CS197217B2 - Method of conversion of penicilin sulphoxide into deacetoxy cephalosporin and lithium salt of the same - Google Patents
Method of conversion of penicilin sulphoxide into deacetoxy cephalosporin and lithium salt of the same Download PDFInfo
- Publication number
- CS197217B2 CS197217B2 CS733319A CS331973A CS197217B2 CS 197217 B2 CS197217 B2 CS 197217B2 CS 733319 A CS733319 A CS 733319A CS 331973 A CS331973 A CS 331973A CS 197217 B2 CS197217 B2 CS 197217B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- acid
- group
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 title claims description 24
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 title claims description 11
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 title claims description 9
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- NNQIJOYQWYKBOW-UHFFFAOYSA-N desacetoxycephalosphorin G Natural products S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 NNQIJOYQWYKBOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 2-iodoethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 103
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 79
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 39
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 34
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2=O)(C)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N 0.000 claims description 25
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 19
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 9
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M lithium acetate Chemical compound [Li+].CC([O-])=O XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 claims description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 claims 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- BRADTAJXVOECJE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxysulfanylazetidine Chemical class OSC1CCN1 BRADTAJXVOECJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 20
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 abstract description 14
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 abstract description 12
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 abstract description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 8
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 abstract description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 5
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 abstract description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000001894 2,4,6-trinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 abstract description 2
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 abstract 1
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 31
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 11
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- RVEZZJVBDQCTEF-UHFFFAOYSA-N sulfenic acid Chemical compound SO RVEZZJVBDQCTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 4
- YSJGVKHCAVGBIT-AVKWCDSFSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C)C(=O)OCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 YSJGVKHCAVGBIT-AVKWCDSFSA-N 0.000 description 3
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 3
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 3
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 3
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- IWAAXRFPRHQKAZ-RKOYOZNISA-N (6R)-3-methyl-4-[(4-nitrophenyl)methyl]-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(CC2S[C@H]3N(C(=C2C)C(=O)O)C(C3NC(COC3=CC=CC=C3)=O)=O)C=C1 IWAAXRFPRHQKAZ-RKOYOZNISA-N 0.000 description 2
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXOLAZRVSSWPPT-UHFFFAOYSA-N Morin Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 YXOLAZRVSSWPPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- PBRCJCQXPAJPEL-PVQCJRHBSA-N methyl (6r)-7-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1[C@H]2SCC(C)=C(C(=O)OC)N2C1=O PBRCJCQXPAJPEL-PVQCJRHBSA-N 0.000 description 2
- UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N morin Natural products OC1=CC(O)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000007708 morin Nutrition 0.000 description 2
- UHVFJVDNBBBJAV-UHFFFAOYSA-N n-triphenylsilylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(NC(=O)C)C1=CC=CC=C1 UHVFJVDNBBBJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003860 tertiary carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWNBYCLNUZWIKB-AVKWCDSFSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C)C(=O)OCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 XWNBYCLNUZWIKB-AVKWCDSFSA-N 0.000 description 1
- ABTUPEBOWRKQLD-SBXXRYSUSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@H]1N2C(C1N)=O)CC(C)=C2C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ABTUPEBOWRKQLD-SBXXRYSUSA-N 0.000 description 1
- DBLJWHPZEGMNDK-AFYYWNPRSA-N (6R)-3-methyl-8-oxo-4-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC(=O)NC1S[C@H]2N(C(=C1C)C(=O)O)C(C2)=O DBLJWHPZEGMNDK-AFYYWNPRSA-N 0.000 description 1
- NLZHNYNXJJFHRW-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 NLZHNYNXJJFHRW-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- RKPYPVYWRWYHKC-WPZCJLIBSA-N (6r)-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C)C(O)=O)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 RKPYPVYWRWYHKC-WPZCJLIBSA-N 0.000 description 1
- CIPQGGYPCPIDBB-WPZCJLIBSA-N (6r)-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C)C(O)=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 CIPQGGYPCPIDBB-WPZCJLIBSA-N 0.000 description 1
- PYEJPVLWBLJEPJ-JOPIAHFSSA-N (6r)-7-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(C1=O)[C@@H]2N1C(C(O)=O)=C(C)CS2 PYEJPVLWBLJEPJ-JOPIAHFSSA-N 0.000 description 1
- NVIAYEIXYQCDAN-HWZXHQHMSA-N (6r)-7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 1
- ZSNWHUWUQPHFPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-diphenyl-1-triethylsilylurea Chemical compound C=1C=CC=CC=1N([Si](CC)(CC)CC)C(=O)NC1=CC=CC=C1 ZSNWHUWUQPHFPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYBHCPCSNUQHE-UHFFFAOYSA-N 1,3-diphenyl-1-trimethylsilylurea Chemical compound C=1C=CC=CC=1N([Si](C)(C)C)C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUYBHCPCSNUQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWBDCUQNIPFHOU-UHFFFAOYSA-N 1,3-diphenyl-1-triphenylsilylurea Chemical compound C=1C=CC=CC=1N([Si](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(=O)NC1=CC=CC=C1 OWBDCUQNIPFHOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDFJDTSVAXEUTD-FQNRMIAFSA-N 2,2,2-trichloroethyl (6r)-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 BDFJDTSVAXEUTD-FQNRMIAFSA-N 0.000 description 1
- HTVAZIIPZPMPPD-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-N-triphenylsilylacetamide Chemical compound FC(C(=O)N[Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)(F)F HTVAZIIPZPMPPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDDNSKIZKRPPPN-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-N-tripropylsilylacetamide Chemical compound C(CC)[Si](CCC)(CCC)NC(C(F)(F)F)=O XDDNSKIZKRPPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- WBIQQQGBSDOWNP-UHFFFAOYSA-N 2-dodecylbenzenesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O WBIQQQGBSDOWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GVHIREZHTRULPT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-trimethylsilylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)N[Si](C)(C)C GVHIREZHTRULPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLZLPIBNJAQHFD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-tripropylsilylpropan-2-amine Chemical compound CCC[Si](CCC)(CCC)NC(C)(C)C GLZLPIBNJAQHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CS1 AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- REJURGCORCWNQR-UHFFFAOYSA-N C(C)C(C[SiH2]Cl)(CC)CC Chemical compound C(C)C(C[SiH2]Cl)(CC)CC REJURGCORCWNQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOOMLFKONHCLCJ-UHFFFAOYSA-N N-(trimethylsilyl)diethylamine Chemical compound CCN(CC)[Si](C)(C)C JOOMLFKONHCLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQZBQISVRWDOLR-PDLYCEKZSA-N [N+](=O)([O-])C1=CC=C(CC2C(S([C@H]3N2C(C3NC(COC3=CC=CC=C3)=O)=O)=O)(C)C)C=C1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(CC2C(S([C@H]3N2C(C3NC(COC3=CC=CC=C3)=O)=O)=O)(C)C)C=C1 DQZBQISVRWDOLR-PDLYCEKZSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHWVMMHIJHHXQP-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2,3-trisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC(S(O)(=O)=O)=C1S(O)(=O)=O MHWVMMHIJHHXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIAUJDCQDVWHEV-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O MIAUJDCQDVWHEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTRNNCLQPVCDLF-UHFFFAOYSA-N benzyl-[2-(benzylazaniumyl)ethyl]azanium;diacetate Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 MTRNNCLQPVCDLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- RLECCBFNWDXKPK-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)sulfide Chemical compound C[Si](C)(C)S[Si](C)(C)C RLECCBFNWDXKPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- QZQQBWVFOFYUBV-UHFFFAOYSA-N cyclobutanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCC1 QZQQBWVFOFYUBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAIKGZQRXQYYJZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCC1 YAIKGZQRXQYYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229940060296 dodecylbenzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N hexane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCS(O)(=O)=O FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MAZKNBXUMANNDL-UHFFFAOYSA-M lithium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Li+].CCCCC(CC)C([O-])=O MAZKNBXUMANNDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GKQWYZBANWAFMQ-UHFFFAOYSA-M lithium;2-hydroxypropanoate Chemical compound [Li+].CC(O)C([O-])=O GKQWYZBANWAFMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IBEWLPMHOLLARQ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-triethylsilylacetamide Chemical compound CCN(C(C)=O)[Si](CC)(CC)CC IBEWLPMHOLLARQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTAJIYKRQQZJJH-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-triethylsilylmethanamine Chemical compound CC[Si](CC)(CC)N(C)C ZTAJIYKRQQZJJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHUOBLDKFGCVCG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C)[Si](C)(C)C QHUOBLDKFGCVCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFGZBVVUSQSHW-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-triphenylsilylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(N(C(C)=O)C)C1=CC=CC=C1 WSFGZBVVUSQSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BDXVCEVTRGKUJZ-UHFFFAOYSA-N n-tributylsilylacetamide Chemical compound CCCC[Si](CCCC)(CCCC)NC(C)=O BDXVCEVTRGKUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000002210 silicon-based material Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000944 sulfenic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- QPHQCJNOZBWLDN-UHFFFAOYSA-N triethyl(triethylsilylsulfanyl)silane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)S[Si](CC)(CC)CC QPHQCJNOZBWLDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKPHTSHERCDMCL-UHFFFAOYSA-N trimethyl(prop-1-enoxy)silane Chemical compound CC=CO[Si](C)(C)C YKPHTSHERCDMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTJPIRDYMVYFNP-UHFFFAOYSA-M trimethylsilylmethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)CS([O-])(=O)=O NTJPIRDYMVYFNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ISCKYXPBDFZWGV-UHFFFAOYSA-N triphenyl(prop-1-enoxy)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(OC=CC)C1=CC=CC=C1 ISCKYXPBDFZWGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVIJNLNRLUDHEM-UHFFFAOYSA-N triphenylsilyl propane-1-sulfonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(OS(=O)(=O)CCC)C1=CC=CC=C1 RVIJNLNRLUDHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHQZLUVCZCAMFU-UHFFFAOYSA-N tripropyl(tripropylsilyloxy)silane Chemical compound CCC[Si](CCC)(CCC)O[Si](CCC)(CCC)CCC KHQZLUVCZCAMFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNOZBPBPOQKGLP-UHFFFAOYSA-N tripropylsilyl ethanesulfonate Chemical compound CCC[Si](CCC)(CCC)OS(=O)(=O)CC WNOZBPBPOQKGLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0834—Compounds having one or more O-Si linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
- C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přeměny sulfoxidu penicilinu na desacetoxycefalosporin a jeho· lithnou sůl.
