CH628059A5 - Process for the preparation of 3-acyloxymethyl-2-cephem compounds - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung io einer Verbindung der Formel

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Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 3-Acyloxymethyl-Delta2-cephemverbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass 3-Exomethylencepham-sulfoxidester mit einer Mischung aus Acylchloriden oder Carbonsäuren und den entsprechenden Säureanhydriden bei Temperaturen von 70 bis 140°C umgesetzt werden. Die Produkte dieses Verfahrens stellen im allgemeinen wertvolle Ausgangsmaterialien für die Herstellung von antibiotisch wirksamen Cephalosporinen dar.

Cephalosporinantibiotika mit einer Acyloxymethylgruppe in 3-Stellung des Cephemgerüsts sind allgemein bekannt (vergleiche US-PS 3 270 009,3 278 531,3 532 694,3 705 897, 3 728 342 und 3 795 672). Die Forschung ist ständig bemüht, neue Methoden zur Herstellung dieser Cephalosporinverbin-dungen zu finden. Die Erfindung befast sich nun mit einem Verfahren zur Herstellung von 3-Acyloxymethyl-Delta2-cephemverbindungen, die sich nach allgemein bekannten Arbeitsweisen leicht in die oben erwähnten 3-Acyloxyme-thylcephalosporinantibiotika überführen lassen.

3-Exomethylencephamester sind vor kurzem beschrieben worden, beispielsweise in Chauvette et al., J. Org. Chem., Bd. 38, S. 2994 (1973) und in US-PS 3 792995. Diese Verbindungen haben die allgemeine Formel

15

M,

0 »I

/ N>CH2—0-C_R4 :00Ri

20

25

das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein 3-ExomethyIence-phamsulfoxid der Formel

0

V_/\

MX

COOF

II

)Ri

35 mit einer Mischung aus einer Acylverbindung der Formel

O

\ A

cc

R4-C-X

III,

40

(f worin X Chlor oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, und einem entsprechenden Anhydrid der Formel

45

:oori

Die entsprechenden Sulfoxide der weiter unten angegebenen Formel II sind bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendete Ausgangsmaterialien und lassen sich beispielsweise leicht nach an sich bekannten Methoden aus den entsprechenden 3-Exomethylencephamestern herstellen. So kann eine 3-Exomethylencephamsäure oder ein Ester davon mit einer Persäure, zum Beispiel Metachlorperbenzoesäure, Per-benzoesäure und Peressigsäure zu dem entsprechenden Sul-foxid umgesetzt werden. Die 3-Exodoppelbindung des Ausgangsmaterials ist unter diesen Bedingungen der Sulfoxidbil-dung inert, so dass das Sulfoxid durch die selektive Oxydation des Sulfids gebildet wird.

Vorzugsweise werden die Sulfoxidester wie in den US-PS 4 081 440 und 4 052 387 beschrieben hergestellt. Hiernach wird im allgemeinen ein Penicillinsäureestersulfoxid mit einem N-Chlorhalogenierungsmittel in einem trocknen inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 70 bis 100°C umgesetzt, wodurch ein Azetidinonsulfinylchlorid i gebildet wird. Letzteres wird dann normalerweise mit einer Lewissäure der Art der Friedel-Crafts-Katalysatoren in einem trockenen inerten organischen Lösungsmittel umge-

O

II

(R4-C-)20

IV

so bei einer Temperatur von 70 bis 140°C umgesetzt wird, wobei die in den obigen Formeln erscheinenden Symbole folgende Bedeutungen haben:

R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, 55 Ri eine Carbonsäureschutzgruppe und R eine der folgenden Gruppen:

(1) eine Imidogruppe der Formel

60

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worin R.2 eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine 1,2-Phenylengruppe bedeutet,

(2) eine Amidogruppe der Formel

O

R3-C-NH-,

worin R3 für

(a) Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Halogenmethyl, Benzyloxy,4-Nitrobenzyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxy, 4-Methoxy-benzyl-oxy, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl,

(b) die Gruppe R', die Phenyl oder durch 1 oder 2 Halogenatome, Nitro-, Cyan-, Trifluormethyl-, Ci-C4-Alkyl- oder €i-C4-Alkoxygruppen substituiertes Phenyl sein kann,

(c) eine Gruppe der Formel R'-(0)m-CH2-, worin R' die oben angegebene Bedeutung hat und m den Wert 0 oder 1 darstellt,

(d) eine Gruppe der Formel

R"-CH-,

I

COORi worin R" die oben definierte Gruppe R' oder eine 2-Thienyl-oder 3-Thienylgruppe bedeutet und Ri die oben angegebene Bedeutung hat, oder

(e) eine Gruppe der Formel R"'-CH2-, worin R" ' 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thiazolyl, 5-Tetrazolyl, 1-Tetrazolyl oder 4-Isoxazolyl bedeutet, steht, oder

(3) eine Imidazolidinylgruppe der Formel fi

Ry\,

' *—CHs j CHa worin R' die oben angegebenen Bedeutungen hat und U eine Nitroso- oder Acetylgruppe bedeutet.

Ri in den obigen Formeln I und II ist eine Carbonsäureschutzgruppe und vorzugsweise eine solche Gruppe, die durch Hydrierung entfernbar ist. Zu bevorzugten Carbonsäureschutzgruppen gehören unter anderem 2,2,2-Trihalogen-äthyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Succinimidomethyl, Phthalimi-domethyl, p-Methoxybenzyl, C2-C6-Alakanoyloxymethyl, Dimethylallyl, Phenacyl und p-Halogenphenacyl, wobei Halogen jeweils Chlor, Brom oder Jod sein kann.

Bestimmte Vetreter der bevorzugten Carbonsäureschutzgruppen sind die folgenden Gruppen: 2,2,2-Trichloräthyl, 2,2,2-Tribromäthyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Succinimidomethyl, Phthalimidomethyl, p-Methoxybenzyl, Acetoxy-methyl, Pivaloyloxymethyl, Propionoxymethyl, Phenacyl, p-Chlorphenacyl und p-Bromphenacyl.

Besonders bevorzugte Carbonsäureschutzgruppen sind Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, 2,2,2-Trichlor-äthyl, Phenacyl, p-Chlorphenacyl und p-Bromphenacyl.

Am stärksten bevorzugte Carbonsäureschutzgruppen sind p-Nitrobenzyl und 2,2,2-Trichloräthyl.

Die Gruppe R in 7-Stellung der 3-Exomethylencephamsul-

foxide der Formel II und der 3-Acyloxymethyl-Delta2-cephemprodukte der Formel I kann unter anderen eine Gruppe der Formel

O

R3-C-NH-

10 sein.

Einzelne Beispiele für die Gruppen, die R3 bedeuten kann, sind Wasserstoff, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Chlormethyl, Brommethyl, Benzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxy, 4-Methoxybenzyloxy, Phenyl, 15 2-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 4-Nitrophenyl, 2-Cyanphenyl, 4-Trifluor-methylphenyl,

3-Methylphenyl, 2-Äthylphenyl, 4-n-Propylphenyl,

4-tert.-Butylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Äthoxyphenyl, 3-Isopropyl-oxyphenyl, 4-Isobutyloxyphenyl, Benzyl,

20 3-Brombenzyl, 2,5-Dichlorbenzyl, 4-Chloracetoxybenzyl,

2-Nitrobenzyl, 3-Cyanbenzyl, 4-Trifluormethylbenzyl,

3-Methylbenzyl, 4-n-Butylbenzyl, 2-Methoxybenzyl, 3-Iso-propoxybenzyl, Phenoxymethyl, 3-Jodphenoxymethyl,

4-Fluorphenoxymethyl, 3-Chlor-4-fluorphenoxymethyl, 25 2,5-Dichlorphenoxymethyl, 3-Isopropoxyphenoxymethyl,

