DE2323395A1 - Verfahren zur herstellung von desacetoxycephalosporinen und neue zwischenprodukte - Google Patents

Description

, Rätentänwälte

DR. I. MAAS

DR. F. VOITHENLEtTNER 8 MÜNCHEN 40

SCHLElSSHTlMa STR. 299 -TEL 35922WVt

X-3642A

Eli Lilly and Company/ Indianapolis, Indiana» V.St.A. Verfahren zur Herstellung von Desacetoxycephalosporinen

und neue Zwischenprodukte

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren, um ein Penicillinsulfoxid in ein Desacetoxycephalosporin zu Überführen. Das erflndungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß das Penicillinsulfoxid in einem inerten, im wesentlichen wasserfreien Lösungsmittel auf eine Temperatur von ungefähr 75 ⁰C bis ungefähr 150 ⁰C in Anwesenheit eines Silylierungsmittels erwärmt wird, und daß die Reaktionsmischung gleichzeitig oder anschließend in einem sauren Medium behandelt wird.

Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls Silylester von Azetidin-2-sulfenaten der Formel II

309848/1185 _{ofW3INAL INS}p_E0TED

worin jede Gruppe R. unabhängig Cj-C.-Alkyl oder Phenyl;

R₂ C_x-C₆-Alkyl_f 2,2,2-Trihalogenäthyl, 2-Jodäthyl, Benzyl, Nitrobenscyl, Tetrahydropyranyl, 9-Fluorenyl, Succinimidomethyl, Phthalimidomethyl, Methoxybenzyl, Dimethoxybenzyl, Cyanmethyl, Nitrophenyl, Dinitrophenyl, 2,4,6-Trinitrophenyl, Bis-(p-methoxyphenyl)-methyl, Triphenylmethyl, Benzhydryl, Benzyloxymethyl, C2-Cg-Alkanoyloxymethyl, C₂-C.-Alkanoyl, Phenacyl oder eine Gruppe der Formel

R₁-Si-

worin jede Gruppe R. die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzt; bedeuten,

R₃ Wasserstoff bedeutet; und

R* C -Cg-Alkanoyl, Azidoacetyl, Cyanacetyl, Halogenacetyl,

0
Ar-CH₂-C-,

worin Ar Phenyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl oder Phenyl, substituiert mit einem bis drei Substituenten wie Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, C.-C^-Acyloxy, -OSi(R,)., / Cj^-Cj-Alkyl-, C₁-C₃-AIkOXy, Cyan und Nitro darstellt,

Il

Ar'-Y-CH₂-C-, worin Ar¹ Phenyl, Pyridyl oder substituiertes Phenyl wie oben definiert und Y Sauerstoff oder Schwefel bedeuten,

3098A3/11Ö5

o 232339S

II

Ar-CH-C-, worin Ar die oben gegebene Definition besitzt und

^B ο

Il

B CJ-C₃-ACyloxy, -C-OSi(R.)₃ , verestertes Carboxyl, -CN, -N_ oder -NHR darstellt, worin R Benzylöxycarbonyl, C-C,-Alkoxycarbonyl, Cycloalkoxycarbonyl, Triphenylnvethyl, CH₃C=CH-CO₂CH₃, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder -Sl(R₁I₃ bedeutet, worin R₁ die zuvor gegebenen Definitionen besitzt,

(3-Sydnon)C₂-C₃-alkanoyl;

worin R¹ Wasserstoff oder Methoxy bedeutet, 2-{lH-Tetrazol-l-yl) acetyl bedeutet oder

worin R₃ und R₄ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Phthalimidogruppe, einen cyclischen Imidteil einer C^C.^-Dicarbonsäure, 2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenylimidazolidln-1-yl oder 2,2-Dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenylimidazolidin-1-yl bedeuten.

Die semi-synthetische Herstellung eines 7-Acylamidodesacetoxycephalosporinantibioticums aus einem Penicillinausgangsmaterial besitzt eine außergewöhnliche Bedeutung, seitdem die Erfindung von Morin und Jackson (vergleiche US-Patentschrift 3 275 626) bekannt geworden ist, die ein Verfahren für die Umwandlung eines Penicillinsulfoxidesters in einen Desacetoxycephalosporansäureester beschreibt und beansprucht. Später erfolgten viele Verbesserungen dieses Verfahrens von Morin und Jackson. Robin D. G. Cooper fand, daß die Verwendung bestimmter tertiärer Carboxamide als Lösungsmittel (vergleiche britische Patentschrift 1 204 972) oder die Verwendung bestimmter tertiärer Sulfonamide als Lösungsmittel (vergleiche die britische Patentschrift 1 204 394) , die

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Wärmeumwandlung der Penicillinsulfoxidester spezifischer, im Hinblick auf die Bildung der entsprechenden Desacetoxycephalosporinester ermöglichte und daß dadurch niedrigere Temperaturen verwendet werden konnten. Hatfield (vergleiche US-Patentschrift 3 591 585) verbesserte das Verfahren von Cooper, da er fand, daß die Umwandlung eines Penicillinsulfoxidesters in einen Desatoxycephaioeporinester durch Erwärmen unter sauren Bedingungen in Anwesenheit eines tertiären Carboxamids als Lösungsmittel weiter verbessert werden kann, wenn man die Umsetzung in Anwesenheit einer Sulfonsäure durchführt und gleichzeitig Mittel vorsieht, um das Wasser, das in der Reäktionsmischung vorhanden ist, zu entfernen oder zu inaktivieren.

Der Mechanismus, der in der US-Patentschrift Nr. 3 275 626 für die Umwandlung eines Penicillinsulfoxidesters in einen Desacetoxycephalosporansäureester vorgeschlagen wird, umfaßt die Bildung einer Sulfensäure und die Spaltung einer S-C₂" Bindung. Dieser Mechanismus wurde nun endgültig bestätigt, und es wurde weiterhin gezeigt (R.D. G. Cooper, J.A.C.S., 92, (1970) S. 5010-5011), daß unter den Reaktionsbedingungen ein thermisches Gleichgewicht zwischen dem SuIfoxid, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, und der Sulfensäure, die als Zwischenprodukt auftritt, vorliegt. Eine Möglichkeit, die gewünschte Umwandlung eines Penicillinsulfoxids oder eines Esterderivats davon in die entsprechende Desacetoxycephalosporansäure oder ein Esterderivat davon mit Vorteil durchzuführen, besteht darin, die unbestädnige und instabile Sulfensäure, die als !Zwischenprodukt auftritt, in Form eines stabilen und isolierbaren Zwischenprodukts einzufangen. Dieses Zwischenprodukt könnte dann isoliert und anschließend in das entsprechende Desacetoxycephalosporin überführt werden oder unter bestimmten Bedingungen ohne Isolierung umgesetzt werden, was eine tatsächlich unmittelbare Umwandlung in das entsprechende Desacetoxycephalosporin ermöglichen würde.

3ÖS8AI/118S

Die neuen Phenylester sind ausreichend stabil und können isoliert werden, und sie sind somit für die Charakterisierung geeignet. In der obigen Formel ist das Siliciumatom an drei Gruppen gebunden, die durch R. dargestellt werden. · Jede Gruppe R. bedeutet unabhängig von der anderen eine C.-C₄-Alkyl- oder eine Pheny1gruppe. Typische Silylgruppen, die in den neuen erfindungsgemäßen Esterzwischenprodukten vorhanden sein können, sind Trimethylsilyl, Triphenylsilyl, Methyldiäthylsilyl, Propyldimethylsilyl und ähnliche. Im allgemeinen können die Ester als Silylester.von Azetidin-2-sulfenaten bezeichnet werden.

In der obigen Formel bedeutet die Gruppe R₂ eine Schutzgruppe für eine Carboxygruppe. Solche Gruppen und ihre Verwendung sind auf den Penicillin- und Cephalosporingebieten gut bekannt und müssen nicht näher erläutert werden, da dem Fachmann eine große Anzahl von Gruppen geläufig sind, die zur Verfügung stehen. Bevorzugte Carboxyschutzgruppen sind beispielsweise C.-Cg-Alkyl, 2,2,2-Trihalogenäthyl, 2-Jodäthyl, Benzyl, Nitrobenzyl, Tetrahydropyranyl, 9-Fluorenyl, Succinimidomethyl, Phthalimidomethyl, Methoxybenzyl, Dimethoxybenzyl, Cyanmethyl, Nitrophenyl, Dinitrophenyl, 2,4,6-Trinitrophenyl, Bis-(p-methoxyphenyl)-methyl, Triphenylmethyl, Benzhydryl, Benzyloxymethyl, C₂-Cg-Alkanoyloxymethyl, C₂~C₄-Alkanoyl, Phenacyl oder eine Gruppe der Formel

R₁-Si-

worin jeder Rest R₁ die zuvor gegebenen Definitionen besitzt und ähnliche.

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In den obigen Formeln bedeuten R₃ und R. eine Aminoschutzgruppe. Solche Gruppen und deren Verwendung sind heute auf dem Penicillin- und Cephalosporingebiet bekannt, und es bedarf keiner näheren Erläuterung. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind beispielsweise Kombinationen, wobei R, Wasserstoff und R. C.-Cg-Alkänoyl, Azidoacetyl, Cyanoacetyl,

Ii

Halogenacetyl, Ar-CH₂-C- bedeuten, worin Ar Phenyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl oder Phenyl substituiert mit einem bis drei Substituenten wie mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, C₁-C₃-ACyIoXy, -OSi(R₁J₃ , C₁-C₃-AIkVl, * ' C₁-C₃-AIkOXy, Cyano und Nitro bedeutet, 0

II

Ar'-Y-CH₂-C-, worin Ar¹ Phenyl, Pyridyl oder substituiertes Phenyl wie oben definiert und Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,

0
Ar-CH-C- ,

worin Ar die oben gegebenen Definitionen besitzt und B

Il

C₁-C₃-ACyIoXy, -COSi(R₁J₃ , verestertes Carboxyl, -CN, -N₃ oder -NHR bedeutet, worin R Benzyloxycarbonyl, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, Cycloalkoxycarbony1, Triphenylmethyl,

CH₃C=CH-CO₂CH₃, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder -Si(R₁J₃ bedeutet, worin R₁ die zuvor gegebenen Definitionen besitzt, (3-Sydnon)-C₂-C₃-alkanoyl,

worin R¹ Wasserstoff oder Methoxy bedeutet,

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2-(lH-Tetrazol-1-yl)-acetyl und ähnliche bedeutet.

Weitere bevorzugte Schutzgruppen werden von R- und R. zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gebildet. Beispiele für solche Schutzgruppen sind Phthalimido, ein cyclischer Imidteil einer C₃-C₁- Dicarbonsäure, 2,2-Dimethy1-5-oxo-4-phenylimidazolidin-l-yl, 2,2-Dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenylimidazolidin-1-yl oder ähnliche.