Předmětem vynálezu je tedy způsob přeměny sulfoxidu penicilinu na desacetoxycefalosporin a jeho lithnou sůl, vyznačující se tím, že se zahřívá sulfoxid penicilinu obecného vzorce I,
kde
R3 je atom Vodíku, a
Rd je atom vodíku, skupina vzorce
O
Ar—CHz—C— , ty ze skupiny atom chloru, fluoru, bromu nebo jodu, trifluormethyl, acyloxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, kyanoskupina a nitroskupina, nebo Ri značí skupinu vzorce
O
II
Ar‘—Y—CH2—C — , kde
A1' znamená fenyl, pyridyl nebo substituovaný fenyl ve svrchu uvedeném významu, a
Y znamená atom kyslíku nebo síry, nebo
R3 a R4 rovněž mohou spolu s atomem dusíku, na něž jsou vázány, vytvářet skupinu ftalimidovou nebo 2,2-dirnethyl-3-nitroso-5-oxo-4-fenyllmidazolldin-l-ylovou a
R- znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, -^^--rihalogenethyl, nitrobenzyl nebo zbytek obecného vzorce
kde
Ar znamená fenyl, thienyl, furyl, pyrrolyl nebo fenyl substituovaný 1 až 3 substituen197217 kde
Ri znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenyl, za přítomnosti silylačního činidla ze skupiny trimethylchlorsilan, hexamethyl-disilazan, N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid, N-trimethylsilylacetamid a směsí těchto látek v nepřítomnosti zásady v inertním bezvodém rozpouštědle při teplotě 75 až 150 °C a současně nebo po provedení reakce se na reakční směs působí kyselinou a popřípadě se působí na sloučeninu, kde R2 je atom vodíku nebo skupina (Ri]3Si— sloučeninou lithia za vzniku lithné soli cefalosporinu.
Semisyntetická výroba 7-acylamidodesacetoxycefalosporinového antibiotika z penicilinového výchozího materiálu má velkou důležitost od vynálezu Morina a Jacksona (US patent č. 3 275 626), kteří popisují způsob přeměny esteru sulfoxidu penicilinu na ester kyseliny desacetoxycefalosporanové. Další zlepšení tohoto způsobu bylo navrženo Robinem D. G. Cooperem v britském patentu č. 1 204 972. V tomto spisu se popisuje použití některých terciárních karboxamidů nebo některých terciárních sulfonamidů jako rozpustidel (britský patent 1 204 394). Oba tyto způsoby jsou spojeny se zahřívá-. ním a způsobují, že sulfoxid penicilinu ve formě esteru se s daleko větší selektivitou převádí na odpovídající estery desacetoxycefalosporinu, přičemž je přece jen možno použít nižších teplot. V US patentu číslo 3 591 585 se popisuje zlepšení Cooperova způsobu tím, že se tato přeměna provádí zahříváním za kyselých podmínek a za přítomnosti terciárního karboxamidu. Tento způsob je ještě možno dále zlepšit tak, že se reakce provádí za přítomnosti kyseliny sulfonové a za přítomnosti prostředku, kterým je možno odstranit vodu, která vzniká v reakční směsi a brzdí reakci.
Mechanismem, který je předpokládán v US patentu č. 3 275 626 pro přeměnu sulfoxidu penicilinu ve formě esteru na ester kyseliny desacetoxycefalosporanové je tvorba sulfenové kyseliny s následným rozštěpením vazby S—C2 Mechanismus byl nyní podrobněji zjištěn a dále bylo prokázáno [R. D. G. Cooper, J. A. C. S. 92, (1970), str. 5010—5011], že v podmínkách, ve kterých reakce probíhá, se vytváří tepelný rovnovážný stav mezi výchozím sulfoxidem a meziproduktem, kterým je sulfenová kyselina. Jedním postupem, kterým by bylo možno dosáhnout dovršení přeměny, by bylo převést nestálou kyselinu sulfenovou, která je meziproduktem reakce, na stálý a izolovatelný meziprodukt. Tento meziprodukt by pak bylo možno po izolaci převést na odpovídající desacetoxycefalosporin a bez izolace by pak bylo možno dále provést prakticky přeměnu na odpovídající desacetoxycefalosporin.
Nové silylestery mají dostatečnou stálost к tomu, aby je bylo možno izolovat a popsat.
Ve svrchu uvedeném vzorci je atom křemíku vázán na tři skupiny Ri. Každá ze skupin Ri znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenyl. Typickými silylovými zbytky, které mohou být přítomny v nových meziproduktech podle vynálezu, jsou trimethylsilyl, trifenylsilyl. Obecně lze tyto estery nazývat silylestery azetidin-2-sulfenátů.
Skupina R2 ve svrchu uvedeném vzorci a významu je ochranná skupina pro karboxyl. Tyto skupiny a jejich použití jsou dobře známy v chemii penicilinových a cefalosporinových antibiotik a nevyžadují zvláštního popisu, protože je dobře známo velké množství těchto skupin. Výhodnými ochrannými skupinami jsou například alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, 2,2,2-trihalogenethyl, nitrobenzyl nebo zbytek obecného vzorce
Ri \ \
R1--Si— , / z
Ri kde
Ri má svrchu uvedený význam.
Meziprodukty přeměny sulfoxidu penicilinu na desacetoxycefalosporin jsou nové silylestery. Jak bylo uvedeno Morinem a spolupracovníky v Journal of the Američan Chemical Society, 91 (1969), str. 1401—1407, expanze kruhu penicilinu na cefalosporin zahrnuje v sobě oxidační štěpení vazby mezi sírou a uhlíkem za vzniku meziproduktu, kterým je labilní sulfenová kyselina, která má dvojnou vazbu na uhlíkovém atomu v poloze 2. Tento meziprodukt se pak mění na výslednou sloučeninu, 3-cefemcefalosporin, uzavřením kruhu. Vzhledem к rovnovážnému stavu reakce je možné, aby se nestálá kyselina sulfenová buď uzavřením kruhu změnila na výsledný cefalosporin, nebo se vrátila na penicilinovou strukturu. Z tohoto důvodu by bylo velmi výhodné převést tento meziprodukt do tvaru stálého derivátu, který by pak bylo možno uvést do další reakce za vzniku žádaného cefalosporinu. Tento způsob tvoří další provedení způsobu podle vynálezu.
Způsob podle vynálezu lze zřetelně odlišit od dřívějších způsobů, v nichž se také užívalo sloučenin s obsahem křemíku v souvislosti se sulfoxidem penicilinu. Například v publikaci Gutowski, Tetrahedron Letters, 21 (1970), str. 1779—1782,.se popisuje epimerizace esterů sulfoxidu penicilinu při reakci se silylačním činidlem při teplotě místnosti v průběhu několika dní. V belgickém patentu č. 763 104 je popsán způsob reakce sulfoxidu penicilinu jeho zahříváním na teplotu nižší než 160 °C v bezvodém prostředí a za přítomnosti sloučeniny, která obsahuje křemík a atom halogenu a za přítomnosti alespoň jedné dusíkaté zásady, která je pří197217 tomna v množství alespoň 5 molů na 1 mol sulfoxidu.
Při provádění způsobu podle vynálezu je možno užít jakéhokoli silylačního činidla, kterým je možno· dosáhnout silylaci meziproduktu sulfenové kyseliny, která se vytvoří při štěpení sulfoxidu penicilinu teplem. Takové činidlo obsahuje alespoň jednu skupinu obecného vzorce —Si (Ri)s , kde
Ri má svrchu uvedený význam, a mimoto by měla taková skupina být v molekule tohoto činidla v takové poloze, aby ji bylo možno snadno odštěpit při reakčních · podmínkách a tím vytvořit silylesterazetidin-2-sulfenátu. Je možno užít i směsi těchto činidel. S výhodou lze užít takové směsi, v níž každé z těchto činidel dá vznik téže ochranné skupině.
Typickými příklady silylačních činidel, použitelných při provádění způsobu podle vynálezu, jsou tato činidla:
Ν,Ο-bis (trimethylsilyl) acetamid,
Ν,Ο-bis (triethylsily 1) acetamid,
Ν,Ο-bis (trif enylsilyl) acetamid,
Ν,Ο-bis [ trimethylsilyl Jtrifluoracetamid, Ν,Ο-bis (tripropylsilyl jtrifluoracetamid, Ν,Ο-bis (trifenylsilyl jtrifluoracetamid, N-trimethylsilylacetamid, N-tributylsilylacetamid, N-trifenylsilylacetamid,
N-methyl-N-trimethylsilylacetamid, N-ethyl-N-triethylsilylacetamid, N-methyl-N-trifenylsilylacetamid, N-trimethylsilyl-N,N‘-difenylmočovina, N-triethylsilyl-N,N‘-difenylmočovina, N-trifenylsilyl-N,N‘-difenylmočovina, propenoxytrimethylsilan, ethenoxytriethylsilan, propenoxytrifenylsilan, trimethylsilylmethansulfonát, tripropylsilylethansulfonát, trifenylsilylpropansulfonát, trimethylchlorsilan, tríetihylchlorsílan, trifenylchlorsilan, hexamethyldisilazan, hexaethyldisilazan, hexafenyldisilazan,
N-trimethylsilyl-terc.butylamin, N-tripropylsilyl-terc.butylamin, Nh:rifenylsilyl-terc.butylamm, N-trimethylsilyldiethylamin, N-triethylsilyldimethylamin, N^í^rifenylsilylmethylethyla^mir^, N-trimethylsilylimldazol, N-triethylsilylimidazol, N-trifenylsilylimidazol, hexamethyldisiloxan, hexapropyldisil oxan, hexafenyldisiloxan, hexamethyldisilthian, hexaethyldisilthian, hexafenyldisilthian atd.
B
Přeměna sulfoxidu penicilinu způsobem podle vynálezu se dovrší zahříváním sulfoxidu se zvoleným silylačním činidlem na teplotu 75 až 150 CC. Zahřívání sulfoxidu se provádí v inertním, v podstatě bezvodém rozpustidle. Lze použít jakéhokoli rozpustidla, které je inertní k sulfoxidu penicilinu a k silylačnímu činidlu a které má dostatečně vysokou teplotu varu, aby bylo možno dosáhnout nutné reakční teploty. Vhodnými rozpustidly jsou benzen, toluen, acetonitril, dioxan, dimethylformamid, dimethylacetamid apod. Lze rovněž užít směsí těchto rozpustidel.
Reakční směs s obsahem sulfoxidu penicilinu se zahřívá za přítomnosti silylačního činidla na svrchu uvedenou teplotu na dobu, nutnou k provedení přeměny. Tato doba může být velmi krátká i delší podle použitých reakčních složek. Obecně se směs zahřívá na % až 24 hodin. · Zahřívání pravděpodobně napomáhá rozštěpení vazby mezi atomem síry a atomem uhlíku v poloze 2 za vzniku meziproduktu typu kyseliny sulfenové, který je schopen reagovat se · silylačním činidlem. Tím vzniká působením silylačního činidla stálý silylester tohoto meziproduktu, který patří k novým sloučeninám, zahrnutým do předmětu tohoto vynálezu.
Protože pro každou skupinu kyseliny sulfenové je nutno užít jednu silylovou skupinu, je nutno užít alespoň stejné molární množství činidla jako sulfoxidu penicilinu. Některá činidla mají takovou strukturu, že poskytují 2 nebo více silylových skupin jedné molekuly. V souvislosti s tím je pak možno užít menší molární množství těchto činidel. Obecně se užívá přebytku 1,1 až 4 ekvivalenty činidla na 1 ekvivalent sulfoxidu penicilinu. Jak bude dále vysvětleno, některé výchozí sulfoxidy penicilinu mohou mít další skupiny, na kterých může probíhat silylace. V těchto případech je pak nutno užít další ekvivalent silylových skupin navíc pro každou z uvedených skupin, na nichž může k silylaci dojít.