4-Äthylphenoxymethyl, 4-Chlorphenoxymethyl,

3-Nitrophenoxymethyl, 4-Cyanphenoxymethyl, 2-Trifluormethylphenoxymethyl, 3-Methylphenoxymethyl,

4-n-Propylphenoxymethyl, 4-n-Butylphenoxymethyl, 30 3-Methoxyphenoxymethyl, 4-Äthoxyphenoxymethyl,

alpha-(Benzyloxycarbonyl)-thien-2-ylmethyl, alpha-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-thien-2-ylmethyl, alpha-(4-Methoxybenzyloxycarbonyl)-thien-2-ylmethyl, alpha-(Phenacyloxycarbonyl)-thien-3-ylmethyl, 35 alpha-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-thien-3-ylmethyl, alpha-(Benzyloxycarbonyl)-thien-3-ylmethyl, alpha-(Acet-oxymethoxycarbonyl)-thien-2-ylmethyl, alpha-(Benzyloxy-carbonyl)-benzyl, alpha-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-benzyl, alpha-(4-Methoxybenzyloxycarbonyl)-benzyl, 40 alpha-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-Benzyl,

alpha-(p-Chlorphenacyloxycarbonyl)-4-brombenzyl, alpha-(Benzyloxycarbonyl)-3-chlorbenzyl, alpha-(4-Nitro-benzyloxycarbonyl)-4-fluorbenzyl, alpha-( 4-Nitrobenzyloxy-carbonyl)-3-methoxybenzyl, alpha-(4-Methoxybenzyloxy-45 carbonyl)-4-isopropoxybenzyl, alpha-BenzyloxycarbonyI-3-nitrobenzyl, alpha-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-2-cyan-benzyl, alpha-(p-Bromphenacyloxycarbonyl)-4-trifluorme-thylbenzyl, alpha-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-4-methyl-benzyl, alpha-Benzyloxycarbonyl-3-n-butylbenzyl, 50 alpha-(Benzyloxycarbonyl)-4-methoxybenzyl,

alpha-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-3-isopropoxybenzyl, Thien-2-ylmethyl, Thien-3-ylmethyl, Fur-2-ylmethyl, Fur-3-ylmethyl, Thiazol-2-ylmethyl, Tetrazol-5-ylmethyl, Tetrazol-1-ylmethyl, Isoxazol-4-ylmethyl und 3-(2-Chlor-55 phenyl)-5-methylisoxazol-4-yl.

Die Gruppe -COORi stellt eine geschützte Carboxylgruppe dar. Der Ausdruck «geschützte Carboxylgruppe» bezieht sich auf eine Carboxylgruppe, die durch eine der üblicherweise verwendeten Carbonsäureschutzgruppen geschützt ist, 60 die zum Blockieren oder Schützen der Carbonsäurefunktionalität einer Verbindung während einer Reaktion oder einer Reaktionsfolge eingesetzt werden, bei der andere funktionelle Stellen der Verbindung betroffen sind. Solche geschützten Carboxylgrupen zeichnen sich normalerweise es durch die Leichtigkeit, mit der sie durch Methoden der hydrierenden Spaltung in die entsprechende Carbonsäure übergeführt werden können, aus. Zu Beispielen für Carbonsäureschutzgruppen gehören u. a. Benzyl, 4-Methoxybenzyl,

5

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C2-C6-AlkanoyloxymethyI, 4-Nitrobenzyl, Phenacyl, p-Halogenphenacyl, Dimethylallyl, 2,2,2-Trichloräthyl und Succinimidomethyl. Auf die Art dieser esterbildenden Gruppen kommt es üblicherweise nicht an, solange die damit gebildeten Ester unter den Reaktionsbedingungen des erfin-dungsgemässen Verfahrens beständig sind.

Ausserdem liegen andere bekannte Carboxyschutz-gruppen, zum Beispiel die von E. Haslam in Protective Groups in Organic Chemistry, Kapitel 5, beschriebenen, innerhalb des hierin verwendeten Begriffs «geschützte Car-boxygruppe».

Für die Gruppe Ri bevorzugte Gruppen sind Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl, 2,2,2-Trichloräthyl, Phenacyl und p-Halogenphenacyl.

In der vorstehenden Erörterung sind die Carboxyschutz-gruppen natürlich nicht erschöpfend beschrieben. Die Funktion dieser Gruppen besteht im allgemeinen darin, reaktionsfähige funktionelle Gruppen während der Herstellung eines gewünschten Produkts zu schützen. Anschliessend können sie ohne Schädigung der übrigen Teile des Moleküls wieder entfernt werden. Eine grosse Zahl solcher Schutzgruppen ist allgemein bekannt, und ihre Verwendung bei dem erfin-dungsgemäsen Verfahren ist gleichfalls möglich.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann auch unter Verwendung von 3-Exomethylencephamsulfoxiden der Formel II durchgeführt werden, in der R eine cyclische Imidogruppe der Formel

R

Ii vV

/

-CH3

sein, worin U eine Nitroso- oder Acetylgruppe und R' eine Phenylgruppe oder eine durch 1 oder 2 Halogenatome, Nitro-, Cyan-, Trifluormethyl-, Ci-C4-Alkyl- oder C1-C4-Alkoxygruppen substituierte Phenylgruppe bedeuten. 5 Die so dargestellte Gruppe ist eine 2,2-Dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-(substituierte)-imidazolidin-l-yl- oder 2,2-Dimethyl-3-acetyl-5-oxo-4-(substituierte)-imidazolidin-1 -yl-Gruppe, und zu Beispielen für den 4-Substituenten (R') in der Imida-zolidinylformel gehören Phenyl, 3-BromphenyI, 2-Chlor-10 phenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Jodphenyl, 3-Chlor-4-f1uorphenyl,

2-Chlor-4-brom-phenyl, 4-Nitrophenyl, 2-Cyanphenyl,

3-Trifluormethylphenyl, 4-Methylphenyl, 3-Äthylphenyl,

4-Isopropylphenyl, 4-tert.-Butylphenyl, 3-Methoxyphenyl, 2-Äthoxyphenyl, 4-n-Propoxyphenyl, 3-Isopropoxyphenyl

15 und 4-Isobutoxyphenyl.

Die als Ausgangsmaterialien verwendbaren 3-Exomethy-lencephamsulfoxide der Formel II, worin R die vorstehend beschriebene Imidazolidingruppe bedeutet, können nach an sich bekannten Arbeitsweisen durch Umsetzung einer Exo-20 methylencephamverbindung der Formel

25

« /\ R'—CH-C—NH-J ? ?

1 HA

NH2

cf

30

k/ NCH2 COORi oder der entsprechenden freien Säure mit Aceton unter mässig basischen Bedingungen unter Bildung eines labilen Zwischenprodukts der Formel bedeutet. Diese cyclische Imidogruppe, die durch R2 zusammen mit der Stickstoff-Carbonyl-Kombination, an die es gebunden ist, definiert ist, kann durch Umsetzung der 7-Aminogruppe eines 7-Amino-3-exomethylencephamesters mit einer Dicarbonsäure oder ihrem Anhydrid oder einer anderen reaktionsfähigen Variante desselben und anschliessende Umsetzung des gebildeten Derivats mit einem C1-C4-Alkylhalogenformiat, zum Beispiel Äthylchlorformiat, in Gegenwart einer organischen Base ausgebildet werden. R2 steht für C2-C4-Alkenyl oder l,2-Phenylen und kann als Rest einer Dicarbonsäure angesehen werden. Das so dargestellte cyclische Imid wird gewöhnlich aus einer derartigen Dicarbonsäure, ihrem Anhydrid oder einem entsprechenden reaktionsfähigen Derivat dieser Säure hergestellt. Cyclische Imide können beispielsweise aus Säuren, wie Maleinsäure, Methylmaleinsäure und Phthalsäure oder ihren Anhydriden sowie verwandten Verbindungen und Verbindungen mit vergleichbarem Reaktionsvermögen hergestellt werden. Weitere Beispiele für cyclische Verbindungen der definierten Art finden sich in Journal of Organic Chemistry, Bd. 26, S. 3365-3367 (1961).

