DE2656144C2 - Verfahren zur Herstellung von 3-Acyloxymethyl-2-cephemverbindungen - Google Patents

Description

steht, oder

(3) eine Imidazolidinylgruppe der Formel

O
R'

Y N J-CH₃

25 worin R' die oben angegebenen Bedeutungen hat und U eine Nitroso- oder Acetylgnippe bedeutet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchführt

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Anhydridin einer Menge verwendet, die im Verhältnis zu dem 3-Exomethylencephamsulfoxid wenigstens etwa einem Moläquivalent entspricht

Gegenstand der Erfindung ist das durch die Ansprüche gekennzeichnete Verfahren zur Herstellung von 3-Acyloxymethyl-Delta²-cephemverbindungen. Die Produkte dieses Verfahrens stellen wertvolle Ausgangsmaterialien für die Herstellung von antibiotisch wirksamen Cephalosporin dar.

Cephalosporinantibiotica mit einer Acyloxymethylgruppe in 3-Stellung des Cephemgerüsts sind ^'gemein bekannt (vergleiche US-PS 32 70 009,32 78 531,35 32 694,37 05 897,37 28 342 und 37 95 672). Die Forschung ist ständig bemüht, neue Methoden zur Herstellung dieser Cephalosporinverbindungen zu finden. Die Erfindung befaßt sich nun mit einem Verfahren zur Herstellung * on 3-Acyloxymethyl-Delta²-cephemverbindungen, die sich nach allgemein bekannten Arbeitsweisen leicht in die oben erwähnten 3-Acyloxymethylcephalosporinantibiotica überführen lassen. 3-Exomethylencephamester sind vor kurzem beschrieben worden, beispielsweise in Chauvette et al., J. Org. Chem., Bd. 38, S. 2994 (1973) und in US-PS 37 92 995. Diese Verbindungen haben die allgemeine Formel

h
COOR₁

Die entsprechenden Sulfoxide der weiter unten angegebenen Formel II sind bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Ausgangsmaterialien und lassen sich leicht nach an sich bekannten Methoden aus den entsprechenden 3-Exomethylencephamestern herstellen. So kann eine 3-Exomethylencephamsäure oder ein Ester davon mit einer Persäure, zum Beispiel Metachlorperbenzoesäure, Perbenzoesäure und Peressigsäure zu dem entsprechende.i Sulfoxid umgesetzt werden. Die 3-Exodoppelbindung des Ausgangsmaterials ist unter diesen Bedingungen der Sulfoxidbildung inert, so daß das Sulfoxid durch die selektive Oxydation des Sulfids gebildet wird.

Vorzugsweise werden die Sulfoxidester wie in DE-OS 25 56 045 und 25 56 071 vorgeschlagen hergestellt. Hiernach wird ein Penicillansäureestersulfoxid mit einem N-Chlorhalogenierungsmittel in einem trockenen inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 70 bis 10G⁰C umgesetzt, wodurch ein Azetidinonsulfinylchlorid gebildet wird. Letzteres wird dann mit einer Lewissäure der Art der Friedel-Crafts-Katalysatoren in einem trockenen inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt, wodurch Ringschluß bewirkt und der 3-Exomethylencephamsulfoxidester gebildet wird.

Es wurde nun gefunden, daß es möglich ist, diese 3-Exomethylencephamsulfoxidester in die entsprechenden S-AcyloxymethyMDe^-cephemverbindungen überzuführen, die sich als Ausgangsmaterialien fur die Herstellung der oben erwähnten S-Acyloxymethylcephalosporine Ö-Acyloxymethyl-De^-cephemverbindungen) eignen.

R₁ in den obigen Formeln I und Π ist eine übliche Carbonsäureschutzgnippe und vorzugsweise eine solche Gruppe, die durch Hydrierung entfernbar ist Zu bevorzugten Carbonsäureschutzgnippen gehören unter anderem

2,2,2 Irihalogenäthyl, Benzyl, p-Nitrabenzyl, Succinimidomethyl, Phthalimidomethyl, ίο p-Methoxybenzyl, C₂-C₆-Alkanoyloxymethyl, Dimethylallyl, Phenacyl und

p-Halogenphenacyl,

wobei Halogen jeweils Chlor, Brom oder Jod sein kann.

Bestimmte Vertreter der bevorzugten Carbonsäureschutzgruppen sind die folgenden Gruppen: 15

2^-1nchloräth>l, 2^2-TKbromäthyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Succinimidomethyl, Phthalimidomethyl, p-Methoxybenzyl, Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Propionoxymethyl, Phenacyl, p-Chlorphenacyl und p-Bromphenacyl.

Besonders bevorzugte Carbonsäureschutzgnippen sind

Bsnzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, 2,2,2-TMchloräthyl, Phenacyl, p-Chlorphenacyl und p-Bromphenacyl.

Am stärksten bevorzugte Carbonsäureschutzgruppen sind
p-Nitrobenzyl und 2,2,2-Trichloräthyl.