K výrobě silylesteru podle vynálezu lze užít kteréhokoli ze svrchu uvedených silylačních činidel. Je však nutno se vyvarovat silně alkalické reakce, jinak by mohlo dojít k rozštěpení /3-aktamového kruhu. Z tohoto důvodu je nutno· provádět zvláště opatrně postup v těch případech, že se jako silylačního činidla užívá silazanu. Protože použití silazanu má za následek vznik amoniaku v průběhu reakce, je třeba zajistit okamžitou neutralizaci takto vzniklého amoniaku. To je možno provádět tak, že se k reakční směsi přidá malé množství kyseliny, která reaguje s amoniakem v okamžiku jeho vzniku. Stejného výsledku je možno dosáhnout tak, že se užije jako silylačního činidla směsi silazanu a halogensilanu. Halogensilan uvolňuje halogenovodík jako vedlejší produkt tvorby esteru a tento· halogenovodík reaguje s amoniakem, vznikajícím ze silazanu.
V případě, · že se užije jako silylačního či197217 nidla halogensilanu, je vzhledem ke vzniku halogenovcdíku také nutná opatrnost, protože za kyselých podmínek by mohlo dojít k okamžitému uzavření kruhu. Aby nemohlo dojít k této možnosti, je výhodné užít směs činidel, která obsahuje dostatečné množství silazanu k neutralizaci halogenovodíku vznikajícím amoniakem.
Silylester, který je meziproduktem reakce, může být izolován z reakční směsi, nebo lze tuto směs podrobit působení kyseliny k docílení uzavření kruhu v silylesteru. Lze také přidat kyselinu současně se sulfoxidem penicilinu na začátku reakce. Za dalších reakčních podmínek vznikne na přechodnou dobu silylester a uzavření kruhu se současným rozkladem tohoto esteru nastane v podstatě zároveň s tvorbou silylesteru.
K uzavření kruhu je možno při provádění způsobu podle vynálezu užít různé · kyseliny. Příkladem vhodných kyselin mohou být kyselina sírová, kyselina fosforečná a jiné anorganické kyseliny, kyselina methansulfonová, p-toluensulfonová, benzensulfonová, naftalensulfonová a další sulfonové kyseliny, trifluorid boru, chlorid železitý, chlorid hlinitý a další známé látky, reagující kysele.
Nejvýhodnějšími kyselinami jsou sulfonové kyseliny, např. kyseliny, odvozené od uhlovodíků o 1 až 12 atomech uhlíku, jako kyseliny alkansulfonové o 1 až 12 atomech uhlíku, např. kyselina methansulfonová, ethansulfonová, hexansulfůnová, nonansulfonová, dodekansulfonová apod., kyselina cykloalkansulfonová o 4 až 7 atomech uhlíku, například kyselina cyklobutansulfonová, cyklopentansulfonová, cyklohexansulfonová a cyklopentausulfonová, kyselina arylsulfonová a alkylarylsulfonová o 6 až 12 atomech uhlíku, například kyselina benzensulfonová, dodecylbenzensulfonová, a a β-naftalensulfonová, difenylsulfonová, p-toluensulfonová, xylensulfonová, disulfonové kyseliny jako kyselina methandisulfonová, benzendisulfonová apod., kyselina benzentrisulfonová, směsi sulfonových kyselin a kyseliny sulfonové, substituované skupinami, které nebrání uzavření kruhu.
Kyselá složka může být užita v poměrně širokých poměrech vzhledem k meziproduktu, kterým je silylester. Obecně je molární poměr silylesteru ke kyselině 1 : 1 až 100 : : 1. Výhodné rozmezí molárního poměru silylesteru ke kyselině je 5,1 až 15 : 1. Koncentrace silylesteru v celém systému se může měnit v širokém rozmezí, s výhodou však tvoří tento meziprodukt až 20 hmot, o/o reakční směsi.
Způsobem podle vynálezu tedy vzniká z výchozí látky meziprodukt, jehož aminoskupina i karboxylová skupina jsou vhodným znůsobem chráněny. Za kyselých podmínek dochází k uzavření kruhu a ke vzniku desacetoxycefalosporinu, přičemž dochází k odštěpení obou ochranných skupin za vzniku žádané kyseliny 7-aminodesacetoxycefa losporanové (7-ADCA). Způsobem podle . vynálezu je tedy možná přímá přeměna 6-APA ' ve formě sulfoxidu na 7-ADCA. Je zřejmé, že poměr silylačního činidla k výchozímu sulfoxidu musí být takový, aby silylační činidlo přivádělo alespoň 3 silylové skupiny na každou molekulu výchozí látky.
Je rovněž možno užít jako výchozí látky sulfoxidu penicilinu, který má buď volnou aminoskupinu v poloze 6, nebo volnou karboxyskupinu v poloze 3. V těchto případech požadovaný poměr silylačního. činidla k sulfoxidu penicilinu má být takový, aby toto činidlo přivádělo alespoň dvě silylové skupiny na každou molekulu sulfoxidu.
V případě, že Rs ve výchozí látce znamená atom vodíku, R4 může být atom vodíku nebo silylová ochranná skupina, například trimethylsilyl, triethylsilyl apod. V případě, že oba tyto substituenty znamenají atom vodíku, bude mít výsledný silylester jeden z těchto vodíků nahrazený silylovou skupinou.
V případě, že R4 ve výchozím sulfoxidu znamená silylovou ochrannou skupinu, bude tato skupina zachována i v meziproduktu. Při uzavření kruhu jakákoli silylová skupina, přítomná na aminoskupině v poloze 7, bude odštěpena při vzniku cefalosporinu, v němž R3 i Ri znamenají atom vodíku.
Meziprodukty, vznikající způsobem podle vynálezu, a sulfoxidy penicilinu, které mohou být výchozími produkty i desacetoxycefalosporiny, které jsou výslednými produkty, jsou s výhodou sloučeniny, v nichž R2 znamená methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl, isobutyl, terč.-butyl, amyl, hexyl, 2,2,2-trichlorethyl, 2,2,2-tribromethyl, 2-jodethyl, benzyl, p-nitrobenzyl, tetrahydropyranyl, sukcinimidomethyl, ftalimidomethyl, p-methoxybenzyl, kyanomethyl, 3,4-dimethoxybenzyl, p-nitrofenyl, 2,4-dinitrofenyl, 2,4,6-trinitrofenyl, bis(p-methoxyfenylj methyl, trifenylmethyl, benzhydryl, benzyloxymethyl, acetoxymethyl, propionoxymethyl, acetyl, propionyl, fenacyl atd.
R2 ve výchozím . sulfoxidu může také znamenat atom vodíku nebo silylovou ochrannou skupinu, například trimethylsilyl, triethylsilyl, trifenylsilyl apod. V případě, že se užije této výchozí látky, silylester, který vzniká jako meziprodukt, bude příslušným způsobem silylován na karboxylové skupině. V případě, že R2 v sulfoxidu znamená atom vodíku, může být karboxylová skupina meziproduktu chráněna silylovou skupinou silylačního činidla, použitého .k provádění reakce. V případě, že R2 v sulfoxidu znamená silylovou ochrannou skupinu, bude tato skupina v meziproduktu zachována. Po smísení tohoto silyesteru s kyselinou pak dojde k uzavření kruhu a silylová skupina, tvořící ochrannou skupinu karboxylové skupiny, může být odštěpena za vzniku volné cefalosporanové kyseliny.
V případě, že R2 znamená atom vodíku nebo silylovou ochrannou skupinu a výsledným produktem je tedy volná cefalospora197217 nová kyselina, bylo zjištěno, že je vysoce výhodné izolovat produkt ve formě soli, zvláště ve formě lithné soli. Volnou kyselinu, přestože je žádaným výsledným produktem způsobu podle vynálezu, lze totiž izolovat z výsledné reakční směsi jen obtížně a se snížením výtěžku výsledného produktu. Tento problém lze překonat tak, že se výsledná volná kyselina, přítomná v reakční směsi, převede na odpovídající sůl, s výhodou na lithnou sůl. Převedení volné výsledné desacetoxycefalosporanové kyseliny na lithnou sůl lze provést tak, že se k reakční směsi, která obsahuje výslednou volnou kyselinu, přidá alespoň takové množství sloučeniny lithia, které je schopné převést veškerou volnou kyselinu na odpovídající sůl. Typickými sloučeninami lithia, jichž je možno použít, jsou octan lithný, hydroxid lithný, mléčnan lithný, lithium-2-ethylhexanoát apod. Tyto sloučeniny je možno přidat k reakční směsi v čistém stavu nebo ve vhodném rozpustidle, v tomto případě se pak mohou přidat k odparku reakční směsi, který obsahuje volnou výslednou cefalosporanovou kyselinu.
Aminoskupina sulfoxidu penicilinu a desacetoxycefalosporinu, vyráběného způsobem podle vynálezu, může být substituována širokou škálou substituentů. Příkladem substituéntu Rd v případě, že R3 znamená atom vodíku, může být formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, kaproyl, azidoacetyl, kyanoacetyl, chloracetyl, bromacetyl, fenylacetyl, 2-thienylacetyl, 3-thienylacetyl-2-furylacetyl, 3-furylacetyi, 2-pyrrolylacetyl, 3-pyrrolylacetyl, 4-chlorfenylacetyl,
3-trifluormethylfenylacetyl, 4-hydroxyfenylacetyl, 3-tolylacetyl, 4-kumylacetyl, 4-methoxyfenylacetyl, 3-kyanofenylacetyl, 4-nitrofenylacetyl, fenoxyacetyl, thiofenylacetyl, pyridyloxyacetyl, p-nitrofenoxyacetyl, α-aminofenylacetyl, a-benzyloxykarbamidofenylacetyl, a-t-butoxykarbamidofenylacetyl, α-formyloxyfenylacetyl, a-kyanofenylacetyl, «-azidofenylacetyl, 3-sydnonacetyl, 2- (lH-tetrazol-l-yl) acetyl, 2-nitrofe- nylthio-, 2-nitro-4-methoxyfenylthioskupina apod. Tyto i mnoho dalších skupin jsou v oboru dobře známé.
V případě, že R3 znamená atom vodíku, je vysoce výhodné, aby A4 mělo význam fenylacetylové nebo fenoxyacetylové skupiny.
