DE3328707A1

DE3328707A1 - Verfahren zur herstellung von 7-acylamino-3-hydroxy-cephem-4-carbonsaeuren und 7-acylamino-3-hydroxy-1-dethia-1-oxacephem-4-car bonsaeuren

Info

Publication number: DE3328707A1
Application number: DE19833328707
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dipl.-Chem. Dr. 5600 Wuppertal Hartwig; Dieter Dipl.-Chem. Dr. Häbich
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1983-08-09
Filing date: 1983-08-09
Publication date: 1985-02-28
Also published as: JPS6056986A

Description

BAYER AKTIENGESELLSCHAFT 5090 Leverkusen, Bayerwerk

Zentralbereich

Patente, Marken und Lizenzen Dn/ABc Hf₄

Verfahren zur Herstellung von V-Acylamino-S-hydroxycephem-4-carbonsäuren und T-Acylamino-S-hydroxy-i-dethia-1-oxacephem-4-carbonsäuren

Die Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamino-3-hydroxy-cephem-4-carbonsäuren und 7-Acylamino-3-hydroxy-cephem-1-dethia-1-oxacephem-4-carbonsäuren zur Verfügung.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamino-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäuren und 7-Acylamino-3-hydroxy-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäuren und ihrer Derivate der allgemeinen Formel (1),

R¹CONH-I r"^X^

O T (1)

COOR²

in welcher

Le A 22 462

R für Wasserstoff oder für gegebenenfalls substituiertees Alkyl, Alkenyl/ Alkinyl, Aralkyl, Aryl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Aryloxyalkyl, Heteroaryloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Arylthioalkyl, Heteroarylthioalkyl, Alkylthioalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Alkylthio
oder Arylthio steht,

R Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe oder einen pharmazeutisch verwendbaren Esterrest bedeutet,

X für Schwefel oder Sauerstoff steht,

ist dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (4),

ti
O ^H

in welcher

r' die oben angegebene Bedeutung hat, . .
a) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (5),

O C
HX,

(5)

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in welcher

2
R und X die oben angegebene Bedeutung haben',

in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan oder THF, in Gegenwart eines Lewissäure- oder Protonensäurekatalysators umsetzt, oder

b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (6),

HX - CH₂ - C = C - COOR² (6)

in welcher
R und X die oben angegebene Bedeutung haben,

wie unter a) beschrieben umsetzt und die Dreifachbindung der dabei entstehenden Zwischenverbindung hydratisiert, die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (3),

R¹ CCNH—j S ^X

Χ* ° ^H

(3) COOR²

in welcher

1 2

R , R und X die oben angegebene Bedeutung haben,

in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril, mit einem Azid, wie beispielsweise 4-Carboxy-

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benzolsulfonylazid, in Gegenwart einer Base zur Verbindung der allgemeinen Formel (2) umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (2),

R¹CONH-] S

-NK

V''^⁰ (2)

COOR²

in welcher

1 2

R , R und X die oben angegebene Bedeutung haben,

in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, durch Bestrahlen oder durch Erwärmen in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise Rhodium(II)acetat zu Verbindungen der allgemeinen Formel (1) umsetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (4) können dadurch erhalten werden, daß man

(a) N-substituierte Oxazolinoazetidinone der allgemeinen Formel (7)

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/O

-X- 3325707

(7)

CHi

in welcher ^z

R die oben angegebene Bedeutung hat und

CO₂E für eine Säurefunktion CO₂H oder eine beliebige Esterfunktion steht, wobei E für die in

der ß-Lactamchemie üblicherweise verwendeten Säureschutzgruppen steht, vorzugsweise für einen C.-C,-Alkvlrest steht,

I 4

mit einem Oxidationsmittel unter solvolytischen Bedingungen in einem geeigneten Lö

sungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, gegebenenfalls in Gegenwart von säurebindenden Mitteln oder anschließendem Einsatz von Reduktionsmitteln umsetzt

oder

(b) Oxamide der allgemeinen Formel (8)

R^

O \

^ir^^s (8)

in welcher

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R und CO₃E die oben angegebene Bedeutung haben,

unter solvolytischen Bedingungen in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, gegebenenfallsin Gegenwart von Säuren oder Basen umsetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (7), in welcher R und CO₂E die angegebene Bedeutung haben, können in Analogie zu bekannten Verfahren dadurch erhalten werden, daß man die olefinische Bindung von Verbindungen der allgemeinen Formel (9)

ΓΙ

fs CH₂

(9) O ' "J ^CH,

CO₁E in welcher

ι
R und CO₂E die oben angegebene Bedeutung haben,

in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart von Base einer Isomerisierung unterwirft, wie sie beispielsweise bei Y.Maki et-ial., J.C.S. Perkin I (1981) 2087, Y. Hamashima et al., Tetrahedron Lett. (1979) 2595, S. Uyeo et al., J. Am. Chew. Soc. 101, 4403 (1979) und in der Belgischen Patentschrift 862 793 beschrieben ist.

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Die Oxazolinooxamide der allgemeinen Formel (8) können ebenfalls in Analogie zu bekannten Verfahren dadurch erhalten werden, daß man die olefinische Bindung von Aze-

ι tidinonen der allgemeinen Formel (7), in welcher R und CO₂E die angegebene Bedeutung haben, einer oxidativen Spaltung unterwirft wie sie beispielsweise in der Deutschen Offenlegungsschrift 28 39 646, der Europäischen Patentschrft 21 676, der Belgischen Patentschrift 849 118 und bei S. Yamamoto et al. Heterocycles §_, 282 (1977) und M. Narisada et al. J. Med. Chem. 22., 757 (1979), Heterocycles Ί_, 839 (1977) in analoger Weise beschrieben ist.

Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel (7) auch in Analogie zu anderen literaturbekannten Ver-¹^ fahren hergestellt werden, wie z.B. in der Japanischen Patentschrift 55 047 687, der Niederländischen Patentschrift 7 313 896 oder bei Y. Hamashima et al., Tetrahedron Lett. (1979) 4943) beschrieben.

Als mögliche Ausgangsprodukte für optisch aktive Oxazolinoazetidinone der allgemeinen Formel (1S, 5R) (4) und (1R,5S) (4) werden gegebenenfalls die entsprechend konfugierten Verbindungen der allgemeinen Formel (9) verwendet.

Für die Synthese beider Enantiomere der Verbindungen der allgemeinen Formel (9), in
existieren Literaturbeispiele:

der allgemeinen Formel (9), in der R = Phenyl ist,

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/Id

(1S,5R) (9): S. Yamamoto et al., Tetrahedron Lett. (1981) 3089,

■(1R,5S) (9): Y. Hamashima et al., Tetrahedron Lett.

(1979) 2595.

Andere Verbindungen (9) können in analoger Weise her-• gestellt werden.

Verwendet man z.B. Methyl-2-^TiS,5R)-3-benzyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo/3.2.07hept-2-en-6-yl)_-7-3-methylbut-3-enoat (9a) , so kann der Reiaktionsablauf zur Herstellung der Verbindungen (4) durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

CH_xPh

NO

CH₂

CH₃

CO₃CH₃

(9a)

CH₂Ph

NH

(4a)

(8a)

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Bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel (9) zu Verbindungen der Formel (7) kommen als Reagentien alle üblichen organischen und anorganischen Basen in Betracht. Hierzu gehören'vorzugsweise die Alkalihydroxide, Alkalicarbonate, Alkaliamide und organische Amine. Besonders geeignet sind Kaliumcarbonat, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, Dimethylanilin, Diethylamin, 1,5-Diazabcyclo(5,4,0)undec-5-en (DBU), bzw. DBN und Ammoniak.

Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel sowie organische Basen und Wasser in Betracht. Hierzu gehören vorzugsweise Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Dichlorethan, Dichlorbenzol, Toluol, Ethylamin und Dimethylamin. Die Isomerisierung erfolgt im allgemeinen bei Temperaturen zwischen -50 und +5O⁰C, vorzugsweise jedoch zwischen 0⁰C und Raumtemperatur .

Bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel (7) zu Verbindungen der Formel (8) kommen als Reagentien alle üblichen Oxidationsmittel in Betracht, die eine olefinische Doppelbindung in der angegebenen Weise zu spalten vermögen.

Vorzugsweise seien Natriumperiodat, Osmiumtetroxid, Sauerstoff-Ozon sowie deren Gemische genannt. Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Ethylacetat,

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Ethanol, Methanol, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Dichlorethan, Toluol und Dioxan bzw. Gemische derselben.

Gegebenenfalls ist bei diesem Reaktionsschritt vor der Aufarbeitung ein Reduktionsmittel zuzusetzen. Vorzugsweise können dafür anorganische bzw. organische Schwefelverbindungen eingesetzt werden. Besonders geeignet sind Diorganylsulfide wie z.B. Dimethylsulfid.

Die Umsetzungen erfolgen im allgemeinen zwischen -80⁰C und +50⁰C bevorzugt jedoch zwischen -80⁰C und 0⁰C.

Bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel (7) zu
den Verbindungen der Formel (4) kommen als Reagentien
alle üblichen Oxidationsmittel in Frage. Bevorzugt finden solche Verwendung, die zunächst zu einer Dihydroxylierung der konjugierten Doppelbindung führen. Die er-

^ 5 wähnte: Umsetzung kann gegebenenfalls in Analogie

zu bekannten Verfahren durchgeführt werden (E.G. Brain et al., J.C,S. Chem. Comm. (1972) 229, Deutsche Offenlegungsschrift 21 56 352, A.K. Böse et al., Tetrahedron 21_, 2321 (1981), J.S. Wells et al., J. Antibiot.

3J5 ¹⁸⁹ (1982)) .

Bevorzugte Oxidationsmittel sind Kaiiumpermanganat,
Natriumperiodat, Osmiumtetroxid und deren Gemische.

Ebenso können Oxidationsmittel wie Bleitetraacetat,
Kupfer (II). acetat oder N-Halogensuccinimide und -ph thai-

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imide verwendet werden. Als Lösungsmittel kommen sämtliche Lösungsmittel in Frage, welche solvolytisch wirksam sind und die derartige Ablösung des oxidierten Butenoat-Restes von ß-Lactam bewirken. Im besonderen seien genannt: Wasser, Methanol, Ethanol, Aceton, Pyridin, Triethylamin, DMF oder Gemische derselben. Gegebenenfalls können basische oder saure Hilfsmittel verwendet werden. Hierzu gehören vorzugsweise Kaliumcarbonat, Puffer-Lösungen, organische Amine wie Triethylamin oder Pyridin, Schwefelsäure, Kieselsäure bzw. Kieselgel, oder organische Sulfonsäuren. Die Umsetzung erfolgt bevorzugt zwischen -40⁰C und +80⁰C.

Bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel (8) zu den Verbindungen der Formel (4) kommen als Verdünnungssämtliche solvolytisch wirksamen Lösungsmittel in Frage, die geeignet sind die Solvolyse der Oxamidstruktur zu bewirken, wie sie analog beispielsweise in der Europäischen Patentschrift 21 676, der Deutschen Offenlegungsschrift 28 39 646 und bei R.D.G. Cooper et al., J. Am. Chem. Soc. 94/ ¹⁰²I (1972) beschrieben ist.

Bevorzugt gehören hierzu organische Alkohole, primäre Amine und Wasser bzw. deren Mischungen mit inerten Lösungsmitteln. Besonders erwähnt seien Methanol, und weitere Alkohole mit 1-5 C-Atomen. Gegebenenfalls können zur Unterstützung der Umsetzung basische oder saure Hilfsmittel zugesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalialkoholate, Alkalicarbonate, Puffer-

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lösungen, organische Amine, Carbonsäuren, Sulfonsäuren und anorganische Protonensäuren. Besonders seien erwähnt: Natriummethanolat, Kaliumcarbonat, schwach basische bzw. schwach saure Pufferlösungen, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Phosphorsäure, Kieselsäure und Kieselgel. Die Umsetzung erfolgt bevorzugt zwischen -3O⁰C und +70⁰C besonders jedoch zwischen 0⁰C und Raumtemperatur .