Die Gruppe R in den Formeln I und II kann auch eine Imi-dazolidinylgruppe der Formel

CHa

CHz hergestellt werden. Dieses Zwischenprodukt wird dann in das stabile N-Nitroso- oder N-Acetylderivat, in dessen Formel R 50 die oben beschriebene Imidazolidinylgruppe bedeutet, übergeführt, indem es vorzugsweise mit Natriumnitrit oder Essigsäureanhydrid unter sauren Bedingungen und Kühlen behandelt wird. Das erhaltene Produkt kann dann nach allgemein bekannten Verfahren zu dem entsprechenden Sulfoxid 55 der Formel II oxydiert werden. Diese Verfahren sind im einzelnen beispielsweise in folgenden Literaturstellen beschrieben: Gottstein et al., J. Org. Chem., Bd. 37 (1972), S. 2765 und Heusler, Helvetica Chimica Acta, Bd. 55 (1972), S. 388.

60 Für den Fachmann auf dem Penicillin- und Cephalospo-ringebiet ist ohne weiteres erkennbar, dass die 3-Exomethy-lencephamsulfoxide der Formel II aus allgemein verfügbaren Penicillinquellen, wie natürlich vorkommendem Penicillin G und/oder Penicillin V ohne weiteres herstellbar sind. 65 Aus jeder dieser natürlich vorkommenden Penicilline kann 6-Aminopenicillinsäure (6-APA) durch Abspaltung der 6-Acylfunktion nach allgemein bekannten Arbeitsweisen hergestellt werden.

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Aus 6-APA können die Ausgangsmaterialien der Formel II nach allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden. So kann 6-APA durch Veresterung der 3-Carboxyfunktion nach einem beliebigen der bekannten Veresterungsverfahren in den gewünschten Ester übergeführt werden.

Die Aminogruppe der 6-APA kann so acyliert werden,

dass eine der für den Rest R definierten Gruppen vorliegt. Dies wird normalerweise durch Umsetzung der 6-APA mit einer aktivierten Form der Säure erreicht, die die beabsichtigte Acylgruppe enthält. Zu derartigen aktivierten Formen gehören beispielsweise die entsprechenden Säurehalogenide, -anhydride oder -ester (aktiviert), zum Beispiel der Penta-chlorphenylester.

In gleicher Weise kann das Penicillin unter beliebigen bekannten Bedingungen zum Sulfoxid oxydiert werden, zum Beispiel durch Behandlung mit m-Chlorperbenzoesäure oder Natriumperjodat.

Diese Umwandlungen, Spaltung zu 6-APA, Veresterung, Acylierung und Oxydation, können in beliebiger Reihenfolge, die den beabsichtigten Strukturveränderungen entspricht, durchgeführt werden. Auf jeden Fall lassen sich all diese Umwandlungen im allgemeinen unter Anwendung von Arbeitsweisen, Bedingungen und Reagentien erreichen, die dem Fachmann geläufig und zugänglich sind.

Nach Herstellung des Penicillinsulfoxidesters der Formel

OORi kann er durch Behandlung mit einem N-Chlorhalogenie-rungsmittel, zum Beispiel N-Chlorsuccinimid oder N-Chlorphthalimid, in einem trocknen inerten Lösungsmittel, zum Beispiel 1,1,2-Trichloräthan oder Toluol, bei einer Temperatur von etwa 75 bis 135°C zu einem Azetidi-nonsulfinylchlorid der Formel

übergeführt werden.

Das Sulfinylchlorid wird dann vorzugsweise mit einer

V

>

0 II

Lewissäure vom Typ der Friedel-Crafts-Katalysatoren in einem trockenen inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt, wodurch Ringschluss erfolgt und der gewünschte 3-Exomethylencephamsulfoxidester der Formel II gebildet s wird, der ein Ausgangsmaterial des erfindungsgemässen Verfahrens darstellt.

Lewissäure-Friedel-Crafts-Katalysatoren, die sich für den Ringschluss der Azetidinonsulfinylchloride eignen, sind beispielsweise Stannichlorid, Zinkchlorid, Zinkbromid, Titante-io trachlorid und Zirkoniumchlorid. Stannichlorid ist der bevorzugte Katalysator für den Ringschluss. Der Ringschluss wird bei einer Temperatur von 20 bis 85°C und in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem aprotischen organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen is Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthanoder 1,1,2-Trichloräthan, durchgeführt.

Als ein Beispiel für die vorstehend beschriebene Herstel-20 lung eines bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendbaren Ausgangsmaterials möge folgendes dienen: Eine Lösung von p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamidopenicil-lanat-sulfoxid in trockenem Toluol wird mit 1,1 Moläquivalenten N-Chlorsuccinimid versetzt, und das Reaktionsge-25 misch wird 90 Minuten zum Sieden unter Rückfluss erwärmt. Das p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phen-oxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat (das Sulfinylchlo-ridzwischenprodukt) enthaltende Reaktionsgemisch wird auf 50°C abgekühlt und mit 1,1 Moläquivalenten wasserfreiem 30 Stannichlorid versetzt. Die so erhaltene Mischung wird 90 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser und Äthylacetat zu dem Reaktionsgemisch wird die organische Schicht abgetrennt, die das Produkt enthält, und mit verdünnter Säure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung 35 und dann mit Salzlösung gewaschen. Die gewaschene organische Schicht wird dann getrocknet und eingedampft, und man erhält p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-exomethy-lencepham-4-carboxylat-1 -oxid.

Zur Verwendung als Ausgangsmaterial für das erfindungs-40 gemässe Verfahren bevorzugte 3-Exomethylencephamsulf-oxidester der Formel II sind solche der Formel

45 /

X \ ' ç

». V-CcOm-CHs-C-NH^

a;

!oor

50

/

'CHs worin m den Wert 0 oder 1 hat und Ri eine Carbonsäure-ss schutzgruppe bedeutet.

Demgemäss sind die bevorzugten 3-Acyloxymethyl-Delta2-cephemester der Formel I, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhalten werden, solche der Formel

•(O)m-CHz-CH

0

Fl : "

•-CH2-O-C-R4 ?

worin m den Wert 0 oder 1 hat und Ri eine Carbonsäureschutzgruppe und R4 eine Ci-C4-Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe, bedeuten.

Eine andere Gruppe von bevorzugten 3-Exomethylence-phamsulfoxidestern der Formel II umfasst Verbindungen der Formel

N AI

COORi worin Ri eine Carbonsäureschutzgruppe bedeutet.

Die aus der vorstehend genannten bevorzugten Gruppe erzeugten 3-Acyloxymethyl-Delta2-cephemester der Formel I haben die Formel

Ì ü " S

\ ,/^CH3~c~N\ S \ 0

^ II »

^—fi yt—CH2-O-C-R4 Î00R1

worin Ri eine Carbonsäureschutzgruppe und R4 eine C1-C4-Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe bedeuten.