Meziprodukt může obsahovat kterýkoli ze svrchu uvedených substituentů a řadu dalších substituentů s tou výjimkou, že reaktivní funkční skupina ve význam R3, R2 nebo Rd jsou v sulfoxidu penicilinu silylovány při tvorbě meziproduktu. Po uzavření kruhu v takto vytvořeném meziproduktu za vzniku desacetoxycefalosporinu bude přídatná silylová skupina v tomto případě odštěpena za vzniku cefalosporinu, který bude mít ve významu Rz, R3· a Rd takové substituenty, jako v původním výchozím sulfoxidu penicilinu. Jde například o situaci, v níž R3 znamená atom vodíku a Rd a-aminofenylacetylovou skupinu. V tomto případě dojde k silylaci α-aminové skupiny při tvorbě meziproduktu. Po uzavření kruhu bude tato silylová skupina odštěpena, a cefalosporin, vzniklý tímto způsobem, bude mít v poloze 7 na· dusíkovém atomu skupinu a-aminofenylacetylovou. Svrchu uvedená definice R2 a Rd bude tedy pro sulfoxid penicilinu a pro meziprodukt obvykle odpovídat až na ty případy, kdy výchozí sulfoxid penicilinu obsahuje skupiny, které mohou být silylovány.
V případě, že Rs a Rd tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, například ftalimidoskupinu, 2,2-dimethyl-5-oxo-4-fenylimidazolidin-l-ylovou skupinu apod., zůstávají tyto skupiny beze změny.
V dříve známých publikacích jsou vypsány tisíce penicilinových sloučenin, které lze způsobem podle vynálezu převést na sloučeniny desacetoxycefalosporanové. Jakýkoli sulfoxid těchto penicilanových sloučenin je možno užít jako výchozí látku při provádění způsobu podle vynálezu, přičemž tyto látky lze snadno získat známými způsoby. Například penicilín G (benzylpenicilin j nebo penicilín V (fenoxymethylpenicilin) lze převést na odpovídající sulfoxidy, které pak mohou být užity jako výchozí látky při provádění způsobu podle vynálezu. Penicilín G i penicilín V lze získat biosynteticky nebo izolací z přírodních kmenů a oba tyto deriváty lze odštěpit na 6-APA, která může být ihned oxidována a užita jako výchozí látka při provádění způsobu podle vynálezu. Tato sloučenina může být sama oxidována nebo acylována v poloze 6 a/nebo esterifikována v poloze 3 známým způsobem za vzniku základních penicilinových struktur, jejich sulfoxidy lze rovněž užít jako výchozí látky.
Desacetoxycefalosporinové sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu z odpovídajících sulfoxypenicilinů jsou po odstranění ochranných skupin na karboxylové skupině, nebo jiných ochranných skupin, které mohou být přítomny, použitelné jako antibiotika proti různým grampozitivním a gramnegativním mikroorganismům. 7-aminodesacetoxycefalosporanová kyselina, která vzniká ze sulfoxidu 6-APA způsobem podle vynálezu, je mimoto cenným produktem pro výrobu dalších desacetoxycefalosporinových antibiotik. Mimoto může být kterýkoli z produktů štěpen na 7-ADCA a tato kyselina může pak být acylována, například 2-thiofenacetylchloridem za vzniku kyseliny l-(2-thienyl ]acetamido-3-methyl-3-cef em-4-karboxylové, která je známým antibiotikem. Příkladem silylesterů, které jsou meziprodukty způsobu podle vynálezu, mohou být následující sloučeniny:
trimethylsilyl-3-ftalimido-4-oxo-l- (1‘-methoxykarbonyl-2‘-methyl-2‘-propenyl) azetidin-2-sulfenát, trimethylsilyl-3-ftalimido-4-oxo-l- (1‘-trimethylsilyloxykarbonyl-2‘-methyl-2‘197217
-propenyl) azetidin-2-sulfenát, trimethy lsilyl-3-fenoxyacetamido-4-oxo-l-
- (l‘-p-nitrobenzyloxykarbonyl-2‘-methyl-
-2‘-propenyl)azetidm-2-sulfenát, triethylsilyl-3-fenylacetamido-4-oxo-l-
- [ 1‘- (2,2,2--richlorethoxykar bonylj -2‘-methyl-24-propenyl ] azetidin-2-sulfenát, trimethyisilyl-3-trimethylsilylamrno-4-oxo-l-
- (l‘-trimethylsilyloxykarbonyl-2‘-methyl-2‘-propenyl) azetidin-2-sulf enát, trimethylsilyl-3-(-a-trimethylsilylaminofenyiacetamido) -4-oxo-l- (Γ-p-nitrobenzyloxykarbonyl-2‘-methyl-2‘-propenyl)azetidin-2-sulfenát, trifeny lsilyl-3- (2‘-thieny 1 ] acetamido-4-oxo-1- (ť-benzhydryloxykarbonyl^-meťhyl-2‘-propenyl) azetidin-2-sulfenát, tributy lsilyl-3- (4‘-hydroxyf enyl) acetamido-4-oxo-l- (l‘-benzyloxykarbonyl-2‘-methyl-2‘-propenyl) azetidin-2-sulfenát, trif enylsilyl-3-sukcinimido-4-oxo-l- [ Γ-
- (2-jod) ethy^ykarbonyl^-methyl- ^‘-propenyHazetidin^-sulfenát, trimethyteityl^- (3‘-sydnon ] acetamido-4-oxo-1- (l‘-t.butoxykarbonyl-2‘-methyl-2‘-propeny 1) azetidin-2-sulf enát, trimethylsi ly 1-3- (a-trimethylsilyloxyfenyl· acetamido) -4-oxo-l- (l‘-p-hydr oxybenzyloxykarbony l-2‘-methyl-2‘-pr openy 1) azetidin-2-sulfenát, trimethylsilyl-3- (2‘,2‘-dimethyl-3‘-trimethylsilyl-5‘-oxo-4‘-f enylmimidazolldin-l‘-yl) -4-oxo-1- (Γ-trifenylsilyloxykarbonyl^-methyl^-propenyljazetidin^-sulfenát, trimethylsilyl-3- (2‘-f uryl) acetamido-4-oxo-1- [ 1‘ - (9-f luorenyloxykarbonyl) -2‘-methyl-2‘-propenyl ] azetidin-2-sulfenát, triethy lsilyl-3- (4‘-chlorf enyl) acetamido-4-oxo-l- (ť-p-methoxybenzyloxykarbonyl^-methyl^-propenyl) azetidin-2-sulfenát, trimethylsilyl-3-fórmamido-4-oxo-l-
- (ť-ftalimidomethoxykarbonyl^-methyl-2‘-propenyl) azetidin-2-sulf enát, tripropyisily 1-3- (α-benzyloxykarbamido) fenylacetyl-4-oxo-l- (ť-p-methoxybenzyl· oxykarbonyl-2‘-methyi-2‘-pr openy 1) azetidin-2-sulfenát, trimethylsilyl-3- (3‘-tolyl) acetamido-4-oxo-1- (l‘-tetrahydropyranyloxykarbonyl-2‘-methyl-2‘-propenyl ] azetidin-2-sulfenát, trimet:hylsilyl-3-thiofenoxyacetamido-4-oxo-1- (Γ-benzhydryioxykarbonyl-2‘-methyi-2‘-propenyl) azetidin-2-sulfenát, trimethy lsilyl-3- (2‘-pyrrolyl) acetamido-4-oxo-l- (i‘-ethoxykarbonyi-2‘-methyl-2‘-propeny 1) azetidin-2-sulfenát, trimethylsilyl-3- (3‘-thienyl) acetamldo-4-oxo-l- [ l‘-benzyloxykarbonyl-2‘-methyl-p‘-propenyl j azetidin-2-sulf enát, trimethylsilyl-3- [ 2‘- (lH-tetrazol-l-yl) acetamido ] -4-oxo-l- (l‘-p-nitrobenzyloxykarbPnyl-2‘-methyl-2‘-rr openy!) azetidin-2-sulfenát.
Typická přeměna sulfoxidu penicilinu na desacetpχycefalpspprin způsobem podle vy12 nálezu zahrnuje například tyto dvojice sloučenin:
p-mtrpbenzyl-6-fenoxyacetamido-2,2-^methy^enam- 1-oxid-3-karbpχylát za vzniku p-nitrobenzyi-7-fenoxyacetamido^-methyl^-cefem^-karboxylátu, terc.butyl-6- (2-thienyl) acetamido-2,2-dimethylrenam-l-oxid-3-karbpχylát za vzniku ' terc.butyl-7-( 2-thienyl jacetamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu, 2,2,2-trichlorethyl-6-α-aminofenylacetamido-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-karboxyiát za vzniku 2,2,2-trichlorethyi-7-α-aminofenylacetamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu, p-nitrobenzyl^- [ 2‘,2‘-dimethyl-5‘-pχρ-4‘-fenylimidazolldin-l‘-yi j -2,2-dimethyl· renam-l-pχid-3-karbpχylát za vzniku p-nítrpbenzyl-7-(2‘,2‘-dimethyi-5‘-pχp^‘-fenylimidazoUdin-r-yl j -3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu, benzhydr y 1-6- (a-f ormyloxy j f enylacetamidte-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-karboxylát za vzniku benzhydryl-7-(a-formyloxy jfenylacetamido^-methyl^-cefem-4-karboxylátu, benzyl-6- (3-sydnon j acetamido-2,2-dimethy 1penam-l-oxld^-karboxylát za vzniku benzyl-7- [ 3-sydnon ] acetamldo-3-methyl^-cefem^-karboxylátu,
2-jpdmethyi-6- [ 2- (lH-tetrazol-l-yl) ] acetamidp-2,2-dimethylpenam-l-pχid-3-karboxylát za vzniku 2-iodmethyi-7- [ 2- (lH-tetr azol-l-y 1) ] acetamido-3-methyl^-cefem^-karboxylátu, kyselina 6-amino-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-karboxylová za vzniku 7-amino-3-methyl^-cefem^-karboxylové kyseliny, trifenylmethyl·6-sukcinimido-2,2-dimethyl· penam-l-pχid-3-karbpχylát za vzniku trif eny lmethyl-7-sukclnimido-3-methyl^-cefem^-karboxylátu, trimethy lsilyl-6-thiofenoxyacetamidp-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-karbpχylát za vzniku kyseliny 7-thiofenoxyacetamido-3-me thyl^-cefem^-karboxylové, methyl-6-( 2-furyl) acetamldo-2,2-dimethylpenam-l-oxid^-karboxylát za vzniku methyl-7- (2-furyl ] acetamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu, p-nitrobenzyl^- (N-trimethylsilyl jaminol2,2-dimethylpenamll-oxid-3-karboxylátu za vzniku p-nitrobenzyl-7-amino-3-methyl· -3-cefem-4-karboxylátu, benzhydryl·6-fenylacetamido-2,2-dimethyl· penam-l-oxid^-karboxylát za vzniku benzhydryl-7-fenylacetamidte-3-methyl^-cefem^-karboxylátu.
benzyl-6- (2-nitrofenyl jsulfenamid-2,2-dimethylrenam-l-pχid-3-karboxylát za vzniku benzyl-7- (2-nitrpfenyl)sulfenamidl ^-methyl^-cefem^-karboxylátu, r-nitrobenzyl-6- (2-nitr o-4-methoxyf eny 1) sulfenamidl2,2-ciimethylpenam-l-oxid-3-karboxylát za vzniku p-nitrobenzyl-7- [ 2-nitrp-4-methpχyfenyl) sulfenamid197217
-3-rne thyl-3-cefem-4-karboxylátu.