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (5) sind bisher nicht beschrieben worden, können jedoch in Analogie zu literaturbekannten Verfahren aus 4-Halogen-acetessigsäureestern ^K.Clauss, Liebigs Ann. Chem. 494 (1980)_7 hergestellt werden.

4-Halogen-acetessigsäureester lassen sich in bekannter ^5 Weise mit O- und S-Nucleophilen umsetzen. Die benötigten 4-Hydroxy- und 4-Mercapto-acetessigester können durch Abspaltung der betreffenden Schutzgruppen freigelegt werden /T.W.Greene, Protective Groups in Organic Syntheses, J.Wiley + Sons (1981J/.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (6) können nach literaturbekannten Verfahren oder in Analogie dazu hergestellt werden ^R.A.Earl et al., Organic Syntheses 60, 81 (19812.7- Methoden zur Hydratisierung von Dreifachbindungen in der ß-Lactamchemie sind ebenfalls bekannt /S.Ikegami et al., Tetrahedron Lett. 2875 (1982)7.

Ein Merkmal der Erfindung ist die stereoselektive Ringöffnung N-unsubstituierter Oxazolinoazetidinone

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der allgemeinen Formel (4) mit Nucleophilen der allgemeinen Formeln (5) bzw. (6) .

Es ist ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß diese Umsetzung an N-unsubstituierten Oxazolinoazetidinonen durchgeführt werden kann. Durch den nicht von vornherein anwesenden N-Substituenten wird das Spektrum der möglichen Zie!verbindungen entscheidend erweitert. So können erfindungsgemäß im Gegensatz zum Stand der Technik, sowohl mono- als auch bifunktionelle Reagentien eingesetzt werden, welche im Anschluß die Annelierung von Ringen an das Azetidinon ermöglichen.

Ein weiteres Merkmal der Erfindung ist die Annelierung von schwefel- oder sauerstoffhaltigen 6-Ringen an das Azetidinon durch intramolekulare Einschubreaktion eines aus Diazoessigestern erhaltenen Carbens in die N-H-Bindung des Azetidinons.

Solche Anellierungsreaktionen unter Bildung von 6-Ringen sind für X = CH₂ (U.S. Patent 4.174.316; T. N. Salzmann et al. Tetrahedron Lett. (1980) 1193) und für X=O (EP 81824) bekannt geworden. Für X=S ist dieser Reaktionstyp noch nicht beschrieben.

Die erfindungsgemäße Verfahrensfolge weist eine Reihe von Vorteilen auf. Die erfindungsgemäße Synthese ist

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konvergent und damit effektiv - d.h. in der Art eines Baukastenprinzips werden zwei fertige Molekülteile vereinigt.

Alle heute bekannten Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-Cephalosporin- bzw. Oxacephemderivaten sind vielstufige lineare Synthesen, bei denen sämtliche Reaktionsschritte in Gegenwart des vorgefertigten ß-Lactamrings erfolgen, was angesichts der bekannten Empfindlichkeit des ß-Lactamrings von entscheidendem Nachteil ist. Lineare 0 Synthesen beinhalten gegenüber konvergenten Synthesen außerdem einen deutlichen strategischen Nachteil (S. Warren, Designing Organic Syntheses, J. Wiley + Sons, 1978, S. 201).

Bausteine der allgemeinen Formel (4) lassen sich je nach Wahl des Reaktionspartners zu einer Vielzahl denkbarer bicyclischer ß-Lactamverbindungen umsetzen. Durch diese. Strategie bleibt die Anzahl der in Gegenwart des empfindlichen ß-Lactamrings durchzuführenden Operationen auf ein Minimum beschränkt.

Verwendet man z.B. (1R,5S)-3-Phenyl-4-oxa-2,6-diazabicyclo£3.2.07hept-2-en-7-on und 4-Mercaptoacetessigsäuretert.-butylester als Ausgangsmaterialien, so läßt sich der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema

wiedergeben:
Ph

(CH, )

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PhCONH/^

ZO

PhCONH^

PhCONH/,

Verwendet man zum Beispiel (1R,5S)-3-Phenyl-4-oxa-2,6-diazabicyclo/3.2.07hept-2-en-7-on und 4-Hydroxy-2-butinsäure-4-nitrobenzylester als Ausgangsmaterialien, so läßt sich der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergeben:

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♦ HO - CH_a -CsC- COOPNB

¹^

COOPNB

PhCONH _/#

ι/ tr ^

O^v H ^ *° COOPNB

PhCOMH,

[PNB - CHa-<O>-^N0J J COOPNB

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In den Verbindungen der allgemeinen Formeln (1), (2), (3), (4), (7), (8) und (9) steht

R in der Bedeutung von gegebenenfalls substituiertes Alkyl für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclisehen Kohlenwasserstoffrest mit vorzugsweise 1-7 C-Atomen. Die Alkylreste können gegebenenfalls ungesättigt vorliegen und durch Halogen vorzugsweise Chlor, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mesyl oder durch im folgenden näher definiertes, gegebenenfalls substituiertes Aryl bzw. Heteroaryl, einfach oder doppelt substituiert sein. Besonders erwähnt seien hier die Reste wie Methyl, Halogenmethyl, tert.-Butyl, Cyclohexyl und Cyclohexadinyl.

R in der Bedeutung von gegebenenfalls substituiertes Aryl steht vorzugsweise Phenyl, welches durch Methyl, Ethyl, Aminomethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Carbamoyloxy, Acetoxy, Amino, Mesylamino, Methylamino, Aminosulfonylamino, Amidino, Mesyl, Methylsulfinyl, Methoxycarbonyl, Carbamoyl, SuIfο, Methylthio, Silyl, Silyloxy oder Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, vorzugsweise einfach oder doppelt, gegebenenfalls aber auch 3-fach substituiert sein kann.

Für gegebenenfalls substituiertes Aralkyl stehen die Kombinationen der unter Aryl und Alkyl genannten Bedeutungen. Besonders erwähnt seien: Benzyl, p-Hydroxybenzyl, p-Aminobenzyl, ^--Aminobenzyl, cC ,4-Diaminobenzyl, o6~Amino-4-hydroxybenzyl, O^-Carboxy-benzyl, 06 -Carboxy-4-hydroxybenzyl und bis-(Trimethylsilyl)-geschütztes O^ -Carboxy-4-hydroxybenzyl.

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Pür gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl stehen alle im Ring Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome enthaltenden ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclen mit 1-4 Heteroatomen, die unsubstituiert oder vorzugsweise durch Methyl, Ethyl, Hydroxy, Oxo, Amino, Imino, Mesyl, Mesylamino, Silyl, Carboxy, Carbamoyl, Acetyl oder Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, monodi- oder tr!substituiert sein können.

Vorzugsweise steht für einen ungesättigten gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring die Furyl-, Methylfuryl-, Thienyl-, Methylthienyl-, 2-Aminothiazolyl-, Thiazolyl-, Methylisoxazolyl-, Isoxazolyl-, Pyridyl-, 2-Aminopyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazolyl-, Uracyl-, Thiadiazolyl-, Tetrazolyl- oder Pyranylgruppe.

Für gegebenenfalls substituiertes Heteroalkyl stehen die Kombinationen der unter Alkyl und Heteroaryl vorzugsweise genannten Bedeutungen- Besonders erwähnt seien hier Fury!methyl, Thienylmethyl, 2-Aminothiazolylmethyl, Thiazolylmethyl, Aminopyridylmethyl, 1-Methyl-1-H-tetrazol-5-yl-thiomethyl, 2-Aminothiazolylmethoxyiminomethyl, 1-(2-Aminothiazolyl)-1-propenyl.

Für gegebenenfalls substituiertes Aryloxyalkyl, Heteroaryloxyalkyl und Alkoxyalkyl stehen die obengenannten Bedeutungen, die im Alkylteil oder zwischen Alkyl- und Aryl- bzw. Heteroarylteil eine Sauerstoffbrücke in Form

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einer Etherfunktion tragen. Besonders erwähnt seien: Phenoxymethyl, 4-Hydroxyphenoxymethyl, <-£ -Aminophenoxymetayl, ■*- -Amino-4-hydroxy-phenoxyinethyl, Methoxymethyl, tert.-Butoxymethyl, Thienyloxymethyl, uC -Aminothienyloxymethyl/ Furyloxymethyl und j^-Aminofuryloxymethyl.

Gegebenenfalls substituiertes Alkoxy bzw. Aryloxy steht für oben definierte Alkyl- bzw. Arylreste, welche über eine Sauerstoffbrücke direkt gebunden sind. Besonders erwähnt seien: Methoxy, Ethoxy, tert.-Butoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Diphenylmethyloxy, 4-Nitrobenzyloxy und 4-Methoxybenzyloxy.

Gegebenenfalls substituiertes Alkylthio bzw. Arylthio steht für oben definierte Alkyl- bzw. Arylreste, welche über eine Schwefelbrücke direkt gebunden sind. Besonders erwähnt seien: Methylthio, Ethylthio, tert.-Butylthio, Phenylthio, Benzylthio, Diphenylmethylthio und 4-Nitrobenzylthio.

Für gegebenenfalls substituiertes Arylthioalkyl, Heteroarylthioalkyl und Alkylthioalkyl stehen die oben genannten Bedeutungen, die im Alkylteil oder zwischen Alkyl- und Aryl- bzw. Heteroarylteil eine Schwefelbrücke in Form einer Thioetherfunktion tragen. Besonders erwähnt seien: Phenylthiomethyl, 4-Hydroxyphenylthiomethyl, cC -Aminophenylthiomethyl·, 2-Methyl-1-thia-3,4-diazol-5-yl-thiomethyl, Methylthiomethyl und tert.-Butylthiomethyl.

Le A 22 46 2

Beispielhaft seien die nachfolgenden Reste R erwähnt:

Rest	R¹
H
CH₃ C(CH	3>3
H	H J
Ph
-/ο	N-OH
-CH,	{ -Ph
-CH,	"\Ο/"^0Η
-CH,	"^ S S
CH, θ'

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-CH,-0-Ph

-CH-O-Ph I

NH₃

-CH₁-O-CH,

-CH-(O

NH₁

-CH 1

NHa

NH,

-CH-O

NH₅

N -N -CH, -S-^₂₁ %

CH,

CH₁

-CH, -S-CH» -SCfCH₁),

-OC(CH,), -0-CH₂-(O

NH
ι

CO ι

H	O
-CH-< NH ι	CH,
CO	-S-Ph
C >■
^ N I so,
-CH₁

Le A 22 40 2

In Verbindung der allgemeinen Formeln (1), (2), (3), (j) und (6) , steht

in der Bedeutung von R der Ausdruck Carboxyschutzgruppe für die in der ß-Lactamchemie bekannten Schutzgruppen, beispielsweise eine gegebenenfalls substituierte Benzyl-, Diphenylmethyl- oder Triphenylmethylgruppe, eine Silylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Ethyl- oder Allylgruppe. Besonders erwähnt seien Gruppen wie Benzyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, Trichlorethyl, Chlorethyl, Cyanoethyl, Trimethylsilylethyl und Dimethylethyl.

2
Steht R für einen pharmazeutisch verwendbaren Esterrest, so sind hiermit bevorzugt verträgliche Esterreste ge-

¹^ meint, die in vivo leicht zu freien Carboxylgruppen

2
(R = H) gespalten werden.

Solche Esterreste R sind auf dem ß-Lactamantibiotikagebiet gut bekannt. In den meisten Fällen verbessern sie die Absorptionseigenschaften der ß-Lactamverbindung.

2
Außerdem sollte R von solcher Art sein, daß er einer Verbindung der Formel (1) pharmazeutisch annehmbare Eigenschaften verleiht und bei Spaltung in vivo pharmazeutisch annhembare Fragmente freisetzt. Beispiele

2
solcher Gruppen R finden sich in der DE-OS 2 517 316.