Die Überführung der 3-Exomethylencephamsulfoxide in die entsprechenden 3-Acyloxymethyl-DeIta2-cephemverbin-dungen wird durch Umsetzung mit einer Mischung aus einer Acylverbindung der Formel

O

II

R4-C-X III

und einem entsprechenden Anhydrid der Formel

O

II

(R4-C-)20 IV

bewirkt, wobei in diesen Formeln X Chlor oder eine Hydroxylgruppe und R4 eine Ci-C4-Alkylgruppe bedeuten. Somit gehören zu den verwendbaren Acylverbindungen unter anderen beispielsweise Acetylchlorid, Propionylchlorid, n-Butyrylchlorid, Isobutyrylchlorid, Valerylchlorid, Trime-thylacetylchlorid, alpha-Methylbutyrylchlorid, ß-Methylbu-tyrylchlorid, Essigsäure, Propionsäure, n-Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Trimethylessigsäure, alpha-Me-thylbuttersäure und ß-Methylbuttersäure. Wie bereits erwähnt, wird jede dieser Acylverbindungen in Kombination mit ihrem entsprechenden symmetrischen Säureanhydrid verwendet. Wenn beispielsweise als Produkt ein 3-Propion-oxymethyl-Delta2-cephemester erhalten werden soll, dann wird eine Mischung aus Propionylchlorid und Propionsäure-anhydrid oder aus Propionsäure und Propionsäureanhydrid verwendet. Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens ist es in starkem Masse bevorzugt, eine Mischung aus Acetylchlorid und Essigsäureanhydrid oder aus Essig628059

säure und Essigsäureanhydrid zu verwenden, wodurch als Produkt ein 3-Acetoxymethyl-Delta2-cephemester erhalten wird.

Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens mit einer Acylverbindung, in deren Formel X Chlor bedeutet, wird das 3-Exomethylencephamsulfoxid der Formel II mit einer Mischung aus dem jeweiligen Acylchlorid der Formel III und dem diesem entsprechenden Anhydrid der Formel IV vermischt. Im allgemeinen liegt das Molverhältnis von Acylchlorid zu 3-Exomethylencephamsulfoxid im Bereich von 1:30 bis 3:2, vorzugsweise im Bereich von 1:20 bis 1:1. Das verwendete entsprechende Anhydrid ist im allgemeinen in einer Menge zugegen, die, bezogen auf die Menge des 3-Exomethylencephamsulfoxids, wenigstens einem Moläquivalent und vorzugsweise einem 10-fachen molaren Über-schuss entspricht. Ein noch grösserer Überschuss kann ohne Nachteil verwendet werden, doch ist damit praktisch kein Vorteil verbunden.

Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens mit einer Acylverbindung, in deren Formel X eine Hydroxylgruppe bedeutet, wird das 3-Exomethylencephamsulfoxid mit einer Mischung aus der jeweiligen Carbonsäure und ihrem Anhydrid vermischt. Das Molverhältnis von Carbonsäure zu Anhydrid liegt im allgemeinen zwischen 1:12 und 35:1, vorzugsweise zwischen 2:5 und 7:1. Im allgemeinen werden 1 bis 40 Millimol Anhydrid und wenigstens 2 bis 65 Millimol Säure pro Millimol 3-Exomethylencephamsulfoxid verwendet. Ein grosser Überschuss der Acylierungsmischung kann ohne Nachteil verwendet werden, doch ist damit offensichtlich kein zusätzlicher Vorteil verbunden. Die Säure-Anhydrid-Mischung ist deshalb vorzugsweise in Mengen von 2 bis 250 Millimol Anhydrid und 4 bis 400 Millimol Säure je Millimol 3-Exomethylencephamsulfoxid zugegen.

Das 3-Exomethylencephamsulfoxid wird in den meisten Fällen zu der vorbereiteten Mischung der Acylverbindung mit dem entsprechenden Anhydrid gegeben. Die erhaltene Mischung wird dann üblicherweise während einer zur Überführung in die gewünschte 3-Acyloxymethyl-Delta2-cephem-verbindung der Formel I ausreichenden Zeit auf 70 bis 140°C erwärmt. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann innerhalb eines weiten Bereichs schwanken und liegt im allgemeinen zwischen 2 und 80 Stunden und vorzugsweise zwischen 4 und 6 Stunden.

Ausser dem Acylierungsgemisch kann auch noch ein inertes organisches Lösungsmittel verwendet werden, insbesondere dann, wenn ein Acylchlorid eingesetzt wird. Dieses ist normalerweise jedoch nicht wesentlich und trägt in keiner Weise zu dem erfolgreichen Verlauf der Reaktion bei. Zu Beispielen für verwendbare inerte organische Lösungsmittel gehören aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Äthylbenzol, chlorierte Kohlenwaserstoffe, wie Chlorbenzol, Tetrachlorkohlenstoff und 1,1,2-Trichloräthan, und Ester, wie Äthylacetat, Butylacetat und Äthylpropionat.

Die 3-Acyloxymethyl-Delta2-cephemprodukte werden in der Regel durch Verdampfen der überschüssigen Materialien und Reinigen der erhaltenen Rückstände unter Anwendung üblicher Arbeitsweisen gewonnen. Zu solchen Arbeitsweisen gehören beispielsweise chromatographische Trennung, Filtrieren, Kristallisieren und Umkristallisieren.

Beispiele für Umwandlungen die nach dem erfindungsgemässen Verfahren durchgeführt werden können sind folgende:

p-Nitrobenzyl-7-maleimido-3-methylencepham-4-carb-oxylat-1 -oxid in p-Nitrobenzyl-7-maleimido-3-acetoxy-methyl-2-cephem-4-carboxylat, 2,2,2-Trichloräthyl-7-phthalimido-3-methylencepham-4-car-boxylat-l-oxid in 2,2,2-Trichloräthyl-7-phthalimido-

7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

«0

65

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3-propionoxymethyl-2-cephem-4-carboxylat, Benzyl-7-formamido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid in Benzyl-7-formamido-3-butyroxymethyl-2-cephem-

4-carboxylat,

2,2,2-Trichloräthyl-7-acetamido-3-methylencepham-4-car-boxylat-l-oxid in 2,2,2-Trichloräthyl-7-acetamido-3-acetoxymethyl-2-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-butyramido-3-methylencepham-4-car-boxylat-l-oxid in p-Nitrobenzyl-7-butyramido-3-acetoxyme-thyl-2-cephem-4-carboxylat,

p-Methoxybenzyl-7-chloracetamido-3-methylencepham-4-

carboxylat-l-oxid in p-Methoxybenzyl-7-chloraceta-

mido-3-propionoxymethyl-2-cephem-4-carboxylat,

p-Nitrobenzyl-7-(4'-nitrobenzyloxycarboxamido)-3-methy-

Iencepham-4-carboxylat-l-oxid in p-Nitrobenzyl-7-(4'-nitro-

benzyloxycarboxamido)-3-isobutyroxymethyl-2-cephem-

4-carboxylat,

p-Chlorphenacyl-7-benzyIoxycarboxamido-3-methylence-

pham-4-carboxylat-l-oxid in p-Chlorphenacyl-7-benzyloxy-

carboxamido-3-valeroxymethyl-2-cephem-4-carboxylat,

Succinimidomethyl-7-(benzyloxycarboxamido)-3-methylen-

cepham-4-carboxyIat-l-oxid in Succinimidomethyl-7-(ben-

zyloxycarboxamido)-3-acetoxymethyl-2-cephem-4-car-

boxylat,

2,2,2-Trichloräthyl-7-(2',2',2'-trichloräthoxycarbox-amido)-3-methyIencepham-4-carboxylat-l-oxid in 2,2,2-Tri-chloräthyl-7-(2',2',2'-trichloräthoxycarboxamido)-3-pro-pionoxymethyl-2-cephem-4-carboxylat, Acetoxymethyl-7-(4'-methoxybenzyloxycarbox-amido)-3-methylen-cepham-4-carboxylat-l-oxid in Acetoxy-methyl-7-(4'-methoxybenzyloxycarboxamido)-3-acetoxyme-thyl-2-cephem-4-carboxyIat,

Benzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-car-boxylat-l-oxid in Benzyl-7-phenoxyacetamido-3-acetoxyme-thyl-2-cephem-4-carboxylat,

