsulfons (3). Dieses Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (3) wird in US-A 3 660 396 beschrieben, wonach Cephalosporine in der Sulfoxidform zu 2-Exomethylensulfoxiden umgewandelt werden. Durch Verwendung von Cephalosporinsulfonen anstelle von Cephalosporinsulfoxiden erhält man nach dem Verfahren dieser US-A Verbindungen der Formel (3).

Beispiele für Aldehyde der Formel R^C(O)H sind Formaldehyd,

Acetaldehyd und Propionaldehyd.

Das Ausgangsmaterial der Formel (1), worin Y eine Carboxygruppe ist, kann ausgehend vom bekannten 2-Carboxycephalosporin hergestellt werden. Hierzu wird ein 2-Carboxycephalosporin-

ester, zuerst mit einem Überschuß einer Persäure, wie mit m-Chlorperbenzoesäure oder Perschwefelsäure, oder auch mit einem Permanganat zum Sulfon oxidiert. Hierauf wird das 2-Carboxycephalosporinsulfon in das Säurechlorid umgewandelt, aus dem durch Umsetzung mit Diazomethan durch eine Arndt-

Eistert-Reaktion die 2-Carboxymethylcephalosporinsulfone

(1) gebildet werden.

Beispiele für Cephalosporinsulfone (1), die beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, gehen aus der fol-

genden Tabelle 1 hervor.

Tabelle 1

X-7280

In Stellung 2 substituierte Methylcephalosporinsulfone der allgemeinen Formel (1)

Z =

R R₁

1 C₆H₅CH₂C(O)NH- H

2 C₆H₅OCH₂C(O)NH- H

3 C₆H₅OCH₂C(O)NH- -OCH₃

4 C₆H₅OCH₂C(O)NH- H.

5 C₆H₅CH(NH₂)C(O)NH- H

6 2-Thienylacetylamino H

7 t-C₄H₉OC(O)NH- H

8 t-C₄H₉OC(O)NH- H

9 CH₃C(O)NH- H C₆H₅OC(O)NH- H

R₂	H	Y	A
-CH₃	H	C₆H₅Se-	Allyl
-Cl	H	C₆H₅Se-	Allyl
H	H	C₆H₅-S-	pMB¹
-CH=CH₂	H	CH₃Se-	-CH₃
-Cl	H	n-C₄H₉Se-	TCE²
-SCH₃	-CH₃	-COOH	Allyl
-OCH₃	H	C₆H₅-S-	pMB
CH₂R₂'	H	C₆H₅-S-	pMB
₂0C(0)CH₃		C₂H₅Se-	t-c₄
₂0C(0)CH₃	Pyrimidin-2-Se	t-c.

C₆H₅C(O)NH- H

C₆H₅-CH₂C(O)NH- H

2-THienylacetylamiiio H

2-Aminothiazol-4-yl-2-methoxyiminoacetylamino

-CH₃ U-C₄H₉Se- DPM H C₆H₅Se- DPM H ^pyridinyl-2-Se- Allyl

C₆H₅-3-

X-7280

15 0-H₁-OCH₀C (O) NH- H

DO Z

16 2-Furylacety!amino H

17 t-CH.HqOC(O)NH-'

H 5-Tetrazolyl-Se-H C.H.-S-

D O

^C2^H5 ^C6^H5~^S"

C₄-H-CH.,-

DO Z

Allyl

1/pMB = p-Methoxybenzyl 2/TCE = 2,2,2-Trichlorethyl 3/DPM = Diphenylmethyl

Eine bevorzugte Ausführungsform des hierin beschriebenen Verfahrens besteht in der Verwendung einer Verbindung der Formel (1), worin Y einen Rest der Formel R.Se- bedeutet, R Wasser-