Bei der erfindungsgemäßen Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) aus Verbindungen der allgemeinen Formel (2) kommen als Katalysatoren Komplexe

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oder Salze von Übergangsmetallen oder elementare Übergangsmetallen in Betracht. Bevorzugte Katalysatoren sind Komplexe von Kupfer/ Rhodium und Palladium, wie beispielsweise /Cu(acac)„7, Rh₂(OAc)₄ und Pd(OAc)₂, außerdem CuSO. und Cu-Pulver. Besonders erwähnt sei Rhodium-(Il)acetat /Rh₃ (OAc) ~/.
/acac = Acetylacetonat; OAc = Acetat/.

Im allgemeinen können bis zu molaren Mengen des Katalysators eingesetzt werden. Bevorzugt werden jedoch Kata-Iytische Mengen zwischen 0,1 und 5 Mol-% verwendet.

Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel.in Betracht. Hierzu gehören vorzugsweise aromatische Lösungsmittel wie Benzol, Toluol etc., jedoch auch THF und Dichlormethan. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 40 und 120⁰C, vorzugsweise jedoch zwischen 70 und 90⁰C innerhalb von 0,5-5 h.

Anstelle der Verwendung von Katalysatoren kann die erfindungsgemäße Umsetzung auch durch Bestrahlen von Verbindüngen der allgemeinen Formel (2) mit einer Lichtquelle der Wellenlänge — 300 nm erfolgen. Als Lösungsmittel kommen hierbei alle inerten organischen Lösungsmittel in Betracht. Hierzu gehören vorzugsweise Benzol, Toluol, Tetrachlormethan, Dichlormethan, Ether, THF und Dioxan. Die Photocyclisierung erfolgt im allgemeinen zwischen -20 und +3 0⁰C innerhalb von 0,5 bis 3 h.

Bei der erfindungsgemäßen Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (2) aus Verbindungen der allge-

Le A 22 46 2

meinen Formel (3) kommen als Reagentien alle Azide in Betracht, die in der Lage sind, die erfindungsgemäße Umsetzung zu bewirken. Hierzu gehören beispielsweise gegebenenfalls substituierte Methan-, Benzol- oder Naphthalinsulfonylazide. Besonders erwähnt seien Toluolsulfonylazid, 4-Dodecylbenzolsulfonylazid und 4-Carboxybenzolsulfonylazid. Als Basen kommen alle üblichen anorganischen und organischen Basen in Betracht. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalicarbonate, Alkaliamide und organische Amine. Besonders geeignet sind Triethylamin, Diethylamin, Diisopropylethylamin, Pyrimidin, Dimethylanilin, 1 ,S-DiazabicyclOy/E)^. o7undec-5-en (DBU) bzw. DBN.

Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel und organischen Basen in Betracht. Hierzu gehören vorzugsweise THF, Dichlormethan, Aceton, Acetonitril, Dimethoxyethan und Dioxan. Besonders erwähnt sei Acetonitril. Die Diazotierung erfolgt im allgemeinen zwischen -20 und +30⁰C innerhalb von 1 bis 48 h.

Bei der erfindungsgemäßen Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (3) durch eine Verknüpfung von Verbindungen der allgemeinen Formeln (4) und (5) können die beiden Reaktionspartner in äquivalenten Mengen eingesetzt werden. Es kann jedoch auch ein Partner·- am günstigsten die Verbindung der allgemeinen Formel (5) im Überschuß verwendet werden. In bestimmten Fällen kann die Verbindung der allgemeinen Formel (5) sogar

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als Lösungsmittel dienen. Als saure Katalysatoren kommen Protonensäuren, beispielsweise Trifluoressigsäure. Trifluormethansulfonsäure, Perchlorsäure, Tetrafluorborwasserstoff säure, Chlorwasserstoffsäure, Quadratsäure, p-Toluolsulfonsäure, Campfersulfonsäure, PoIyphosphorsäure oder Lewissäuren, beispielsweise Bortrifluorid, Zink(II)chlorid, Aluminiumchlorid, Zinn(IV) chlorid, Quecksilber(II)chlorid, Siliciumtetrachlorid, Zinn(II)chlorid, Titan(IV)chlorid, Antimon (V)chlorid, Eisen(III)chlorid, Antimon(III)chlorid, und außerdem Trimethylsilyltrifluormethansulfonat und Trimethylsilyltrifluoracetat sowie saure Ionenaustauscher und Kieselgel in Betracht. Im allgemeinen können bis zu molaren Mengen des sauren Katalysators zugesetzt werden.

Bevorzugt wird jedoch in Gegenwart katalytischer Mengen (d.h. 1-10 mol-%) gearbeitet.

Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten Lösungsmittel in Betracht. Hierzu gehören beispielsweise Dimethoxyethan, Diglyme, Triglyme, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, t-Butylmethylether, Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff , 1,2-Dichlorethan, 1,1,2-Trichlorethan, Trichlorethylen, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Chloroform, Ethylacetat, Toluol, Cyclohexan, Acetonitril und Nitromethan. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen zwischen -30 und +50⁰C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur innerhalb von 0,1 bis 10 h. Die Umsetzungsgeschwindigkeit ist von der Menge des verwendeten Katalysators abhängig.

Die erfindungsgemäße Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (3) durch Umsetzung von Verbindungen

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der allgemeinen Formel (4) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (6) erfolgt unter denselben Bedingungen, wie sie oben für die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (4) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (5) beschrieben ist. Die Dreifachbindung der dabei entstehenden Zwischenverbindung muß im Anschluß noch hydratisiert werden. Zur Hydratisierung der Dreifachbindung können literaturb'ekannte Verfahren verwendet werden, wie sie beispielsweise von S.Ikegami et al.. Tetrahedron Lett. 2875 (1982) beschrieben wurden. Dieses Vorgehen wird weiterhin in den Beispielen eingehend illustriert.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Beschreibung der Erfindung, ohne diese zu beschränken.

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Beispiel 1

4-Benzyloxyacetessigsäure-tert.-butylester

Zu einer eisgekühlten Suspension von 18,0 g (0,6 mol) Natriumhydrid (80 % in Parafinöl) in 150 ml wasserfreiem THF wurde unter Eiskühlung eine Lösung von 64,9 g 62 ml (0,6 mol) Benzylalkohol in 50 ml THF innerhalb von 1 h getropft. Danach wurde 0,5h bei Raumtemp. nachgerührt. Dazu tropfte man innerhalb von 1 h bei 0⁰C eine Lösung von 57,8 g (0,3 mol) 4-Chloracetessigsäuretert.-butylester in 50 ml THF. Das Eisbad wurde entfernt, man rührte noch 1 h bei Raumtemperatur, und neutralisierte die Reaktionsmischung durch vorsichtige Zugabe von 0,5 N HCl unter Kühlung (PH-Kontrolle).

Man extrahierte mehrmals mit Ether, wusch die vereinigten Etherextrakte mit Wasser und trocknete über MgSO.. Abdampfen des Ethers i.Vak. ergab ein Öl, welches durch Chromatographie an 1,7 kg Kieselgel (Toluol:Ethylacetat 95:5) gereinigt wurde. Man erhielt 41,7 g (53 %) 4-Benzyloxyacetessigsäure-tert.-butylester, R^: 0,47 (Toluol:Ethylacetat 9:1).

Le A 22 462

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) Q1,50 (s, 9H, C(CH₃J₃), 3,48 (s,

2H, CH₉), 4,18 (s, 2H, CH ) , 4,63 (s, 2H, CH₂), 7,40 (s, 5H,Ph)

IR (CHCl₃) 1740-1710 (C=O, ß-Ketoester), 1656 cm~¹ (C=C, Enolform).

(264.3) Ber.: 68,2 H 7,6
Gef.: 68,2 7,6

Beispiel 2

4-Hydroxyacetessigsäure-tert.-butylester

Eine Mischung von 963 mg (5 mmol) 4-Benzyloxyacetessigsäure-tert.-butylester und 200 mg Palladium (10 % auf Kohle) in 50 ml Methanol wurde unter einer Wasserstoffatomosphäre (1 at) 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert mit etwas Dichlormethan gewaschen. Die Filtratlösung wurde i.Vak. abgedampft und der Rückstand durch 3 g neutrales Aluminiumoxid filtriert (Dichlormethan). Das Lösungsmittel wurde i.Vak. abgedampft und das zurückbleibende Öl am Hochvak. getrocknet. Man erhielt 567 mg (65 % 4-Hydroxyacetessigsäure-tert.-butylester, welcher sofort für weitere ümsetzungen verwendet wurde.

Le A 22 462

- zs -

R_: 0,31 (Toluol-.Ethylacetat 3:2)

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) 1,50 (s, 9H, C(CH₃J₃), 3,05 (bs_f

1H, OH), 3,43 (s, 2H, CH₂), 4,38 (bs, 2H, CH₀).

C₀H₁^CK (174.2) Ber. : C 55,16 H 8,10

Gef.: 55,1 7,4.

Beispiel 3

PhCONH

.0

4-/3(R)-Benzoylamino-2-azetidinon-4(R)-yloxY/acetessigsäure-tert.-butylester

Eine Suspension von 216 mg (1,15 mmol) (1R, 5S)-3-Phenyl 4-oxa-2,6-diazabicyclo/3. 2. o7hept-2-en-7-cr> und 400 mg (2,3 mmol) frisch hergestelltem 4-Hydroxyacetessigsäuretert.-butylester in 4 ml wasserfreiem THF wurde bei Raumtemperatur mit 30 μΐ Bortrifuoridetherat versetzt. Nach kurzer Zeit entstand eine klare, hellgelbe Lösung, welche 0,5h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Danach wurde in verdünnte NaHCO--Lösung gegossen. Man extrahierte mit Dichlormethah, wusch mit Wasser und trocknete

Le A 22 46 2

über Magnesiumsulfat. Nach Abdampfen des Lösungsmittels i.Vak. und Chromatographie des Rückstandes an 60 g Kieselgel (Toluol:Ethylacetat 1:3) erhielt man 128 mg (31 %) 4-/3(R)-Benzoylamino-2-azetidinon-4(R)-γ1οχγ7~ acetessigsäure-tert.-butylester als farblose Kristalle, Schmp.: 142°C, R_p: 0,36 (Toluol:Ethylacetat 1:4), ß?Q° = -32.24° (0.955 proz. in CHCl₃).

IR (KBr) :

3320 (NH), 1763 (C=O, ß-Lactam), 1738 (C=O, Keton), 1720 (C=O, Ester), 1656 und 1524 cm"¹ (Amid).

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) Qi,45 (s, 9H, C(CH₃J₃), 3,43 (s,

2H, COCH₂COOR), 4,50 (AB, J=15 Hz, 2H, OCH₂CO), 4,78 (dd, J=I Hz, 8 Hz, 1H, H-3), 5,15 (d, J=1 Hz, 1H, H-4), 7,13 (s, 1H, NH), 7,3-7,6 (m, 4H, Ph, NH), 7,8 (m, 2H, ortho-Benzoyl-H).

C₁₀H₀₀N₀O,- (362.4) Ber.: C 59,66 H 6,12 N 7,73

I O ZZ Z O

Gef.: 59,5

5,2

7,6

Beispiel 4

PhCONH, 0

Le A 22 462

4-/3 (R) -Benzoylamino^-azetidinon-^ (R) -yloxyy-2-diazo-3-Qxo-buttersäure-tert.-butylester

Eine auf O⁰C gekühlte Lösung von 184 mg (0,5 mmol) 4- ^3(R)-BenzoyLamino-2-azetidinon-4(R)-xyloxyyacetessigsäure-tert.-butylester und 100 mg (0,55 mmol) frisch hergestelltem p-Toluolsulfonsäureazid in 10 ml wasserfreiem Acetonitril wurde tropfenweise mit 258 μ.1 (1,85 mmol - 3,75 equiv.) Triethylamin versetzt. Das Kühlbad wurde entfernt und man rührte 1,5 h bei Raumtemp. Danach wurde das Reaktionsgemisch i.Vak. eingeengt und an 8 g Kieselgel (Toluol:Ethylacetat 35:65) chromatographiert. Man erhielt 186 mg (96 %) 4-/[3(R)-BeHZOyI-amino-2-azetidinon-4 (R) -yloxy_/-2-diazo-3-oxo-buttersäuretert.-butylester als helle Kristalle, Schmp.: 127°C (Zers.), R_p: 0,30 (Toluol:Ethylacetat 35:65), t?Oj^ = -15,4° (0,867 proz. in CHCl₃).