Die oben beschriebenen neuen Silylester sind bei der Umwandlung von Penicillinsulfoxiden zu Desacetoxycephalosporinen Zwischenprodukte. Wie in Einzelheiten von Morin et al., Journal of the American Chemical Society, 91, (1969) S. 1401 - 1407, beschrieben wurde, findet bei der Ringerweiterung von Penicillinen zu Cephalosporinen eine oxydative Spaltung der C₂-Schwefelbindung statt, wobei als Zwischenprodukt eine labile Sulfensäure gebildet wird, die an dem C,-Kohlenstoffatom eine Doppelbindung enthält. Dieses Zwi- . schenprödukt reagiert anschließend unter Ringbildung, wobei ein 3-Cephem-cephalosporin gebildet wird. Bedingt durch die Gleichgewichtseigenschaften der Umsetzung und durch das Vorhandensein des Zwischenprodukts, der Sulfensäure, ist es möglich, daß die Sulfensäure unter Ringbildung zu einem 3-Cephem-cephalosporin oder wieder zu einer Penicillinstruktur reagiert. Es ist daher sehr wünschenswert, die Sulfensäure, die als Zwischenprodukt auftritt, in Form eines stabilen Derivats einzufangen, das dann weiter umgesetzt werden kann, wobei man das gewünschte Cephalosporinprodukt erhält. Ein solches Verfahren ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Das erfindungsgemäße Verfahren unterscheidet sich von früheren Verfahren, bei denen Silicium enthaltende Verbindungen in Verbindung mit Penicillinsulfoxiden verwendet wurden. Gutowski, Tetrahedron Letters, 21, (1970) S. 1779-1782, beschreibt die

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Epimerisierung von Penicillinsulfoxidestern, wenn sie mehrere Tage bei Zimmertemperatur mit einem Silylierungsmittel umgesetzt werden. In der belgischen Patentschrift 763 104 wird ein Verfahren zur Umsetzung von Penicillinsulfoxiden beschrieben, bei dem das SuIfoxid auf eine Temperatur unter 160 ⁰C in einem wasserfreien Medium und in Anwesenheit einer Verbindung, die Silicium und Halogen enthält, und wobei mindestens eine stickstoffhaltige Base in einer Menge von mindestens 5 Mol pro Mol SuIfoxid vorhanden ist, erwärmt wird.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann irgendein Silylierungsmittel verwendet werden, welches die Silylierung der SuIfensäure, die als Zwischenprodukt auftritt, und die durch thermische Spaltung des Penicillinsulfoxids gebildet wird, ermöglicht. Ein solches Silylierungsmittel wird mindestens einen Molekülteil der Formel -Si(R₁J₃ enthalten, worin R₁ die zuvor gegebenen Definitionen besitzt. Ein solcher Molekülteil wird außerdem in dem Silylierungsmittel so gebunden sein, daß er unter den Reaktionsbedingungen leicht daraus abgespalten werden kann und für die Bildung des Azetidin-2-sulfenatsilylesters verfügbar ist. Mischungen aus Silylierungsmitteln können ebenfalls verwendet werden. Bevorzugt verwendet man solche Mischungen aus Silylierungsmitteln, bei denen jedes Silylierungsmittel die gleiche Silylschutzgruppe ergibt. Bevorzugte Silylierungsmittel sind solche der folgenden Formeln:

0 .R¹"
-C-KT

worin jede Gruppe R₁ unabhängig C₁-C₄-AIkYl oder Phenyl bedeutet, R¹¹¹ Wasserstoff, C₁-C₄-AIkYl oder Phenyl bedeutet, und X

-N bedeutet,

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worin J Wasserstoff oder -Si(R₁J₃ bedeutet oder X bedeutet -CW-# wobei jedes W unabhängig von dem anderen Wasserstoff, Trifluormethyl oder C₁-C₃-AIlCyI bedeutet,

(b) 0-Si(R₁J₃

W₃C-C=N-Si(R₁J₃ ,

worin R₁ und W die zuvor gegebenen Definition besitzen und (cj Z-Si(R-J₃, worin R. die zuvor gegebenen Definition besitzt

und Z Halogen, C₂-C₃~Alkenyloxy, C₁-C₃-AIlCyI-SO₃-,

Rr-

S ⁵ -O-Si (R₁ J ο , -S-Si (R J _ , oder -N^ bedeutet,

\r

worin R₅ Wasserstoff oder C₁-C₃-AIlCyI und Rg C₁-C₄ oder -Si(R₁J₃ bedeuten, oder worin R₅ und R_g zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 oder 6 Atomen bilden, bei dem bis zu 3 zusätzlich zu dem schon vorhandenen Stickstoffatom unabhängig Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff bedeuten können.

Bei den obigen bevorzugten Silylierungsmitteln ist es am mei sten bevorzugt, daß R₁ Phenyl bedeutet oder daß R₁ C₁-C₄-Alkyl wie Methyl bedeutet. Am meisten bevorzugt bedeutet R₁ Methyl.

Typische Beispiele von Silylierungsmitteln, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, sind: N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid, Ν,Ο-Bis-(triäthylsiyl)-acetamid, N,O-Bis-(triphenylsilylJ-acetamid, N,O-Bis-(trimethylsilylj-trifluoracetamid, Ν,Ο-Bis(tripropylsilyljtrifluoracetamid, Ν,Ο-Bis-(triphenylsilyl)-trifluoracetamid, N-Trimethylsilylacetamid, N-Tributylsilylacetamid,

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N-Triphenylsilylacetamid, N-Methyl-N-trimethylsiIyI-acetamid, N-Äthyl-N-triäthylsilylacetamid, N-Methyl-N-triphenylsilylacetamid, N-Trimethylsilyl-N,N'-diphenylharnstoff, N-Triäthylsilyl-N,N'-diphenylharnstoff, N-TriphenylsiIyI-N,N'-dipheny!harnstoff, Propenoxytrimethylsilan, Äthylenoxytriäthylsilan, Propenoxytriphenylsilan, Trimethylsilylmethansulfonat, Tripropylsilyläthansulfonat, Triphenylsilylpropansulfonat, Trimethylchlorsilan, Triäthylchlorsilan, Triphenylchlorsilan, Hexamethyldisilazan, Hexääthyldisilazan, Hexaphenyldisilazen, N-TrimethylsiIyI- ^ , t-butylamin, N-Tripropylsilyl-t-butylamin, N-Triphenylsilyl-t-butylamin, N-Trimethylsilyldiäthylamin, N-Triäthylsilyldimethylamin, N-Triphenylsilylmethyläthylamin, N-Trimethy lsi lylimidazol, N-Triäthylsilylimidazol, N-Triphenylsilylimidazol, Hexamethyldisiloxan, Hexapropyldisiloxan, Hexaphenyldisiloxan, Hexamethyldisilthian_f Hexaäthyldisilthian, Hexaphenyldisilthian und ähnliche.

Die Umwandlung des Penicillinsulfoxids nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt, indem man das SuIfoxid mit dem ausgewählten Silylierungsmittel auf eine Temperatur von ungefähr 75 ⁰C bis ungefähr 150 ⁰C erwärmt. Das Erwärmen des Sulfoxide erfolgt in Anwesenheit eines geeigneten inerten im wesentlichen wasserfreien Lösungsmittels. Man kann irgendein Lösungsmittel, das gegenüber dem Penicillinsulfoxid und gegenüber dem Silylierungsmittel inert ist. und_ das einen ausreichend hohen Siedepunkt besitzt, um die erforderliche Reaktionstemperatur zu ergeben, verwenden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Benzol, Toluol, Acetonitril, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und ähnliche. Man kann auch Mischungen von geeigneten Lösungsmitteln verwenden.

Der Reaktionsmischung, die das Penicillinsulfoxid enthält, wird in Anwesenheit eines Silylierungsmittels bei einer

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Temperatur innerhalb des oben angegebenen Bereichs während einer Zeit erwärmt, die erforderlich ist, um die Umwandlung zu bewirken. Diese Zeit kann sehr kurz sein, oder sie kann auch etwas länger sein und hängt von den Reaktionsteilnehmern, die verwendet werden, ab. Im allgemeinen wird die Mischung während einer Zeit von ungefähr 0,5 Stunden bis ungefähr 24 Stunden erwärmt. Man nimmt an, daß das Erwärmen des SuIfoxids eine Spaltung der Schwefel-C₂-Bindung bewirkt. Die Spaltung der Schwefel-C₂~Bindung ergibt ein Zwischenprodukt der Sulfonsäureart, das von dem Silylierungsmittel angegriffen wird. Durch den Angriff von dem Silylierungsmittel wird das Zwischenprodukt durch Bildung eines stabilen Silylesters eingefangen, wobei der Silylester zu der Klasse der neuen erfindungsgemäßen Zwischenprodukte gehört.

Da für jeden Sulfonsäureteil eine Silylgruppierung erforderlich ist, wird im allgemeinen mindestens ein äquimolares Verhältnis von Silylierungsmittel zu Penicillinsulfoxid erforderlich sein. Bestimmte Silylierungsmittel sind so gebaut, daB sie zwei oder mehrere Silylgruppen pro Molekül ergeben. Dementsprechend können von solchen Silylierungsmitteln geringere molare Mengen verwendet werden.

Im allgemeinen wird ein Überschuß von ungefähr 1,1 bis ungefähr 4 Äquivalenten an Silylierungsmittel pro Äquiva- . lent Penicillinsulfoxid verwendet. Entsprechend, und dies ist in Einzelheiten im folgenden beschrieben, enthalten bestimmte Penicillinsulfoxide, die als Ausgangsmaterial verwendet werden, weitere Stellen, an denen eine Silylierung auftreten kann. In solchen Fällen ist ein weiteres Äquivalent an Silylgruppen für jede solche Stelle einer Silylierung erforderlich.

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Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Silylesterzwischenprodukte kann man irgendeines der oben erwähnten Silylierungsmittel verwenden. Es müssen jedoch stark alkalische Bedingungen vermieden werden, da sonst eine Spaltung des ß-Lactamrings auftritt. Man muß daher in den Fällen, bei denen ein Silazan als Silylierungsmittel verwendet wird, besondere Vorsichtsmaßnahmen ergreifen. Da die Verwendung eines Silazans die gleichzeitige Bildung von Ammoniak während der Silylierung mit sich bringt, muß man dafür Sorge tragen, daß das gebildete Ammoniak momentan neutralisiert wird. Dies kann man dadurch erreichen, daß man zu der Reaktionsmischung eine geringe Säuremenge zufügt, die das Ammoniak bei seiner Bildung inaktiviert. Ein ähnliches Ergebnis kann erzielt werden, wenn man eine Mischung aus einem Silazan und einem Halogensilan als Silylierungsmittel verwendet. Das Halogensilan wird als Nebenprodukt bei der Silylesterbildung einen Halogenwasserstoff bilden, und dieser Halogenwasserstoff wird seinerseits das Ammoniak, das aus dem Silazan gebildet wird, abfangen.

Umgekehrt muß man vorsichtig sein, wenn man ein Halogensilan als Silylierungsmittel verwendet. Da während einer solchen Silylierung Halogenwasserstoff gebildet wird, können die dabei auftretenden sauren Bedingunge bewirken, daß eine Ringspaltung sofort stattfindet. Um diese Möglichkeit zu vermeiden, ist es bevorzugt, eine Mischung aus Silylierungsmitteln zu verwenden, die eine ausreichende Menge an Silazan enthält, um durch Ammoniakbildung den Halogenwasserstoff, der gebildet wird, zu neutralisieren.

Der Silylester, der als Zwischenprodukt gebildet wird, kann entweder aus der Silylierungsreaktionsmischung isoliert werden, oder die Silylierungsreaktionsmischung kann einer Behandlung mit Säure unterworfen werden, um einen Ringschluß des Silylesters zu bewirken. Alternativ kann die Säure gegen Ende

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der Umsetzung zu dem Penicillinsulfoxid in der Reaktionsmischung zugefügt werden. Bei den letzteren Reaktionsbedingungen wird das Zwischenprodukt, nämlich der Silylester, nur vorübergehend vorhanden sein, und ein ein Ringschluß unter Zersetzung des Silylesters findet gleichzeitig mit der Bildung des Silylesters statt.