_R₂ steht, worin R~ Chlor, Methyl oder

stoff ist, Z für^_

Wasserstoff bedeutet, R- Wasserstoff ist, R eine aminogeschützte Phenylglycylaminogruppe bedeutet, A für Allyl, Benzyl, Diphenylmethyl oder t-Butyl steht, und der freiradikalische Initiator Tri(η-butyl)zinnhydrid ist.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des hierin beschriebenen Verfahrens besteht in der Verwendung einer Verbindung der Formel (1), worin R Phenoxyacetylamino oder Phenylacetylamino bedeutet, R₁ Wasserstoff ist, Z für

/J=^CH2 ^ste1lt/ ^R3 Wasserstoff bedeutet, Y für CgH₅Sesteht und A Allyl ist.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform dieses Verfahrens besteht in der Verwendung einer Verbindung der Formel (1), worin R Phenoxyacetylamino, Phenylacetylamino oder eine Aminoschutzgruppe ist, R. und R₃ Wasserstoff sind und Z für ^₅I-R₂ steht, worin R₀ Methyl, Wasserstoff oder Chlor bedeutet.

Ausführungsbeispiele

Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen weiter

-20-j * X-7820

beschrieben, die jedoch nicht als Beschränkung aufzufassen sind.

Herstellung 1

Herstellung von Allyl-7ß-phenoxyacetylaraino-2-exomethylen-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid

Eine Aufschlämmung von 42,85 g (200 mMol) 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure (7-ADCA) in 400 ml Dioxan und 200 ml Wasser wird während 30 Minuten mit 200 ml 1n Natriumhydroxid behandelt. Eine Lösung von 29 ml (210 mMol) Phenoxy-

JK acetylchlorid in 130 ml Aceton und 100 ml 2n Natriumhydroxid wird getrennt und gleichzeitig tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß der pH-Wert der Aufschlämmung auf 8 bis 9 bleibt. Die erhaltene Lösung wird zur Entfernung flüchtiger Bestandteile unter Vakuum verdampft und der Rück-

2Q stand zur Abtrennung irgendeines neutralen Materials mit Diethylether extrahiert.

Die Lösung von Natrium-7-phenoxyacetylamino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat wird zu einer Lösung von 71,3 g (210 mMol) Tetra-n-Butylammoniumhydroxidsulfat in 700 ml Methylenchlorid und 7 00 ml Wasser gegeben, die wieder mit 2n Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt worden ist. Das Gemisch wird etwa 5 Minuten gerührt, und die Methylenchloridschicht wird abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit Methylen-

OQ chlorid extrahiert, und die Extrakte werden mit der organischen Schicht vereinigt. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem braunen öl eingedampft. Das Öl wird in 250 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wird unter Rühren mit -34,6 ml (400 mMol) Allylbromid

or- (das vorher durch aktiviertes Aluminiumoxid filtriert worden ist) versetzt. Das Gemisch wird etwa 19 Stunden bei Raumtem-

~ΐ- i 4 '. ... -21-

j X-7280

peratur gerührt und dann, wenn eine dünnschichtchromatographische Analyse zeigt, daß noch etwas restliches Ausgangscmaterial vorhanden ist, mit 17 ml Allylbromid versetzt, worauf das Gemisch etwa 2 Stunden unter Rühren auf 5O⁰C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird auf einem Rotationsverdampfer zwecks Entfernung von Chloroform eingedampft, und das Konzentrat wird aus einem 3:1-Gemisch (Volumen:Volumen) _1Ω von Diethylether und Methylenchlorid gelöst, worauf die Lösung zweimal mit einem Puffer vom pH 7 und einmal mit Kochsalzlösung extrahiert und dann über Magnesiumsulfat getrocknet wird. Durch Eindampfen der Lösung unter Vakuum erhält man Allyl-7-phenoxyacetylamino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat als rohen gelben Feststoff.