IR (KBr): 3307 (NH); 2154 (N₃), 1786 (C=O, ß-Lactam), 1699 (C=O, Ester), 1643 (Amid I), 1527 cm"¹ (Amid II).

¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) &Λ,54 (s, 9H, C(CH₃J₃), 4,77 (dd, J=7 Hz, ¹^I Hz, 1H, H-3) , 4,89 (AB, J=17 Hz, 2H, CH₂O), 5,26 (d, J= ^1 Hz, 1H, H-4), 7,1-

7,5 (m, 5H, NH, NH, Ph), 7,8 (m, 2H, o-Benzoyl-H).

Le A 22 462

C₁₈H₂₀N₄O₆ (388.4) Ber.: C 55,67 H 5,19 N 14,43

Gef.i 55,7 5,4 13,9

Beispiel 5

PhCONH*.,,

⁰V coo -f—

(6R, 7R) ^-Benzoylamino-S-hydroxy-e-oxo-S-oxa-i-azabicyclo/4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butylester

a) Eine Suspension von 341 mg (0,88 mmol) 4-/3(R)-Benzoylamino-2-azetidinon-4(R)-yloxγ7-2-diazo-3-oxobuttersäure-tert.-butylester und 0,5 mg Rhodium(II)-acetat in 18 ml wasserfreiem Benzol wurde für 10 min. durch Einleiten von trockenem Stickstoff suaerstofffrei gemacht.

Die Reaktionsmischung wurde dann 1 h auf 80⁰C erhitzt, wobei das feste Ausgangsmaterial allmählich in Lösung ging. Die Mischung durfte abkühlen, der Katalysator wurde durch Filtration (Kieselgur) abgetrennt und mit Dichlormethan gewasahen.

Das Lösungsmittel wurde i.Vak. abgedampft und der Rückstand an 20 g Kieselgel (Toluol:Ethylacetat 35:65) Chromatographiert. Man erhielt 260 mg (82 %)

Le A 22 462

(6R, 7R)^-Benzoylamino-S-hydroxy-e-oxo-S-oxa-iazabicyclo/4.2.0/oct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butylester als farblosen Hartschaum, R : 0,36 (Toluol :Ethylacetat 3:7).

IR (KBr) : 3324 (OH, NH), 1771 (C=O, ß-Lactam), 1655 (ß-Ketoester, Enol-form) , 1655 und 1532 cm**¹ (Amid) .

¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃)Q 1,59 (s, 9H, C(CH₃)₃), 4,42 (AB,

J= 17,5 Hz, 2H, CH₂O), 4,93 (d, J= 7,5 Hz, 1H, H-7), 5,05 (s,

1H, H-6), 7,05 (d, J=7,5 Hz, 1H, NH) 7,3-7,6 (m, 3H, Ph) 7,8 (m, 2H, ortho-Benzoyl-H).

^C18^H21^N2°6 <³⁶¹·⁴) ^Ber«^{: c} 59,83 H 5,86 N 7,75

Gef.: 59,8 5,6 7,9

b) Eine wasserfreie und entgaste Lösung von 78 mg (0,2 mmol) 4-/3 (R)-Benzoylamino^-azetidinon^- (R) -yloxy_7-2-diazo-3-oxo-buttersäure-tert. -butylester in 25 ml Benzol:THF 3:1 wurde bei 20⁰C für 1h mit einer 450 W Quecksilberdampflampe mit Pyrex-Filter in einer Stickstoffatomosphäre bestrahlt. Das Lösungsmittel wurde i.Vak. abgedampft und der Rückstand durch Chromatographie an 8 g Kieselgel (Toluol:Ethylacetat 35:65) gereinigt.

Man erhielt 12 mg (17 %) der Titelverbindung als farblosen Hartschaum.

Le A 22 462

Die physikalischen Daten waren identisch mit der nach Methode a) hergestellten Verbindung.

Beispiel 6

(6R, 7R)-T-Benzoylamino-S-methoxy-ö-oxo-S-oxa-i-azabicyclo/4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butylester

Eine Lösung von 260 mg (0,72 mmol) (6R, 7R)-7-Benaoylamino-S-hydroxy-e-oxo-S-oxa-i-azabicyclo/4.2.07oct-2- en-2-carbonsäure-tert.-butylester in 3 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von Diazomethan in Ether versetzt bis eine gelbe Färbung erhalten blieb. Anschließend wurden das Lösungsmittel und überschüssiges Diazomethan i.Vak. abgedampft und der Rückstand an 18 g Kieselgel (Toluol: Ethylacetat 2:3) chromatographiert. Man erhielt 169 mg (62 %) der Titelverbindung als farblosen Hartschaum. R_f: 0,53 (Toluol:Ethylacetat 1:4).

IR (KBr): 3354' (NH), 1775 (C=O, ß-Lactam) , 1722 (C=O,

Ester, 1650 und 1531 cm"¹ (Amid).

Le A 22 462

H-NMR (250 MHz,

zSS (s_f 9H, C(CH₃)₃), 3,78 (s, 3H, OCH₃), 3,36, 4,48 (d, J=18 Hz, 2H, CH₂O), 5,00 (s, 1H, H-6), 5,04 (d, J=7,5 Hz, 1H, H-7) , 7,3-7,6 (m, 4H," Ph, NH) 7,85 (m, 2H, o-Benzoyl-H).

(374.4) Ber. : C 60,95 H 5,92 N 7,48 Gef.: 60,9 5,8 7,3

Beispiel 7

H₃N,,
O

OCHj

COO-j-

(6R, 7R)^-Amino-S-methoxy-S-oxo-S-oxa-i-azabicyclo /4.2.o7oct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butylester

Zu einer auf -2O⁰C gekühlten Lösung von 749 mg (2 mmol) (6R, 7R)^-Benzoylamino-S-methoxy-S-oxo-S-oxa-i-azabicyclo-/4.2.o7oct-2-en-carbonsäure-tert.-butylester in 3,7 ml wasserfreiem Dichlormethan gab man 0,4 ml (5 mmol -2,5 equiv.) Pyridin und dann auf einmal 0,83 g (4 mmol 2 equiv.) Phosphorpentachlorid. Man rührte 10 min. bei 0⁰C und 1 h bei + 15⁰C, kühlte auf -6O⁰C und gab rasch 12,2 ml vorgekühltes wasserfreies Methanol zu und rührte 30 min. bei Raumtemperatur nach. Dann wurde auf -15⁰C

Le A 22 462

-abund man tropfte bei ca. -10⁰C und goß zur Aufarbeitung in eiskalte gesättigte NaHCO₃-Lösung. Man extrahierte mehrmals mit Dichlormethan, wusch mit Waser und trocknete über MgSO.. Das Lösungsmittel wurde i.Vak. abgedampft und der Rückstand an 60 g Kieselgel (Ethylacetat:Aceton 85:15) chromatographiert. Man erhielt 158 mg (29 %) der Titelverbindung als hellen Hartschaum, R„: 0,33 (Ethylacetat:Aceton 85:15).

IR (KBr): 1771 (C=O, ß-Lactam), 1720 (C=O, Ester), 1603 cm"¹ (O-C=C).

¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) cf 1 ,5 (s, 9H, C(CH₃J₃), 1,75 (bs, 2H, NH₂), 3,77 (s, 3H, OCH₃), 4,06 (s, 1H, H-7), 4,45 (AB, J=17 Hz, 2H, CH₂O), 4,79 (s, 1H, H-6).

Beispiel 8

coo

(6R, 7S) ^-Amino-S-methoxy-S-oxo-S-oxa-i -azabicyclo /4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butylester

Zu einer Lösung von 1,35 g (5 mmol) (6R, 7R)-7-Amino-3-Le A 22 462

inethoxy-e-oxo-S-oxa-i-azabicyclo^ .2. 0/oct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butylester in 81 ml Benzol gab man 7,7 g Molekularsieb 3& und nach einigen Minuten 2,3 ml (23,5 mmol -4,7 equiv.) wasserfreien Trichloracetaldehyd. Die Mischung wurde unter Rühren 2,5 h zum Sieden erhitzt, abgekühlt, rasch filtriert und i.Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde in 23 ml wasserfreien THF gelöst und auf -40⁰C gekühlt. Man gab 0,89 ml (5,1 mmol - 1.02 equiv.) Ethyldiisopropylamin zu, rührte 20 min. bei -40⁰C und ließ dann auf 0⁰C derwärmen. Bei dieser Temperatur wurde rasch eine vorgekühlte Lösung von 2,18 mg Kaliumborhydrid in 35 ml 50 proz. wäßr. THF zugegeben und es wurde 5 min. gerührt. Anschließend wurde bei 0⁰C mit einer Mischung aus 38 ml 2N HCl und 17 ml Acetonitril gequencht und noch 2 h nachgerührt. Zur Aufarbeitung goß man in gesättigte NaHCO₃-Lösung, extrahierte mit Dichlormethan, wusch mit Wasser und trocknete über MgSO.. Nach Abdampfen des Lösungsmittels i.Vak. und Chromatographie des Rückstands an 120 g Kieselgel (Ethylacetat:Aceton 6:4) erhielt man 372 mg (28 %) der Titelverbindung als farblosen Hartschaum.

IR (KBr) : 1773 (C=O, ß-Lactam), 1718 (C=O, Ester), 1611 cm"¹ (O-C=C).

¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃)cTi/5 (s, 9H, C(CH₃)₃), 1,68 (bs, 2H, NH₂), 3,75 (s, 3H, OCH₃),

4,44, 4,56 (AB, J=17,5 Hz, CH₂O), 4,45 (d, J=4,5 Hz, H-7) Zus. 3H, 4,97 (d, J=4,5 Hz, 1H, H-6).

Le A 22 462

Beispiel 9

BOCNH-(f ^V-CH-CO-NH

NHBOC ^

COO -J—

(6R, 7S)-7-/T2R)-1-tert.-Butoxycarbonylamino-2-(4-tert.-butoxycarbonylaminophenyDacetamidoZ-S-methoxy-e-oxo-S-oxa-1-azabicyclo^.2.07oct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butylester

Zu einer auf -50⁰C gekühlten Lösung von 495 mg (1,35 mmol) N,N¹-Bis-(tert.-butoxycarbonyl)-4-amino-D-phenylglycin (/dC7ß⁰ = -106.5°, 1.033 proz. in Methanol) in 8 ml wasserfreiem Dichlormethan wurden nacheinander 235 μΐ (1,35 mmol, Ethyldiisopropylamin und 105 μΐ (1,35 mmol) Methansulfonylchlorid getropft. Man rührte 45 min. bei -50°C und tropfte dann eine Lösung von 354 mg (1,31 mmol) (6R, 7S)^-Amino-S-methoxy-S-oxo-S-oxa-i-azabicyclo-/4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butylester und 235 μΐ (1,35 mmol) Ethyldiisopropylamin in 6,5 ml wasserfreiem Dichlormethan zu. Es wurde noch 15 min hei -50⁰C gerührt, dann durfte sich die Mischung auf -10°C erwärmen. Zur Aufarbeitung wurde in eine Mischung aus 100 ml Eiswasser und 50 ml Dichlormethan gegossen, mit Dichlormethan extrahiert, mit NaHCO^-Lösung und Wasser gewaschen und über MgSO. getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Chromatographie des Rückstands an 45 g Kieselgel (Toluol:Ethylacetat 1:1) erhielt man

Le A 22 462

422 mg (52 %) der Txtelverbindung als farblosen Hartschaum.

IR(KBr) : 1783 (C=O, ß-Lactam), 1725 (C=O, Ester), 1680 und 1520 cm"¹ (Amid).

¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃)<Γΐ,42, 1,50, 152, 1,60 (s, 27H,

C(CH₃J₃), 3,76 (s, 3H, OCH₃), 4,34, 4,43 (AB, J=16 Hz, 2H, CH₂O), 5,0 (d, J=4 Hz, 1H, H-6), 5,17 (bs, 1H, CH), 5,6 (dd, J= 4 Hz, 9,5 Hz, 2H, H-7, NH), 6,55

(bs, 2H, NH), 7,3, 7,5 (d, J= 8,5 Hz, 4H,

Beispiel 10

COO^-Na⁺

Natrium-(6R, 7S)-7-/72R)-2-Amino-2-(4-aminophenyl)acetamidgZ-S-methoxy-S-oxo-S-oxa-1-azabicyclo/4.2.07oct-2-en-2-carboxylat

Eine Lösung von 414 mg (0,67 mmol) (6R, 7S)-7-/T2R)-2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-(4-tert.-butoxycarbony1- aminophenyl)-acetamidgy-S-methoxy-S-oxo-S-oxa-i-azabicyclo/4 .2.o7oct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butylester in

Le A 22 462

10 ml wasserfreier Trifluoressigsäure wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde 15 ml Benzol zugegeben und die Mischung wurde i.Vak. abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben und das dabei entstehende Pulver wurde abgesaugt, mit Ether gewaschen und in 20 ml bidestilliertem Wasser gelöst. Die Wasserphase wurde mehrmals mit Ether extrahiert, i.Vak. von Etherresten befreit und durch eine Säule mit Amberlite IRA-68 (Acetat-Form) filtriert und mit 200 ml Wasser eluiert. Nach Geip friertrocknen des Eluats erhielt man 166 mg (65 %) der Titelverbindung in einer Reinheit von 96 % (HPLC).

IR (KBr) : 3500-2900 (b), 1764 cm"¹ (C=O, ß-Lactam).

¹H-NMR (250 MHz, DMSO) <T3,74 (s, 3H, OCH₃), 4,39, 4,46 (AB, J=17 Hz, CH₂O), 4,2-4,6 (m, NH₂, CH) Zus. 7H, 5,05

(d, J= 4 Hz, 1H, H-6), 5,43 (dd, J= 4 Hz, 9 Hz, 1H, H-7), 6,54, 7,09 (d, J= 10 Hz, 4H, H_arQm>), 8,82 (d, J= 9 HZ, 1H, NH).

Beispiel 11

PhCONH''...

⁰ coo +

(6R, 7R) ^-Benzoylamino-S-chloro-e-oxo-S-oxa-i-azabicyclo^. 2.o7oct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butylester

Le A 22 462

Zu einer auf O⁰C gekühlten Lösung von 7,82 g (21,7 mmol) (6R, 7R)-^-Benzoylamino-S-hydroxy-e-oxo-S-oxa-i-azabicyclo (\.2.0/oct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butylester in 430 ml wasserfreiem DMF wurden 30,5 ml (32,6 mmol) -1,5 equiv.) Phosphortrichlorid getropft. Das Kühlbad wurde entfernt und man rührte 2 h bei Raumtemp.. Zur Aufarbeitung wurde in ein Gemisch aus Dichlormethan und Eiswasser gegossen, mit Dichlormethan extrahiert (2x) , mit NaHCO.,-Lösung und Wasser (2x) gewaschen und über MgSO. getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels i.Vak. und Chromatographie des Rückstands an 340 g (Kieselgel (Toluol:Ethylacetat 7:3) erhielt man 2,47 g (30 %) der Titelverbindung als farblosen Hartschaum.

IR (KBr): 3360 (NH), 1787 (C=O, ß-Lactam), 1721 (C=O, Ester), 1650 und 1518 cm"¹ (Amid).

¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) »1,55 (s, 9H, C(CH₃J₃), 4,35-4,48

(AB, J=17,5 Hz, 2H, CH₂O), 4,92 (s, 1H, H-6), 5,18 (d, J=7,5 Hz,

1H, H-7), 7,3-7,6 (m, 4H, Ph, 20

NH), 7,9 (m, 2H, o-Benzoyl-H).

Beispiel 12

Le A 22 462

(6R, 7R)-7-AminQ-9-chloro-8-oxo-5~oxa-1-azabicyclo/4.2.0/ oct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butylester

Wie für Beispiel 7 beschrieben erhielt man aus 1,19g (3,15 mmol) (6R, 7R)-7-Benzoylamino-3-chloro-8-oxo-5-oxa-1-aza-bicyclo/4.2.o7oct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butylester nach Chromatographie des Rohprodukts an 93 g Kieselgel (Toluol:Ethylacetet 1:4) 308 mg (36 %) der Titelverbindung als helles Pulver.

IR (KBr): 3387 (NH₂ as.), 3320 (NH₂ sym), 1780 (C=O,

ß-Lactam), 1726 (C=O, Ester, 1609 cm"¹ (C=C).

¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃)OI,53 (s, 9H, C(CH₃)₃), 1,9 (bs, 2H, NH₀) 4,13 (s, 1H, H-7), 4,4,

4,48, (AB, H=17 Hz, 2H, 4,86 (s, 1H, H-6).

Beispiel 13

Cl COO -j—

(6R, 7S) -7-AmInO-S-ChIOrO-S-OXo-S-OXa-I-azabicyclo^'. 2. o7 oct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butylester

Wie für Beispiel 8 beschrieben erhielt man aus 2,39 g Le A 22 462

(8/7 mmol) /6R, 7R)-T-Amino-S-chloro-S-oxo-S-oxa-i-azabi cyclo/! . I-, 0/oct-2-en-2-carbonsäure-tert. -butylester und Chromatographie des Rohprodukts an 80 g Kieselgel (Ethylacetat) 837 mg (35 %) der Titelverbindung als hellen Hartschaum.

IR (KBr): 3399 (NH^s.), 3320 (NH₂ sym.), 1787 (C=O,

ß-Lactam) , 1,728 (C=O, Ester), 1606 cm"¹ (C=C).

¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃)O 1,5 (s, C(CH₃J₃), 1,75 (bs, NH₃)

Zus. 11H, 4,48, 4,54 (AB, J= 16 Hz, 2H, CH₂O), 4,59 (d, J=

4,5 Hz, 1H, H-7), 5,1 (d, J= 4,5 Hz, 1H, H-6).

Beispiel 14

BOCNH

COO

(6R, 7S) -7-/T2R) ^-tert.-Butoxycarbonylamino^- (4-tert.-butoxycarbonylaminophenyDacetamidgZ-S-chloro-ö-oxo-S-oxa-1-azabicyclo/4.2.o7oct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butylester

Wie für Beispiel 9 beschrieben erhielt man aus 934 mg

Le A 22 462

- ΑΤ(3,4 mmol) (6R, 7S)-7-AmXnO-S-ChIOrO-S-OXo-S-OXa-I-azabicyclo^ .2.07oct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butylester und 1,28 g (3,5 mmol) N,N¹-Bis(tert.-butoxycarbony1)-4-amino-D-pheny!glycin nach Chromatographie an 155 g Kieselgel (Toluol:Ethylacetat 7:3) 805 mg (38 %) der Titelverbindung als farblosen Hartschaum.

IR (KBr): 1803 (C=O, ß-Lactam), 1730 (C=O, Ester), 1680 und 1520 cm"¹ (Amid).

¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) <£ 1,42, 1,50, 1,53, 1,58 (s, 27H, C(CH₃)₃), 4,4 (AB, J= 17 Hz, 2H, CH₂O), 5,1 (d, J=4 Hz, H-6), 5,15 (bs, CH), Zus. 2H, 5,5 (bs, 1H, NH), 5,7 (dd, J=4 Hz, 10Hz, 1H, H-7), 6,52, 6,54 (bs, 2H, NH), 7,3, 7,5 (d, J=9 Hz, 4H,

arom.'*

Beispiel 15 —

— (°) ο

CH-CO-NH" (

COO Na

Natrium- (6R, 7S) -7-/f(2R) -2-Amino-2- (4-aminophenyl) -acetamido7-3-chloro-8-oxo-5-oxa-1-azabicyclo/4.2.07oct-2-en-2-carboxylat

Wie für Beispiel 10 beschrieben erhielt man aus 760 mg

Le A 22 462

- zw

(1,22 mmol) (6R, 7S)-7-/T2R)-2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-U-tert.-butoxycarbonylaminophenyl)acetamidoy-S-chloro-8-oxo-5-oxa-1-azabicyclo/4.2.07oct-2-en-2-carbonsäuretert.-butylester 361 mg (76 %) der Titelverbindung in einer Reinheit von 89 % (HPLC).

IR (KBr): 3500-2900 (b), 1776 (C=O, ß-Lactarn), 1680 und 1517 (Amid), 1609 cm"¹ '(COONa) .

¹H-NMR (250 MHz, DMSO) 0 3,5-4,5 (b, NH₂), 4,1, 4,37

(AB, J=17 Hz, CH₂O), 4,8 (m, CH),

Zus. 7H, 5,11 (d, J=4 Hz, 1H,

H-6), 5,49 (dd, J=4 Hz, 9 Hz, 1H, H-7), 6,54, 7,11 (d, J= 9,5 Hz, 4.H, H ) , 9,14 (d, J=

ClX (JILL ·

9 Hz, 1H, NH).

Beispiel 16

PhCONH^, 15

3(R)-Benzoylamino-4-(R)-/3-Methyl-2-butenyloxY7-2-azetidinon

Zu einer Suspension von 150 mg (0,78 mmol) (1R, 5S)-3-phenyl-4-oxa-2,ö-diazabicyclo/I.2.07hept-2-en-7-On in

Le A 22 462

1,3 ml wasserfreiem Dichlormethan und 0,81 ml (7,8 mmol 10 equiv.) 3-Methyl-2-buten-1-ol gab man bei 0⁰C auf einmal 181 mg (0,96 mmol - 1,2 equiv.) wasserfreies Zinn(II)-chlorid (getrocknet durch kurzes Schmelzen im Hochvak.) Das Kühlbad wurde entfernt und nach einigen Minuten entstand eine klare Lösung. Man rührte noch 15 min bei Raumtempertur, goß die Reaktionsmischung in verd. NaHCO₃-Lösung, extrahierte mit Dichlormethan, wusch mit Wasser und trocknete über MgSO₄. Nach Abdampfen des Lösungsmittels i.Vak. und Filtration des Rückstands an 5 g Kieselgel (Toluol:Ethylactat 3:7) erhielt man 153 mg (70 %) der Titelverbindung als farblose Kristalle, Schmp.: 92°C, Rj₁: 0,38 (Toluol:Ethylacetat 3:7).

IR (KBr) : 1775 (C=O, ß-Lactam), 1667 (C=O, Amid), 1633 (C=C), 1529 cm"¹ (Amid II-Bande).

H-MNR (200 MHz, CDCl₃)Ci 1,70, 1,77 (s, 6H, CH₃), 4,18

(m, 2H, -OCH₂-CH=), 4,74 (dd, J= 9 Hz, 1 Hz, 1H, H-3), 5,23 (d, J= 1 Hz, 1H, H-4), 5,38 (m, 1H, -CH=), 6,78 (s, 1H, NH), 7,18

(d, J= 9,Hz, 1H, NH), 7,4-7,6 (m, 3H, C₆H₅), 7,8 (m, 2H, 0-C₆H₅).

MS (7OeV): m/e = 274 (M⁺); ber.: 274,32

C₁₅H₁₈N₂O₃ (274.3) Ber.: C 65,7 H 6,6 N 10,2 .

Gef.: 65,4 6,5 10,0.