Einzelne Beispiele für die Gruppen, die R₃ bedeuten kann, sind
30

Wasserstoff, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Chlormethyl, Brommethyl, Benzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, 2^^-irichloräthoxy, 4-Methoxybenzyloxy, Phenyl, 2-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, S-Chlor-i-fluorphenyl, 4^Nitiophenyl, 2-Cyanphenyl,

4-Trifluormethylphenyl, 3-MethyIphenyl, 2-Äthylphenyl, 4-n-Propylphenyl, 4-tert.-Butylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Äthoxyphenyl, 3-Isopropyloxyphenyl,

4-Isobutyloxyphenyl, Benzyl. 3-BrombenzyL 2J-Dichlorbenzyl. 4-Chloracetoxybenzyl,

2-Nitrobenzyl, 3-CyanbenzyC 4-Trifluormethylbenzyl, 3-Methylbenzyl, 4-n-Butylbenzyl, 2-Methoxybenzyl, 3-Isopropoxybenzyl, Phenoxymethyl, 3-Jodphenoxymethyl, 4-Fluorphenoxymethyl, S-Chlor-^-fluorphenoxymethyl, 2,5-Dichlorphenoxymethyl, 3-^sopropoxyphenoxymethyl, 4-Äthylphenoxymethyl, 4-Chlorphenoxymethyl,

3-Nitrophenoxymethyl, 4-CyanphenoxymethyL, 2-Tr'Ouormethylphenoxymethyl,

3-Methylphenoxymethyl, 4-n-PJopylpheDoxymethyl, 4-n-Butylphenoxymethyl,

3-Methoxyphenoxymethyl, 4-Äthoxyphenoxymethyl, alpha-(Benzyloxycarbonyl)-thien-2-ylrjethyl, alpha-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-tnien-2-ylmethyl,
alpha-(4-Methoxybenzyloxycarbonyl)-thien-2-ylmethyl,

iJpha-iPhenacyloxycarboK.j'l^thifcnO-yhnethyl,

alpha-<4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-thien-3-ylmethyl,

alpha-iBenzyloxycarbonyl^thien-S-ytoethyl,

alpha-Acetoxymethoxycarbonyl^thien^-ylmethyl, alpha-(Benzyloxycarbonyl)-benzyl, alpha-(4-NitroLenzyloxycarbonyl)-benzyl, alpha-i'i-MethoxybenzyloxycarbonylJ-benzyl, alpha-(2^^-Trichloräthoxycarbonyl)-Benzyl,

Upha-ip-ChlorpnenacyloxycarbonylH-brombenzyl, alpha-benzyloxycarbonyl^-chlorbenzyl,

alpha-^-NitrobenzyloxycarbonylH-fluorbenzyl,

alpha-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-3-methoxybenzyl,
alpha-iA-MethoxybenzyloxycarbonylH-isopropoxybenzyl,

alpha-Benzyloxycarbonyl-3-nitrobenzyl, alpha-i^Nitrobenzyloxycarbonyl^-cyanbenzyl,

alpha-fp-Bromphenacyloxycarbonyl^-trifluormethylbenzyl,

alpha-ii-NitrobenzyloxycarboaylH-methylbenzyl, alpha-Benzyloxycarbonyl-3-n-butylbenzyl, alpha-iBenzyloxycarbonylH-methoxybenzyl,
alpha-(4-NitrobenzyloxycarbonyI)-3-isopropoxybeDzyl, Thien-2-ylmethyl, Thien-3-yimethyl, Fur-2-ylmethyl, Fur-3-ylmethyi, 'Hiiazol-2-ylmethyJ, Tetrazol-5-ylmethyl, Tetrazol-1-ylmethyl, Isoxazol-4-ylmethyl und 3-(2-Chlorphenyl>5-methylisoxazoI-4-yl.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch unter Verwendung von 3-Exomethylencephamsulfoxiden der Formel II durchgeführt werden, in der R eine cyclische Imidogruppe der Forme!

Ν —

bedeutet.

Diese cyclische Imidogruppe, die durch R₂ zusammen mit der Stickstoff-Carbonyl-Kombination, an die es gebunden ist, definiert ist, kann durch Umsetzung der 7-Aminogruppe eines T-Amino-S-exomethylencephamesters mit einer Dicarbonsäure oder ihrem Anhydrid oder einer anderen reaktionsfähigen Variante desselben und anschließende Umsetzung des gebildeten Derivats mit einem Q-GrAlkylhalogenformiat, zum Beispiel Äthylchlorformiat, in Gegenwart einer organischen Base ausgebildet werden. R₂ steht für C₂-C₄-Alkenyl oder 1,2-Phenylen und kann als Rest einer Dicarbonsäure angesehen werden. Das so dargestellte cyclische Imid wird aus einer derartigen Diearbönsaure, ihrem Anhydrid oder einem entsprechenden reaktionsfähigen Derivat dieser Säure hergestellt. Cyclische Imide können beispielsweise aus Säuren, wie Maleinsäure, Methylmaleinsäure und Phthalsäure oder ihren Anhydriden sowie verwandten Verbindungen und Verbindungen mit vergleichbarem Reaktionsvermögen hergestellt werden. Weitere Beispiele für cyclische Verbindungen der definierten Art finden sich in Journal of Organic Chemistry, Bd. 26, S. 3365-3367 (1961).