Der rohe Ester (etwa 200 mMol) wird in 800 ml DMF gelöst, und die Lösung wird auf 5⁰C gekühlt und dann derart mit einer Lösung von 43,9 g (210 mMol) m-Chlorperbenzoesäure (85%-ig

_on technisch rein) in 250 ml Ethylacetat versetzt, daß die Temperatur auf unter 25°C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe zeigt eine dünnschichtchromatographische Analyse hauptsächlich Sulfoxid plus eine Spur Sulfon, jedoch kein Ausgangsmaterial. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur er-

»c wärmt, um so ein Gemisch aus Sulfoxid und Sulfon zu bilden. Dieses Gemisch wird mit einer weiteren Herstellung des SuI-fons vereinigt, die wie folgt durchgeführt wird:

Eine Lösung von 24 g (59,3 mMol) Allyl-7-phenoxyacetylamino_qn 3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid in 200 ml DMF wird bei Raumtemperatur mit 13,6 g (65 mMol) m-Chlorperbenzoesäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wird in Ethylacetat gegossen, und die Lösung wird dreimal mit einem 1:1-Gemisch aus 1n HCl und Kochsalzlösung, einmal mit einem Puffer vom pH 7 „,. und einmal mit Bicarbonat extrahiert, worauf das Ganze getrocknet und zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird

X-7280

mit dem in der oben beschriebenen Weise erhaltenen Gemisch 'aus Sulfoxid und Sulfon vereinigt, und das Sulfon wird aus · c Diisopropylether-Methylenchlorid kristallisiert. Die Mutterlaube wird einer präparativen Hochdruckflüssigkeitschromatographie unterzogen, wodurch sich weiteres Sulfon als Produkt ergibt. Die Gesamtmenge an erhaltenem Sulfon beträgt 43,0 g.

Eine Lösung von 43,0 g (102,2 mMol) des Sulfons, Allyl-7ßphenoxyacetylamino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid in 600 ml Dioxan wird mit 150 ml 37-prozentigem wäßrigem Formaldehyd versetzt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur ge-

_R rührt und mit 12,64 g (155 mMol) Dimethylammoniumchlorid versetzt. Das Gemisch wird etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Entfernung des Dioxans unter Vakuum auf etwa die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingedampft, wodurch sich ein Feststoff ergibt. Das gesamte Gemisch ein-

_n schließlich des Feststoffes wird zwischen Ethylacetat und einem 1:1-Gemisch aus Kochsalzlösung und 1n HCl verteilt. Die Ethylacetatschicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und auf einem Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Der feste Produktrückstand wird aus Diisopropylether-Methylenchlorid kristallisiert. Auf diese Weise erhält man 40,3 g (Ausbeute =91 Prozent) des gewünschten Produkts Allyl^ß-phenoxyacetylamino^-exomethylen-S-methyl-S-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid.

_n Massenspektrum (Feiddesorption): M = 432

UV-Spektrum (C_oH_c0H): X = 307 nm, £ = 4092

£. D ΙΠ3.Χ

λ = 261 nm, 6 = 7558 max _₁

IR-Spektrum (KBr): 1772 cm" (ß-Lactamcarbonyl)

— "1

1732 cm (Estercarbonyl)

X-7280

NMR-Spektrum: (CDCl₃): cf = 2,23 (s, 3H), 4,59 (s, 2H), 4,80

(d, 2H), 4,91 (d, 1H), 5,35

. (d, 1H), 5,39 (d, 1H), 5,95

(m, 1H), 6,20 (d, 1H), 6,25 (d/d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,90 -

7,38 (aromatisches H), 8,02 (d, 1H).

Herstellung 2

Ally1-7ß-phenoxyacetylamino-2-phenylselenomethy1-3-methy1-4-carboxylat-1,1-dioxid

Eine Lösung von 1,30 g (3 inMol) des nach der Herstellung 1 erhaltenen 2-Methylensulfons in 10,5 ml Acetonitril wird mit einem Überschuß an Selenophenol versetzt, und diese Lösung wird dann etwa 3 0 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.

2Q Das dabei aus dem Reaktionsgemisch ausfallende Produkt wird abfiltriert und unter Vakuum getrocknet. Hierdurch erhält man 446 mg der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, und der Produktrückstand wird aus Methylenchlorid-Diisopropylether

2g kristallisiert, wodurch sich eine zweite Produktmenge ergibt.