Vynález bude znázorněn následujícími příklady.
Příklad 1
Do tříhrdlé baňky o obsahu 50 ml se vnese 752 mg (2 mmoly) 6-ftalimido-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-karboxylátu. Do baňky se pak přidá 10 ml benzenu, 0,26 ml (2 mmoly) trimethylchlorsilanu a 0,21 ml (1 mmol) hexamethyldisilazanu. Výsledná směs se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 16 hodin na ' teplotu 78 až 80 °C. Reakční směs se pak odpaří . ve vakuu na odparek, který obsahuje přibližně kvantitativní výtěžek trimethylsilyl-3-ftalimido-4-oxo-l- ( Γ-met:hoxykarbonyl-2‘-methyl-2‘-propenyl) azetidin-2-sulfemátu.
Analýza pro C20H24N2O6SÍ:
vypočteno:
53,57 % C, 5,39 '% H, 6,25 % N, nalezeno:
53,76 % C, 5,55 % H, 6,42 % N.
[a]n27 —164,4° (benzen).
UVmax 2'20 nm (ε = 47 200], 291 nm (ε = = 10 500).
IR 2990, 2930, 1770, 1760, 1735, 1715, 1390, 1245, 874, 845 a 705 cml
NMR (δ):
0,05 (s, 9H),
2,04 (s, 3H), . 3.84 (s, 3H),
5,07 (dvě překrývající se s),
5,20 (6s, 1H),
5.84 (s, AB, 2H),
7,86 (m, 4H).
MS m/e 448, 433, 359, 327, 299, 293, 262,
239, 204, 187, 172, 160, 113, 104, 89, 73.
Příklad 2
K suspenzí 376 mg methyl-6-ftalimido-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-karboxylátu v 10 ml benzenu se přidá 0,25 ml N,O-bis(trimethylsilyl) acetamidu. Výsledná reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu přibližně 78 °C přibližně 22 hodin. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a odpaří ve vakuu za vzniku hnědého pryžovitého produktu, který v NMR spektrum má očekávané údaje, potvrzující vznik trimethylsilylesteru jako meziproduktu.
Příklad 3
Do tříhrdlé baňky o obsahu 50 ml se vnese 752 mg (2 mmoly) methyl-6-ftalimido-2,2-dimethylpcnam-l-oxid-3-karboxylátu v ml benzenu. K výsledné směsi se přidá 0,26 ml (2 mmoly) trimethylchlorsilanu a 0,21 ml. (lmmol) hexamethyldisilazanu. Výsledná směs se zahřívá pod zpětným chladičem přes noc, pak se směs zchladí na teplotu místnosti a odpaří ve vakuu, čímž vznikne čirá, velmi viskózní kapalina. Tato kapalina byla zkoumána v IR světle na přítomnost β-laktamového kruhu. Hmotové spektrum prokázalo následující hodnoty m/e: 448, 433, 389, 327, 359, 299, 293, 262, 239, 204, 187, 172, 160, 152, 130, 120, 113, 104, 89 a 73. NMR spektrum rovněž potvrdilo očekávanou strukturu trimethylsilylesteru jako meziproduktu.
Vzorek takto získaného meziproduktu byl smísen s 1 ekvivalentem kyseliny methansulfonové ve směsi benzenu a dimethylacetamidu v · objemovém poměru 1:1. Směs se nechala stát přes noc, načež byla odpařena do sucha ve vakuu při teplotě 55 °C. Po rozpuštění v malém množství benzenu byl vzniklý roztok nanesen na vrchol silikagelového sloupce o rozměrech . 1,5 x 21 cm. Sloupec byl vymýván 100 ml množstvími benzenu, 50/0 roztokem octanu ethylnatého v benzenu, 10% roztokem octanu ethylnatého v benzenu a 15% roztokem octanu ethylnatého v benzenu. Byly odebírány frakce o objemu 20 ml. Tímto způsobem byl získán z frakcí 7, 8, 9 a 10 methyl-7-ftalimido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylát ve výtěžku 50 %.
Analýza:
NMR (CDCI3) (δ):
2,34 (s, 3Η),
3,39 (d, J = 16 a 47, 2H),
3,85 (s, 3H),
5,12 (d, J = 4,5, 1Η),
5,42 (d, J = 4,5, 1H),
7,82 (m, 4H).
IR (CHC13): 3020, 2970, 1800, 1785, 1725, 1390, 1220, 1110 a 907 cm!.
Příklad 4
Směs 752 mg (2 mmoly) methyl-6-ftalimido-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-karboxylátu, 393 mg (3 mmoly) N-trimethylsilylacetamidu a 10 ml benzenu se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu 78 °C přibližně 16 hodin. Reakční směs se pak zchladí na teplotu místnosti a odpaří ve vakuu ' na pevnou látku skelného vzhledu. NMR tohoto odparku mělo charakter trimethylsilylesteru.
Odparek byl rozpuštěn v 10 ml benzenu a k tomuto roztoku ' se přidá 20 mg (0,2 mmolu) methansulfonové kyseliny ve formě roztoku ve 2 ml směsi dimethylacetamidu.a benzenu v poměru 60:40. Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti 16 hodin, načež byla provedena chromatogra197217 fie na tenké vrstvě, která prokázala přítomnost methyl-7-ftalimido-3-meth^yl-3-cefem-4-karboxylátu ve výtěžku vyšším než 70 °/o.
Příklad 5
Do tříhrdlé baňky o obsahu 50 ml se vnese 994 mg (2 mmoly) p-nitrobenzyl-6-ftaliimdo^^-dimtíthylponaiii-l-oxid^-karbo xylátu, 10 ml benzenu, 0,26 [2 mmoly) trimeťhylchlorsilanu a 0,21 ml (1 mmol) hexamethylendisilazanu. Reakční směs se zahřívá za stálého míchání pod zpětným chladičem na teplotu 78 až 80 °C přibližně 16 hodin. Pak se oddělí malé množství vytvořené pevné látky filtrací. Filtrát se odpaří do sucha ve vakuu, čímž se získá pryžovitý produkt žluté barvy, který při IR a NMR analýze je totožný s trimethy lsily l-3~ftalimido-é-oxo.L· (l‘-p-nitrobenzyloxykarbonyl-2‘-methyl-2‘-propenyl) azetidin-2-sulf átem.
NMR [CDC13) (ó):
0,05 (s, 9H),
2,09 (s, 3H),
5,14 (s, 1H),
5,33 (dvě překrývající se s, 2H),
5,37 (s, 2H),
5,97 (s, 2H),
7,86 (s, 4H),
7,91 (q, 4H, J = 90 a 40).
IR (CHCls): 3050, 2960, 1840, 1785, 1725, 1640, 1500, 1100 a 846 cm1.
Příklad 6
K 50 ml benzenu se přidá 1,75 g (5 mmolů ) 6dtalimido-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-karboxylové kyseliny, 1,3 ml (10 mmolů) trimethylchlorsilanu a 1,05 ml (5 mmolů) hexámethyldisilazanu. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu 78 až 80 cc 4,5 hodiny. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a odpaří ve vakuu, čímž se získá odparek, sestávající v podstatě z trimethylsilyl-3-ftaiimido-4-oxo-1- (l<ltrimethylsllyloχykarbonyl-2‘-methyl-2‘lpropenyl)azetidin-2-sulf enátu v přibližně kvantitativním výtěžku.
Analýza pro · C22H30N2OSSÍ2:
vypočteno:
52,15 % C, 5,97 % H, 5,53 % N, 6,32 ' 0/0 s, nalezeno:
51,98 θ/ο C, 5,85 θ/ο H, 5,58 % N, 6,18 % S.
[a]n 27 —45,5° (benzen).
IR (CHC1)3: 3010, 2960, 1795, 1775, 1740,
1725, 1382, 1250, 1063, 844 a 707 cm“1.
NMR (CDC13) (ó):
0,05 (s, 9H),
0,37 (s, 9H),
2,05 (s, 3H),
5,01 (s, 1H),
5,12 (s, 1H),
5,20 (s, 1H),
5.84 (s, AB, 2H),
7.84 (m, 4H).
MS m/e 506, 491, 416, 401, 388, 300, 299, 232, 230, 204, 187, 160, 147, 132, 114, 104, 73.
Příklad 7
Do tříhrdlé baňky o obsahu 250 ml se vnese 50 ml benzenu, 2,6 g (přibližně 20 mmolů) N-trimethylsilylacetamidu a 1,75 g (5 mmolů) 6-ftalimido-2,2-dimethylpenam-l-oxid^-karboxylové kyseliny. Směs· se míchá 5 minut, po této době přejdou všechny látky do roztoku. Pak se směs pomalu zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu 80 °C a na této teplotě se udržuje 5 minut. Pak se směs · zchladí na teplotu místnosti, v této době dojde k vykrystalování malého množství pevné látky, která se oddělí filtrací a filtrát se odpaří do sucha ve vakuu, čímž se získá odparek, který se podrobí NMR analýze, která potvrzuje, že jde o trimethylsilyl-3-ftalimido-4loxo-l- (Γ-trimethylsllyloxykarbonyl-2‘-methyl-2‘-pr openyl) azetidin-2-sulfenát.
Příklad 8
K roztoku 380 mg (1 mmol) methyl-6fenoxyacetamidOl2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-karboxylátu v 15 ml bezvodého toluenu, udržovaného na teplotě 40 CC se přidá 330 mg (přibližně 2 mmoly) N-trimethylsilylacetamidu a 0,023 ml (přibližně 0,2 mmolů) trimethylchlorsilanu. Výsledná směs se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu přibližně 11:1 CC přibližně 5 hodin. Reakční směs se pak zchladí na teplotu místnosti a odpaří ve vakuu, čímž se získá pryžovitá pevná látka hnědé barvy. NMR analýzou byla potvrzena · přítomnost trimethylsilyl-3-fenoxyacetamido-4-ox0ll- (l‘-methoxykarbonyl-2‘-methyl-2‘lpropenyl) azetidin-2-sulfenátu.
NMR (CDCls):
0,05 (s, 9H),
2,04 (s, 3H),
3,75 (s, 3H),
4,54 (s, 2H),
5,07 (s, 2H),
5,47 (s, 1H),
5,67 (q, J = 4,5 a 8,0, 1H),
6,17 (d, J = 4,5, 1H),
7.85 (d, J = 8,0, 1H).
Příklad 9
K 25 ml směsi 60 0/0 toluenu a 40 % acetonitrilu se přidá 1,25 g (2,5 mmolů) p-nitrobenzyl-6lfenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-karboxylátu, 1,0 g (7,5 mmo197217 lu) N-trimethylsilylacetamidu, a 0,19 ml (1,5 mmolu) trimethylchlorsilanu. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu 87 °C a na této teplotě se udržuje 20 hodin. Reakční směs se pak zchladí na teplotu místnosti a přidá se 0,17 ml kyseliny methansulfonové. Směs se pak míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Vytvoří se malé množství pevné látky, které se odstraní filtrací a filtrát se analyzuje chromatografií na tenké vrstvě, čímž lze prokázat obsah p-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu.