Die Gruppe R in den Formeln I und II kann auch eine Imidazolidinylgruppe der Formel

2_r2-Dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-{substituierte)-imidazolidin-l-yl- oder
2,2-Dimethyl-3-acetyl-5-oxo-4-(substituierte)-imidazolidin-l-yl-Gnippe,

und zu Beispielen fur den 4-Substituenten (R") in der Imidazolidinylformel gehören

Phenyl, 3-Bromphenyl, 2-Chlorphenyl, 4-Fluorpnenyl, 3-Jodphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl,
2-Chlor-4-bromphenyl, 4-Nitrophenyl, 2-Cyanphenyl, 3-Trifluormethylphenyl,
4-Methylphenyl, 3-Äthylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-tert.-Butylphenyl, 3-Methoxyphenyl,
2-Äthoxyphenyl, 4-n-Propoxyphenyl, 3-Isopropoxyphenyl und 4-Isobutoxyphenyl.

Die als Ausgangsmaterialien verwendbaren 3-Exomethylencephamsulfoxide der Formel II, worin R die vorstehend beschriebene Imidazolidinylgruppe bedeutet, können nach an sich bekannten Arbeitsweisen durch Umsetzung einer Excnethylencephamverbindung der Formel

R' —CH-C —NH

NH₂

oder der entsprechenden freien Säure mit Aceton unter mäßig basischen Bedingungen unter Bildung eines labilen Zwischenprodukts der Formel

sein, worin U eine Nitroso- oder Acetylgruppe und R' eine Phenylgruppe oder eine durch 1 oder 2 Halogenatome, Nitro-, Cyan-, Trifluormethyl-, C₁-C₄-Alkyl- oder Ci-C₄-Alkoxygruppen substituierte Phenylgruppe bedeuten.

Die so dargestellte- Gruppe ist eine

40 45

55 60 65

R'

COOR₁

hergestellt werden. Dieses Zwischenprodukt wird dann in das stabile N-Nitroso- oder N-Acetylderivat, in dessen Formel R die oben beschriebene Imidazolidinylgnippe bedeutet, übergeführt, indem es mit Natriumnitrit oder Essigsäureanhydrid unter sauren Bedingungen und Kühlen behandelt wird. Das erhaltene Produkt kann dann nach allgemein bekannten Verfahren zu dem entsprechenden Sulfoxid der Formel II oxydiert werden. Diese Verfahren sind im einzelnen in folgenden Literaturstellen beschrieben: Gottstein et al., J. Org. Chem., Bd. 37 (1972), S. 2765 und Heusler, Helvetica Chimica Acta, Bd. 55 (1972), S. 388.

Für den Fachmann auf dem Penicillin- und Cephalosporingebiet ist ohne weiteres erkennbar, daß die 3-Exomeihylencephamsulfoxide der Formel II aus allgemein verfügbaren Penicillinquellen, wie natürlich vorkommenden Penicillin Ci und/oder Penicillin V ohne weiteres herstellbar sind.

Aus jeder dieser natürlich vorkommenden Penicilline kann 6-Aminopenicillan (6-APA) durch Abspaltung der 6-Acylfur, ktion nach allgemein bekannten Arbeitsweisen hergestellt werden.

Aus 6-APA können die Ausgangsmaterialien der Formel II nach allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden. So kann 6-APA durch Veresterung der 3-Carboxyfunktion nach einem beliebigen der bekannten Veresterungsverfcihren in den gewünschten Ester übergeführt werden.

Die AminoRruppe der 6-APA kann so acyliert werden, daß eine der für den Rest R definierten Gruppen vorliegt. Dies wird durch Umsetzung der 6-APA mit einer aktivierten Form der Säure erreicht, die die beabsichtigte Acylgruppe enthält. Zu derartigen aktivierten Formen gehören die entsprechenden Säurehalogenide, -anhydride oder -ester (aktiviert), zum Beispiel der Pentachlorphenylester.
In gleicher Weise kann das Penicillin unter beliebigen bekannten Bedingungen zum Sulfoxid oxydiert werden, zum Beispiel durch Behandlung mit m-Chlorperbenzoesäure oder Natriumperjodat.

Diese Umwandlungen, Spaltung zu 6-APA, Veresterung, Acylierung und Oxydation, können in beliebiger Reihenfolge, ι lie den beabsichtigten Strukturveränderungen entspricht, durchgeführt werden. Auf jeden Fall lassen sich all diese Umwandlungen unter Anwendung von Arbeitsweisen, Bedingungen und Reagentien erreichen, die den! Fachmann geläufig und zugänglich sind.

Nach Herstellung des Penicillinsulfoxidesters der Formel

COOR₁

kann er durch Behandlung mit einem N-Chlorhalogenierungsmittel, zum Beispiel N-Chlorsuccinimid oder N-Cnlorphthalimid, in einem trockenen inerten Lösungsmittel, zum Beispiel 1,1,2-Trichloräthan oder Toluol, bei einer Temperatur von etwa 75 bis 135°C zu einem Azetidinonsulfinylchlorid der Formel

übergeführt werden.