Le A 22 462

Beispiel 17

PhCONHv

-N

rs" "

⁰ ^ OH

4-/3 (R) -Benzoylamino^-azetidinon^- (R) -

Eine Suspension von 941 mg (5 mmol) (1R, 5S)-3-Phenyl-4-oxa-2,6-diazabicyclo/3.2.07hept-2-en-7-on und 861 mg (10 mmol - 2 equiv.) 2-Butin-1,4-diol in 20 ml wasserfreiem THF wurde bei Raumtemperatur mit 100 μΐ Bortriflouoridetherat versetzt. Man rührte 2 h bei Raumtemperatur wobei zunächst eine klare Lösung entstand, aus welcher sich später ein fester Niederschlag abschied. Der Niederschlag wurde abgesaugt und die Piltratlösung in verd. NaHCO₃-Losung gegossen. Man extrahierte mit Dichlormethan/ wusch mit Wasser und trocknete über MgSO₄. Nach Abdampfen des Lösungsmittels i.Vak. und Chromatographie des Rückstands an 100 g Kieselgel (Toluol: Ethylacetat 1:9) erhielt man 74 mg (8,2 %) 4-/3(R)-Benzoylamino-2-azetidinon-4(R)-yloxY7-2-butin-1-ol als farblosen Hartschaum.
Rp = 0,21 (Toluol:Ethylacetat 1:9).

IR (CHCl.,): 3351 (NH, OH), 1779 (C=O, ß-Lactam) , 1664

-1
und 1528 cm (Amid).

Le A 22 462

¹H-NMR (200 MHz, DMSO) <? 4 ,11 (d, J= 6 Hz, 2H, CH

4,32 (AB> J= 17 Hz, 2H, CH₂O), 4,65 (dd, J= 9 Hz, 1Hz, 1H, H-3), 5,21 (d, J= 1Hz, H-4), 5,21 (t, J= 6 Hz, CH₂OH) Zus. 2H, 7,5-7,6

(m, 3H, Ph), 7,75 (m, 2H, o-Benzoyl-H), 9,02 (s, 1H, NH), 9,18

(d, J= 9 Hz, 1H, NH).

Beispiel 18

J-K ι»

CO₂CH,

4-/3(R)-Benzoylamino-2-azetidinon-4(R)-xyloxyy-2-butinsäure-methylester

a) Eine Suspension von 4,70 g (25 mmol) (1R, 5S)-3-Phenyl-4-oxa-2,6-diazabicyclo/3.2.0_7hept-2-en-7-on und 14,3 g (125 mmol - 5 equiv.) 4-Hydroxy-2-butinsäuremethylester (R.A. Earl, Organic Syntheses 60, 81) in 40 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde bei Raumtemp. mit 0,41 ml Bortrxfluoridetherat versetzt. Man rührte 1 h bei Raumtemperatur, wobei eine klare Lösung entstand. Danach wurde in verdünnte NaHCO₃-Lösung gegossen, man extrahierte mit Dichlormethan,

Le A 22 462

wusch die Extrakte mit Wasser und trocknete über MgSO₄. Nach Abdampfen des Lösungsmittels i.Vak. und' Filtration des Rückstands an 120 g Kieselgel (Toluol: Ethylacetat 2:3) erhielt man 4,74 g (63 %) 4-^3(R)-Benzoylamino-2-azetidinon-4(R)-yloxyy-2-butin- säuremethylester als farblose Kristalle, Schmp.: 142-143°C, R₁,: 0,29 (Toluol:Ethylacetat 2:3), L^J²% ⁼ 18-37° (1.0345 proz. in Aceton).

IR (CHCl₃): 2240 (C=C), 1784 (C=O, ß-Lactam, 1717 (C=O, Ester), 1662 cm"¹ (C=O, Amid).

¹H-NMR (250 MHz, DMSO)O 3,70 (s, 3H, COOCH₃),

4,54 (AB, J= 15 Hz, 2H, CH₂O), 4,66 (dd, J= 8 Hz, 1 Hz, 1H, H-3), 5,24 (d, J= 1 Hz, 1H, H-4), 7,5-7,65 (m, 3H, Ph), 7,9 (m, 2H, ortho-Benzoyl-H), 9,08 (s, 1H, NH), 9,18 (d, J= 8 Hz, 1H, NH).

C₁₅H₁₄N₂O₅ (302.3) Ber.: C 59,60 H 4,67 N 9,27 Gef.: 59,2 4,7 9,2

b) Eine Suspension von 94 mg (0,5 mmol) (1R, 5S)-3-Phenyl-4-oxa-2,6-diazabicyclo/3.2.07hept-2-en-7-on und 290 mg (2,5 mmol) 4-Hydroxy-2-butinsäuremethylester in 0,8 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde

Le A 22 462

bei O⁰C mit 114 mg (0,6 mmol - 1,2 equiv.) wasserfreiem Zinn(II)chlorid versetzt. Anschließend wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine klare Lösung entstand. Nach Aufarbeitung und Reinigung wie unter a) beschrieben, erhielt man 35 mg (23 %) der Titelverbindung vom Schmp.: 142-142,5⁰C, deren physikalische Daten mit der nach Methode a) hergestellten Substanz identisch waren.

Beispiel 19,

PhCONH,. ^⁰

r ^H ι

COjCH,

E,Z-4/3(R)-Benzoylamino-2-azetidinon-4(R)-yloxvY-3-phenylthio-2-butensäuremethy!ester

Eine auf O⁰C gekühlte Lösung von 302 mg (1 mmol) 4-^3(R) Benzoylamino-2-azetidinon-4(R)-xyloxyy-2-butinsäuremethylester wurde nacheinander mit 113 \xl (1,1 mmol) Thiophenol und 153 μΐ Triethylamin versetzt. Das Eisbad wurde entfernt und die Mischung wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde in gesättigte NaHCO₃-Lösung gegossen, mit Dichlormethan extrahiert mit Wasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde i.Vak. abgedampft und das Rohprodukt aus Dichlormethan-Ether

Le A 22 462

kristallisiert. Man erhielt 280 mg (68 %) der Titelverbindung als Gemisch der Doppelbindungsisomere; Schmp.: 178⁰C, R_: 0,48 (Toluol:Ethylacetat 1:4).

IR (KBr): 3317 (NH), 1807 (C=O, ß-Lactam), 1704 (C=O, Ester), 1642 und 1533 (Amid), 1602 cm"¹ (S-C=C).

¹H-NMR (250 MHz, DMSO) ^3,61, 3,63 (s, 3H, COOCH₃), 3,95 (s, 2H, CH₂O), 4,48 (d, J= 8 Hz, 1H, H-3), 4,78 (s, 1H, H-4), 6,14, 6,16 (s, 1H, -CH=C), 7,3-7,6 (m, 8H, pH), 7,85 (m, 2H,

o-Benzoyl-H), 8,85 (s, 1H, NH-ß-Lactam), 9,05, 9,10 (d, J= 8 Hz, 1H, PhCONH).

C₂₁H₂₀N₂O₅S (412.5) Ber.: C 61,15 H 4,89 N 6,79 S 7,77 Gef.: 61,1 4,9 6,8 7,7.

Beispiel 20

PhCONHV

ΓΟΟ ,CH,

4-/3 (R) -Benzoylamino^-azetidinon^ (R) -yloxyyacetessigsäuremethylester

Le A 22 462

Zu einer auf O⁰C gekühlten Lösung von 412 mg (1 mmol) E,Z-4^3(R)-Benzoylamino^-azetidinon^(R)-yloxy_7-3-phenylthio-2-butensäuremethylester in 13 ml Dioxan:Wasser 10:1 wurden auf einmal 690 mg (5 mmol) N-Bromacetamid gegeben. Die hellbraune Lösung wurde 2 h bei 0⁰C gerührt und bei dieser Temperatur mit 12 ml gesättigter Na^SCU-Lösung gequencht. Man rührte noch 40 min bei O⁰C, ließ kurz auf Raumtemperatur kommen und extrahierte die Mischung 3 χ mit Ethylacetat. Man wusch mit Wasser trocknete über MgSO, und reinigte das Rohprodukt durch Chromatographie an 7,5 g Kieselgel (Toluol:Ethylacetat 1:4). Man erhielt die Titelverbindung als Schaum, R„: 0,22 (Toluol:Ethylacetat 1:4).

IR (CHCl₃): 3328 (NH), 1777 (C=O, ß-Lactam), 1737 (C=O, Keton),
(Amid).

Keton), 1725 (C=O, Ester), 1658 und 1525 cm ¹

¹H-NMR (200 MHz, CDC1₃)^3,53 (s, 2H, COCH₂COOR), 3,71 (s, 3H, COOCH₃), 4,46, 4,58 (AB, J= 17 Hz, 2H, CH₂O), 4,77 (d, J= 7,5 Hz, 1H, H-3), 5,14 (s, 1H, ' H-4), 7,4-7,7 (m, 7H, Ph, NH).

Beispiel 21

HO-CH, -C=C-CO₂ CH₂ K(J)-N0_a

Le A 22 462

-ff.

4-Hydroxy-2-butinsäure-4-nitrobenzylester

Zu 7,8 ml (23,2 mmol) einer 3 molaren Lösung von Ethylmagnesiumbromid in Ether wurde innerhalb von 30 min bei Raumtemperatur eine Lösung von 3,3 ml (23,2 mmol) Tetrahydro- 2-(2-propinyloxy)-2H-pyran /Ü.A. Earl et al., Organie Syntheses £0, 81 (1981^7 in 23 ml wasserfreiem THF getropft. Anschließend wurde 1,5 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Diese Lösung wurde innerhalb von 1,5 h zu einer gut gerührten, auf -20⁰C gekühlten Lösung von 5,0 g (23,2 mmol) Chlorameisensäure-4-nitrobenzylester in 25 ml THF getropft Anschließend wurde 30 min bei -15°C und 1,5 h bei 0⁰C nachgerührt, dann durfte die Mischung 12 h bei 0⁰C stehen, wobei die Magnesiumsalze auskristallisierten. Die Salze wurden unter Feuchtigkeitsausschluß abfiltriert und 2 χ mit etwas Toluol gewaschen. Die Filtratlösung wurde 5 χ mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über MgSO. getrocknet. Das Lösungsmittel wurde i.Vak. abgedampft, der Rückstand in 25 ml wasserfreiem Methanol gelöst, mit 1 ml Ionenaustauscher Dowex-50-X4 (H -Form, mit wasserfreiem Methanol vorgespült) 1 h bei Raumtempera-

²^ tür gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abgetrennt, die Filtratlösung i.Vak. eingeengt und schließlich i. Hochvak. getrocknet. Die Behandlung mit Ionenaustauscher wurde wie oben beschrieben wiederholt. Das Rohprodukt wurde an 3 00 g Kieselgel (Toluol:Ethylacetat 4:1) chromatographiert und man erhielt 2,07 g (38 %) 4-Hydroxy-2-butinsäure-4-nitrobenzylester als farblose Kristalle, Schmp.: 93-94⁰C, R₅₁: 0,27 (ToluoliEthylacetat 4:1).

Le A 22 462

IR (KBr): 3475 (OH), 2235 (-C=C-), 1690 (C=O, Ester)
1524 (NO₂, as.), 1348 cm"¹ (!NO₂, sym.) .

H-NMR (200 MHz, DMSO) <?4,30 (d, J= 6 Hz, 2H, CH₂

5,38 (s, 2H, CH₂-), 5,63 (t, J= 6 Hz, 1H, CH₂OH), 7,68 (d, J= 20 Hz, 2H, H ), 8,15

(d, J= 20 Hz, 2H,H ).

(235.2) Ber.: C 56,2 H 3,9 N 6,0
Gef.: 56,2 3,9 6,1

Beispiel 22

PhCONH "'^ f N

O^ H

NO₂

4-/3 (R) -Benzoylamino^-azetidinon-^ (R) -yloxY7-2-butinsäure-4-nxtrobenzylester

Zu einer gerührten Suspension von 376 mg (2 mmol) (1R, 5S)-3-Phenyl-4-oxa-2,6-diazabicyclo/3.2.07hept-2-en-7-on und 941 mg (4 mmol) 4-Hydroxy-2-butinsäüre-4-nitrobenzylester in 8 ml wasserfreiem THF wurden bei Raumtemperatur 10 μΐ Bortrifluoridetherat gespritzt. Nach kurzer Zeit entstand eine klare, hellgelbe Lösung, welche 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Danach wur-

Le A 22 462

de in verdünnte NaHCO.,-Lösung gegossen, mit Dichlormethan extrahiert/ mit Wasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels i.Vak. und Chromatographie des Rückstands an 60 g Kieselgel (Toluol: Ethylacetat 35:65) erhielt man 557 mg (66 %) 4-^3(R)-Benzoylamino-2-azetidinon-4 (R) -yloxy_7-2-butinsäure-4-nitrobenzylester als farblosen Hartschaum. R_: 0,55 (Ethylacetat), C*J^ ~ -35.28° (0,5 proz. in CHCl₃).