Bei der Ringschlußreaktion des erfindungsgemäßen Verfahrens können verschiedene Säuren verwendet werden. Beispiele geeigneter Säuren sind Schwefelsäure, Phosphorsäure und andere Mineralsäuren, Methansulfonsäure, para-ToluojLsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure und andere Sulfonsäuren, Bortrifluorid, Eisen(III)-chlorid, Aluminiumchlorid und andere Lewis-Säuren und andere übliche saure Reagentien.

Besonders bevorzugte Säuren sind Sulfonsäuren. Beispiele von bevorzugten Sulfonsäuren sind die C.-C₁₂-Hydrocarbonsulfonsäuren wie die C.-Cj^-Alkansulfonsäuren, wie Methansulf onsäure , Xthansulfonsäure, Hexansulfonsäuren, Nonansulfonsäuren, Dodecansulfonsäuren und ähnliche, wie auch die C.-Cj-Cycloalkansulfonsäuren wie Cyclobutansulfonsäure, Cyclopentansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure und Cycloheptansulfonsäure. Die Cg-C₁₂-Aryl- oder Alkarylsulfonsäuren wie Benzolsulfonsäure, Dodecy!benzolsulfonsäuren, alpha- und ß-Naphthalinsulfonsäuren, Biphenylsulfonsäuren, para-Toluolsulfonsäuren, Xylolsulfonsäuren und ähnliche Disulfonsäuren wie Methanbisulfonsäure, Benzoldisulfonsäure und ähnliche, Benzoltrisulfonsäure, Mischungen von Sulfonsäuren und Sulfonsäuren, die mit solchen Gruppen substituiert sind, die die Ringschlußreaktion nicht stören wie mit Chlor, Brom, Nitro, Cyan und ähnlichem. Beispiele hierfür sind para-Chlorbenzolsulfonsäure, 3,5-Dibrombenzolsulfonsäure, 4-Nitro-alpha-Naphthalinsulfonsäure und 4-Cyanbenzolsulfonsäure. Aus wirtschaftlichen Gründen sind die bevorzugten Sulfonsäuren die C₁ -C_c -Alkansulfonsäuren wie

χ ο

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Methansulfonsäure, Ä'thansulf onsäure und die einfachen C,-Cg-Aryl- und Alkarylhydrocarbonsulfonsäuren wie Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und ähnliche.

Die saure Verbindung kann in einem

weiten Mengenbereich, bezogen auf den Silylester, der als Zwischenprodukt anfällt, verwendet werden. Im allgemeinen beträgt das Molverhältnis von Silylesterzwischenprodukt zu saurer Verbindung 1 : 1 bis ungefähr 100 : 1. Bevorzugt liegt das Molverhältnis von dem Silylesterzwischenprodukt zu der Säure im Bereich von ungefähr 5 : 1 bis ungefähr 15 : 1. Die Konzentration an Silylesterzwischenprodukt kann in dem gesamten Lösungsmittelsystem stark variieren. Es ist jedoch bevorzugt, daß das Silylesterzwischenprodukt in einer Menge von ungefähr 1 bis ungefähr 20 Gewichtsprozent, bezogen auf die Reaktionsmischung, vorhanden ist.

Bevorzugt wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ein Penicillinsulfoxid der Formel

COOR,

verwendet, worin R₃ Wasserstoff bedeutet und R₄ Wasserstoff, C^-Cg-Alkanoyl, Azidoacetyl, Cyanoacetyl, Halogenacetyl,

Il

Ar-CH₃-C-, worin Ar Phenyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl oder Phenyl substituiert mit einem bis drei Substituenten wie mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, C.-C₃-ACyIoXy, Hydroxy, C.-C-j-Alkyl, C₁-C₃-AIkOXy, Cyano und Nitro darstellt,

9848/1186

Il

Ar'-Y-CH₂-C-, worin Ar¹ Phenyl, Pyridyl oder substituiertes Phenyl wie oben und Y Sauerstoff oder Schwefel darstellt,

0
Ar-CH-C-

worin Ar die oben gegebene Definition besitzt und B C₁ ^-C₃-Acyloxy, Hydroxyl, Carboxyl, verestertes Carboxyl, -CN, -N₃, -NH₂ oder -NHR darstellt, worin R Benzyloxycarbonyl, ^C]~^C4~ Alkoxycarbonyl, Cycloalkoxycarbonyl, Triphenylmethyl,

CH₃-C=CH-CO₂CH₃ oder 2.2.2-Trichloräthoxycarbonyl darstelltj (3-Sydnon)-C₂-C₃-alkanoyl;

worin R¹ Wasserstoff oder Methoxy darstellt; 2-(lH-tetrazol-1-yl)-acetyl bedeutet, oder worin R₃ und R. zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Phthalimido, einen cyclischen Imidteil einer Cg-Cj^-Dicarbonsäure, 2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenylimidazolidin-l-yl oder 2,2,-Dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenylimidazolidin-l-yl bedeuten · und R₂ Wasserstoff, Cj-Cg-Alkyl, 2,2,2-Trihalogenäthyl, 2-Jodäthyl, Benzyl, Nitrobenzyl, Tetrahydropyranyl, 9-Fluorenyl, Succinimidomethyl, Phthalimidomethyl, Methoxybenzyl, Dimethoxybenzyl, Cyanmethyl, Nitrophenyl, Dinitrophenyl, 2,4,6-Trinitrophenyl, Bis-(p-methoxyphenyl)-methyl, Triphenylmethyl, Benzhydryl, Benzyloxymethyl, C₃-C₆-Alkanoyloxymethyl, C^C^-Alkanoyl, Phenacyl oder eine Gruppe der Formel

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R₁-Si-

^Rl

bedeutet, worin jede Gruppe R₁ unabhängig eine C.-C.-Alkyl- oder eine Phenylgruppe bedeutet.

Die obigen Definitionen für R₃, R₃ und R₄ sind nur ein Teil der Gruppen, die heute auf den Penicillin- und Cephalosporingebieten gut bekannt sind. Penicillinsulfoxide, die irgendwelche dieser gut bekannten Substituenten enthalten, können bei dem erfindungsgemäßen Ringerweiterungsverfahren leicht verwendet werden.

Wie oben erwähnt wurde, kann beim erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial ebenfalls das Sulfoxid der 6-Aminopenicillansäure (6-APA) verwendet werden:

Wird die obige Verbindung verwendet, so sind drei Stellen, an denen eine Silylierung stattfinden kann, vorhanden. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält man bei dem thermischen Spaltungsverfahren ein stabiles Silylzwischenprodukt der Formel

(R₁) Si-HN

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COOSi(R₁)

Von dem erfindungsgemäßen Verfahren wird auch die Bildung eines Silylesterzwischenprodukts aus 6-APA umfaßt, bei dem die Amin- und Carboxygruppen auf geeignete Weise geschützt sind. Unter den sauren Bedingungen, bei denen der Ringschluß stattfindet und wobei Desacetoxycephalosporin gebildet wird, werden beide zusätzlichen SiIyIschutzgruppen abgespalten, und es wird die sehr erwünschte 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure (7-ADCA) gebildet. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht so die direkte Umwandlung von 6-APA-sulfoxid zu 7-ADCA.

Wie es aus den Bedingungen dieser speziellen Umwandlung ersichtlich ist, ist es wichtig, daß das Verhältnis von Silylierungsmittel zu 6-APA-sulfoxid so gewählt wird, daß mindestens drei Silylgruppen für jedes Molekül 6-APA-sulfoxid vorhanden sind.

Es ist ebenfalls möglich, als Ausgangsmaterial ein Penicillinsulfoxid zu verwenden, das in der 6-Stellung entweder eine freie Aminofunktion oder in der 3-Stellung eine freie Carboxyfunktion enthält. In solchen Fällen muß das Verhältnis von Silylierungsmittel zu Penicillinsulfoxid so sein, daß mindestes zwei Silylgruppen für jedes Molekül SuIfoxid zur Verfügung stehen.

Ist in dem als Ausgangsmaterial verwendeten Sulfoxid R₃ Wasserstoff, so kann R₄ Wasserstoff oder eine Silylschutzgruppe wie eine Trimethylsilyl, Triäthylsilyl oder ähnliche Gruppe bedeuten. Bedeuten R₃ und R₄ je Wasserstoff, so wird das entstehende Silylesterzwischenprodukt, das gebildet wird, einen der Wasserstoffe durch eine Silylschutzgruppe ersetzt,enthalten.Bedeutet in dem als Ausgangsmaterial verwendeten Sulfoxid R₄ eine Silylschutzgruppe, so wird eine solche Silylschutzgruppe in dem Silylesterzwischenprodukt erhalten bleiben. Beim Ringschluß, bei dem das Desacetoxycephalosporinprodukt gebildet

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wird, wird irgendeine Silylgruppe, die in der 7-Aminofunktion vorhanden sein kann, abgespalten, wobei ein Cephalosporin gebildet wird, in dem beide Gruppen R- und R₄ jeweils Wasserstoff bedeuten.

Beispiele von erfindungsgemäßen SiIylesterZwischenprodukten wie auch von Penicillinsulf oxiden, die verwendet werden und von Desacetoxycephalosporinen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten werden können, sind solche, worin R₂ beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, t.-Butyl, Amyl, Hexyl, 2,2,2-Trichloräthyl, 2,2,2-Tribromäthyl, 2-Jodäthyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Tetrahydropyranyl, Succinimidomethyl, Phthalimidomethyl, p-Methoxybenzyl, Cyanomethyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, p-Nitrophenyl, 2,4-Dinitropenyl_f 2,4,6-Trinitrophenyl, Bis-(pmethoxyphenyl)-methyl, Triphenylmethyl, Benzhydryl, Benzyloxymethyl, Acetoxymethyl, Propionoxymethyl, Acetyl, Propionyl, Phenacyl und ähnliche bedeutet.

R_ kann in dem als Ausgangsmaterial verwendeten Sulfoxid ebenfalls Wasserstoff oder eine Silylschutzgruppe wie Trimethylsilyl, Triäthylsilyl, Triphenylsilyl und ähnliche Gruppen bedeuten. Wird ein solches Ausgangsmaterial verwendet, so wird der als Zwischenprodukt verwendete Silylester auf geeigneter Weise in seiner Carboxylfunktion silyliert werden. Für den Fall, daß R₃ in dem Sulfoxid Wasserstoff bedeutet, wird die Carboxylfunktion des Silylesterzwischenprodukts mit der Silylgruppe des Silylierungsmittels, das verwendet wurde, geschützt sein. Für den Fall, worin R₂ des Sulfoxids selbst eine Silylschutzgruppe bedeutet, wird eine solche Gruppe in dem Silylesterzwischenprodukt erhalten bleiben. Bei der Behandlung dieses Silylesterzwischenprodukts mit Säure, um den Ringschluß zu bewirken, kann die Silylgruppe, die die Carboxylfunkton schützt, zusätzlich gespalten werden, wobei die entsprechende freie Cephalosporinsäure gebildet wird,

8/1185

Es wurde gefunden, daß es von großem Vorteil ist, in den Fällen, in denen R₂ Wasserstoff oder eine Silylschutzgruppe bedeutet und das entstehende Desacetoxycephalosporinprodukt somit die freie Cephalosporinsäure ist, das Desacetoxycephalosporinprodukt in Form eines Salzes, insbesondere als Lithiumsalz, zu isolieren. Es wurde gefunden, daß die freie Desacetoxycephalosporinsäure, obgleich sie nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbar ist, aus der entstehenden Reaktionsmischung nur mit Schwierigkeiten zu isolieren ist und somit ein gewisser Produktverlust auftritt. Dieses Problem kann stark vermindert werden, wenn man die freie Säure, die in dem Reaktionsprodukt vorhanden ist, in ihr entsprechendes Salz, insbesondere in ihr Lithiumsalz überführt. Die überführung des freien sauren Desacetoxycephalosporinproduktes in das Lithiumsalz kann erreicht werden, indem man zu der Reaktionsmischung die die freie Säure enthält, eine Menge an Lithiumverbindung zufügt/ die ausreicht, um mindestens die gesamte freie Säure in das entsprechende Salz zu überführen. Typische Lithiumverbindungen, die verwendet werden können, sind beispielsweise Lithiumacetat, Lithiumhydroxid, Lithiumlactat, Lithium-2-äthylhexanoat und ähnliche Verbindungen. Diese Verbindungen können zu der Reaktionsmischung entweder allein oder in einem geeigneten Lösungsmittel zugefügt werden. Sie können auch zu der Reaktionsmischung als solche zugegeben werden, oder wenn sie in einem Lösungsmittel gelöst sind, können sie zu dem Rückstand der Reaktionsmischung zugefügt werden, der das freie saure Cephalosporinprodukt enthält.