PhthaIimidomethyl-7-benzamido-3-methylencepham-4-car-

boxylat-l-oxid in Phthalimidomethyl-7-benzamido-3-alpha-

methylbutyroxy-methyl-2-cephem-4-carboxylat,

Phenacyl-7-(4'-chlorbenzamido)-3-methylencepham-4-car-

boxylat-l-oxid in Phenacyl-7-(4'-ChIorbenzamido)-3-ace-

toxymethyl-2-cephem-4-carboxylat,

p-Chlorphenacyl-7-(3 ' -brombenzamido)-3-methylence-

pham-4-carboxylat-l-oxid in p-Chlorphenacyl-7-(3'-brom-

benzamido)-3-acetoxymethyl-2-cephem-4-carboxylat,

Pivaloyloxymethyl-7-(4'-nitrobenzamido)-3-methylence-

pham-4-carboxylat-l-oxid in PivaloyIoxymethyl-7-(4'-nitro-

benzamido)-3-proprionoxymethyl-2-cephem-4-carboxylat,

Acetoxymethyl-7-(2'-cyanbenzamido)-3-methylencepham-

4-carboxyIat-l-oxid in Acetoxymethyl-7-(2'-cyan-benza-

mido)-3-acetoxymethyl-2-cephem-4-carboxylat,

Succinimidomethyl-7-(4'-trifluormethylbenza-

mido)-3-methylen-cepham-4-carboxylat-1 -oxid in

Succinimidomethyl-7-(4'-trifluormethylbenz-

amido)-3-ß-methylbutyroxymethyl-2-cephem-4-carboxylat,

PhthalimidomethyI-7-(3'-methylbenzamido)-3-methylence-

pham-4-carboxylat-l-oxid in Phthalimidome-

thyl-7-(3'-methylbenzamido)-3-acetoxymethyl-2-cephem-4-

carboxylat,

2,2,2-Tribromäthyl-7-(2'-methoxybenzamido)-3-methylen-cepham-4-carboxylat-l-oxid in 2,2,2-Tribromä-thyl-7-(2'-methoxybenzamido)-3-valeroxymethyl-2-cephem-4-carboxylat,

Propionoxymethyl-7-phenylacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid in Propionoxymethyl-7-phenyl-acet-amido-3-acetoxymethyI-2-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-(2'-thienylacetamido)-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid in p-Nitrobenzyl-7-(2'-thienylaceta-mido)-3-propionoxymethyl-2-cephem-4-carboxylat,

p-Methoxybenzyl-7-phenylacetamido-3-methylencepham-

4-carboxylat-l-oxid in p-Methoxybenzyl-7-phenyl-acet-

amido-3-butyroxymethyl-2-cephem-4-carboxylat,

2,2,2-Trichloräthyl-7-phenoxyacetamido-3-methylence-

pham-4-carboxylat-l-oxid in 2,2,2-Trichloräthyl-7-phe-

noxyacetamido-3-acetoxymethyl-2-cephem-4-carboxyIat,

p-Nitrobenzyl-7-(2'-,5'-dichlorphenylacetamido)-3-methy-

lencepham-4-carboxylat-l-oxid in p-Nitro-

benzyl-7-(2',5'-dichlorphenylacetamido)-3-acetoxymethyl-

2-cephem-4-carboxylat,

Benzyl-7-(3 ' -bromphenoxyacetamido)-3-methylencepham-

4-carboxylat-l-oxid in Benzyl-7-(3'-bromphenoxyaceta-

mido)-3-isobutyroxymethyl-2-cephem-4-carboxylat,

p-Bromphenacyl-7-(4'-chlorphenylacetamido)-3-methylen-

cepham-4-carboxylat-l-oxidin p-Bromphenacyl-7-(4'-chlor-

phenylacetamido)-3-acetoxymethyl-2-cephem-4-carboxylat,

Pivaloyloxymethyl-7-(3'-chlorphenoxyacetamido)-3-methy-

lencepham-4-carboxylat-l-oxid in Pivaloyloxyme-

thyl-7-(3'-chlorphenoxyacetamido)-3-acetoxymethyl-2-

cephem-4-carboxyIat,

p-Nitrobenzyl-7-(4'-nitrophenylacetamido)-3-methylence-

pham-4-carboxylat-l-oxid in p-Nitrobenzyl-7-(4'-nitrophe-

nylacetamido)-3-propionoxymethyl-2-cephem-4-carboxylat,

p-Methoxybenzyl-7-(4'-nitrophenoxyacetamido)-3-rnethy-

lencepham-4-carboxylat-l-oxidin p-Methoxy-

benzyl-7-(4'-nitrophenoxyacetamido)-3-acetoxymethyl-2-

cephem-4-carboxylat,

p-Nitrobenzyl-7-(3'-cyanphenylacetamido)-3-methylence-

pham-4-carboxylat-l-oxid in p-Nitrobenzyl-7-(3'-cyanphe-

nylacetamido)-3-butyroxymethyl-2-cephem-4-carboxylat,

p-Bromphenacyl-7-(2'-cyanphenoxyacetamido)-3-methylen-

cepham-4-carboxylat-l-oxid in p-Bromphenacyl-7-(2'-cyan-

phenoxyacetamido)-3-acetoxymethyl-2-cephem-4-car-

boxylat,

Propionoxymethyl-7-(4'-trifIuormethylphenyl-aceta-

mido)-3-methylencephem-4-carboxylat-l-oxid in Propion-

oxymethyl-7-(4'-trifluormethylphenylacetamido)-3-acet-

oxymethyl-2-cephem-4-carboxylat,

2,2,2-T ribrommethyl-7-(3 ' -trifluormethylphenoxyaceta-

mido)-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid in 2,2,2-Tri-

brommethyl-7-(3 ' -trifluormethylphenoxyacetamido)-3-pro-

pionoxymethyl-2-cephem-4-carboxylat,

2,2,2-Trichloräthyl-7-(2'-äthylphenylacetamido)-3-methy-

lencepham-4-carboxylat-l-oxid in 2,2,2-Trichlorä-

thyI-7-(2'-äthylphenylacetamido)-3-acetoxymethyl-2-

cephem-4-carboxylat,

Acetoxymethyl-7-(4'-isopropylphenoxyaceta-mido)-3-methylen-cepham-4-carboxylat-l-oxid in Acetoxy-methyI-7-(4'-isopropylphenoxyacetamido)-3-butyroxyme-thyl-2-cephem-4-carboxylat,

Benzyl-7-(3 ' -äthoxyphenylacetamido)-3-methylencepham-

4-carboxylat-l-oxid in BenzyI-7-(3'-äthoxyphenylaceta-

mido)-3-isobutyroxymethyl-2-cephem-4-carboxyIat,

p-Nitrobenzyl-7-(4'-isopropoxyphenoxyaceta-

mido)-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid in p-Nitro-

benzyl-7-(4'-isopropoxyphenoxyacetamido)-3-valeroxyme-

thyl-2-cephem-4-carboxylat,

p-Nitrobenzyl-7-(alpha-2,2,2-trichloräthoxycarbonylphenyl-acetamido)-3-methylencepham-4-carboxylat-1 -oxid in p-Nitrobenzyl-7-(alpha-2,2,2-trichIoräthoxycarbonylphenyl-acetamido)-3-alpha-methylbutyroxymethyl-2-cephem-4-car-boxylat,

p-Methoxybenzyl-7-(alpha-phenacyloxycarbonylphe-nylacetamido)-3-methylencepham-4-carboxylat-1 -oxid in p-Methoxybenzyl-7-(alpha-phenacyloxycarbonylphe-nyIacetamido)-3-acetoxymethyl-2-cephem-4-carboxylat, Benzyl-7-(2-thienyl-alpha-benzyloxycarbonylaceta-mido)-3-methylencepham-4-carboxylat-1 -oxid in

8

5

10

15

20

25

3»