Massenspektrum (Feiddesorption): M = 590 UV-Spektrum (C₀H₁-OH): λ. = 239 nm, 6 = 13481,6

NMR-Spektrum: (CDCl₃): <$ = 2,03 (s, 3H), 3,40 (d, 2H), 3,95

(t, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,69 - 4,81

(m, 3H) , 5,32. (d/d, 1H) , 5,38

(d/d, 1H), 5,85 - 6,00 (m, 1H),

6,19 (d/d, 1H), 6,90 - 7,62 (aroma

tisches H), 8,10 (d, 1H]

T D_ C-r-i ^V+- vi-im iVDvV. 1"7CC ^. η

IR-Spektrum (KBr): 1766 cm" (ß-Lactamcarbonyl)

1727 cm (Estercarbonyl).

j X-7280

Beispiel 1

c Allyl-Vß-phenoxyacetylainino-B-methyl-i-carba (dethia) -3-cephem-4-carboxylat

Eine Suspension von 5 g (8,5 mMol) Allyl-7ß-phenoxyacetylamino-2-phenylselenomethy1-3-methy1-3-cephem-4-carboxylat-

,Q 1,1-dioxid und 2,62 g (16 mMol) Azobisisobutyronitril in 100 ml Diglym wird mit 6,77 ml (25,7 mMol) Tri-n-butylzinnhydrid versetzt. Das P.eaktionsgemisch wird auf eine Tempe-' ratur von etwa 100⁰C erhitzt. Bei Erreichen einer Temperatur von etwa 86°C beginnt Gas aus dem Reaktionsgemisch zu

₁- entweichen, was nach etwa 15 Minuten nachläßt. Die maximal erreichte Temperatur beträgt 112°C.

Nach 25 Minuten wird eine kleine Teilmenge des Reaktionsgemisches unter Verwendung eines Gemisches aus 15 Volumenteilen „_ Ethylacetat und 85 Volumenteilen Methylenchlorid einer dünnschichtchromatographischen Analyse unterzogen. Das erhaltene Chromatogramm.zeigt, daß das gesamte Ausgangsmaterial umgesetzt worden ist.

Das Reaktionsgemisch wird hierauf zur Entfernung des Diglyms eingedampft, und der Rückstand wird in Acetonitril gelöst. Die Lösung wird mit Pentan gewaschen und dann zur Trockne eingedampft, wodurch man 8,9 g eines gelben Öls erhält. Das Öl wird über Florisil chromatographiert, wobei zuerst mit

_or. Methylenchlorid, dann mit einem Gemisch aus 20 Volumenteilen Ethylacetat und 80 Volumenteilen Methylenchlorid und schließlich mit Ethylacetat eluiert wird. Es wird eine Reihe von Fraktionen gesammelt. Die frühen Fraktionen ergeben 1,12 g Allyl-7ß-phenoxyacetylamino-2- (tri-n-butylzinn)methyl-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-1,1-dioxid. Die mittleren Fraktionen enthalten 1,66 g nichtidentifizierte Reduktionspro-

j X-7280

dukte, während die Endfraktionen 0,93 g eines Gemisches aus dem 1-Carba-3-cephem und Reduktionsprodukten ergeben. Das c Gemisch zeigt im Dünnschichtchromatogramm auf Siliciumdioxidgel unter Verwendung eines Gemisches aus 60 Volumenteilen Ethylacetat und 40 Volumenteilen Hexan 3 Flecken.

Das Gemisch aus 1-Carba-3-cephem und Reduktionsprodukte η wird ,Q über Siliciumdioxidgel unter Anwendung eines Gradienten von 0 Prozent bis 60 Prozent Ethylacetat in Hexan chromatographiert, 'wodurch man (a) 19 mg des 1-Carba-3-cephems, (b) 510 mg eines Gemisches und (c) 73 mg des langsameren Flecks auf der chromatographischen Dünnschicht erhält.

Das i-Carba-3-cephem (a) Allyl-7ß-phenoxyacetylamino-3-methyl-1-carba(dethia)-3-cephem-4-carboxylat hat ein Molekulargewicht von 370, bestimmt durch ein Massenspektrum, und weist die folgenden Spektraleigenschaften auf.