Die Aminogruppe der Penicillinsulfoxide, die verwendet werden, und der Desacetoxycephalosporine, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten werden, kann eine Vielzahl von Substituenten enthalten. Beispiele für R.-Substituenten sind, wenn R₃ Wasserstoff bedeutet, die folgenden: Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Caproyl, Azidoacetyl, Cyanoacetyl, Chloracetyl, Bromacetyl,

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Phenylacetyl, 2-Thienylacetyl, 3-Thienylacetyl, 2-Furylacety1, 3-Furylacetyl, 2-Pyrrolylacetyl, 3-Pyrrolylacetyl, 4-Chlorphenylacetyl, 3-Trifluormethylphenylacetyl, 4-Hydroxyphenylacetyl, 3-Tolylacetyl, 4-Cumylacetyl, 4-Methoxyphenylacetyl, 3-Cyanophenylacetyl, 4-Nitrophenylacetyl, Phenoxyacetyl, Thiophenylacetyl, Pyridyloxyacetyl, p-Nitrophenoxyacetyl, alpha-Aminophenylacetyl, alpha-Benzyloxycarbamidophenylacetyl, alpha-t.-Butoxycarbamidophenylacetyl, alpha-Formyloxyphenylacetyl, alpha-Cyanopheny!acetyl, alpha-Azidophenylacetyl, 3-Sydnonacetyl, 2-(lH-Tetrazol-1-yl)-acetyl, 2-Nitrophenylthio, 2-Nitro-4-methoxyphenylthio und ähnliche. Diese und auch viele andere Gruppen sind auf diesem Gebiet gut bekannt.

Bedeutet R₃ Wasserstoff/ so ist es besonders bevorzugt, daß R. Phenylacetyl oder Phenoxyacetyl bedeutet.

Die Silylesterzwischenprodukte können ähnlich irgendwelche der oben erwähnten Substituenten wie auch viele andere enthalten mit der Ausnahme, daß eine reaktive funktioneile Gruppe, die in den R₂"/ ^₃" oder R₄-Substituenten des Penicillinsulfoxids vorhanden sein kann, während der Bildung des Zwischenprodukts silyliert wird. Bei dem Ringschluß des so gebildeten Silylesterzwischenprodukts, wobei das Desacetoxycephalosporin gebildet wird, wird die zusätzliche Silylgruppe gespalten, und es wird ein Cephalosporin gebildet, das R₂"» ^Ro~ und R--Substituenten enthält, wie sie in dem als Ausgangsmaterial verwendeten Penicillinsulfoxid vorhanden waren.

Ein Beispiel dafür ist der Fall, worin R₃ Wasserstoff und R- alpha-Aminophenylacetyl bedeuten. In diesem Fall wird während der Bildung des Silylesterzwischenprodukts die alpha-Aminogruppe silyliert. Bei dem nachfolgenden Ringschluß wird diese Silylgruppe gespalten, und in dem

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so gebildeten Cephalosporin wird eine alpha-Aminophenylacetylgruppe an dem Stickstoff in der 7-Stellung regeneriert. Im Hinblick auf das oben gesagte entsprechen sich die Definitionen von R₂ und R₄ in dem Penicillinsulfoxid und dem Silylesterzwischenprodukt mit der Ausnahme von den Fällen, bei denen das Penicillinsulfoxid, das als Ausgangsmaterial verwendet wird. Gruppen enthält, die silyliert werden können. In solchen Gruppen ist die Definition für R₃ und R₄ in den in den Silylesterzwischenprodukten im Hinblick auf die Silylierungswirkung modifiziert.

Bilden R₃ und R₄ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gemeinsamen Substituenten, so sind Beispiele dafür Phthalimido, Succinimido, 2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenylimidazolidin-l-yl und ähnliche Gruppen.

In der Literatur sind wahrhaftig tausende von Penicillinverbindungen beschrieben, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in Desacetoxycephalosporinverbindungen überführt werden können. Alle Penicillinsulfoxide, die als Ausgangsmaterialien bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, sind nach bekannten Verfahren leicht herzustellen. Beispielsweise können Penicillin G (Benzylpenicillin) oder Penicillin V (Phenoxymethylpenicillin) in die entsprechenden Sulfoxide überführt werden, und diese können als Ausgangsmaterialien bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden. Beide Verbindungen, nämlich Penicillin G und Penicillin V sind natürlich oder biosynthetisch verfügbar, und beide können leicht gespalten werden, wobei 6-APA gebildet wird. 6-APA kann selbst oxydiert werden und somit als Ausgangsmaterial bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden. 6-APA kann ebenfalls durch Acylierung in der 6-Stellung und/oder Veresterung in der 3-Stellung nach bekannten Verfahren modifiziert werden, wobei irgendeine der Penicillingrundstrukturen gebildet wird, die ihrerseits nach bekannten

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Verfahren oxydiert werden können, wobei Penicillinsulfoxide erhalten werden, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendet werden können.

Desacetoxycephalosporinverbindungen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren aus den entsprechenden Penicillinsulfoxiden nach Entfernung von irgendwelchen Carboxy- und/oder anderen Schutzgruppen, die vorhanden sein können, erhalten werden, sind als Antibiotica bei der therapeutischen Behandlung von Krankheiten nützlich, die durch verschiedene grampositive und gramnegative Mikroorganismen hervorgerufen werden. 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure (7-ADCA), die aus 6-APA-sulfoxid nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten wird, ist weiterhin als Zwischenprodukt zur Herstellung von anderen Desacetoxycephalosporinantibiotica nützlich. Weiterhin können alle Desacetoxycephalosporinprodukte gespalten werden, wobei 7-ADCA gebildet wird. Die so erhaltene 7-ADCA kann dann acyliert werden, beispielsweise IT-It 2-Thiophenacetylchlorid, wobei man die 7-(2-Thienyl)-acetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, ein bekanntes Antibioticum, erhält.

Beispiele für erfindungsgemäße Silylesterzwischenprodukte sind die folgenden:

Trimethylsilyl-S-phthalimido^-oxo-l-(1'-methoxycarbonyl-2'-methyl-2'-propenyl)-azetidin-2-sulfenat,

Trimethylsilyl-S-phthalimido^-oxo-l- (1' -trimethylsilyloxycarbonyl-2' -methyl-2' -propenyl) -azetidin-2-sulf enat,

Trimethylsilyl-S-phenoxyacetamido^-oxo-l- (1 '-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2 ' -methyl-2 ' -propenyl) -azetidin-2-sulfenat,

Triathylsilyl-a-phenylacetamido^-oxo-l-/].'- (2,2 ,2-trichloräthoxycarbonyl) -2^r-methyl-2 ' -propenyiy-azetldin-Z-sulfenat,

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Trimethylsilyl-S-trimethylsilylamino^-oxo-l-(1'-trimethylsilyloxycarbonyl-2·-methyl-2'-propenyl)-azetidin-2-sulfenat,

Trimethylsilyl-3- (alpha-trimethylsiIylaminophehy!.acetamido) 4-oxo-l-(1'-p-nitrobenzyloxycarbony1-2'-methyl-2·-propenyl)-azetidin-2-sulfenat,

Triphenylsilyl-3-(2'-thienyl)-acetamido-4-oxo-l-(1'-benzhydryloxycarbonyl-2'-methyl-2'-propenyl)-azetidin-2-sulfenat,

Tributylsilyl-3-(4'-hydroxyphenyl)-acetamido-4-oxo-l-(1'-benzyloxycarbonyl-2'-methyl-2'-propenyl)-azetidin-2-sulfenat,

Triphenylsilyl-3-succinimido-4-oxo-l-^l'-(2-jod)-äthyloxycarbonyl-2' -methyl-2 '-propenyl^/-azetidin-2-sulfenat /

Trimethylsilyl-3-(3'-sydnon)-acetamido-4-oxo-l-(1'-t.-butoxycarbonyl-2'-methyl-2'-propenyl)-azscidin-S-sulfenat,

Trimethylsilyl-3-(alpha-trimethylsilyloxyphenylacetamido)~ 4-oxo-l-(1'-p-hydroxybenzyloxycarbony1-2^!~methyl-2'-propenyl)-azetidin-2-sulfenat,

Trimethylsilyl-3-(2',2'-dimethyl-3'-trimethylsilyl-5'-oxo-4'-phenylimidazolidin-1*-yl)-4-oxo-l-(1'-triphenylsilyloxycarbonyl-2-methyl-2'-propenyl)-azetidin-2-sulfenat,

Trimethylsilyl-3-(2'-furyl)-acetamido-4-oxo-l-/l'-(9-f luorenyloxycarbonyl)-2'-methyl-2'-propenyiZ-azetidin-2-sulfenat,

Triäthylsilyl-3-(4'-chlorphenyl)-acetamido-4-oxo-l-(1'-p-methoxybenzyloxycarbonyl-2·-methyl-2'-propenyl)-azetidin-2-sulfenat,

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Trimethylsilyl-3-formamido-4-oxo-l-(1'-phthalimidomethoxycarbonyl-2'-methyl-2'-propenyl)-azetidin-2-sulfenat,

Tripropylsilyl-3-(alpha-benzyloxycarbamido)-phenylacetyl-4-Gxo-l-{l'-p-methoxybenzyloxycarbony1-2'-methyl-2'-propenyl)-azetidin-2-sulfenat,

Trimethylsilyl-3-{3'-tolyl)acetamido-4-oxo-1-(1^f-tetrahydropyranyloxycarbony1-2'-methyl-2^l-propenyl)-azetidin-2-sulfenat,

Trimethylsilyl-S-thlophenoxyacetamido^-oxo-l-(1'-benzhydryloxycarbonyl-2'-methyl-2'-propenyl)-azetidin-2-sulfenat,

Trimethylsilyl-3-(2'-pyrrolyl)-acetamido-4-oxo-l-(l'-äthoxycarbonyl-2'-methyl-2'-propenyl)-azetidin-2-sulfenat,

Trimethylsilyl-3-(3'-thienyl)-acetamido-4-oxo-l-(1'-benzyloxycarbony1-2'-methyl-2'-propenyl)-azetidin-2-sulfenat,

Trimethylsilyl-3-^2'-(lH-tetrazol-1-yl)-acetamido/-4-oxo-1-(1'-p-nitrobenzyloxycarbony1-2'-methyl-2'-propenyl)-azetidin-2-sulfenat.