Das Suifinylchlorid wird dann mit einer Lewissäure vom Typ der Friedel-Crafts-Katalysatoren in einem trockenen inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt, wodurch Ringschluß erfolgt und der gewünschte 3-Exomethylencephamsulfoxidester der Formel Π gebildet wird, der ein Ausgangsmaterial des erfindungsgemäßen Verfahrens darstellt

Lswissäure-Friedel-Crafts-Katalysatoren, die sich für den Risgschluß der Azetidinonsulfinylchloride eignen, sind beispielsweise Stannichlorid, Zinkchlorid, Zinkbromid, Titantetrachlorid und Zirkoniumchlorid. Stannichlorid ist der bevorzugte Katalysator für den Ringschluß. Der Ringschluß wird bei einer Temperatur von etwa 20 bis 85⁰C und in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem aprotischen organischen Lösungsmittel,

beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol oder einem halogenieren aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan oder 1,1,2-Tnchlorathan, durchge-

AIs ein Beispiel für die vorstehend beschriebene Herstellung eines bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendbaren Ausgangsmaterials möge folgendes dienen: Eine Lösung von p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamidopenicillanat-sulfoxid in trockenem Toluol wird mit 1,1 Moläquivalenten N-Chlorsuccmimid versetzt, und das Reaktionsgemisc'·. wird etwa 90 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Das p-NUrobenzyl-3-methy 2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat (das Sulfinylchloridzwischenprodukt) enthaltende Reaktionsgemisch wird auf etwa 50⁰C abgekühlt und mit 1,1 Moläquivalenten wasserfreiem Stannichlorid versetzt. Die so erhaltene Mischung wird etwa 90 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt Nach Zugabe von Wasser und Äthylacetat zu dem Reaktionsgemisch wird die organische Schicht abgetrennt die das Produkt enthält und mit verdünnter Säure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und dann mit Salzlosung gewaschen. Die gewaschene organische Schicht wird dann getrocknet und eingedampft, und man erhalt p-Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamidoO-exomethylencepham^-carboxylat-l-oxid

Zur Verwendung als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren bevorzugte 3-Exomethylencephamsulfoxidester der Formel II sind solche der Formel

Il V

^ ^-(O)_1n-CH₂-C-NH j

1 T 1

CH₂ COOR₁

/^V-(O)_n, — CH₂- C — NH

-N

-CH₂—υ—C—R₄

15

20 25

worin m den Wert O oder 1 hat und R, eine Carbonsäureschutzgruppe bedeutet.

Demgemäß sind die bevorzugten 3-Acyloxymethyl-Delta²-cephemester der Formel I, die nach dem ertindungsgemäßen Verfahren erhalten werden, solche der Formel

35

COOR₁

40

worin m den Wert O oder 1 hat und R₁ eine Carbonsäureschutzgruppe und R₄ eine C, -Q-Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe, bedeuten. . Eine andere Gruppe von bevorzugten 3-Exomethylencephamsulfoxidestera der Formel II umfaßt Verbin- ^

düngen der Formel

OLcH₂-C-NH j

CH₂ COOR₁

ine Carbonsäureschutzgruppe bedeutet

⁰DLttr%SÄ Formel I haben die Formel

O—CH₂—C—

NH

Vf Il !!

J N JUcFs-O-C-R₄

COORi

50

55

60

65

worin Ri eine CarbonsEureschutzgruppe und F^ eine C|-C₄-Alkyigruppe, insbesondere eine Methylgruppc bedeuten.

Die Überführung der 3-Exomethylencephamsulfoxide in die entsprechenden 3-Acyloxymethyl-Delta²-cephemverbindungen wird durch Umsetzung mit einer Mischung aus einer Acylverbindung der Formel

O
R₄-C-X (Π1)

ίο und einem entsprechenden Anhydrid der Formel
O

R₄-C-JjO (IV)

bewirkt, wobei in diesen Formeln X Chlor oder eine Hydroxylgruppe und R₄ eine Q -C₄-Alkylgruppc bedeuten. Somit gehören zu den verwendbaren Acylverbindungen unteranderen Acetylchlorid, Propionylchlorid, n-Butyrylchlorid, Isobutyrylchlc id, Valerylchlorid, Trimethylacetylchlorid, alpha-Methylbutyrylchlorid.jß-Methylbutyry!ch!orid, Essigsäure, Propionsäure, n-Buttersäure, Isobutte-rsäure, Vsieriansäure. Trimethylessigsäure.