35

40

45

50

55

60

65

Benzyl-7-(2-thienyl-alpha-benzyloxycarbonylaceta-

mido)-3-ß-methylbutyroxymethyl-2-cephem-4-carboxylat,

2,2,2-Trichloräthyl-7-(alpha-p-nitrobenzyloxycarbo-

nylphenylacetamido)-3-methylencepham-4-car-

boxylat-l-oxid in 2,2,2-TrichloräthyI-7-(alpha-p-nitrobenzyl-

oxycarbonylphenylacetamido)-3-acetoxymethyl-2-cephem-

4-carboxylat,

p-Nitrobenzyl-7-(alpha-benzyloxycarbonylphenyl-

acetamido)-3-methylencepham-4-carboxylat-1 -oxid in p-Nitrobenzyl-7-(alpha-benzyloxycarbonylphenyl-

acetamido)-3-acetoxymethyl-2-cephem-4-carboxylat,

p-Methoxybenzyl-7-(alpha-4-methoxy-

benzyloxycarbonyIphenylacetamido)-3-methylencepham-4-

carboxylat-l-oxid in p-Methoxybenzyl-7-(alpha-4-methoxy-

benzylcarbonylphenylacetamido)-3-propionoxymethyl-2-

cephem-4-carboxylat,

p-Nitrobenzyl-7-(2'-thienyl-alpha-p-nitrobenzyl-oxycarbonyl-acetamido)-3-methylencepham-4-car-boxylat-l-oxid in p-Nitrobenzyl-7-(2'-thienyl-alpha-p-nitro-benzyloxycarbonylacetamido)-3-acetoxymethyl-2-cephem-4-carboxylat,

p-Nitrobenzyl-7-(2'-thienylacetamido)-3-methylencepham-

4-carboxylat-l-oxid in p-Nitrobenzyl-7-(2'-thienylaceta-

mido)-3-acetoxymethyI-2-cephem-4-carboxyIat,

Benzyl-7-(3 ' -thienylacetamido)-3-methyIencepham-4-car-

boxylat-l-oxid in Benzyl-7-(3'-thienylacetamido)-3-acetoxy-

methyl-2-cephem-4-carboxylat,

p-Methoxybenzyl-7-(2'-furylacetamido)-3-methylence-

pham-4-carboxylat-l-oxid in p-Methoxybenzyl-7-(2'-furyla-

cetamido)-3-propionoxymethyl-2-cephem-4-carboxylat,

p-Chlorphenacyl-7-(3'-furylacetamido)-3-methylencepham-

4-carboxyIat-l-oxid in p-Chlorphenacyl-7-(3'-furylaceta-

mido)-3-butyroxymethyl-2-cephem-4-carboxylat,

SuccinimidomethyI-7-(2'-thiazolylacetamido)-3-methylence-

pham-4-carboxyIat-l-oxid in Succinimidomethyl-7-(2'-thia-

zolyIacetamido)-3-valeroxymethyl-2-cephem-4-carboxylat,

p-Nitrobenzyl-7-(5'-tetrazolylacetamido)-3-methylence-

pham-4-carboxylat-l-oxid in p-Nitrobenzyl-7-(5'-tetrazolyI-

acetamido)-3-aIpha-methylbutyroxymethyl-2-cephem-4-car-

boxylat,

p-NitrobenzyI-7-(l'-tetrazolyIacetamido)-3-methylence-

pham-4-carboxylat-l-oxid in p-NitrobenzyI-7-(l '-tetrazolyl-

acetamido)-3-acetoxymethyl-2-cephem-4-carboxylat,

p-Methoxybenzyl-7-(4'-isoxazolylacetamido)-3-methylence-

pham-4-carboxylat-l-oxid in p-Methoxybenzyl-7-(4'-isoxa-

zolylacetamido)-3-acetoxymethyl-2-cephem-4-carboxylat,

BenzyI-7-[3'-(2"-chlorphenyl)-5'-methylisoxazol-4'-yIcar-

boxamido]-3-methylencepham-4-carboxylat-1 -oxid in

Benzyl-7-[3'-(2"-chlorphenyl)-5'-methylisoxazol-4'-yIcar-

boxamido]-3-ß-methylbutyroxymethyl-2-cephem-4-car-

boxylat,

p-Nitrobenzyl-7-(2' ,2' -dimethyl-3 ' -acetyl-5 ' -oxo-4' -phenyl-imidazolidin-1 ' -yl)-3-methylencepham-4-carboxylat-1 -oxid in p-Nitrobenzyl-7-(2' ,2'-dimethyl-3'-acetyl-5'-oxo-4' -phenyl-imidazolidin-1 ' -yl)-3-acetoxymethyl-2-cephem-4-carboxylat,

Benzyl-7-[2' -2' -dimethyl-3 ' -nitroso-5 ' -oxo-4' -(4" -chlor-phenyl)-imidazolidin-1 ' -yl]-3-methylencepham-4-car-boxylat-l-oxid in Benzyl-7-[2',2'-dimethyl-3'-nitroso-5'-oxo-4'-(4"-chlorphenyl)-imidazo-lidin-l'-yl]-3-acetoxymethyl-2-cephem-4-carboxylat.

Die 3-Acyloxymethyl-Delta2-cephemester der Formel I sind im allgemeinen wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung antibiotisch wirksamer Cephalosporine. Das Delta2-Cephemprodukt kann nach dem Verfahren der in US-PS 3 705 897 beschriebenen Methode in den entsprechenden Delta3-Cephemester übergeführt werden. Obzwar

628 059

sich die beschriebene Methode im allgemeinen auf 3-Halo-genmentyl-Delta2-cephem-Verbindungen bezieht, ist sie trotzdem im vollen Umfang auf den 3-Acyloxymethyl-Delta2-cephemester der Formel I anwendbar. Bei der in der genannten US-PS beschriebenen Methode wird die Delta2-Cephemverbindung normalerweise unter Verwendung eines Oxydationsmittels zu einem Cephemsulfoxid oxydiert. Bei wenigstens einem Teil des oxydierten Produkts erfolgt üblicherweise Isomerisierung der Doppelbindung aus der Delta2-Stellung in die Delta3-Stellung. Die Isomerisierung der Doppelbindung des Sulfoxids wird im allgemeinen durch Behandlung des Produkts mit einem tertiären Amin vervollständigt. Das erhaltene Delta3-Cephemsulfoxid wird beispielsweise mit Hilfe eines beliebigen aus einer Reihe verschiedener Reaktionsmittel zu dem entsprechenden Sulfid reduziert.Bei der Anwendung dieser Methode auf die erfin-dungsgemäss erhaltenen Produkte der Formel I wird üblicherweise ein 3-Acyloxymethyl-Delta3-cephemester gewonnen.

An dieser Stelle sei besonders daraufhingewiesen, dass ausser dem Delta2-Cephemprodukt der Formel I, das bei dem erfindungsgemässen Verfahren erhalten wird, im allgemeinen eine kleinere Menge der entsprechenden Delta3-Cephemverbindung gebildet wird. Die beiden Produkte können selbstverständlich nach einer der verschiedenen bekannten Arbeitsweisen, zum Beispiel den oben beschriebenen, getrennt werden. Da jedoch der übliche Zweck der Erzeugung der Delta2-Cephemverbindung, deren schliess-liche Überführung in eine antibiotisch wirksame Delta3-Cephemverbindung einschliesst, ist eine Trennung normalerweise nicht erforderlich. Die Mischung der Delta2-Cephem-und Delta3-Cephemverbindungen, wie sie nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhalten wird, kann unter den oben beschriebenen Bedingungen in die gewünschte Delta3-Cephemverbindung übergeführt werden. Die im Ausgangsmaterial als Verunreinigung vorhandene Delta3-Cephemver-bindung wird beispielsweise einfach zum Sulfoxid oxydiert und zum Sulfid zurückreduziert und somit als das gewünschte Produkt gewonnen.