Typische Umwandlungen von Penicillinsulfoxiden in Desacetoxycephalosporin nach dem erfindungsgemäßen Verfahren sind beispielsweise die folgenden:

p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-carboxylat zu p-Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamido-S-methyl-3-cephem-4-carboxylat,

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t-Butyl-6-(2-thienyl)-acetamido-2,2-dimethylpenam-l~oxid-3-carboxylat zu t.~Butyl-7-(2-thipnyl)-acetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat,

2,2^-Trichloräthyl-ö-alpha-aminophenylacetamido-^ ,2-dimethylpenam-l-oxid-3-carboxylat zu 2,2 ,2-Trichloräthyl·-?- alpha-aminophenylacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat,

p-Nitrobenzyl-6-(2',2'-dimethyl-5'-oxo-4'-phenylimidazolidin-1^l-yl)-2_/2-dimethylpenam-l-oxid-3-carboxylat zu p-Nitrobenzyl-7-(2',2·-dimethyl-5'-oxo-4'-phenylimidazolidin-1'-yl) -S-methyl-S-cepheitv^-carboxylat,

Benzhydryl-6-(alpha-formyloxy)-phenylacetamido-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-carboxylat zu Benzhydryl-7-(alpha-formyloxy)-phenylacetamido-S-methyl-S-cephem^-carboxylat,

Benzyl-6-(3-sydnon)-acetamido-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-carboxylat zu Benzyl-7-{3-sydnon)-acetamido-S-methyl-S-cephem-4-carboxylat,

2-Jodmethyl-6-/2- (lH-tetrazol-1-yl)-/-acetamido-2 ,2-dimethyl·^ penam-l-oxid-3-carboxylat zu 2-Jodmethyl-7-/2-(lH-tetrazol-1-yl)-/~^acetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat,

6-Amino-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-carbonsäure zu 7-Amino- , 3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,

Triphenylmethyl-6-succinimido-2,2-dimethylpenam-1-oxid-3-carboxylat zu Triphenylmethyl^-succinimido-S-methyl-3-cephem-4-carboxylat,

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Trimethylsilyl-o-thiophenoxyacetamido-^ ,2-dimethylpenaml-oxid-3-carboxylat zu T-Thiophenoxyacetamido-ß-methyl-S-cephem-4-carbonsäure,

Methyl-6- (2-furyl) -acetainido-2,2 ,-dimethylpenam-l-oxid-3-carboxylat zu Methyl-7- (2-furyl) -acetamido-3-inethyl-3-cephem-4-carboxylat,

p-Mitrobenzyl-6-(N-trimethylsilyl)-amino-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-carboxylat zu p-Nltrobenzyl-7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat_f

Benzhydryl-6-phenylacetamido-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-carboxylat zu Benzhydryl-7~phenylacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat,

Benzyl-6- (2-nitrophenyl) -sulfenamid-2 ,2-dixnethylpenaml-oxid-3-carboxylat zu Benzyl-?-(2-nitrophenyl)-sulfenamid-3-methyl-3-c6phem-4-carboxylat,

p-Nitrobenzyl~6- (2-nit.rc~4-methoxyphenyl) -sulfenamid-2_/2-dimethylpenam~l~oxid-3~carboxylat zu p-Nitrobenzyl-7-(2-nltro-4-methoxyphenyl)-sulfenamid-S-methyl-S-cephem^- carboxylat.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne
sie zu beschränken.

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Beispiel 1

In einen 50 ml-Dreihalskolben gibt man 752 mg (2 Millimol) Methyl-6-phthalimido-2,2-dimethylpenam-l~oxid-3-carboxylat. In den Kolben fügt man dann 10 ml Benzol, O_f26 ml (2 Millimol) Trimethylchlorsilan und 0,21 ml (1 Millimol) Hexamethyldisilazan. Die entstehende Mischung wird gerührt und ungefähr 16 Stunden bei 78 bis 80 ⁰C am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wird dann in Vakuum eingedampft, wobei man als Rückstand in fast quantitativer Ausbeute daß Trimethylsilyl-S-phthalimido^-oxo-l-(1'-methoxycarbonyl-2'-methyl-2'-propenyl)-azetidin-2-sulfenat erhält.

Analyse, ber. für C₃₀H₂₄N₂OgSi: C 53,57; H 5,39; N 6,25; gef.: C 53,76; H 5,55; N 6,42.

p⁷ - 164,4 ° (Benzol)

UV 220 In₇U ( £ « 47 200) 291 m,u ( £ » 10 500) max / /

IR 2990, 2930, 1770, 1760, 1735, 1715, 1390, 1245, 874, 845 und 705 cm"¹.

NMR (i) 0,05 (s, 9H), 2,04 (s, 3H), 3,84 (s, 3H),

5,07 (zwei sich überlappende s), 5,40 (6s,IH), 5,84 (s, AB, 2H), 7,86 (m, 4H),

MS m/e 448, 433, 359, 327, 299, 293, 262, 239, 204, 187, 172, 160, 113, 104, 89, 73.

Beispiel 2

Zu einer Suspension aus 376 mg Methyl-6-phthalimido-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-carboxylat in 10 ml Benzol fügt man 0,25 ml N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid. Die entstehende Mischung wird während 22 Stunden am Rückfluß (ungefähr 78 ⁰C)

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erwärmt. Die Reaktionsmischung wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und im Vakuum eingedampft, wobei man einen braunen Gummi erhält, der ein NMR-Spektrum besitzt, daß mit dem erwarteten Trimethylsilylester-Zwischenprodukt übereinstimmt.

Beispiel 3

In einen 50 ml-Dreihalskolben fügt man 752 mg (2 Millimol) Methyl-e-phthalimido^^-dimethylpenam-l-oxid-S-carboxylat in IO ml Benzol. Zu der entstehenden Mischung fügt man 0,26 ml (2 Millimol) Trimethylchlorsilan und 0,21 ml (1 Millimol) Hexamethyldisilan. Die entstehende Mischung wird über Nacht am Rückfluß erwärmt, danach wird die Mischung auf Zimmertemperatur abgekühlt und im Vakuum eingedampft, wobei eine klare, sehr viskose Flüssigkeit erhalten wird. Die IR-Analyse bestätigt die Anwesenheit eines ß-Lactamrings. Die MS-Analyse zeigt die folgenden m/e-Werte: 448, 433, 389, 327, 359, 299, 293, 262, 239, 204, 187, 172, 160, 152, 130, 120, 113, 104, 89 und 73. Die NMR-Analyse steht im Einklang mit dem erwarteten Trimethylsilylester-Zwischenprodukt.

Eine Probe des obigen TrimethylsiIylester-Zwischenprodukts wird mit einem Äquivalent Methansulfonsäure in einer l:l-Volumenmischung aus Benzol und Dimethylacetamid behandelt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur über Nacht aufbewahrt. Die Reaktionsmischung wird dann zur Trockne im Vakuum bei ungefähr 55 °C eingedampft. Der Rückstand wird in einer geringen Menge Benzol gelöst und auf eine 1,5 χ 21 cm Sllicagel-Säule gegeben. Die Probe wird aus der Säule unter Verwendung von je 100 ml mit Benzol, 5 % Äthylacetat in Benzol, IO % Äthylacetat in Benzol und 15 % Äthylacetat in Benzol eluiert. Es werden jeweils Fraktionen von 20 ml gesammelt. Aus den Fraktionen 7, 8, 9 und 10 erhält man das Methyl-7-phthalimido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat in einer Ausbeute von ungefähr 50 %.

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Analyse: NMR (CDCl₃) (<5) 2,34 (s, 3H) 3,39

(d, J = 16 und 47, 2H), 3,85 (s, 3H), 5,12 (d, J = 4,5, IH), 5,42 (d, J = 4,5, IH), und 7,82 (m, 4H).

IR (CHCl₃) 3O2O, 2970, 180O, 1785, 1725, 1390, 1220, 1110 und 907 cm"¹.

Beispiel 4

Eine Mischung aus 752 mg (2 Millimol) Methyl-6-phthalimido-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-carboxylat, 393 mg (3 Millimol) TSI-Triinethylsilylacetamid und 10 ml Benzol wird am Rückfluß (78°C) ungefähr 16 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und im Vakuum eingedampft, wobei man einen glasartigen festen Rückstand erhält. Das NMR-Spektrum des Rückstands steht im Einklang mit dem TrimethylsiIylester-Zwischenprodukt.

Der Rückstand wird in 10 ml Benzol wieder gelöst und 2O mg (0,2 Millimol) Methansulfonsäure, gelöst in 2 ml einer 60:40 Mischung aus Dimethylacetamid und Benzol werden zugegeben. Die entstehende Mischung wird bei Zimmertemperatur während ungefähr 16 Stunden gerührt. Die Dünnschichtchromatographie (TLC) der Reaktionsmischung zeigt die Anwesenheit einer Hauptmenge (geschätzt mehr als 70 %) von Methyl^-phthalimido-S-methyl-3-cephem-4-carboxylat.

Beispiel 5

In einen 5O ml-Dreihalskolben fügt man 994 mg (2 Millimol) p-Nitrobenzyl-6-phthalimido-2 ^-dimethylpenam-l-oxid-S-carboxylat, 10 ml Benzol, 0,26 ml (2 Millimol) Trimethylchlorsilan und 0,21 ml (1 Millimol) Hexamethyldlsilazan.

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Die Mischung wird am Rückfluß (78 ° - 80 ⁰C) unter Rühren während ungefähr 16 Stunden erwärmt. Es bildet sich eine geringe Menge eines Peststoffs in der Reaktionsmischung. Der Feststoff wird abfiltriert. Das Piltrat wird zur Trockne im Vakuum eingedampft, wobei man einen gelben Gummi erhält, der, wie durch IR- und NMR-Analyse gezeigt wurde, Trimethy1-silyl-3-phthalimido-4-oxo-l-(1'-p-nitrobenzoyloxycarbonyl-2'-methyl-2'-propenyl)acetidin-2-sulfenat ist.

NMR (CDCl₃) (S) 0,05 (s, 9H), 2,09 (s, 3H), 5,14 (s, IH), * '

5,33 (zwei sich überlappende s, 2H), 5,37

(s, 2H), 5,97 (s, 2H), 7,86 (s, 4H), 7,91

(q, 4H, J β 90 und 40).

IR (CHCl₃) 3050, 2960, 1840, 1785, 1725, 164Ο, 1500,

1100 und 846 cm" .

Beispiel 6

Zu 50 ml Benzol fügt man 1,75 g (5 Millimol) 6-Phthalimido-2,2-dimethylpenam-1-oxid-3-carbonsäure, 1,3 ml (10 Millimol) TrimethyIchlorsilan und 1,05 ml (5 Millimol) Hexamethyldisilazan. Die Mischung wird ungefähr 4,5 Stunden am Rückfluß erwärmt (78 ° - 80 ⁰C). Die Reaktionsmischung wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und im Vakuum eingedampft, wobei man als Rückstand Trimethylsilyl-S-phthaliinido^-oxo-l-(1'-trimethylsilyloxycarbonyl-2 * -methyl-2 '-propenyl) -azetidin-2-sulfenat in ungefähr quantitativer Ausbeute erhält.

Analyse ber. für Cj₂H₃₀N₂O₆Si₃: C 52,15; H 5,97; N 5,53; S 6,32; gef.: C 51,98; H 5,85; N 5,58; S 6,18.

lS_/ ζ* -45,5 ° (Benzol)

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IR (CHCl₃) 3010, 2960, 1795, 1775, 1740, 1725, 1382, 1250, 1063, 844 und 707 cm"¹.

NMR (CDCl₃) (S) 0,05 (s, 9H), 0,37 (s, 9H), 2,05 (s, 3H), 5,01 (S, 1H), 5,12 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 5,85 (s, AB Muster, 2H) und 7,84 (m, 4H).

MS m/e

506, 491, 416, 401, 388, 3OO, 299, 232, 230, 204, 187, 160, 147, 132, 114, 104, 73.