Příklad 10
Ke směsi 25 ml benzenu a 18 ml dimethylacetamidu se přidá 2,5 g (5 mmolů) p-nitrobenzyl-6-fenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-karboxylátu, 2 g (přibližně 15 mmolů) N-trimethylsilylacetamidu a 0,19 ml (1,5 mmolu) trimethylchlorsilanu. Reakční směs se zahřívá na teplotu varu 91 °C pod zpětným chladičem a na této teplotě se udržuje přibližně 20 hodin. Po této době se směs zchladí na teplotu místnosti a přidá se 0,11 ml kyseliny methansulfonové. Pak se směs míchá při teplotě místnosti přibližně 16 hodin, načež se odpaří do sucha ve vakuu. Takto získaný odparek se pak rozpustí ve 20 ml benzenu. Dojde к vykrystalizování malého množství nerozpustného podílu, který se oddělí filtrací. Filtrát se pak nechá projít silikagelovým chromatografickým sloupcem a sloupec se vymývá postupně 200 ml 5% roztoku octanu ethylnatého v benzenu, 1000 ml 10% octanu ethylnatého v benzenu a 400 ml 15% octanu ethylnatého v benzenu, čímž se získá p-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylát.
Příklad 11
Do tříhrdlé baňky o obsahu 250 ml se vnese 25 ml dimethylacetamidu, 62,5 ml bezvodého toluenu, 1,84 g (14 mmolů) N-trimethylsilylacetamidu a 0,091 ml (1,4 mmolu) kyseliny methansulfonové. К reakční směsi se přidá 5,0 g (10 mmolů) p-nitrobenzyl-6-fenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-karboxylátu. Výsledná směs se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu 115 2C 1,5 hodiny, pak se výsledný tmavě červený roztok odpaří ve vakuu a odparek o hmotnosti 10 g. Tento odparek se zchladí a do roztoku se uvede malé množství p-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové, načež dojde ke krystalizaci. Pak se pomalu přidává 50 ml ethanolu к dokončení krystalizace produktu. Krystalická pevná látka se pak oddělí filtrací, promyje se ethanolem a usuší ve vakuu, čímž se získá 2,6 g p-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu.
Příklad 12
Ke směsi 25 ml dimethylacetamidu a 62 ml bezvodého toluenu se přidá 1,31 g (10 mmolů) N-trimethylsilylacetamidu a 5,0 g (10 mmolů) p-nitrobenzyl-6-f enoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-karboxylátu. Směs se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu 118 °C 0,5 hodiny, načež se výsledný světle hnědý roztok zchladí na 80°C a přidá se 0,065 ml (lmmol) kyseliny methansulfonové. Směs se pak znovu zahřívá pod zpětným chladičem na 118 CC další hodinu, výsledný hnědý roztok se odpaří ve vakuu na odparek o hmotnosti přibližně 10 gramů. Odparek se pak zchladí a uvede se do něj malé množství výsledné sloučeniny, čímž dojde ke krystalizaci. Postupně se přidává 50 ml ethanolu až do skončené krystalizace a krystalická pevná látka se oddělí filtrací, promyje se ethanolem a usuší ve vakuu přes noc při teplotě 40 °C, čímž se získají 2 g p-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu.
P ř í к 1 a d 13
Ke směsi 50 ml benzenu a 37,5 ml dimethylacetamidu se přidá 5,0 g (10 mmolů) p-mtrobenzyl-6-fenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-karboxylátu. К výslednému roztoku se přidá 1,26 ml (10 mmolů) trimethylchlorsilanu a 1,05 ml (5 mmolů) hexamethylsilazanu. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu 95 °C 14,5 hodiny a výsledná tmavě červená směs se pak zchladí na teplotu místnosti, načež se к ní přidá 0,58 ml (0,9 mmolu) kyseliny methansulfonové. Směs se dále míchá 15 minut při 30 -C a pak ještě 100 minut při 55 CC. Pak se reakční směs odpaří téměř do sucha a přidá se 10 ml ethanolu. V průběhu 1 hodiny dojde ke krystalizaci, načež se přidá ještě 30 ml ethanolu. Směs se uloží v lednici na 3 dny a po této době se vytvořené krystalky oddělí filtrací a znovu rozpustí v 5 ml dioxanu, načež se přidá ještě 15 ml ethanolu. Pomalu se tvoří krystalky, které se oddělí, promyjí ethanolem a usuší, čímž se získá 550 mg p-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu.
Příklad 14
Směs 5,0 g (10 mmolů) p-nitrobenzyl-6-fenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-karboxylátu v 60 ml dioxanu se důkladně promísí a zahřeje na teplotu 40 CC. К teplé směsi se přidá 1,26 ml (10 mmolů) trimethylchlorsilanu a 1,05 ml (5 mmolů) hexamethyldisilazanu. Výsledná směs se pomalu zahřívá na teplotu 100 °C a na této teplotě se udržuje 5 hodin, v této době se barva roztoku změní ze světle žluté na světle hnědou. Pak se směs zchladí na teplotu 40 :C a přidá se 0,04 ml bortrifluoridetherátu. Barva roztoku se změní na světlečerve197217 nou a směs se dále míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Reakční směs se pak odpaří téměř do sucha v rotační odparce a odparek se nechá překrystalovat z 20 ml směsi dioxanu a ethanolu v poměru 1 : 3, která obsahuje přibližně 1 ml dimethylacetamidu, čímž se získá p-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylát.
Příklad 15
Ke směsi 25 ml benzenu a 19 ml dimethylacetamidu se přidá 2,45 g (5 mmolů) 2,2,2-trichlorethyl-6-fenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-karboxylátu, 1,7 g (přibližně 10 mmolů) N-trimethylsilylacetamidu a 0,035 ml (0,5 mmolu) kyseliny methansulfonové. Výsledná směs se zahřívá pod zpětným chladičem na 95 až 96 °C 15,5 hodiny. Pak se reakční směs extrahuje třikrát vodou a benzenová vrstva se vysuší síranem hořečnatým. Struktura produktu byla stanovena chromatografií na tenké vrstvě a NMR, čímž byla prokázána v benzenové vrstvě přítomnost 2,2,2-trichlorethyl-7-fenoxyacetamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu.
NMR (CDC13) (5):
2.20 (s, 3H),
3.20 a 3,57 (2d, 2H),
4,55 (s, 2H),
4,87 (d, 2H),
5,03 (d, J = 4,5, 1H),
5,83 (d, J = 4,5 a 8,0, 1H),
680—7,40 (m, 5H),
7,94 (d, J = 8,0, 1H).
Příklad 16
Roztok 1,41 g (3 mmoly) p-nitrobenzyl-6-fenylacetamido-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-karboxylátu ve 30 ml dioxanu se promíchá а к výslednému roztoku se přidá 17 ml bezvodého benzenu a pak 730 mg (4,5 mmolu) N-trimethylsilylacetamidu a 0,06 ml trimethylchlorsilanu. Výsledná směs se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu 84° Celsia 16 hodin. Pak se roztok zchladí na teplotu přibližně 50 CC а к získanému čirému světležlutému roztoku se přidá 0,002 ml kyseliny methansulfonové. Směs se pak udržuje na teplotě 50 °C za stálého míchání 2 hodiny, načež se odpaří do sucha ve vakuu. Odparek nelze překrystalovat z ethanolu, má pryžovitou konzistenci a chromatografií na tenké vrstvě lze prokázat přítomnost p-nitrobenzyl-7-fenylacetamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylátu.
Příklad 17
Ke 20 ml dioxanu se přidá 700 mg (3 mmoly} 6-aminopenicilanové kyseliny ve formě sulfoxidu a výsledná směs se zahřívá na °C. К zahřátému roztoku se přidá malá kapka kyseliny trifluoroctové a pak 1,3 g (přibližně 10 mmolů) N-trimethylsilylacetamidu. Kyselina trifluoroctová se přidává к neutralizaci triethylaminu, který může být přítomen jako nečistota v N-trimethylsilylacetamidu. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu varu přibližně 3 hodiny, v této době se barva směsi změní na červenohnědou, avšak směs zůstane čirá. Směs se pak odpaří ve vakuu za vzniku červenohnědého pryžovitého produktu.
Tento produkt se rozpustí ve 20 ml bezvodého benzenu a přidá se 0,02 ml kyseliny methansulfonové, načež se směs míchá při teplotě 50 CC 2,5 hodiny. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti a po kapkách se přidá 10 ml methanolu a 5 ml vody. Dojde к vysrážení pevné látky, směs se míchá ještě 20 minut, pak se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se uvede v suspenzi ve vodě a přidá se vodný roztok kyselého uhličitanu sodného, čímž se upraví pH na 8,0. Při této hodnotě pH se pevná látka rozpustí, načež se pH upraví přidáním kyseliny na hodnotu 3,5, čímž znovu dojde к vytvoření sraženiny, která se oddělí filtrací a usuší ve vakuu, čímž se získá 40 mg materiálu, který se analyzuje chromatografií na tenké vrstvě, infračerveným světlem a ultrafialovým světlem, čímž se prokáže přítomnost kyseliny 7-amino-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové.
IR 2960, 2870, 1800, 1620, 1530, 1350, 795 a 786 cm’1.
UVmax (pH 6,8 pufr):
262 nm (ε - 72 200),
245 nm (ε = 62 500).
Příklad 18
Ke 10 ml toluenu se přidá 3,82 g 6-fenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-karboxylové kyseliny, přibližně 4 g N-trimethylsilylacetamidu a 0,07 ml kyseliny methansulfonové. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu 111CC 16 hodin. К dehtovitému tmavě hnědému roztoku se pak přidá 30 ml methanolu. Chromatografií reakční směsi na tenké vrstvě byla potvrzena přítomnost kyseliny 7-fenoxyacetamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové. Reakční směs se pak odpaří do sucha ve vakuu a к odparku se přidá 25 ml acetonitrilu. Pevný podíl se oddělí filtrací a filtrát se odpaří do sucha ve vakuu. К odparku se přidá 25 ml octanu ethylnatého a tento roztok se extrahuje 25 ml nasyceného vodného roztoku kyselého uhličitanu sodného. Vodná vrstva se pak oddělí, promyje se 25 ml octanu ethylnatého, načež se uvede v suspenzi přidáním dalších 25 ml octanu ethylnatého. Ve výsledné směsi se upraví přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové pH na hodnotu 3,3, načež se vodná vrstva oddělí od vrstvy octanu ethylnatého a tato vrstva se promyje 25 ml vody. Octan ethylnatý se pak extrahuje 25 ml nasyceného vodného roztoku kyselého uhličitanu sodného. Vodný roztok s obsahem kyselého uhličitanu sodného se dvakrát promyje 25 ml octanu ethylnatého a pak se uvede v suspenzi přidáním dalších 25 ml ethylacetátu a pH se upraví na hodnotu 2,5 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se oddělí a promyje 25 ml vody. K octanové vrstvě se pak přidá aktivní uhlí a síran horečnatý, směs se míchá 30 minut a pak se zfiltruje. Filtrát se odpaří na objem přibližně 20 ml, přidá se k němu malé množství výsledného produktu a pak se uloží v lednici, čímž dojde ke krystalizací výsledné kyseliny 7-fenoxyacetamido-3-methylf3fCefem-4-karboxylové.