alpha-Methylbuttersäure und^-Methylbuttersäure. Wie bereits erwähnt, wird jede dieser Acylverbindungen in Kombination mit ihrem entsprechenden symmetrischen Säure-anhydrid verwendet. Wenn beispielsweise als Produkt ein 3-Propionoxymethyl-Delta²-cephemester erhalten werden soll, dann wird eine Mischung aus Propionylchlorid und Propionsäureanhydrid oder aus Propionsäure und Propionsäureanhydrid verwendet. Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es in starkem Maße bevorzugt, eine Mischung aus Acetylchlorid und Essigsäureanhydrid oder aus Essigsäure und Essigsäureanhydrid zu verwenden, wodurch als Produkt ein 3-Acetoxymethyl-Delta²-cephemester erhalten wird.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens mit einer Acylverbindung, in deren Formel X Chlor bedeutet, wird das 3-Exomethylencephamsulfoxid der Formel II mit einer Mischung aus dem jeweiligen Acylchlorid der Forme! III und dem diesem entsprechenden Anhydrid der Formel IV vermischt. Im allgemeinen liegt das Molverhältnis von Acylchlorid zu 3-Exomethylencephamsulfoxid im Bereich von etwa 1 : 30 bis 3 : 2, vorzugsweise im Bereich von etwa 1 : 20 bis 1 : 1. Das verwendete entsprechende Anhydrid ist im allgemeinen in einer Menge zugegen, die, bezogen auf die Menge des 3-Exomethylencephamsulfoxids, wenigstens etwa einem Moläquivalent und vorzugsweise einem lOfachen molaren Überschuß entspricht. Ein noch größerer Überschuß kann ohne Nachteil verwendet werden, doch ist damit praktisch kein Vorteil verbunden.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens mit einer Acylverbindung, in deren Formel X eine Hydroxylgruppe bedeutet, wird das 3-Exomethylencephamsulfoxid mit einer Mischung aus der jeweiligen Carbonsäure und ihrem Anhydrid vermischt. Das Molverhältnis von Carbonsäure zu Anhydrid liegt im allgemeinen zwischen etwa 1: 12 und 35 :1, vorzugsweise zwischen etwa 2 : 5 und 7 : 1. Im allgemeinen werden etwa 1 bis 40 Millimol Anhydrid und wenigstens etwa 2 bis 65 Millimol Säure pro Millimol 3-Exomethylencephamsulfoxid verwendet. Ein großer Überschuß der Acylierungsmischung kann ohne Nachteil verwendet werden, doch ist damit offensichtlich kein zusätzlicher Vorteil verbunden. Die Säure-Anhydrid-Mischung ist deshalb vorzugsweise in Mengen von etwa 2 bis 250 Millimol Anhydrid und etwa 4 bis 400 Mülimol Säure je Millimol 3-Exomethylencephamsulfoxid zugegen.

Das 3-Exomethylencephamsulfoxid wird in den meisten Fällen zu der vorbereiteten Mischung ucr Acylverbindung mit dem entsprechenden Anhydrid gegeben. Die erhaltene Mischung wird dann während einer zur Überführung in die gewünschte 3-Acyloxymethyl-Delta²-cephemverbindung der Formel I ausreichenden Zeit auf 70 bis 140⁰C erwärmt Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann innerhalb eines weiten Bereichs schwanken und liegt im allgemeinen zwischen etwa 2 und 80 Stunden und vorzugsweise zwischen etwa 4 und 6 Stunden.

Außer dem Acylierungsgemisch kann auch noch ein inertes organisches Lösungsmittel verwendet werden, insbesondere dann, wenn ein Acylchlorid eingesetzt wird. Dieses ist jedoch nicht wesentlich und trägt in keiner Weise zu dem erfolgreichen Verlauf der Reaktion bei. Zu Beispielen für verwendbare inerte organische Lösungsmittel gehören aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Äthylbenzol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie CnJorbenzol, Tetrachlorkohlenstoff und 1,1,2-Trichloräthan, und Ester, wie Äthylacetat, Butylacetat

und ÄthylpropionaL

Die 3-Acyloxymethyl-Delta²-cephemprodukte werden durch Verdampfen der überschüssigen Materialien und Reinigen der erhaltenen Rückstände unter Anwendung üblicher Arbeitsweisen gewonnen. Zu solcher Arbeitsweise gehören beispielsweise chromatographische Trennung, Filtrieren, Kristallisieren und Umkristallisieren.

Die 3-Aeyloxymethyl-Delta²-cephemester der Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung antibiotisch wirksamer Cephalosporine. Das Delta²-Cephemprodukt wird nach dem Verfahren der in US-PS 37 05 897 beschriebenen Methode in den entsprechenden Delta³-Cephemester übergeführt. Obzwar sich die beschriebene Methode auf 3-Halogenmetyl-Delta²-cephem-Verbindungen bezieht, ist sie trotzdem im vollen Umfang auf den 3-Acyloxymethyl-Delta²-cephemester der Formel I anwendbar. Bei der in der genannten US-PS

beschriebenen Methode wird die Delta²-Cephemverbindung unter Verwendung eines Oxydationsmittels zu einem Cephemsulfoxid oxydiert. Bei wenigstens einem Teil des oxydierten Produkts erfolgt Isomerisierung der Doppelbindung aus der Delta²-Stellung in die Delta³-Stellung. Die Isomerisierung der Doppelbindung des Sulfoxids wird durch Behandlung des Produkts mit einem tertiären Am in vervollständigt. Das erhaltene Delta³.

Cephemsulfoxid wird mit Hilfe eines beliebigen aus einer Reihe verschiedener Reaktionsmittel zu dem entsprechenden Sulfid reduziert Bei der Anwendung dieser Methode auf die erfindungsgemäß erhaltenen Produkte der Formel I wird ein 3-Acyloxymethyl-Delta³-cephemester gewonnen.

An dieser Stelle sei besonders daraufhingewiesen, daß außer dem Delta²-Cephemprodukt der Formel I, das bei dem erfindungsgeniäßen Verfahren erhalten wird, im allgemeinen eine kleinere Menge der entsprechenden Delta³-Cephemverbindung gebildet wird. Die beiden Produkte können selbstverständlich nach einer der verschiedenen bekannten Arbeitsweisen, zum Beispiel den oben beschriebenen, getrennt werden. Da jedoch der übliche Zweck der Erzeugung der Delta²-Cephemverbindung, deren schlieBliche Überführung in eine artibio-Usch wirksame Delta³-Cephemverbindung einschließt, ist eine Trennung nicht erforderlich. Die Mischung der Delta²-Cephem- und Delta³-Cephemverbindungen, wie sie nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten wird, kann unter den oben beschriebenen Bedingungen in die gewünschte Delta³-Cephemverbindung übergeführt werden. Die im Ausgangsmaterial als Verunreinigung vorhandene Delta³-Cepnemverbindung wird einfach zum Sulfoxid oxydiert und zum Sulfid zurückreduziert und somit als das gewünschte Produkt gewonnen.