UV-Spektrum (C₂H₅OH): X= 268, £ = 8584

NMR-Spektrum (CDCl₃): (f = 1,42 (m, 1H), 1,91 (m-, 1H), 2,05

(s, 3H), 2,31 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 4,65 - 4,80 (m, 4H), 6,85 - 7,30 (aromati-

4,55	(s,	2H) ,
5,95	(m,	1H) ,
sches	H)

Das Gemisch (b) in einer Menge von 510 mg wird über Siliciumdioxidgel durch Gradientenelution chromatographiert, wodurch man 49 mg Allyl-7ß-phenoxyacetylamino-3-methyl-1-carba(dethia) 2-cephem-4-carboxylat erhält.

Massenspektrum: M = 370

NMR-Spektrum (CDCl₃): cf = 1,80 (s, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,

(m, 1H), 3,80 (t, 1H), 4,55 (s, 2H),

X-7280

UV-Spektrum (C₂H₅OH):

4,82 (d, 1H) , 5,30 (d, 1H) , 5,40 (d, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,95 (m, 1H), .6,90 - 7,42 (aromatisches H) λ= 2,68, £ = 12970 λ= 2,75, €. = 2430.

Das 1-Carba-3-cephem (a) hat die folgende Strukturformel

H H

OCH₂CONH

CH,

COOCH₂CHaCH₂

während das aus dem Gemisch (b) erhaltene 1-Carba-2-cephem die folgende Strukturformel aufweist

H H

OCH₂CONH

CH₃

COOCH₂CHxCH₂

Claims

X-7280

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung eines 1-Carba(1-dethia)cephems der allgemeinen Formel

COOA

worin R Amino, Acylamino, geschütztes Amino oder C.-C.-Alkylsulfonylamino bedeutet,

R₁ Wasserstoff oder .C.-C.-Alkoxy darstellt,

Z eine zweiwertige Gruppe der folgenden Formeln ist 20

1 it

-R₂ ^oder

worin R~ Wasserstoff, C ..-C,--Alkyl, C_o-C,-Alkenvl, Halogen, id ζ ο ~

C₁-C₄-AIkOXy. C₁-C₄-AIkVItRiO, TrI(C₁-C₄-BIkVl)SiIyIoXy, C₂-Cg-Alkanoyloxy, Cj-^-Alkylsulfonyloxy, Trifluormethylsulfonyloxy oder eine substituierte Methylgruppe der allgemeinen Formel

darstellt,

worin R ' Hydroxy, C₁-C^-AIkOXy, C₁-C^-Alkanoyloxy, ^Δ id ίο

Benzoyloxy, Cj-Cg-Alkylthio, Benzylthio, Benzyloxy oder

Ί δ !23:

Χ-7280 - "

eine Heterocyclothiogruppe bedeutet, in der der Heterözyklus ein fünfgliedriger oder sechsgliedriger heterocyclischer Ring j- mit 1 bis 4 Ringstickstoff atomen und/oder Sauerstoff ringatomen oder Schwefelringatomen ist und der heterocyclische Ring über ein Ringkohlenstoffatom an die Thiogruppe gebunden ist,

R₃ für Wasserstoff oder C.-C₃-Alkyl steht und

A eine Carboxyschutzgruppe darstellt,

dadurch gekennzeichnet, daß ein in Stellung 2 substituiertes Methy!cephalosporin-1,1-dioxid der allgemeinen Formel

CH-Y

Rj

θ" T"~^

COOA

worin R, R., R₃ und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y für eine Vorläufergruppe für freie Radikale steht,
25

mit einem Initiator für freie Radikale umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 45°C und 15O⁰C durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R eine Aminogruppe oder Acylaminogruppe ist, R₁ und R-. Wasserstoffsind und Z für eine zweiwertige Gruppe der folgenden Formeln steht

I
-R₂ oder

-29-" X-7280
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y eine Vorläufergruppe für freie Radikale der allgemeinen Formel

R₄Se- oder R4S-

ist, worin R₄ für C₁-C₄-AIlCyI, C-^-Cg-Cycloalkyl, C₂-C₅-Alkenyl, C₂-C_fi-Alkinyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrimidinyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Benzothienyl oder Benzofuryl steht.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Initiator für freie Radikale ein Trialkylzinnhydrid ^ist·
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Initiator für freie Radikale Tri(η-butyl)zinnhydrid ist.