IR (KBr): 3330 (NH), 2244 (C=C), 1780 (C=O, ß-Lactam), 1715 (C=O, Ester), 1651 und 1524 (Amid), 1524

(N0₂-as.), 1350 cm"¹ (N0₂-sym.).

¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) 4^4,54 (AB, J= 16 Hz, 2H, CH₃O),

4,69 (d, J= .9 Hz, 1H, H-3), 5,28 (s, 2H, CH₂-Benzyl), 5,34 (s, 1H, H-4), 7,08 (s, 1H, NH),

7,4-7,6, 7,8 (m, Ph, NH), 7,51, 8,21 (d, J= 9,5 Hz, AB-4-Nitrobenzyl) Zus. 10 H.

C₂₁H₁₇N₃O₇ (423.39) Ber.: C 59,58 H 4,05 N 9,92 · Gef.: 58,8 4,0 9,8.

Beispiel 23

O
COO-CHa -(( )VN0_a

Le A 22 462

4/3 (R) -Benzoylamino-^-azetidinon^ (R) -yloxvy-acetessigsäure-4-nitrobenzylester

Eine auf 0⁰C gekühlte Lösung von 551 mg (1,3 mmol) 4-/3(R)-Benzoylamino-2-azetidinon-4-(R)-yloxY7~2-butinsäure-4-nitrobenzylester in 6,6 ml THF wurde nacheinander mit 0,15 ml (1,43 mmol - 1,1 equiv.) Thiophenol und 0,2 ml (1,43 mmol - 1,1 equiv.) Triethylamin versetzt. Man rührte 3 h bei Raumtemperatur, goß in eine gesättigte NaHCO₃-Lösung, extrahierte mehrmals mit Dichlormethan und trocknete über MgSO₄.

Das Lösungsmittel wurde i.Vak. abgedampft und der Rückstand in 15 ml Dioxan:Wasser 10:1 gelöst. Bei 0°Cⁱ'wurden auf einmal 1,44 g (10,41 mmol - 8 equiv.) N-Bromacetamid zugegeben und man rührte 5,5 h bei dieser Temperatur. Danach wurde mit 15 ml kalter, gesättigter Na-SO-^-Lösung versetzt und 40 min bei 0⁰C nachgerührt. Danach durfte sich '^ die Mischung kurz auf Raumtemperatur erwärmen, dann wurde mit Ethylacetat 4 χ extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde i.Vak. abgedampft, der Rückstand mit wenig Dichlormethan versetzt und nach der Kristallisation mit Ether zerrieben. Man erhielt 479 mg (83 %) der Titelverbindung als farblose Kristalle, Schmp.: 138-139°C, R_: 0,27 (Toluol:Ethylacetat 1:4).

IR (KBr): 3338 (NH), 1174 (C=O, ß-Lactam, 1740 (C=O,

Keton), 1720 (C=O, Ester), 1641 und 1512 (Amid), 1346 cm"¹ NOj-sym.)·.

Le A 22 462

10

¹H-NMR (200 MHz, DMSO) S 3,75 (s, 2H, COCH₂COOR), 4,43

(s, 2H, CH₂O), 4,65 (d, J= 9 Hz, 1H, H-3), 5,18 (s, 1H, H-4), 5,30 (s, 2H, CH₂-Benzyl), 7,45-7,9 (m, Ph), 7,65, 8,25 (d, J= 9,5 Hz, AB-4-Nitrobenzyl) Zus, 9H, 9,00 (s, 1H, NH), 9,14 (d, J= 9 Hz, 1H, PhCONH).

C₂₁H₁₉N₃O₈ (441.4) Ber.: C 57,14 H 4,34 N 9,52

Gef.: 56,9 4,3 9,2.

Beispiel 24

4-/3 (R) -Benzoylamino~2-azetidinon-4 (R)-yloxy_7-2-diazo-3-oxo-butansäure-4-nitrobenzylester

15

Zu einer auf 0⁰C gekühlten Suspension von 662 mg (1,5 ■■:■. mmol) 4-^3(R)-Benzoylamino-2-azetidinon-4(R)-yloxy_7-acetessigsäure-4-nitrobenzylester und 395 mg (1,74 mmol 1,16 equiv.) 4-Carboxybenzolsulfonylazid in 15 ml wasserfreiem Acetonitril tropfte man 0,75 ml (5,4 mol - 3,6 equiv.) Triethylamin. Das Kühlbad wurde entfernt und man

Le A 22 462

ruhte 1 h bei Raumtemperatur nach. Anschließend wurde mit 100 ml Ethylacetat versetzt, der unlösliche Niederschlag abgesaugt und verworfen. Die Filtratlösung wurde i.Vak. eingedampft und der Rückstand mit Ether versetzt. Man erhielt 540 mg (77 %) der Titelverbindung als farblose Kristalle, Schmp.: 135°C, R_p: 0,44 (ToluolίEthylacetat 1:9) .

IR (KBr): 3317 (NH), 2154 (N₃), 1789 (C=O, ß-Lactam) , 1709 (C=O, Ester, 1660 und 1521 cm"¹ (Amid).

¹H-NMR (200 MHz, DMSO) 0 4,64 (dd, J= 9 Hz, 1 Hz, 1H, H-3),

4,72 (s, 2H, CH₂O), 5,27 (d, J= 1 Hz, 1H, H-4) , 5,44 (s, 2Η:,ϊ CH₂-Benzyl), 7,5-7,9 (m,Ph) 7,71, 8,26 (d, J= 9,5 Hz, AB-4-Nitro-

benzyl) Zus. 9H, 9,00 (s, 1H,

NH), 9,15 (d, J= 9 Hz, 1H, PhCONH).

C₂₁H₁₇N₅O₈ (467.39) Ber.: C 54,0 H 3,7 N 15,0

Gef.: 53,6 3,8 14,8.

Beispiel 25

PhCONH^,

Le A 22 462

(6R, 7R)-T-Benzoylamino-S-hydroxy-S-oxo-S-oxa-i-azabicyclo/! .2.07oct-2-en-2-carbonsäure-4-nitrobenzylester

Wie für Beispiel 5 beschrieben erhielt man aus 510 mg (1,1 mmol) 4^3 (R) -Benzoylamino^-azetidinon^ (R) -γ1οχγ7~ 2-diazo-3-oxo-butansäure-4-nitrobenzylester. nach Kristallisation des Rohprodukts aus Ether 230 mg (47,6 %) der Titelverbindung, R₅₁: 0,37 (Ethylacetat) .

IR (KBr): 3320 (b, OH, NH), 1776 (C=O, ß-Lactam), 1652 (ß-Ketoester, Enolform), 1660 und 1525 cm"¹ (Amid)„

¹H-NMR (200 MHz, DMSO) Ö 4,38 (AB, J= 18 Hz, 2H, CH₂O), 4,98 (d, J= 9 Hz, 1H, H-7), 5,20

(s, 1H, H-6), 5,45 (s, 2H, CH₃-Benzyl), 7,5-8,2 (m, 9H, H_n), 9,24 (d, J= 9 Hz, 1H, NH).

Beispiel 26

PhCONH*'
I

•^N ^ ^ OCH,

COO-CH₂ -O) VNO₅

(6R, 7R) ^-Benzoylamino-S-methoxy-S-oxo-S-oxa-i -azabicyclo/! .2.o7oct-2-en-2-carbonsäure-4-nitrobenzylester

Le A 22 462

Wie für Beispiel 6 beschrieben erhielt man aus 130 mg
(0,3 mmol) (6R, 7R)^-Benzoxylamino-S-hydroxy-e-oxo-5-oxa-1-azabicyclo^.2.07oct-2-en-2-carbonsäure-4-nitrobenzylester nach Cromatographxe des Rohprodukts 15g Kieselgel (Toluol:Ethylacetat 3.5:65) 75 mg (56 %) der Titelverbindung als farbloses Pulver, Rp: 0,33 (Toluol:Ethylacetat 3:7).

IR (KBr): 3361 (NH), 1771 (C=O, ß-Lactam), 1724 (C=O,

Ester), 1650 und 1517 (Amid), 1605 (C=C), 1349 "¹

cm"¹ (N0₂-sym.)

H-NMR (200 MHz,

s,85 (s, 3H, OCH₃), 4,50, 4,63 (AB, J= 17 Hz, 2H, CH₂O), 4,97 (d, J= 8 Hz, 1H, H-7), 5,10 (s, 1H, H-6), 5,30, 5,45 (AB, J= Hz, CH₂-Benzyl), 7,11 (d, J= 8 Hz, 1H, NH), 7,4-7,9 (m, Ph), 7,65, 8,24 (AB, J= 10 Hz, 4-Nitrobenzyl), Zus. 9H.

Le A 22

Beispiel 27

Ph,

4-Benzylthioacetessigsäure-tert.-butylester

Zu einer Suspension von 1,8 g (60 mmol) Natriumhydrid (80 % in Parafinöl) in 50 ml wasserfreiem THP wurden bei Raumtemperatur langsam 7,04 ml (60 mmol) Benzy!mercaptan getropft. Dann wurde 15 Min. nachgerührt und anschließend auf 0⁰C abgekühlt. Bei dieser Temperatur gab man innerhalb von 1 h eine Lösung von 10,57 g (55 mmol) 4-Chloracetessigsäure-tert.-butylester in 20 ml THF zu. Das Eisbad wurde entfernt, man rührte noch 1 h bei Raumtemp.

und neutralisierte die Mischung durch Zugabe einiger Tropfen 10 %iger HCl. Das Lösungsmittel wurde i.Vak. abgedampft, man versetzte den Rückstand mit Ether und Wasser, extrahierte mehrmals mit Ether, wusch die Extrakte mit Wasser und trocknete über MgSO₄. Abdampfen des Ethers i.Vak. ergab ein öl, welches durch Chromatographie an 800 g Kieselgel (Toluol) gereinigt wurde. Man erhielt 12,74 g (83 %) der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls.
0,13 (Toluol).

ir (CHCl₃) 1740-1710 cm"¹ (C=O, ß-Ketoester).

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) ^1,49 (s. 9H, C(CH₃J₃), 3,22

(s. 2H, CH₂), 3,52 (s. 2H, 3,68 (s. 2H, CH₂), 7,33 (s. 5H, Ph) .

Le A 22 462

C₁₅H₃O₃S (280,4) Ber.: C 64,3 H 7,2 S 11,4

Gef.: 64,3 7,2 11,3.

Beispiel 28

O O

Il ti T_-

CH₃ C-S-CH₂ -C-CH₂ -C-O -+-

4-Acetylthioacetessigsäure-tert-.-butylester

Zu einer auf 0⁰C abgekühlten Lösung von 3,85 g (20,0 mmol) 4-Chloracetessigsäure-tert.-butylester in 40 ml wasserfreiem Acetonitril gab man 2,40 g (21,0 mmol) trockenes Kaliumthioacetat und rührte 30 Min. bei dieser Temperatur. Danach goß man die Mischung in ein Gemisch aus NaCl-Losung und Ethylacetat, trennte die organische Phase ab, extrahierte mit 2 χ 30 ml Ethylacetat, wusch mit Wasser und trocknete über MgSO₄. Nach Abdampfen des Lösungsmittels i.Vak. und Chromatographie des Rückstandes an 6.0 g Kieselgel (Toluol:Ethylacetat 95:5) erhielt man 3,87 g (83 %) der Titelverbindung als farbloses öl, R₁,: 0,24 (Toluol:Ethylacetat 95:5) .