Die entsprechenden Delta³-Cephemsäuren zeigen eine starke antibakterielle Wirkung. Sie sind durch Spaltung der Esterfunktion zugänglich. Je nach der Art der Schutzgruppe kann die Spaltung der Ester nach beliebigen der hierfür allgemein bekannten Arbeitsweisen erzielt werden. Hierzu gehören (1) Behandlung mit einer Säure, wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Salzsäure, (2) Behandlung mit Zink und Säuren zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure oder Salzsäure und (3) Hydrierung in Gegenwart von Palladium, Platin, Rhodium oder einer Verbindung dieser Metalle in Suspension oder auf einem Träger wie Bariumsulfat, Kohle oder Aluminiumoxid. Außerdem läßt sich die gebildete 3-Acyloxyrnethyl-Delta³-cephemsäure dadurch in andere antibiotisch wirksame Cephalosporine überführen, daß die Tständige Amido- oder Imidogruppe gespalten und die freie 7-Aminogruppe anschließend erneut acyliert wird, so daß man eines der bekannten wirksamen Cephalosporinantibiotica erhält Die Methoden der Spaltung und erneuten Acylierung sind auf dem Cephalosporingebiet allgemein bekannt

Durch das erfindungsgemäße Verfahren sind somit viele verschiedene allgemein anerkannte Cephalosporinantibiotica leicht zugänglich. Hierzu gehören beispielsweise das Natriumsalz der 7-(2-Thienylacetamido)-3-acetoxymethyi-S-cephem-^-carbonsäure (Cefalotin), 7-(alpha-Aminophenylacetamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Cefaloglycin) und das Natriumsalz der T-Cyanoacetamido-J-acetoxymethyl-S-cephem-4-carbonsäure (Cefacetril).

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. Arbeitsweisen, die die Verwendung der Verbindungen der Formel I zeigen, werden gleichfalls beschrieben.

Beispiel 1

5 m! irisch destilliertes Acetanhydrid werden mit 500 ml (1 mMol) p-Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamido-B-methylencepharM-carboxylat-l-oxid versetzt. Zu dieser Mischung wird ein Tropfen Acetylchlorid gegeben. Danach wird die Mischung 2,75 Stunden bei 130 bis 140⁰C zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und anschließend abgekühlt. Nach Zugabe von Äthyiacetat wird die Mischung mit wäßrigem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt und eingedampft, wodurch p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-S-acetoxymethyW-cephem-i-carboxylat als Schaum erhalten wird.

nmr delta (CDCl₃) 2,00 (s, 3 H, Acetoxy); 4,53 (s, 2 H, -OCH₂NH-); 4,70 (d, 1 H, J = 4,5 Hz, C₆-H); 5,73 fd, 1 H, J = 4,5 Hz, C₇-H); 5,13 (b.s, 1 H, C₄-H); 6,50 (b.s, 1 H, C₂-H); 5,20, 5,33 (2 s, 1 H + 1 H, -CH₂O-); 6,75-7,30 (m, 5 H, Phenoxy); 7,50,8,13 (2 d, 2 H + 2 H, AB, J = 9 Hz, Nitrobenzylcarboxylat).

Beispiel 2

10 ml Benzol werden mit 500 mg (1 mMol) p-Nitrobenzyl^-phenoxyacetamido-S-methylencepham^-carboxylatl-oxid versetzt. Zu der gebildeten Aufschlämmung werden 2 ml Acetanhydrid und 2 Tropfen Acetylchlorid gegeben. Die Mischung wird etwa 15 Stunden bei 85°C zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Durch Aufarbeilen des erhaltenen Reaktionsgemischs nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, wird p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-acetoxymethyl-2-cephem-4-carboxylat erhalten.

Beispiel 3

10 ml trockenes Toluol werden mit 500 mg (1 mMol) p-Nitrobenzyl^-phenoxyacetamido-S-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid versetzt. Zu der gebildeten Aufschlämmung werden 2 ml Acetanhydrid und 2 Tropfen Acetylchlorid gegeben. Die Mischung wird bei 110 bis 112°C 18 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Durch Aufarbeiten des erhaltenen Reaktionsgemischs nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweisen wird p-Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamido-S-acetoxymethyl^-cephen^-eafboxylat sowie eine geringe Menge des entsprechenden DeltaMsomeren erhalten.