Beispiel 7

In einem 250 ml-Dreihalskolben fügt man 50 ml Benzol, 2,6 g (ungefähr 2 Millimol) N-Trimethyisilylacetamid und 1,75 g (5 Millimol) 6-Phthalimido-2,2-dimethylpenam-i-oxid-3-carbonsäure. Die Mischung wird während ungefähr 5 Minuten ' gerührt, danach ist die Lösung fast vollständig.Die Mischung wird dann langsam auf Rückflußtemperatur (ungefähr 80 C) erwärmt, und bei dieser Temperatur während 5 Stunden gehalten. Die Mischung wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, wobei während dieser Zeit eine geringe Menge an Feststoff auskristallisiert. Der Feststoff wird abfiltriert und das FiI-trat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man einen Rückstand erhält, der wie durch NMR-Analyse bestätigt wurde, aus Trimethylsilyl-S-phthalimido^-oxo-i-(1'-trimethylsilyloxycarbonyl-2'-methyl-2'-propyl)-azetidin-2-sulfenat besteht.

Beispiel 8

Zu einer Lösung aus 380 mg (1 Millimol) Methyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-1-oxid-3-carboxylat in 15 ml trockenem Toluol, das bei 40 ⁰C gehalten wird, fügt man

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330 mg (ungefähr 2 Millimol) N-TriiQethylsilylacetamid und 0,023 ml (ungefähr 0,2 Millimol) Trimethylchlorsilan. Die entstehende Mischung wird während ungefähr 5 Stunden bei 111 ⁰C am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und im Vakuum eingedampft, wobei man einen braunen, gummiartigen, festen Rückstand erhält. Die NMR-Analyse bestätigt, daß der Rückstand aus TrimethylsiIy1-3-phenoxyacetamide-4-oxo-1-(1'-methoxycarbonyl-2'-methyl-2'-propenyl)-azetidin-2-sulfenat besteht.

NMR (CDCl₃ 0,05 (s, 9H), 2,04 (s, 3H), 3,75 (s, 3H),

4,54 (s, 2H), "5,07 (s, 2H), 5,47 (s, 1H),

5,67 (q, J = 4,5 und 8,0, 1H), 6,17 (d,

J β 4,5, 1H), 7,85 (d, J = 8,0, 1H).

Beispiel 9

Zu 25 ml einer Lösungsmittelmischung aus 60 % Toluol, 40 % Acetonitril fügt man 1,25 g (2,5 Millimol) p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamide-2,2-dimethylpenam-1-oxid-3-carboxylat, 1,Og (7,5 Millimol) N-Trimethylsilylacetamid und 0,19 ml (1,5 Millimol) Trimethylchlorsilan. Die Mischung wird am Rückfluß erwärmt (ungefähr 87 ⁰C) und bei dieser Temperatur ungefähr 2O Stunden gehalten. Die Mischung wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und ungefähr 0,17 ml Methansulfonsäure werden zugefügt. Die Mischung wird dann bei Zimmertemperatur während ungefähr 16 Stunden gerührt. Es bildet sich eine geringe Menge an Peststoff in der Mischung. Der Feststoff wird durch Filtration entfernt und dieses Filtrat enthält, wie durch DünnschichtChromatographie (TLC) gezeigt wird, hauptsächlich p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-S-methyl-S-cephem-4-carboxylat.

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Beispiel 10

Zu einer Mischung aus 25 ml Benzol und 18 ml Dimethylacetamid fügt man 2,5 g (5 Millimol) p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-1-oxid-3-carboxylat, 2 g (ungefähr 15 Millimol) N-Trimethylsilylaeetamid und 0,19 ml (1,5 Millimol) Trimethylchlorsilan. Die entstehende Mischung wird bei Rückflußtemperatur (91 ⁰C) erwärmt. Die Mischung wird während ungefähr 2O Stunden am Rückfluß erwärmt. Danach wird sie auf Zimmertemperatur abgekühlt und 0,11 ml Methansulfonsäure werden zugegeben. Die Mischung wird dann bei Zimmertemperatur während ungefähr 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann im Vakuum eingedampft, wobei man einen Rückstand erhält. Der Rückstand wird in ungefähr 2O ml Benzol gelöst. Eine geringe Menge an unlöslichem kristallinen Material bleibt zurück, die abfiltriert wird. Das Filtrat wird dann auf eine Chromatographiesäule mit Silicagel gegeben und die Probe wird daraus eluiert, wobei man nacheinander 200 ml 5-prozentiges Äthylacetat in Benzol, 1000 ml 10-prozentiges Äthylacetat in Benzol und 4OO ml 15-prozentiges Äthylacetat in Benzol verwendet, wobei man daß p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-3-carboxylat erhält.

Beispiel 11

In einen 250 ml-Dreihalskolben gibt man 25 ml Dimethylacetamid, 62,5 ml trockenes Toluol, 1,84 g (14 Millimol) N-Trimethylsilylacetamid und O,091 ml (1,4 Millimol) Methansulfonsäure. Zu der entstehenden Mischung fügt man 5,0 g (10 Millimol) p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-i-oxid-3-carboxylat. Die Mischung wird während ungefähr 1,5 Stunden am Rückfluß (115 ⁰C) erwärmt, danach wird die entstehende dunkelrote Lösung im Vakuum eingedampft, wobei man einen

309848/ 1 1 Ö5

Rückstand von ungefähr 10 g erhält. Der Rückstand wird gekühlt und mit einer geringen Menge an p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-iiiethyl-3~cephem-4-carboxylat angeimpft. Danach beginnt die Kristallisation. Äthanol (50 ml) wird langsam zugefügt, um die Kristallisation des Produktes zu beendigen. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 2,6 g p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat erhält.

Beispiel 12

Zu einer Mischung aus 25 ml Dimethylacetamid und 62 ml trockenem Toluol fügt man 1,31 g (10 Millimol) N-Trimethylsilylacetamid und 5,0 g (10 Millimol) p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-1-oxid-3-carboxylat. Die Mischung wird bei 118 ⁰C während ungefähr 0,5 Stunden am Rückfluß erwärmt. Danach wird die entstehende hellbraune Lösung auf ungefähr 80 ⁰C abgekühlt und 0,065 ml (1 Millimol) Methansulfonsäuire werden zugegeben. Die Mischung wird dann bei 118 ⁰C während einer weiteren Stunde am Rückfluß erwärmt. Die braune Lösung wird im Vakuum auf einen Rückstand von ungefähr 10 g eingedampft. Der Rückstand wird gekühlt und angeimpft, dann beginnt die Kristallisation. Ungefähr 50 ml Äthanol werden langsam zugegeben und die entstehende Mischung wird filtriert. Der Feststoff wird mit weiterem Äthanol gewaschen und über Nacht bei 40 ⁰C im Vakuum getrocknet, wobei man 2,0 g p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem~4-carboxylat erhält.

Beispiel 13

Zu einer Mischung aus 50 ml Benzol und 37,5 ml Dimethylacetamid fügt man 5,Og (10 Millimol) p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-1~oxid-3-carboxylat. Zu der entstehenden Lösung fügt man dann 1,26 ml (10 Millimol) Triraethylchlor- silan und 1,05 ml (5 Millimol) HexamethyIdisilazan. Die

309843/ 1 1 SS

Mischung wird bei 95 ⁰C während 14,5 Stunden am Rückfluß erwärmt und dann wird die entstehende dunkelrote Mischung auf Zimmertemperatur gekühlt. Zu der Mischung fügt man dann 0,058 ml (0,9 Millimol) Methansulfonsäure. Die Mischung wird während 15 Minuten bei ungefähr 30 ⁰C gerührt und dann während ungefähr 100 Minuten bei 55 ⁰C gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann fast zur Trockne eingedampft und 10 ml Äthanol werden zugefügt. Nach 1 Stunde beginnen sich Kristalle zu bilden. Zu diesem Zeitpunkt werden weitere 30 ml Äthanol zugegeben. Die Mischung wird 3 Tage im Kühlschrank aufbewahrt und dann werden die Kristalle abfiltriert. Die Kristalle werden in 5 ml Dioxan wieder aufgelöst, dann gibt man zu der Lösung 15 ml Äthanol. Es beginnen sich langsam Kristalle zu bilden. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei man 550 mg p-Nitrobenzyl-7-phenoKyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat erhält.

Beispiel 14

Eine Mischung aus 5,0 g (10 Millimol) p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-1-oxid-3-carboxylat in 60 ml Dioxan wird hergestellt und auf ungefähr 40 ⁰C erwärmt. Zu dieser erwärmten Mischung fügt man 1,26 ml (10 Millimol) Trimethylchlorsilan und 1,05 ml (5 Millimol) Hexamethyldisilazan. Die entstehende Mischung wird langsam auf eine Temperatur von 100 ⁰C erwärmt und dabei während ungefähr 5 Stunden gehalten. Während dieser Zeit verfärbt sich die Lösung von einer hellgelben Lösung zu einer dunkelbraunen Lösung.

Die Mischung wird dann auf ungefähr 40 ⁰C abgekühlt und 0,04 ml Bortrifluorätherat wird zugegeben. Die Lösung wird etwas rötlich. Man rührt bei Zimmertemperatur während ungefähr 16 Stunden. Die Reaktionsmischung wird dann fast zur

309848/118S

Trockne in einem Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird aus 20 ml einer 1:3-Mischung aus Dioxan und Äthanol, die ungefähr 1 ml Dimethylacetamid enthält, umkristallisiert, wobei man daß p-Nitrobenzyl^-phenoxyacetamido-S-methyl-S-cephem-4-carboxylat enthält.

Beispiel 15

Zu einer Mischung aus 25 ml Benzol und 19 ml Dimethylacetamid fügt man 2,45 g (5 Millimol) 2,2^-Trichloräthyl-ö-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-1-oxid-3-carboxylat, 1,7 g (ungefähr 10 Millimol) N-Trimethylsilylacetamid und 0,035 ml (0,5 Millimol) Methansulfonsäure. Die Mischung wird dann bei 95 bis 96 ⁰C während 15,5 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wird dann dreimal mit Wasser extrahiert und die Benζölschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Die NMR- und TLC-Analyse bestätigen die Struktur des Produktes, daß in der Benzolschicht vorhanden ist, nämlich daß 2,2,2-Trichloräthyl-T-phenoxyacetamido-S-methyl-S-cephem^-carboxylat.

NMR (CDCl₃) (6) 2,20 (s, 3H), 3,20 und 3,57 (2d, 2H),

4,55 (s, 2H), 4,87 (d, 2H), 5,03 (d J = 4,5, 1H), 5,83 (d, J = 4,5 und 8,0, 1H), 6,80 - 7,40 (m, 5H), 7,94 (d, J = 8,0, 1H) .

Beispiel 16

Eine Lösung aus 1,41 g ( 3 Millimol) p-Nitrobenzy1-6-phenylacetamido-2,2-dimethylpenam-1-oxid-3-carboxylat in 30 ml Dioxan wird hergestellt. Zu der entstehenden Lösung fügt man 17 ml trockenes Benzol und anschließend 730 mg (4,5 Millimol) N-Trimethylsilylacetamid und 0,06 ml Trimethylchlorsilan.

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Die entstehende Mischung wird bei 84 ⁰C während 16 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung, eine hellgelbe, klare Lösung wird auf ungefähr 50 ⁰C abgekühlt und 0,002 ml Methansulfonsäure werden zugefügt. Die Mischung wird dann bei ungefähr 5O ⁰C gehalten, während 2 Stunden gerührt und dann zur Trockne im Vakuum eingedampft. Der Rückstand der nicht aus Äthanol umkristallisiert werden konnte, verblieb in Form eines Gummis und enthielt, wie durch TLC-Analyse gezeigt wurde, daß p-Nitrobenzyl-V-phenylacetamid-S-methyl-S-cephem-4-carboxylat.