Příklad 19
Ke 45 ml bezvodého toluenu se přidá 3,1 g (přibližně 19 mmolů) N-trimethylsilylacetamidu a 3,31 g (7,65 mmolu) N-nitrosoheta.cillinsulfoxidu kyseliny [6-(2,2-dimethyl-3 -mtroso-5-oxo-4-fenylmidazcOldl·n-l-yl ] -2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-karboxylové. Směs se míchá 15 minut, načež se přidá 5 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu s obsahem 15 kapek kyseliny methansulfonové. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu 110 až 111 C'C 2 hodiny a pak se zchladí na 40 °C. Přidá se 10 ml methanolu a rozpustí ·dla se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí ve 35 ml octanu ethylnatého, připraví se suspenze přidáním 25 ml vody a pH se upraví na hodnotu 7 přidáním 30% roztoku hydroxidu sodného. Vodná vrstva se oddělí od organické vrstvy, a přidáním 35 ml octanu ethylnatého se vodná vrstva zakalí. pH směsi se upraví na hodnotu 2 přidáním 40% kyseliny fosforečné. Vrstva octanu ethylnatého se oddělí, zbaví vody a odpaří na pryžovitý odparek, který se rozpustí ve 30 ml nasyceného vodného roztoku kyselého uhličitanu sodného. Přidá se roztok 1,32 g (3,6 mimin) N,N-dibenzylethylendiammdiacetátu ve 25 ml vody a roztok se míchá několik hodin v 50 ml methylisobutylketonu. Směs se zfiltruje a oddělený produkt se promyje směsí acetonu a vody, čímž se získá 0,56 g N,N-dibenzylethylendiamindiacetáΓové soli kyseliny 7-(2,2-dimethyl-3-nirroso-5-oxo-4-feeyllmidazolldin-l-yl) -3-methyl-3-cefem-4-karboxylové, z níž se 112 mg volné kyseliny nechá krystalizovat z octanu ethylnatého za přidání kyseliny fosforečné. NMR spektrum produktu bylo shodné se spektrem čisté kyseliny.
Příklad 20
K 90 ml bezvodého benzenu se přidá 3,5 g (10 mmolů j kyseliny 6-ftalimido-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-karboxylové a 5 g destilovaného N-trimethylsilylacetamidu. Směs se míchá při teplotě místnosti 15 minut a pak se zahřívá na teplotu varu 80 až 82 C‘C pod zpětným chladičem a míchá se dalších hodin. Pak se směs zchladí na 45 °C a po kapkách se přidá roztok 0,65 ml (10 mmolů j kyseliny methansulfonové v 10 ml N,N-dimethylacetamidu. Směs se míchá při 45° Celsia 30 minut, načež se provede chromatografie na tenké vrstvě, čímž lze prokázat přítomnost kyseliny 7-ftalimido-3-merhyl-3-cefem-4-karboxylové.
Příklad 21
K míchané směsi 1,75 g (5 mmolů] kyseliny 6-^tialimido-2,^-(^^i^m^t]^iylp(enam-l-oxid-3-karboxylové ve 45 ml benzenu se přidá 1,3 ml (10 mmolů) trimerhylchlorsilanu a 1,05 ml (5 mmolů] hexamethylendisilazanu. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu 80 cc 5 hodin. Pak se přidá směs 0,03 · ml (0,5 mmolu) kyseliny methansulfonové a 5 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Analýzou vzorku reakční směsi chromatografií na tenké vrstvě byla prokázána přítomnosti kyseliny 7-ftallmido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové.
Příklad . 22
Ze směsi 80 ml toluenu a 16 ml .Ν,Ν-dimethylacetamidu se odebere 20 ml a přidají se 2 g (přibližně 12,5 mmolu) N-trlmethylsilylaceramidu. Ke zbytku směsi rozpustidel se přidá 7,0 g (20 mmolů) kyseliny 6-fenylacetamido-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-karboxylové a 8 g (přibližně 50 mmolů) N-trimethylsilylacetamidu. Směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut, načež se přidá 52 · ml (8 mmolů) kyseliny methansulfonové. Směs e pak zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu 114 °C. V průběhu zahřívání po přechodu teploty 90 °C se postupně přidá předem připravený roztok N-trimethylsilylacetamidu v průběhu 1 hodiny. Směs se pak zahřívá pod zpětným chladičem celkem 2,5 hodiny, načež se zchladí na teplotu místnosti a přidá se 40 ml methanolu. Směs se pak odpaří ve vakuu při teplotě 60 cc a výsledný olejový zbytek se přidá k roztoku 4,2 g (40 mmolů) octanu lithného ve 40 ml methanolu. Směs se míchá další hodinu, čímž dojde ke krystalizaci lithné soli kyseliny 7-fenylacetamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové, tato sůl se oddělí filtrací, promyje acetonem a usuší ve vakuu, čímž se získá 1,2 g (18 · %) výsledného produktu. NMR spektrum a chromatografie na tenké vrstvě prokázaly přítomnosti očekávaného výsledného produktu.
Příklad 23
Směs 450 ml bezvodého toluenu a 50 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu se důkladně promíchá a 100 ml této směsi se užije k rozpuštění 5 g (přibližně 31 mmolů] N-trímerhylsilylacetamidu. Ke zbytku směsi rozpustidel se přidá 19,1 g (54 mmolů) kyseliny · 6-fe197217 no.xyacetamIdo-2,2-dimethylpenam-l-oxid-3-karboxylové a 20 g [přibližně 125 mmolů) N-trimethylsilylacetamidu. Směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut, načež se přidá 1,3 ml (20 mmolů] kyseliny methansulfonové. Reakční směs se pak zahřívá pcd zpětným chladičem na teplotu varu 114 CC. V průběhu zahřívání, jakmile teplota reakční směsi dosáhne 90 CC, se po kapkách přidá předem připravený roztok N-trimethylsilylacetamidu v průběhu 90 minut. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem celkem 105 minut, pak se zchladí v ledové lázni na teplotu místnosti, přidá se 100 ml methanolu, směs se míchá ještě 15 minut, odpaří se ve vakuu při 60 °C a přidá se roztok 30 g (300 mmolů] octanu lithného ve 100 ml methanolu k olejovitému odparku. Směs se míchá 1 hodinu . při teplotě místnosti, výsledný krystalický produkt se oddělí filtrací, usuší na vzduchu a pak ve vakuu přes noc při teplotě místnosti, čímž se ve výtěžku 74 % získá 13,6 g surového produktu, ten se čistí suspendováním ve 25 ml acetonu, filtrací, promytím etherem, čímž se získá ve výtěžku 12,1 g (65,5 o/o) lithné soli kyseliny 7-fenoxyacetamido-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové.
Claims (14)
- PŘEDMĚT VYNALEZU1. Způsob přeměny sulfoxidu penicilinu na desacetoxycefalosporin a jeho lithnou sůl, vyznačující se tím, že se zahřívá sulfoxid penicilinu obecného vzorce I, kdeR3 je atom vodíku, aRi je atom vodíku, skupina vzorceOAr—CHž—C— , kdeAr znamená fenyl, thienyl, furyl, pyrrolyl nebo fenyl substituovaný 1 až 3 substituenty ze skupiny atom chloru, fluoru, bromu nebo jodu, trifluormethyl, acyloxyskupiny o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskuplna, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, kyanoskupina a nitroskupina, nebo R4 značí skupinu vzorceOIIAr‘—Y—CH2—C— ,Ri \ \ Ri.--Si— , //Ri kdeRi znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenyl, za přítomnosti silylačního · . činidla ze skupiny trimethylchlorsilan, hexamethyl-disilazan, N,O-bis( trimethylsilylacetamid, N-trimethylsilylacetamid a směsí těchto látek v nepřítomnosti zásady v inertním bezvodém rozpouštědle při teplotě 75 až 150 C a současně nebo po provedení reakce se na reakční směs působí kyselinou a popřípadě se působí na sloučeninu, kde Rž je atom vodíku nebo skupina (Ri)íSi— sloučeninou lithia za vzniku lithné soli cefalosporinu.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se užije sulfoxidu penicilinu obecného vzorce I kdeRs je atom vodíku, aR4 je atom vodíku, skupina vzorceO IIAr—CHž—C— , kdeAr znamená fenyl, thienyl, furyl, pyrrolyl nebo fenyl substituovaný 1 až 3 substituenty ze skupiny atom chloru, fluoru, bromu nebo jodu, trifluormethyl, acyloxykdeAr‘ znamená fenyl, pyridyl nebo substituovaný fenyl ve svrchu uvedeném významu, aY znamená atom kyslíku nebo síry, neboR3 a Ri rovněž mohou spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, vytvářet skupinu ftalimidovou nebo 2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-fenyllmidazolidin-l-ylovou aRž znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, 2,2,2-frihalogenethyl, nitrobenzyl nebo zbytek obecného vzorce skupina o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, kyanoskupiny a nitroskupina, nebo Rd značí skupinu vzorceOAr‘—Y—CH2—C— , kdeAr4 znamená fenyl, pyridyl nebo substituovaný fenyl ve svrchu uvedeném významu aY znamená atom kyslíku nebo síry, neboR3 a Rd rovněž mohou spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, vytvářet skupinu ftalimidovou,Rz znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, 2,2,2-brihaiogenethyl, nitrobenzyl nebo zbytek obecného vzorceRi \ \Ri--Si— , /zRi kdeRi znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenyl.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí sloučeniny použije sulfoxidu obecného vzorce I, kde R2 má význam uvedený v bodu 2 a R3 a R4 tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, skupiny 2,2-diiue thyl-3-nitro-5-o<xo-4-fenylimidazolidin-l-y lovou.
- 4. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že silylační činidlo se volí ze skupiny N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu, N-trimethylsilylacetamidu, trimethylchlorsilanu, hexamethyldisilazanu a směsi těchto sloučenin.
- 5. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se užije silylačního činidla, definovaného v bodu 4.
- 6. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že kyselé prostředí obsahuje kyselinu alkylsulfonovou o 1 až 12 atomech uhlíku nebo sulfonovou kyselinu, odvozenou od nenasyceného uhlovodíku o 1 až 12 atomech uhlíku.
- 7. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že kyselé prostředí obsahuje sulfonovou kyselinu, odvozenou od uhlovodíku o· 1 až 12 atomech uhlíku.
- 8. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, že kyselé prostředí obsahuje kyselinu methansulfonovou.
- 9. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že kyselé prostředí obsahuje kyselinu methansulfonovou.