Beispiel 4

In 10 ml trockenes Toluol werden 500 mg ^l mMol) p-Nitrobenzyl^-phenoxyacetamido-S-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid eingeführt. Die gebildete Mischung wird mit 2 ml Acetanhydrid und 0,071 ml (1 Äquivalent bezogen aurdas Cephamsulfoxid) Acetylchlorid versetzt. Die so gebildete Mischung wird 5 Stunden zum Sieden unter Rückfluß bei 111°C erwärmt. Dadurch wird eine nahezu vollständige Umwandlung des Methylen-

cephamsulfoxids in p-Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamido-S-acetoxyinethyl^-cephein-^Karboxylat und eine geringe Menge des entsprechenden Delta³-Isomeren erzielt

Beispiel 5

Zu einer Mischung aus 33 ml Essigsäure und 66 ml Acetanhydrid werden 6 g (12 mMol) p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-cart)oxylat-l-oxid gegeben. Die Mischung wird unter einem langsamen Stickstoffstrom gehalten und zum Sieden unter Rückfluß (etwa 126°C) erwärmt. Der Reaktionsverlauf wird durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (1:1) auf Kieselsäuregel platten verfolgt Nach etwa 24 Stunden ist die Reaktion vollständig, und die gebildete rötliche Lösung wird zu einer dunklen teerartigen Substanz eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Äthylacetat gelöst Die erhaltene Lösung wird dreimal mit je 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Anschließend wird die Äthylacetatschicht über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und durch Kieselsäuregel filtriert Durch Verdampfen des Filtrats erhält man 5,8 g (89%) einer Mischung aus p-Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamido-S-acetoxymethyl^-cephem-^-carboxylat und r^Nitrobenzyl^-phenoxyacetarnidoO-acetoxymethyl-S-cephem^carboxylat im Verhältnis 3 :1 als hellgelben Schaum.

nmr (3 :1-Mischung von Delta² und Delta³) delta (CDCl₃) 6,5 (breites s, 0,75, Delta²-C₂); 5,8 (dd, 1, C₇-H); 4.6 (s. 2, C, Methylen); 3.6 (breites s, 0,5, Delta^Cj) und 2,1-2,2 (ss, 3, Delta² und Delta³ C₃, Acetoxy).

Beispiele 6 bis 10

Die in Beispiel 5 beschriebene Arbeitsweise wird unter den im folgenden angegebenen Bedingungen wiederholt:

Beispiel Nr.	Sulfoxid,	Acetanhydrid,	Essigsäure,	Temperatur,	Zeit,	Produkt,
	8	ml	mi	0C	Stunden	g
6	3	34	16	105	15	2,6
7	3	25	100	118	16	2,5
8	6	50	50	95	68	5,4
9	3	25	25	124	6	2,5
10	3	40	10	131	1,5	2,15
			Beispiel 11

Zu einer Mischung von 5 ml Acetanhydrid mit 20 ml Essigsäure werden 600 mg 2,2,2-TrichIoräthyl-7-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino^-methylencepham^-carboxylat-l-oxid gegeben. Die so erhaltene Mischung wird 6 Stunden bei 110⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemischs wird das Lösungsmittel verdampft. Der erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, und die Äthylacetatlösung wird mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wird an Kieselsäuregel Chromatographiert. Dadurch werden 100 mg einer 6:1-Mischung von 2,2,2-Trichloräthyl-7-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-3-acetoxyrnethyl-2-cephem-4-carboxylat und 2,2,2-Trichloräthyl-7-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten.

nmr (6 : 1-Mischung von Delta² und Delta³) delta (CDCl₃) 6,45 (breites s, 0,83, Delta²-C₂); 4,75 (s, 2, Trichloräthyl); 4,65 (breites s, 1,66 Delta² Q-Methylen;, 3,5 breites s, 0,34, Delta³-C₂) und 2,10-2,15 (breites s, 3, Delta² und Delta³ Q-Acetoxy).

Beispiel 12

Zu einer Mischung aus 5 ml Acetanhydrid und 20 ml Essigsäure werden 600 mg p-Nitrobenzyl-7-(2-thienylacetamido^-methylencepham^-carboxylat-l-oxid gegeben. Die erhaltene Mischung wird 4 Stunden bei 110⁰C gerührt. Dann wird sie abgekühlt und eingedampft, und der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wird mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft, und der Rückstand wird an Kieselsäuregel chromatographiert, Dadurch werden HO mg p-Nitrobenzyl-7-(2-thienylacetamido)-3-acetoxymethyl-2-cephern-4-carboxylat erhalten.

nmr delta (CDCI₃) 6,4 (breites s, 1, Delta²-C₂); 5,6 (dd, 1, C₇-H); 4,6 (breites s, 2, Q-Methylen); 3,8 (s, 2, C₇-Methylen) und 2,05 (s, 3, Q-Acetoxy).

Beispiel 13 Zu einer Mischung aus 5 ml Propionsäureanhydrid und 20 ml Propionsäure werden 600 mg p-Nitrobenzyl-7-

phenoxyacctamido-S-methylencepham^-carboxylat-l-oxid gegeben. Die Mischung wird 6 Stunden bei 130⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt Der so erhaltene Rückstand wird in ml Äthylacetat gelöst, und die Äthylacetatlösung wird mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet, und nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselsäuregel chromatographiert. Man erhält so 166 mg p-N!tΓobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-propionyloxymethyl-2-cephem-4-carboxylat

nmr delta (CDCl₃) 6,45 (breites s, 1, Delta²-!^); 5,7 (dd, 1, C₇-H); 2,3 (q, 2, Methylen von Propionoxy) und i,l (t, 3, Methyl von Propionoxy).