Beispiel 17

Zu 20 ml Dioxan fügt man 700 mg (3 Millimol)6-Aminopenicillansäuresülfoxid und erwärmt die entstehende Mischung auf ungefähr 60 ⁰C. Ein kleiner Tropfen Trifluoressigsäure wird dann zugegeben und anschließend fügt man 1,3g (ungefähr 1O Millimol) M-TrimethylsiIylacetamid zu der Reaktionsmischung. Die Trifluoressigsäure wird zugegeben, um eine Spur an Triäthylawiinverunreinigung zu neutralisieren, die in dem N-Trimethylsilylacetamid vorhanden war. Die Mischung wird dann während ungefähr 3 Stunden am Rückfluß erwärmt. Während dieser Zeit verfärbte sich die Mischung rotbraun, sie blieb aber klar. Die Mischung wurde dann im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man einen rotbraunen Gummi erhielt.

Der Gummi wurde in 20 ml trocknen Benzol gelöst und O,02 ml Methansulfonsäure wurden zugefügt. Die Mischung wurde während 2 Stunden bei 50 ⁰C gerührt. Die Mischung wurde dann auf Zimmertemperatur gekühlt und 10 ml Methanol wurden tropfenweise zugegeben. Anschließend wurden 5,0 ml Wasser zugefügt. Aus der Mischung schied sich ein Feststoff ab. Die Mischung

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wurde während ungefähr 20 Minuten gerührt, filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde dann in Wasser suspendiert und wässrige Natriumbicarbonatlösung wurde bis zu einem pH-Wert 8,0 zugefügt. Der Feststoff löste sich bei diesem pH-Wert. Der pH-Wert wurde dann durch Zugabe von Säure auf 3,5 eingestellt. Es bildete sich ein kristalliner Niederschlag. Der Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wobei man 40 mg eines Materials erhielt, das wie durch TLC-, IR- und UV-Analysen bestätigt wurde, aus 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure besteht.

IR (Film) 2960, 2870, 1800, 1620, 1530, 1350, 795 und

786 cm"¹.

UV/ _v (pH 6,8 Puffer) 262 m,u ( £ - 72 200)

245 in ,u ( β = 62 500)

Beispiel 18

Zu_fungefähr 100 ml Toluol fügt man 3,82 g 6-Phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-1-oxid-3-carbonsäure, ungefähr 4 g N-Trimethylsilylacetamid und 0,07 ml Methansulfonsäure. Die Mischung wird bei 111 ⁰C während ungefähr 16 Stunden am Rückfluß erwärmt. Zu der teerigen, dunkelbraunen Reaktionsmischung fügt man 30 ml Methanol. Ein Dünnschichtchromatogramm der Reaktionsmischung zeigt die Anwesenheit von 7-Phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure an. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und 25 ml Acetonitril werden zu dem Rückstand zugefügt. Unlösliche Stoffe werden abfiltriert und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Ungefähr 25 ml Äthylacetat werden zu dem Rückstand zugefügt. Die Äthylacetatlösung wird mit 25 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert.

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Die wässrige Schicht wird dann abgetrennt, mit 25 ml Äthylacetat gewaschen, abgetrennt und mit weiteren 25 ml Äthylacetat aufgeschlämmt. Der pH-Wert der entstehenden Mischung wird durch Zugabe von konzentrierter HCl ungefähr auf 3,3 eingestellt. Die wässrige Schicht wird von der Äthylacetatschicht abgetrennt, und die Äthylacetatschicht wird dann mit 25 ml Wasser gewaschen. Das Äthylacetat wird dann mit 25 ml gesättigter wässriger Bicarbonatlösung extrahiert. Die wässrige Natriumbicarbonatlösung wird zweimal mit 25 ml Äthylacetat gewaschen und dann mit weiteren 25 ml Äthylacetat aufgeschlämmt. Der pH-Wert der Aufschlämmung wird durch Zugabe von konzentrierter HCl auf ungefähr 2,5 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und mit 25 ml Wasser gewaschen. Aktivkohle und MgSO. werden zu der Äthylacetatschicht zugefügt, die Mischung wird ungefähr 30 Minuten gerührt, und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt, angeimpft und im Kühlschrank aufbewahrt, wobei kristalline 7-Phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wird.

Beispiel 19

Zu 45 ml trockenem Toluol fügt man 3,1 g (ungefähr 19 Millimol) N-Trimethylsilylacetamid und 3,31 g (7,65 Millimol) N-Nitrosohetacillinsulfoxid^6-(2 ^-Dimethyl-S-nitroso-S-oxo-4-phenylimidazolidin-1-yl)-2,2-dimethylpenam-1-oxid-3-carbonsäure/. Die Mischung wird während ungefähr 15 Minuten gerührt, und 5 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid, das 15 Tropfen Methansulfonsäure enthalten, werden zugefügt. Die Mischung wird bei 11O ° bis 111 ⁰C während ungefähr 2 Stunden am Rückfluß erwärmt und dann auf ungefähr 40 ⁰C abgekühlt. 10 ml Methanol werden zugegeben und die Lösungsmittel werden im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 35 ml

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Äthylacetat gelöst, mit dem gleichen Volumen an Wasser aufgeschlämmt und der pH-Wert wird durch Zugabe von 30-prozentiger Natriumhydroxidlösung auf 7 eingestellt. Die wässrige Schicht wird von der organischen Schicht abgetrennt und die wässrige Schicht wird mit 35 ml Äthylacetat aufgeschlämmt. Der pH-Wert der Mischung wird durch Zugabe von 40-prozentiger Phosphorsäure auf 2 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft, wobei man einen gummiartigen Rückstand erhält, der in 30 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gelöst wird. Eine Lösung aus 1,32 g (3,6 Millimol) Ν,Ν-Dibenzyläthylendiamindiacetat in 25 ml Wasser wird zugefügt, und die Lösung wird während mehrerer Stunden in 50 ml Methylisobutylketon gerührt. Die Mischung wird filtriert, und das filtrierte Produkt wird mit Aceton und Wasser gewaschen, wobei man 0,56 g Ν,Ν-Dibenzyläthylendiamindiacetatsalz der 7- (2 ^-Dimethyl-S-nitroso-S-oxo^-phenylimidazolidin-i-yU-S-methyl-S-cephem-S-carbo'nsäure erhält, worauf 112 mg der freien Säure in Äthylacetat nach der Zugabe von Phosphorsäure auskristallisieren. Das NMR-Spektrum des Produktes steht im Einklang mit der Struktur der freien Säure.

Beispiel 20

Zu 90 ml trockenem Benzol fügt man 3,5 g (10 Millimol) 6-Phthalimino-2 ^-dimethylpenam-i-oxid-S-carbonsäure und 5 g destilliertes N-Trimethylsilylacetamid. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während ungefähr 15 Minuten erwärmt und dann auf Rückflußtemperatur (80 ° bis 82 ⁰C) erwärmt und während ungefähr 5 Stunden gerührt. Die Mischung wird dann auf ungefähr 45 C abgekühlt und 0,65 ml

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(10 Millimol) Methansulfonsäure in 10 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid werden tropfenweise zugefügt. Die Mischung wird bei 45 ⁰C während ungefähr 30 Minuten gerührt. Die Dünnschichtchromatographie (TLC), einer Probe der Reaktionsmischung zeigt die Anwesenheit der T-Phthalimido-S-methyl-S-cephem-4-carbonsäure an.

Beispiel 21

Zu einer gerührten Mischung aus 1,75 g (5 Millimol) 6-Phthalimido-2,2-dimethylpenam-1-oxid-3-carbonsäure in 45 ml Benzol' fügt man 1,3 ml (10 Millimol) Trimethylchlorsilan und 1,05 ml (5 Millimol) Hexamethyldisilazan. Die Mischung wird während ungefähr 5 Stunden bei 80 ⁰C am Rückfluß erwärmt. Eine Mischung aus 0,03 ml (0,5 Millimol) Methansulfonsäure und 5 ml N,N-Dimethylacetamid wird zugegeben, dann wird die Mischung bei Zimmertemperatur während ungefähr 1 Stunde gerührt. Analyse einer Probe der Reaktionsmischung durch Dünnschichtchromatographie zeigt die Anwesenheit von 7-Phthalimido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure an.

Beispiel 22

Aus einer Mischung aus 80 ml Toluol und 16 ml N,N-Dimethylacetamid werden 20 ml entnommen und 2 g (ungefähr 12,5 Millimol) N-Trimethylsilylacetamid werden dazugegeben. Zu der restlichen Lösungsmittelmischung fügt man 7,0 g (20 Millimol) 6-Phenylacetamido-2,2-dimethylpenam-1-oxid-3-carbonsäure und 8 g (ungefähr 50 Millimol) N-Trimethylsilylacetamid. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während ungefähr 30 Minuten gerührt und dann werden 52 ml (8 Millimol) Methansulfonsäure zugefügt. Die Mischung wird auf Rückflußtemperatur

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(114 C) erwärmt. Während des Erwärmens und nachdem die Temperatur der Mischung ungefähr 90 ⁰C erreicht hatte, wird die zuvor hergestellte Lösung aus N-Trimethylsilylacetamid allmählich im Verlauf 1 Stunde zugefügt. Die Mischung wird dann insgesamt 2,5 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, und 40 ml Methanol werden zugegeben. Die Mischung wird im Vakuum auf ungefähr 60 ⁰C eingedampft. Der entstehende Rückstand wird dann zu einer Lösung aus 4,2 g (40 Millimol) Lithiumacetat in 40 ml Methanol zugefügt. Die Mischung wird während ungefähr 1 Stunde gerührt, dann wird das . , kristallisierte Lithiumsalz der T-Phenylacetamido-S-methyl-3-cephem-4-carbonsäure abfiltriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 1,2 g (18 %) erhält. Das NMR-Spektrum und das Dünnschichtchromato.gramm stehen im Einklang mit dem erwarteten Cephalosporinprodukt.

Beispiel 23

Eine Mischung aus 450 ml trockenem Toluol und 50 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid wird hergestellt und 100 ml der Mischung werden verwendet, um 5 g (ungefähr 31 Millimol) N-Trimethylsilylacetamid zu lösen. Zu dem Rest der Lösungsmittelmischung fügt man 19,1 g (54 Millimol) 6-Phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-1-oxid-3-carbonsäure und 20 g (ungefähr 125 Millimol) N-Trimethylsilylacetamid. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während ungefähr 3O Minuten gerührt und 1,3 ml (20 Millimol) Methansulfonsäure werden dann zugefügt. Die Reaktionsmischung wird dann auf Rückflußtemperatur (ungefähr 114 ⁰C) erwärmt. Während des Erwärmens, und nachdem die Temperatur der Mischung ungefähr 90 ⁰C erreicht hat, beginnt man mit der tropfenweisen

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Zugabe der zuvor hergestellten N-Trimethylsilylacetamidlösung und fährt damit ungefähr 90 Minuten fort. Die Reaktionsmischung wird insgesamt ungefähr 105 Minuten am Rückfluß erwärmt. Das Erwärmen wird dann beendigt und die Reaktionsmischung wird in einem Eisbad auf Zimmertemperatur abgekühlt. Methanol (100 ml) werden zugefügt, und die Reaktionsmischung wird während ungefähr 15 Minuten gerührt. Die Mischung wird im Vakuum bei 60 ⁰C eingedampft. Eine Lösung aus 30 g (ungefähr 3OO Millimol) Lithiumacetat in 100 ml Methanol werden dann zu dem öligen Rückstand der Reaktionsmischung zugefügt. Die entstehende Mischung wird während ungefähr 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und das entstehende kristalline Produkt wird abfiltriert, an der Luft getrocknet und dann im Vakuum bei Zimmertemperatur über Nacht getrocknet, wobei man 13,6 g (ungefähr 74 %) des Rohproduktes erhält. Das Produkt wird gereinigt, indem man es in 25 ml Aceton aufschlämmt, filtriert und mit Äther wäscht, wobei man 12,1 g (65,5%) des Lithiumsalzes der T-Phenoxyacetamido-S-methyl-S-. cephem-3-carbonsäure erhält.