IR (CHCl₃) 1740-1710 cm"¹ (C=O).

¹H-NMR (250MHz, CDCl₃) 1,50 (s. 9H, C(CH₃)₃, 2,42 (s. 3H,

CH₃CO₃), 3,53 (s. 2H, CH₂), 3,90 (s, 2H, CH₀).

Le A 22 462

Beispiel 29

4-Mercaptoacetessigsäure-tert.-butylester

Eine Lösung von 465 mg (2 mmol) 4-Acetylthioacetessigsäure-tert.-butylester in 4 ml wasserfreiem Methanol, wurde mit 45 Tropfen einer 1 N Lösung von Natriummethylat in Methanol versetzt und bis zur völligen Umsetzung (DC-Kontrolle) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Danach wurde das Methanol i.Vak. abgedampft und der Rückstand an 40 g Kieselgel (Toluol:Ethylacetat 94:6 durch "flash-Chromatographie" gereinigt. Man erhielt 157 mg (41 %) der Titelverbindung als farbloses öl, R-,: 0,13 (Toluol-.Ethylacetat 94:6).

IR (CHCl₃) 3480, 2986, 1712, 1152 cm"¹.

NMR (250 MHz, CDCl₃) O 1,5 (s. 9H, C(CH₃J₃), 2,6-3,8 (m,

.5H) .

15, Sdp. ca. 150°C/0,5 mm Mikrokugelrohr.

Die in Beispiel 29 erhaltene Verbindung wurde wie in der Reaktionsfolge der Beispiele 3, 4, 5, 11, 12, 13 und 14 beschrieben zu (6R, 7S)-7-/T2R) ^-tert.-Butoxycarbonylamino-2-(4-tert.-butoxycarbonylaminophenyl)acetamido7-3-chloro-e-oxo-S-thia-l-azabicyclo /4. 2.9_7oct-2-en-e-carbonsäure-tert.-butylester umgesetzt.

Le A 22 462

-M-

Beispiel 30

Natrium- (6R, 7R) -7-/7-2R) -2-Amino-2- (4-aminophenyl) -acetamido7-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4.2.07oct-2-en-2-carboxylat

Wie für Beispiel 10 beschrieben erhielt man aus 2,08 g (2,78 mmol) (6R_f 7R)-7-^T2R)-2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-(4-tert.-butoxycarbonylaminophenyl)acetamidgV-S-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4.2.o7oct-2-en-2-carbonsäure- tert.-butylester 768 mg (72 %) der Titelverbindung in einer Reinheit von 87 % (HPLC).

IR (KBr): 3500-2800 (b), 1770 (C=O, ß-Lactam), 1680 und 1520 (Amid), 1600 cm"¹ (COONa).

¹H-NMR (250 MHz, DCO₂D) 3,50, 3,83, (AB, J= 19 Hz, 2H,

(CH₀S), 5,20, (d, J= 4,5 Hz, 1H, H-6), 5,60 (s, 1H, CHCO), 5,83 (d, J= 4,5 Hz, 1H, H-7), 7,71, 7,78 (AB, J= 7 Hz, 2H,

Le A 22 462

Beispiel 31

Eine Lösung von 4,53 g (10,0 mmol) Diphenylmethyl-2-/TiRf 5S)-3-phenyl-7-oxo-4-oxa-2,S-diazabicyclo/f.2.07-hept-2-en-6-ylj_7-3-methylbut-3-enoat in 250 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde mit 558 μΐ (4,0 mmol) Triethylamin versetzt und 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde in 300 ml eiskalte 1 N HCl gegossen, mit 2 χ 50 ml Dichlormethan extrahiert, mit 250 ml gesättigter NaHCO.,-Lösung und Wasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Chromatographie des Rückstandes an 300 g Kieselgel (Toluol:Ethylacetat 85:15) erhielt man 3,81 g (84 %) Diphenylmethyl-2-^TiR,5S)-3-phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo/3.2.07hept-2-en-6-yl)_7-3-methylbut-2-enoat als farblosen Hartschaum, Rp 0,54 (Ether).

Le A 22 462

IR (KBr): 1783 (C=O, ß-Lactarn), 1722 (C=O, Ester), 1632 cm"¹ (C=N).

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃)

a 1,83 (s. 3H,CH₃) , 2,28 (s. 3H,CH₃), 5,40 (s, J= 4 Hz; 1H H-5), 6,08 (d, J= 4 Hz; 1H, H-1), 6,95 (s, 1H, COOCHPh₂), 7,3 - 7,6 (m, 13H, CgH₅), 7,95 (m, 2H, o-Phenyl-H).

^C28^H24^N2	°4	(452	,5)	Ber.:	C	74	,32	H	5	,32	N	6	,19
				Gef.:	C	74	,0	H	5	,3	N	6	,2
Beispiel	32

Durch eine auf -70⁰C gekühlte Lösung von 1,50 g (3,32 mmol) Diphenylmethy1-2-^TiR, 5S)-3-phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo £3.2.o7hept-2-en-6-yl)_7-3-methyl-2-enoat in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde bis zur Blaufärbung ein Ozon-Sauerstoffgemisch geleitet. Anschließend wurde 10 Min. mit Stickstoff gespült um überschüssiges Ozon zu entfernen, dann wurden bei -70⁰C 1,95 ml (26,52 mmol) Dimethylsulfid

Le A 22 462

zugegeben. Es wurde 30 Min. bei -1O⁰C und 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Dichlormethan aufgenommen, mit gesättigter NaHCO-^-Lösung und Wasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Die organische Phase wurde im Vakuum eingeengt, mit etwas Chloroform aufgenommen mit Ether versetzt und stehen gelassen. Man erhielt 989 mg (70 %) Diphenylmethyl-2-/"(iR, 5S)-3-phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo/3.2.o7hept-2-en-6-yl7-2-oxo-acetat als farblose Kristalle, Schmp. 182°C, Rp 0,37 (Ethylacetat:Hexan 1:1) - ^Zersetzt sich bei

- - -20
Kontakt zu Kieselgel/ - / oOJ^ : 35,5° (1,006 % in Chloroform).

IR (KBr): 1817 (C=O, ß-Lactam), 1754 (C=O, Ester), 1712 (C=O, Amid), 1640 cm"¹ (C=N).

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) : cf = 5,55 (d, J= 4,5 Hz; 1H, H-5), 6,54 (d, J= 4,5 Hz; 1H, H-1), 7,07 (s, 1H, COOCHPh₂), 7,2-7,6 (m, 13H, C^-H₁-), 7,9 (m, 2H, o-Phenyl-H).

MS (70 eV): m/e = 426 (M⁺); ber. 426,4.

(426,4) Ber. C 70,42 Gef. C 70,4

H	4	,25	N	6	/57
H	4	,3	N	6	/7

Le A 22 462

Beispiel 33

Eine Suspension von 552 mg (1,29 mmol) Diphenylmethyl-2-/TiRr 5S)-3-phenyl-7-oxo-4-oxa-2,ö-diazabicyclo/1.2. QJ-hept-2-en-6-yl)_7-2-oxo-acetat in 108 ml wasserfreiem Methanol wurde mit 36 ml einer 0,002 %igen Lösung von Natriummethanolat in Methanol versetzt und 15 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gab man 21 μΐ Eisessig- und dampfte das Methanol im Vakuum ab. Der Rückstand wurde in 100 ml Dichlormethan gelöst, mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Wasser gewaschen und über MgSO, getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Chromatographie des Rückstandes an 20 g Kieselgel (Ethylacetat:Hexan 6:4) erhielt man 112 mg (1R, 5S)-3-Phenyl-7-oxo-4-oxa-2,ö-diazabicyclo/S.2.07-hept-2-en als farblose Kristalle, Schmp. 169°C, ^-.0,23 (Ether), /"oo_7q°= -114,8° (0,836 % in Aceton).

IR (KBr): 1772 (C=O, ß-Lactam) , 1616 cm""¹ (C=O, C=N).

¹H-NMR (200 MHz, DMSO) : ^= 5,35 (dd, J= 4 Hz, J= 4 Hz; 1H,

H-5), 6,11 (d, J= 4 Hz; 1H, H-1), 7,5-7,7 (m, 3H, C_CH_C), 7,93 (m,

2H, 0-C₆H₅), 9,36 (d, J= 4 Hz; 1H, NH). Le A 22 462

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamino-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäuren und 7-Acylamino-3-hydroxy- . 1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäuren und ihrer Derivate der allgemeinen Formel (1),

R¹CONH-J—j^ ^X ^

J-Nvj^ OH (1)

0 I

COOR²

in welcher

R für Wasserstoff oderS'fiir gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl, Aryl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Aryloxyalkyl, Heteroaryloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Arylthioalkyl, Heteroarylthioalkyl, Alkylthioalkyl_r Alkoxy, Aryloxy, Alkylthio oder Arylthio steht,

und

X für Schwefel oder Sauerstoff steht,

dadurch gekennzeichnet, dam man Verbindungen der

Le A 22 462

--7ΤΓ-

allgemeinen Formel (4) ,

R¹
' ^J (4)

in welcher

R die oben angegebene Bedeutung hat,

a) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (5),

in welcher
R² und
haben,

R und X die oben angegebene Bedeutung

in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Lewissäure- oder Protonensäurekatalysators umsetzt, oder

b) mit einer Verbindung der allgemeinen . Formel (6)

Le A 22 462

HX - CH₂ - C= C - COOR² ' (6)

in welcher

2
R und X die oben angegebene Bedeutung haben,

R¹CONH-T S ^X

O' H j" ^w (3)

COOR²

in welcher

R , R und X die oben angegebene Bedeutung haben,

in einem Lösungsmittel, mit einem Azid, in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel (2) umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (2),

L¹CONH-J r^^X>vi

Jr-ψ ]

COOR²

Le A 22 462

in welcher

1 2
R , R und X die oben angegebene Bedeutung haben,

in einem inerten Lösungsmittel, durch Bestrahlen oder durch Erwärmen in Gegenwart eines Katalysators, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (1) umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1-, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Umsetzung von"Verbindungen der allgemeinen Formel (2) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (1) als Katalysatoren Komplexe oder Salze ο von Übergangsmetallen oder elementare Übergangsmetalle eingesetzt werden.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Benzol, Toluol, THF oder Dichlormethan durchgeführt wird.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen von 40 - 120⁰C erfolgt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (2) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (1) durch Bestrahlen der Verbindungen (2) mit einer Lichtquelle der Wellenlänge 2-300 nm erfolgt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,

Le A 22 462

daß die Umsetzung in Benzol, Toluol, CCl-, CCl₂ _t Ether, THF oder Dioxan erfolgt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (3) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (2) gegebenenfalls substituierte Methan-, Benzol- oder Naphthalinsulfonylazide, insbesondere Toluolsulfonylazid, 4-Dodecylbenzolsulfonylazid und 4-Carboxybenzolsulfonylazid und als Basen Alkalicar-"Ό bonate, Alkaliamide und organische Amine, insbesondere '■ Triethylamin, Diethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, Dimethylanilin, 1,5-Diazabcyclo-£5.4.o7-undec-5-en (DBU),bzw. DBN verwendet werden.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

' daß bei der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (3) durch Verknüpfung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (4) und (5) oder (6) als saure Katalysatore als Protonensäuren, Trifluoressigsäure, Trifluormethansulfonsäure, Perchlorsäure, Te-

trafluorborwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Quadratsäure, p-Toluolsulfonsäure, Campfersulfonsäure, Polyphosphorsäure oder als Lewissäuren, Bortrifluorid, Zink(II)chlorid, Aluminiumchlorid, Zinn(IV) Chlorid, Quecksilber(II)Chlorid, Siliciumtetrachlorid, Zinn-(II)chlorid, Titan(IV)chlorid, Antimon (V)chlorid, Eisen(III)chlorid oder Antimon(III)chlorid; oder Trimethylsilyltrifluormethansulfonat; Trimethylsilyltrifluoracetat, saure Ionenaustauscher oder Kieselgel eingesetzt werden.

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