Beispiel 14

Zu einer Mischung aus Acetanhydrid und Essigsäure wird eine Probe von p-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid gegeben. Die Mischung -.vird einige Zeit unter Rühren erwärmt und nach dem Abkühlen zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und das Produkt wird, wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, gereinigt Man erhält so p-Nitrobenzyl-7-phenyl-acetamido-3-acetoxymethyl-2-cephem-4-carboxylat

Beispiele für die Weiterverarbeitung

A. Zu 170 ml Methylenchlorid werden 5,65 g p-Nitrobenzyl-V-phenoxyacetamido-S-aceiuxynieihyl^- cephem-4-carboxylat und 20 ml Isopropylalkohol gegeben. Die Mischung wird auf etwa 0⁰C abgekühlt und tropfenweise rasch mit einer Lösung von 2,12 g 85prozentiger technisch reiner m-Chlorperbenzoesäure in 55 ml Methylenchlorid versetzt Der Reaktionsverlauf wird durch TLC verfolgt. Nach 45 Minuten wird die Methylenchloridmischung dreimal mit je 100 ml wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird die Methylenchloridschicht über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle behandelt Anschließend wird sie in einem Eisbad abgekühlt und langsam mit Petroläther versetzt wooarch Kristallisation eintritt. Man erhält so 4,39 g (76 Prozent) p-Nitrobenzyl^-phenoxyacetamido-S-acetoxymethyW-cephem^ carboxylat-1-oxid, F. = 187 bis 188°C.

30 Analyse,

berechnet: C 53,85; H 4,16; N 7,54; O 28,70; S 5,75%

gefunden: C 53,67; H 3,-9; N 7,29; O 28,45; S 5,38%.

Zu 75 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) werden 2,70 g des nach A erhaltenen Produkts gegeben. Nach Abkühlen der Mischung auf-80⁰C werden 1,6 ml Phosphortrichlorid auf einmal zugegeben. Die erhaltene Mischung wird 10 Minuten bei -80⁰C gerührt und dann unter Verwendung eines Eis-Wasser-Pads auf etwa 0⁰C erwärmt. Das Rühren der Mischung wird noch etwa 25 Minuten fortgesetzt, wonach die v-ibildete orangefarbene Lösung auf Eis gegossen wird. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so 2,35 g (89,5%) p-Nitrobenzyl^-phenoxyacetamidoO-acetoxymethylO-cephem^-carboxylat.

nmr delta (CDCI₁-DMSO 1 : 1) 2,03 (s, 3 H, Acetoxy); 3,50 (6 s, 2 H, -S-CH₂); 4,53 (s, 2 H, -0-H₂- NH-);4,90 (d, 1 H, J =4,5 Hz, C₆-H); 5,90 (d, 1 H, J =4,5 Hz), C₇-H); 5,20,5,30 (2 s, 1 H + 1 H, Acetoxymethyl); 5,33 (s, 2 H, Nitrobenzyl); 6,77-7,40 (m, 5 H, Phenoxy); 7,53, 8,17 (2 d, 2 H + 2 H, AB, J = 9 Hz, Nitrobenzylcarboxylat).

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von S-Acyloxymethyl-l-cephemverbindungen der Formel R

O (D

Il

₁₀ - I CH₂-O-C-R₄

COOR₁

dadurch gekennzeichnet, daß ein 3-Exomethylencephamsulfoxid der Formel

Ol CH₂ COOR₁

mit einer Mischung aus einer Acylverbindung der Formel

25

Il

R₄-C-X (TO.)

30 worin X Chlor oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, und einem entsprechenden Anhydrid der Formel

(IV)

τ ι

35

bsi einer Temperatur von 7Q bis 140⁰C umgesetzt wird, wobei die in den obigen Formeln erscheinenden Symbole folgende Bedeutungen haben:

R₄ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 KohlenstofTatomen, 40 R₁ eine übliche Carbonsäureschutzgruppe und R eine der folgenden Gruppen:

(1) eine Imidogruppe der Formel

R₂ N—

o ü

is

55 worin R₂ eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine 1,2-Phenylengruppe be- ;?

deutet, f?

(2) eine Amidogruppe der Formel H

O f

60 Il -

R₃-C- NH- I

worin R, für &

JR

65 (a) WasserstofT, Q-Cj-Alkyl, Halogenmethyl, Benzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, 2,2,2-Trichlor- ξ|

äthoxy, 4-Methoxybenzyloxy, 3-(2-Chloφhenyl)-5-methylisoxazol-4-yl, ^i

(b) die Gruppe R', die Phenyl oder durch 1 oder 2 Halogenatome, Nitro-, Cyan-, Trifluormethyl-, $

C|-C₄-Alkyl- oder C|-Q-Alkoxygruppen substituiertes Phenyl sein kann, [si

(c) eine Gruppe der Formel R'-(O)_m-CH2-, worin R' die oben angegebene Bedeutung hat und m den Wert 0 oder 1 darstellt,

(d) eine Gruppe der Formel

R"~ CH- S

COOR₁

worin R" die oben definierte Gruppe R' oder eine 2-Tbienyl- oder 3-ThienyIgruppe bedeutet und R₁ die oben angegebene Bedeutung hat, oder

(e) eine Gruppe der Formel R'"-CH₂-, worin R'" 2-ThienyL 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-FuryL. 2-Thiazolyl, 5-TetrazolyL 1-Tetrazolyl oder 4-Isoxazolyl bedeutet,