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Claims (28)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Umwandlung eines Penicillinsulfoxids in ein Desacetoxycephalosporin, dadurch gekennzeichnet, daß man das Penicillinsulfoxid in einem inerten, im wesentlichen wasserfreien Lösungsmittel auf eine Temperatur von ungefähr 75 ⁰C bis ungefähr 150 ⁰C in Anwesenheit eines Silylierungsmittels erwärmt und die Reaktionsmischung gleichzeitig oder anschließend in einem sauren Medium behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Penicillinsulfoxid die Formel I

COOR,

besitzt, worin

R₃ Wasserstoff bedeutet; und

R, Wasserstoff , C.-Cg-Alkanoyl, Azidoacetyl, Cyanoacetyl, Halogenacetyl,

0
Ar-CH₂-C- ,

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BRD - 45 -

worin Ar Phenyl/ Thienyl, Furyl, Pyrrolyl oder Phenyl, substituiert mit einem bis drei Substituenten wie Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, C₁-C₃-ACyIoXy, Hydroxy, C₁-C₃-Al]CyI, C₁-C₃-AIkOXy, Cyano und Nitro darstellt, 0

Il

Ar'-Y-CH₃-C-, worin Ar¹ Phenyl, Pyridyl oder substituiertes Phenyl wie oben definiert, und Y Sauerstoff oder Schwefel bedeuten,

Ar-CH-C- ,
B

worin Ar die oben gegebene Definitionen besitzt und B C₁ ^-Co*" Acyloxy, Hydroxyl, Carboxyl, verestertes Carboxyl, -CN, -N₃, -NH„ oder -NHR darstellt, worin R Benzyloxycarbonyl, Cj-C₄-Alkoxycarbonyl, Cycloalkoxycarbonyl, Triphenylmethyl,

CH₃C=CH-CO₂CH₃ oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl bedeutet, (3-Sydnon)-C₂-C₃-Alkanoyl,

S- ·

worin R¹ Wasserstoff oder Methoxy darstellt, 2-(lH-Tetrazol-1-yl)-acetyl bedeutet, oder worin R₃ und R. zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Phthalimido, den cyclischen Imidteil einer C₃-C_l2-Dicarbonsäure oder 2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenylimidazolidin-l-yl bedeuten und R₂ Wasserstoff, C^Cg-Alkyl, 2,2,2-Trihalogenäthyl, 2-Jodäthyl, Benzyl, Nitrobenzyl, Tetrahydropyranyl, 9-Fluorenyl, Succinimidomethyl, Phthalimidomethyl, Methoxybenzyl, Dimethoxybenzyl, Cyanomethyl, Nitrophenyl, Dinitrophenyl, 2,4,6-Trinitrophenyl, Bis-(p-methoxyphenyl)-methyl, Triphenylmethyl, Benzhydryl, Benzyloxymethyl, C^Cg-Alkanoyloxymethyl, C₂-C₄-Alkanoyl, Phenacyl oder eine Gruppe der Formel

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BRD - 46 -

R_n-Si-

^Rl

bedeutet,

worin jede Gruppe R. unabhängig eine C₁-C,-Alkyl- oder -Phenylgruppe bedeutet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R„ die in Anspruch 2 gegebenen Definitionen besitzt und R- und R. zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, 2^-Dimethyl-S-nitroso-S-oxo—i-phenylimidazolidin-l-yl bedeuten.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Silylierungsmittel der folgenden Formeln verwendet:

(a) O

worin jede Gruppe R₁ unabhängig C.-C₄-Alkyl oder Phenyl bedeutet, R¹'¹ Wasserstoff, C.-C.-Alkyl oder Phenyl und

I I I

X -N ' bedeutet, worin J Wasserstoff oder -Si (R₁)

bedeutet'oder worin X -CW₃ darstellt, wobei jedes W unabhängig Wasserstoff, Trifluormethyl oder C₃-C₃-AIkVl bedeutet,

(b) 0-Si(R₁J₃

W₃C-C=N-Si(R₁J₃ , worin R₁ und W die zuvor gegebenen

Definitionen besitzen und

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BRD - 47 -

(c) Z-Si(R )₃ , worin R. die zuvor gegebene Definition besitzt und Z Halogen, C₂-C₃-Alkenyloxy, C.-CU-Alkyl-SO--,

-O-Si(R.)_ , -S-Si(R,)- oder -Yr bedeutet, worin

^{1 3 X 3} ^a₆

R₅ Wasserstoff oder C--C₃-Alkyl bedeutet und R_ C₃-C₄-Alkyl oder -Si(R,)- bedeutet oder worin R- und R_g zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der 5 bis 6 Atome enthält, wobei bis zu 3 dieser Atome zusätzlich zu dem bereits definierten Stickstoffatom unabhängig voneinander Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff sein können.

5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Silylierungsmittel, wie es in Anspruch 4 definiert wurde, verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Silylierungsmittel N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid, N,0-Bis-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid, N-Trimethylsilylacetamid, N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid, N-TrimethylsiIyI-N,N'-diphenylharnstoff, Propenoxytrimethylsilan, Trirnethylsilylmethansulfonat, Trimethylchlorsilan, Dimethylchlorsilan, Hexamethyldisilazan, N-Trimethylsilylt-butylamin, N-Trimethylsilyldiäthylamin, N-TrimethylsiIyI-imidazol, Hexamethyldisiloxan, Hexamethyldisilthian und/oder Mischungen der obigen Verbindungen verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Silylierungsmittel ein Silylierungsmittel verwendet, wie es in Anspruch 6 definiert wurde.

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BRD - 48 -

8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das saure Medium eine Sulfonsäure enthält.

9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das saure Medium eine Sulfonsäure enthält.

10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das saure Medium eine Cj-C-^

enthält.

11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das saure Medium eine C.-C₁₂-Hydrocarbonsulfonsäure enthält.

12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das saure Medium Methansulfonsäure enthält.

13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das saure Medium Methansulfonsäure enthält.

14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Silylierungsmittel N-Trimethylsilylacetamid, N,0-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid oder eine Mischung aus Hexamethyldisilazan und Trimethylchlorsilan enthält.

15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Silylierungsmittel N-Trimethylsilylacetamid, N,0-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid oder eine Mischung aus Hexamethyldisilazan und Trimethylchlorsilan enthält.

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BRD - 49 -

16. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel

R₁-Si

bedeutet und daß die Reaktionsmischung, die die freie Desacetoxycephalosporinsaure enthält, mit einer Lithiumverbindung behandelt wird, um das entsprechende Lithiumsalz des Desacetoxycephalosporins zu bilden.

17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lithiumverbindung Lithiumacetat verwendet.

18. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R₃ Wasserstoff und R₄ Phenylacetyl oder Phenoxyacetyl bedeuten.

19. SiIy!ester von Azetidin-2-sulfenaten der Formel II

COOR₂

worin jede Gruppe R₁ unabhängig C₁-C₄-AlKyI oder Phenyl bedeutet, R₂ C₁-Cg-Alkyl, 2,2,2-Trihalogenäthyl,

309848/1185

BRD · - 50 -

2-Jodäthyl, Benzyl, Nitrobenzyl, Tetrahydropyranyl, 9-Fluorenyl, Succinimidomethyl, Phthaiimidomethyl, Methoxybenzyl, Dimethoxybenzyl, Cyanomethyl, Hitrophenyl, Dinitrophenyl, 2 ,4,6-Trinitrophenyl, Bis-(p-methoxyphenyl)-methyl, Triphenylmethyl, Benzhydryl_f Benzyloxymethyl, C₃-Cg-Alkanoyloxymethyl, C^-C.-Alkanoyl, Phenacyi oder eine Gruppe der Formel

R₁ -Si-

bedeutet, worin jede Gruppe R. die zuvor gegebene Bedeutung besitzt, R₃ Wasserstoff bedeutet und R₄ ^ci~^cr Alkanoyl, Azidoacetyl, Cyano'acetyl, Halgenacetyl;

Ar-CH₂-C- ,

worin Ar Phenyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl oder Phenyl, substituiert mit einem bis drei Substituenten wie mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, C₁-C₃-ACyIoXy -OSi(R₁J₃, C₁-C₃-AIlCyI, C₁-C₃-AIkOXy, Cyano und Nitro bedeutet;

Ar'-Y-CH₂-C- ,

worin Ar¹ Phenyl, Pyridyl oder substituiertes Phenyl, wie es oben definiert wurde und Y Sauerstoff oder Schwefel bedeuten ;

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BRD - 51 -

ο
Ar-CH-C-

worin Ar die oben gegebenen Definitionen besitzt und B

II

C₁-C₃-ACyIoXy, -C-OSi(R.)-, verestertes Carboxyl, -CN,
-N₃ oder -NHR bedeutet, worin R Benzyloxycarbonyl, ^ci~^C4~ Alkoxycarbonyl, Cycloalkoxycarbony1, Triphenylmethyl,

CH₃C-CH-CO₂CH₃, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder -Si(R₁J bedeutet, worin R. die zuvor gegebene Definition besitzt;

(3-Sydnon)-C₂-C₃-Alkanoyl;

R¹

worin R¹ Wasserstoff oder Methoxy bedeutet;

2-(lH-Tetrazol-1-yl)-acetyl bedeutet; oder worin

R₃ und R- zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Phthalimido, den cyclischen Imidteil einer
C₃-C₁₂~^Dicarbonsäure, 2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyliInidazolidin■ 1-yl oder 2^-Dimethyl-S-nitroso-S-oxo-^phenylimidazolidin-1-yl-bedeuten.

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BRD - 52 -

20. Verbinduna nach Anspruch 19, worin R₁, R~ , R^ und R. unabhängia voneinander die in Anspruch 19 gegebene Definition besitzen, oder worin R₃ und R. zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Phthalimido, einen cyclischen Imidteil einer C^-C₁„-Dicarbonsäure oder 2 ^-Dimethyl-S-oxo-^-phenyliTnidazolidin-l-yl bedeuten.

21. Verbindung nach Anspruch 19, worin R-, und R. zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, 2 ^-Dimethyl-S-nitroso-S-oxo-^-phenylimidazolidin-l-yl bedeuten.

22. Verbindung nach Anspruch 20, worin R Methyl bedeutet.

23. Verbindung nach Anspruch 21, worin R₁ Methyl bedeutet.

24. Verbindung nach Anspruch 22, worin

R₁ -Si-

bedeutet.

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BRD - 53 -

25. Verbindung nach Anspruch 23, worin R~

R. -Si-^Rl

bedeutet.

26. Verbindung nach Anspruch 19, worin R-. Wasserstoff und R. Pheny!acetyl oder Phenoxyacetyl bedeuten,

27. Verbindung nach Anspruch 26, worin R. Methyl bedeutet.

28. Verbinduncr nach Anspruch 27, worin R₀

R₁ -Si-

bedeutet.

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