- 10. Způsob podle bodu 8, vyznačující se tím, že jako silylačního činidla se užije N-trimethylsilylacetamidu, N,O-bis(trimethylsilyljacetamidu nebo směsí hexamethyldisilazanu a · trimethylchlorsilanu.
- 11. Způsob podle bodu 9, vyznačující se tím, že se · jako silylačního činidla užije N-trimethylsilylacetamidu, О,О-Ыа sitrimethylsilyljacetamidu nebo směsí hexamethyldisilazanu a trimethylchlorsilanu.
- 12. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se jako výchozí sloučenina použije sulfoxid obecného vzorce I, kde Rz znamená atom vodíku nebo zbytek obecného vzorceRiR1--Si— ,Z ZRi a Rj a R4 mají výše uvedený význam a reakční směs s obsahem výsledného volného desacetoxycefalosporinu ve formě kyseliny se zpracuje pomocí sloučeniny lithia za vzniku odpovídající lithné soli desacetoxycefalosporšnu.
- 13. Způsob podle · bodu 12, vyznačující se tím, že se jako sloučenina lithia použije octan lithný.
- 14. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se použije jako výchozí sloučeniny sulfoxidu obecného vzorce I, kde R3 znamená atom vodíku a R4 znamená fenylacetyl nebo fenyloxyacetyl a Rz má výše uvedený význam.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS773703A CS197218B2 (cs) | 1972-05-10 | 1977-06-06 | Způsob výroby nových silylesterů azetidin-2-sulíenátů |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25207872A | 1972-05-10 | 1972-05-10 | |
| US05/349,876 US3944545A (en) | 1972-05-10 | 1973-04-12 | Process for preparing desacetoxycephalosporins |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS197217B2 true CS197217B2 (en) | 1980-04-30 |
Family
ID=26942026
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS733319A CS197217B2 (en) | 1972-05-10 | 1973-05-10 | Method of conversion of penicilin sulphoxide into deacetoxy cephalosporin and lithium salt of the same |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3944545A (cs) |
| JP (2) | JPS5418276B2 (cs) |
| AR (1) | AR203722A1 (cs) |
| AT (1) | AT333424B (cs) |
| AU (1) | AU476568B2 (cs) |
| BG (2) | BG20816A3 (cs) |
| CA (1) | CA1026744A (cs) |
| CH (2) | CH582187A5 (cs) |
| CS (1) | CS197217B2 (cs) |
| DD (2) | DD116617A5 (cs) |
| DE (1) | DE2323395A1 (cs) |
| ES (1) | ES414645A1 (cs) |
| FR (1) | FR2184069B1 (cs) |
| GB (1) | GB1412856A (cs) |
| HU (2) | HU170406B (cs) |
| IE (1) | IE38150B1 (cs) |
| IL (1) | IL42148A (cs) |
| NL (1) | NL7306500A (cs) |
| PH (1) | PH14066A (cs) |
| SE (2) | SE429046B (cs) |
| YU (1) | YU36925B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA732972B (en) * | 1972-05-10 | 1974-11-27 | Lilly Co Eli | Process for preparing desacetoxycephalosporins and novel intermediates |
| GB1465893A (en) * | 1973-02-09 | 1977-03-02 | Gist Brocades Nv | I-carboxypropenyl-4-iminothio-azetidine-2-one derivatives methods for their preparation and use |
| US4159266A (en) * | 1974-12-24 | 1979-06-26 | Eli Lilly And Company | Method of preparation of 3-methylenecephams |
| AT342197B (de) * | 1975-02-20 | 1978-03-28 | Ciba Geigy Ag | Neues verfahren zur herstellung von 3-cephemverbindungen |
| JPS5214789A (en) * | 1975-07-22 | 1977-02-03 | Shionogi & Co Ltd | Process for preparing 3-substiuted cephem compounds by ring closure |
| US4536334A (en) * | 1979-06-28 | 1985-08-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Preparation of β-lactam derivatives |
| US5302713A (en) * | 1992-03-31 | 1994-04-12 | Industrial Technology Research Institute | Method for the preparation of Δ3 -7-substituted amino desacetoxy cephalosporanic acid |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3591585A (en) * | 1969-02-14 | 1971-07-06 | Lilly Co Eli | Process for making desacetoxycephalosporins |
| US3819622A (en) * | 1969-03-11 | 1974-06-25 | Glaxo Lab Ltd | Method of producing 7beta-acylamido-3-methylceph-3-em-4-carboxylic acid esters |
| FR2037858A5 (cs) * | 1969-03-11 | 1970-12-31 | Glaxo Lab Ltd | |
| GB1312233A (en) * | 1969-12-05 | 1973-04-04 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
-
1973
- 1973-04-12 US US05/349,876 patent/US3944545A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-04-30 GB GB2034873A patent/GB1412856A/en not_active Expired
- 1973-04-30 IL IL42148A patent/IL42148A/en unknown
- 1973-05-03 CA CA170,357A patent/CA1026744A/en not_active Expired
- 1973-05-03 AU AU55197/73A patent/AU476568B2/en not_active Expired
- 1973-05-07 IE IE717/73A patent/IE38150B1/xx unknown
- 1973-05-08 HU HUEI561A patent/HU170406B/hu unknown
- 1973-05-08 HU HUEI475A patent/HU166698B/hu unknown
- 1973-05-09 CH CH654773A patent/CH582187A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-05-09 AT AT410573A patent/AT333424B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-05-09 SE SE7306497A patent/SE429046B/xx unknown
- 1973-05-09 NL NL7306500A patent/NL7306500A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-05-09 DE DE2323395A patent/DE2323395A1/de not_active Withdrawn
- 1973-05-09 YU YU1219/73A patent/YU36925B/xx unknown
- 1973-05-10 DD DD180331*A patent/DD116617A5/xx unknown
- 1973-05-10 BG BG023570A patent/BG20816A3/xx unknown
- 1973-05-10 JP JP5204773A patent/JPS5418276B2/ja not_active Expired
- 1973-05-10 DD DD170755A patent/DD108302A5/xx unknown
- 1973-05-10 PH PH14603A patent/PH14066A/en unknown
- 1973-05-10 CS CS733319A patent/CS197217B2/cs unknown
- 1973-05-10 AR AR247948A patent/AR203722A1/es active
- 1973-05-10 FR FR7316915A patent/FR2184069B1/fr not_active Expired
- 1973-05-10 ES ES414645A patent/ES414645A1/es not_active Expired
- 1973-05-10 BG BG027289A patent/BG20380A3/xx unknown
-
1976
- 1976-03-29 CH CH654773A patent/CH580638A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-04-15 SE SE7604463A patent/SE429968B/xx not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-07-28 JP JP53092451A patent/JPS585917B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU476568B2 (en) | 1976-09-30 |
| AU5519773A (en) | 1974-11-07 |
| BG20816A3 (bg) | 1975-12-20 |
| BG20380A3 (bg) | 1975-11-05 |
| SE429046B (sv) | 1983-08-08 |
| YU36925B (en) | 1984-08-31 |
| IE38150B1 (en) | 1978-01-04 |
| FR2184069A1 (cs) | 1973-12-21 |
| CH580638A5 (cs) | 1976-10-15 |
| JPS4947388A (cs) | 1974-05-08 |
| AT333424B (de) | 1976-11-25 |
| NL7306500A (cs) | 1973-11-13 |
| AR203722A1 (es) | 1975-10-15 |
| DE2323395A1 (de) | 1973-11-29 |
| CA1026744A (en) | 1978-02-21 |
| SE429968B (sv) | 1983-10-10 |
| DD108302A5 (cs) | 1974-09-12 |
| HU166698B (cs) | 1975-05-28 |
| IL42148A0 (en) | 1973-06-29 |
| CH582187A5 (cs) | 1976-11-30 |
| IL42148A (en) | 1976-08-31 |
| JPS5418276B2 (cs) | 1979-07-06 |
| DD116617A5 (cs) | 1975-12-05 |
| US3944545A (en) | 1976-03-16 |
| GB1412856A (en) | 1975-11-05 |
| PH14066A (en) | 1981-01-26 |
| FR2184069B1 (cs) | 1975-08-22 |
| JPS5444657A (en) | 1979-04-09 |
| ES414645A1 (es) | 1976-06-16 |
| HU170406B (en) | 1977-06-28 |
| SE7604463L (sv) | 1976-04-15 |
| IE38150L (en) | 1973-11-10 |
| ATA410573A (de) | 1976-03-15 |
| JPS585917B2 (ja) | 1983-02-02 |
| YU121973A (en) | 1982-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4631150A (en) | Process for the preparation of penems | |
| SE405857B (sv) | Forfarande for substituerande av en grupp i 6-resp 7-stellning hos en penicillansyraforening eller cefalosporansyraforening | |
| EP0043546B1 (en) | 7-oxo-cephalosporins and 6-oxo-penicillins, their analogues and process for their preparation | |
| CS197217B2 (en) | Method of conversion of penicilin sulphoxide into deacetoxy cephalosporin and lithium salt of the same | |
| US4683303A (en) | Reduction process for the preparation of 4-unsubstituted azetidin-2-ones | |
| JPH0146516B2 (cs) | ||
| US4145540A (en) | 7β-Phosphoramido-7α-methoxycephalosporanic acid derivatives | |
| FI75165C (fi) | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av penicillansyraklormetylestrar. | |
| US4051132A (en) | Process for epimerizing beta-lactam antibiotic compounds by means of an acid quench | |
| EP0022326B1 (en) | Process for chemically removing the acyl sidechain from cephalosporins and penicillins | |
| US4138553A (en) | 3-Methylene cephalosporanic acid derivatives and process for preparation thereof | |
| US4771134A (en) | Ring-opening process for preparing azetidinone intermediates | |
| US4167630A (en) | Process for epimerizing beta-lactam antibiotic compounds, and related products | |
| US4675396A (en) | 7-Oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)heptane derivatives | |
| US4379923A (en) | Preparation of 7-acylamino-3-(thio-substituted)-methyl 3-cephem-4-carboxylic acid-1-oxide derivatives | |
| KR880001990B1 (ko) | 페니실린과 세팔로스포린 화합물의 제조방법 및 이들의 제조에 사용한 새로운 중간체의 제조방법 | |
| US4159267A (en) | Novel silyl ester azetidine-2-sulfenate intermediates and process for preparing desacetoxycephalosporins | |
| US4334065A (en) | Cephalosporin intermediates | |
| PL172378B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych 4-podstawionych azetydynonów PL PL PL PL PL PL | |
| JPH0247996B2 (cs) | ||
| US4447602A (en) | Process to prepare 7-substituted cephalosporins or 6-substituted penicillins | |
| US3962226A (en) | 3-nitrooxycepham compounds and process for preparing desacetoxycephalosporins therefrom | |
| CA1066268A (en) | Process for preparing 3-acyloxymethyl-2-cephem compounds | |
| US4115383A (en) | Alkoxycarbonyl-ethylthio-azetidinones and process for their preparation | |
| EP0136177A2 (en) | 3-Azidocephalosporins as intermediates and novel antibacterial agents |