2Q 7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß

4 4

R eine Acylaminogruppe der Formel^-R CONH- ist, worin R CO für C--Cn-Alkanoyl, Cp-Ct--Alkanoyl, das durch Halogen, Cyano oder Hydroxy substituiert ist, eine Arylacetylgruppe oder Heteroarylacetylgruppe der allgemeinen Formel

R°-CH-C-I
Q

worin R° Thienyl, Benzothienyl, Furyl, Benzofuryl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridyl, wobei diese heterocyclischen Ringe durch C₁-C₄-AIlCyI, Amino, geschütztes Amino oder Hydroxy substituiert sein können, Cynlnhpyadienyl, Naphthyl, Phenyl oder eine substituierte Phenyl-

X-7280

gruppe der allgemeinen Formel darstellt,

worin a und a¹ unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cj-C.-Alkyl, C-C .-Alkoxy, Amino, Aminomethyl, Methylsulfonylamino, Hydroxymethyl, Trifluormethyl, Carboxy, geschütztes Carboxy, Carboxymethyl oder geschütztes Carboxymethyl bedeuten und worin'Q Wasserstoff, Hydroxy, C.-C.-Alkanoyloxy, Carboxy, geschütztes Carboxy, Sulfo (-SCuH),

Amino, geschütztes Amino oder eine substituierte Aminogruppe der allgemeinen Formel

HOxO

I Il I Il

-N-C-N-C-R'

ist, worin R' für Furyl, Thienyl, Phenyl, Halogenphenyl, Methylphenyl, Styryl, Halogenstyryl, Methylstyryl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

I

-N-R''

steht, worin R¹¹ Wasserstoff, C.-C,-Alkyl, Benzyl, ^2~^^~ Alkanoyl oder C.-C^-Alkylsulf onyl ist, und worin χ sowie y getrennt genommen Wasserstoff oder C^-^-Alkyl bedeuten oder zusammen genommen einen fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen Ring der allgemeinen Formel

Il
c

/ \

^ÖO -N N-R''

(CH₂)„

-31- X-7280

bilden, worin R'' die oben angegebenen Bedeutungen hat und. q für 2 oder 3 steht,

oder worin Q eine substituierte Aminogruppe der allgemeinen Formel

O O

O H

\ Il Il

(C₁-C₄-BIk)-N N-C N-

oder eine Benzamidgruppe der allgemeinen Formel

PH

15

: ^Λ)—c—ν—

bedeutet, worin b¹ eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt, oder wobei die Gruppe R₄CO eine Acylgruppe der allgemeinen Formel

25

worin a und a¹ die oben angegebenen Bedeutungen haben, Z für O oder S steht, und η für 0 oder 1 steht, oder eine oximinosubstituierte Acylgruppe der allgemeinen Formel

30

I!

RO-C-C-

Il

\
0-R¹··

darstellt, worin R° wie oben definiert ist und R¹'' für Wasserstoff, Cj-C^-Alkyl oder eine carboxysubstituierte

X- 7 2*8 O

Alkylgruppe oder Cycloalkylgruppe der allgemeinen Formel

-C-(CH₂) COOR" ' ^!

steht, worin m für 0 bis 3 steht und c sowie d getrennt genommen und unabhängig voneinander Wasserstoff oder C.-C-,-Alkyl sind oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen dreigliedrigen bis sechsgliedrigen carbocyclischen Ring bilden und R¹ ' ^fl Wasserstoff, C₁-C₄-AIkYl oder eine carboxyschützende esterbildende Gruppe ist.