Die entsprechenden Delta3-Cephemsäuren zeigen im allgemeinen eine starke antibakterielle Wirkung. Sie sind normalerweise durch Spaltung der Esterfunktion zugänglich. Je nach der Art der Schutzgruppe kann die Spaltung der Ester nach beliebigen der hierfür allgemein bekannten Arbeitsweisen erzielt werden. Hierzu gehören beispielsweise (1) Behandlung mit einer Säure, wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Salzsäure, (2) Behandlung mit Zink und Säuren zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure oder Salzsäure und (3) Hydrierung in Gegenwart von Palladium, Platin, Rhodium oder einer Verbindung dieser Metalle in Suspension oder auf einem Träger wie Bariumsulfat, Kohle oder Aluminiumoxid. Ausserdem lässt sich in der Regel die gebildete 3-Acyloxymethyl-Delta3-cephemsäure dadurch in andere antibiotisch wirksame Cephalosporine überführen, dass die 7-ständige Amido- oder Imidogruppe gespalten und die freie 7-Aminogruppe anschliessend erneut acyliert wird, so dass man eines der bekannten wirksamen Cephalosporin-antibiotika erhält. Die Methoden der Spaltung und erneuten Acylierung sind gewöhnlich auf dem Cephalosporingebiet allgemein bekannt.

Durch das erfindungsgemässe Verfahren sind somit gewöhnlich viele verschiedene allgemein anerkannte Cepha-losporinantibiotika leicht zugänglich. Hierzu gehören beispielsweise das Natriumsalz der7-(2-Thienylacetamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Cephalotin), 7-(alpha-Aminophenylacetamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Cephaloglycin) und das Natriumsalz der7-Cyanoacetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-car-

9

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

628 059

10

bonsäure (Cephacetril).

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. Arbeitsweisen, die die Verwendung der Verbindungen der Formel I zeigen, werden gleichfalls beschrieben.

Beispiel 1

5 ml frisch destilliertes Acetanhydrid werden mit 500 ml (1 mMol) p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylence-pham-4-carboxylat-l-oxid versetzt. Zu dieser Mischung wird ein Tropfen Acetylchlorid gegeben. Danach wird die Mischung 2,75 Stunden bei 130 bis 140°C zum Sieden unter Rückfluss erwärmt und anschliessend abgekühlt. Nach Zugabe von Äthylacetat wird die Mischung mit wässrigem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt und eingedampft, wodurch p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-acetoxy-methyl-2-cephem-4-carboxylat als Schaum erhalten wird.

nmr delta (CDCb) 2,00 (s,3H, Acetoxy); 4,53 (s,2H, -OCH2NH-); 4,70 (d,lH, J = 4,5 Hz, Ce-H); 5,73 (d,lH, J = 4,5 Hz, C?-H); 5,13 (b.s,lH, C4-H); 6,50 (b.s,lH, C2-H); 5,20, 5,33 (2s, 1H + IH, -CH2O-); 6,75-7,30 (m, 5H, Phenoxy); 7,50,8,13 (2d,2H + 2H, AB, J = 9 Hz, Nitrobenzylcarbo-xylat).

Beispiel 2

10 ml Benzol werden mit 500 mg (1 mMol) p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-1 -oxid versetzt. Zu der gebildeten Aufschlämmung werden 2 ml Acetanhydrid und 2 Tropfen Acetylchlorid gegeben. Die Mischung wird etwa 15 Stunden bei 85°C zum Sieden unter Rückfluss erwärmt. Durch Aufarbeiten des erhaltenen Reak-tionsgemischs nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, wird p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-acetoxy-methyl-2-cephem-4-carboxylat erhalten.

Beispiel 3

10 ml trockenes Toluol werden mit 500 mg (ImMol) p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid versetzt. Zu der gebildeten Aufschlämmung werden 2 ml Acetanhydrid und 2 Tropfen Acetylchlorid gegeben. Die Mischung wird bei 110 bis 112 °C 18 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Durch Aufarbeiten des erhaltenen Reaktionsgemischs nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweisen wird p-Nitrobenzyl-7-pheno-xyacetamido-3-acetoxymethyl-2-cephem-4-carboxylat sowie eine geringe Menge des entsprechenden Delta3-Isomeren erhalten.

Beispiel 4

In 10 ml trockenes Toluol werden 500 mg (1 mMol) 5 p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid eingeführt. Die gebildete Mischung wird mit 2 ml Acetanhydrid und 0,071ml (1 Äquivalent bezogen auf das Cephamsulfoxid) Acetylchlorid versetzt. Die so gebildete Mischung wird 5 Stunden zum Sieden unter Rückfluss io bei 111 °C erwärmt. Dadurch wird eine nahezu vollständige Umwandlung des Methylencephamsulfoxids in p-Nitro-benzyl-7-phenoxyacetamido-3-acetoxymethyl-2-cephem-4-carboxylat und eine geringe Menge des entsprechenden Delta3-Isomeren erzielt.

15

Beispiel 5

Zu einer Mischung aus 33 ml Essigsäure und 66 ml Acetanhydrid werden 6 g (12 mMol) p-Nitrobenzyl-7-phenoxyaceta-mido-3-methylencepham-4-carboxyIat-l-oxid gegeben. Die 20 Mischung wird unter einem langsamen Stickstoffstrom gehalten und zum Sieden unter Rückfluss (etwa 126 °C) erwärmt. Der Reaktionsverlauf wird durch Dünnschichtchromatographie (TLC) unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (1:1) auf Kieselsäuregelplatten verfolgt. 25 Nach etwa 2,5 Stunden ist die Reaktion vollständig, und die gebildete rötliche Lösung wird zu einer dunklen teerartigen Substanz eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Äthylacetat gelöst. Die erhaltene Lösung wird dreimal mit je 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 50 ml 30 gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Anschliessend wird die Äthylacetatschicht über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und durch Kieselsäuregel filtriert. Durch Verdampfen des Filtrats erhält man 5,8 g (89%) einer Mischung aus p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacet-35 amido-3-acetoxymethyl-2-cephem-4-carboxylat und p-Nitro-benzyl-7-phenoxyacetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat im Verhältnis 3:1 als hellgelben Schaum.

nmr (3:1 -Mischung von Delta2 und Delta3) delta (CDCb) 6,5 40 (breites s, 0,75, Delta2-C2); 5,8 (dd, 1, C7-H); 4,6 (s,2, Ci Methylen); 3,6 (breites s, 0,5, Delta3-C2) und 2,1-2,2 (ss,3, Delta2 und Delta3 C3, Acetoxy).

Beispiele 6 bis 10 45 Die in Beispiel 5 beschriebene Arbeitsweise wird unter den im folgenden angegebenen Bedingungen wiederholt:

Beispiel Nr.

Sulfoxid, g

Acetanhydrid, Essigsäure, Temp. ml ml °C

Zeit, Stunden

Produkt,

6

3

34

16

105

15

2,6

7

3

25

100

118

16

2,5

8

6

50

50

95

68

5,4

9

3

25

25

124

6

2,5

10

3

40

10

131

1,5

2,15

Beispiel 11 einer 6:1 -Mischung von 2,2,2-Trichloräthyl-7-(p-nitrobenzyl-

Zu einer Mischung von 5 ml Acetanhydrid mit 20 ml Essig- oxycarbonylamino)-3-acetoxymethyl-2-cephem-4-carbo-

säure werden 600 mg 2,2,2-Trichloräthyl-7-(p-nitrobenzylo- xylat und 2,2,2-Trichloräthyl-7-(p-nitrobenzyloxycarbonyla-

xycarbonylamino)-3-methylencepham-4-carboxylat-1 -oxid co mino)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten,

gegeben. Die so erhaltene Mischung wird 6 Stunden bei 110 nmr (6:1 -Mischung von Delta2 und Delta3) delta (CDCb) 6,45 °C gerührt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemischs wird (breites s, 0,83, Delta2-C2); 4,75 (s,2, Trichloräthyl); 4,65

das Lösungsmittel verdampft. Der erhaltene Rückstand wird (breites Sj 166 Deita2 C3'-Methylen); 3,5 breites s, 0,34,

in Äthylacetat gelöst, und die Athylacetatlösung wird mit Delta3-C2) und 2,10-2,15 (breites s, 3, Delta2 und Delta3

gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. 65 C3' -Acetoxy).

Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wird an Beispiel 12

Kieselsäuregel chromatographiert. Dadurch werden 100 mg Zu einer Mischung aus 5 ml Acetanhydrid und 20 ml Essig

11 628059

säure werden 600 mg p-Nitrobenzyl-7-(2-thienylacetamido)- und die Äthylacetatlösung wird mit gesättigtem wässrigem

3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid gegeben. Die erhal- Natriumbicarbonat gewaschen. Die Äthylacetatschicht wird tene Mischung wird 4 Stunden bei 110 °C gerührt. Dann wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet, und nach sie abgekühlt und eingedampft, und der Rückstand wird in dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand an

Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wird mit wäss- 5 Kieselsäuregel chromatographiert. Man erhält so 166 mg rigem Natriumbicarbonat gewaschen und über Magnesium- p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-propionyloxymethyl-

sulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft, und 2-cephem-4-carboxylat.

der Rückstand wird an Kieselsäuregel chromatographiert.

Dadurch werden 110 mg p-Nitrobenzyl-7-(2-thienylaceta- nmr delta (CDCb) 6,45 (breites s, 1, Delta2-C2); 5,7 (dd, 1,

mido)-3-acetoxymethyl-2-cephem-4-carboxylat erhalten. io C7-H); 2,3 (q,2, Methylen von Propionoxy) und 1,1 (t,3,

Methyl von Propionoxy).

nmr delta (CDCb) 6,4 (breites s, 1, Delta2-C2); 5,6 (dd, 1,

C7-H); 4,6 (breites s, 2, C3'-Methylen); 3,8 (s,2, C7-Methylen) Beispiel 14

und 2,05 (s, 3, C3'-Acetoxy). Zu einer Mischung aus Acetanhydrid und Essigsäure wird is eine Probe von p-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-methy-

Beispiel 13 lencepham-4-carboxylat-1 -oxid gegeben. Die Mischung wird

Zu einer Mischung aus 5 ml Propionsäureanhydrid und 20 einige Zeit unter Rühren erwärmt und nach dem Abkühlen ml Propionsäure werden 600 mg p-Nitrobenzyl-7-phenoxya- zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat cetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-1 -oxid gegeben. gelöst und das Produkt wird, wie in den vorhergehenden Bei-

Die Mischung wird 6 Stunden bei 130 °C gerührt. Nach dem 20 spielen beschrieben, gereinigt. Man erhält so p-Nitrobenzyl-

Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der 7-phenyl-acetamido-3-acetoxymethyl-2-cephem-4-carbo-

so erhaltene Rückstand wird in 150 ml Äthylacetat gelöst, xylat.

B

Claims (8)

628059 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel VA U 5 l cf 0 / \H2-O-C-R4 dadurch gekennzeichnet, dass ein 3-ExomethyIencephamsuI-foxid der Formel 0 + worin R.3 für (a) Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Halogenmethyl, Benzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxy, 4-Methoxybenzyl-
1. (1) eine Imidogruppe der Formel worin R' die oben angegebenen Bedeutungen hat, und U eine Nitroso- oder Acetylgruppe bedeutet.

   40 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Anhydrid in einer Menge verwendet, die im Verhältnis zu dem 3-Exomethylen-cephamsulfoxid wenigstens einem Moläquivalent entspricht.
2. (2) eine Amidogruppe der Formel

   O

   II

   Rs-C-NH-,

   R

   IS

   "-CJH-, COORi worin R" die oben definierte Gruppe R' oder eine 2-Thienyl-20 oder 3-Thienylgruppe bedeutet und Ri die oben angegebene Bedeutung hat, oder

   (e) eine Gruppe der Formel R' "-CH2-, worin R' " 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thiazolyl, 5-Tetrazolyl, 1-Tetrazolyl oder 4-Isoxazolyl bedeutet,

   2s steht, oder
3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von

   45 p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-acetoxymethyl-2-cephem-4-carboxylat, dadurch gekennzeichnet, dass p-Nitro-benzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carbo-xylat-l-oxid mit Acetanhydrid und Acetylchlorid umgesetzt wird.

   50
4. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von p-NitrobenzyI-7-phenoxyacetamido-3-acetoxymethyl-2-cephem-4-carboxylat, dadurch gekennzeichnet, dass p-Nitro-benzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carbo-xylat-l-oxid mit Essigsäure und Acetanhydrid umgesetzt

   55 wird.

   (3) eine Imidazolidinylgruppe der Formel

   30

   35

   fi

   RVY

   ;

   -CHs J

   ÔHa bei einer Temperatur von 70 bis 140°C umgesetzt wird, wobei die in den obigen Formeln erscheinenden Symbole folgende Bedeutung haben:

   R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

   Ri eine Carbonsäureschutzgruppe und R eine der folgenden Gruppen:
5. 5. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 2,2,2-Trichloräthyl-7-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-3-acetoxymethyl-2-cephem-4-carboxylat, dadurch gekennzeichnet, dass 2,2,2-Trichloräthyl-7-(p-nitrobenzyloxycarbo-

   60 nylamino)-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid mit Acetanhydrid und Essigsäure umgesetzt wird.

   5 oxy, 3-(2-ChIorphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-yI,

   (b) die Gruppe R', die Phenyl oder durch 1 oder 2 Halogenatome, Nitro-, Cyan-, Trifluormethyl-, Ci-C4-Alkyl- oder Ci-C4-Alkoxygruppen substituiertes Phenyl sein kann,

   (c) eine Gruppe der Formel R'-(0)m-CH2-, worin R' die oben io angegebene Bedeutung hat und m den Wert O oder 1 darstellt,

   (d) eine Gruppe der Formel

   / \H2 ÒC

   J—\

   cf

   II

   J£X)RI

   mit einer Mischung aus einer Acylverbindung der Formel

   O

   II

   R4-C-X

   III,

   worin X Chlor oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, und einem entsprechenden Anhydrid der Formel

   O

   (R4-C-)20

   IV,

   worin Ri eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine 1,2-Phenylengruppe bedeutet,
6. 6. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von p-Nitrobenzyl-7-(2-thienylacetamido)-3-acetoxymethyl-2-cephem-4-carboxylat, dadurch gekennzeichnet, dass p-Nitro-

   65 benzy]-7-(2-thienylacetamido)-3-methylen-cepham-4-carbo-xylat-l-oxid mit Acetanhydrid und Essigsäure umgesetzt wird.
7. 7. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von

   628 059

   p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-propionyloxymethyl-2-cephem-4-carboxylat, dadurch gekennzeichnet, dass p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid mit Propionsäureanhydrid und Propionsäure umgesetzt wird.
8. 8. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von p-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-acetoxymethyl-2-cephem-4-carboxylat, dadurch gekennzeichnet, dass p-Nitro-benzyl-7-phenylacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-1 -oxid mit Acetanhydrid und Essigsäure umgesetzt wird.

   setzt, wodurch Ringschluss bewirkt und der 3-Exomethy len-cepham-sulfoxidester gebildet wird.

   Es wurde nun gefunden, dass es beispielsweise möglich ist, diese 3-Exomethylencephamsulfoxidester in die entspre-s chenden 3-Acyloxymethyl-Delta2-cephemverbindungen überzuführen, die sich als Ausgangsmaterialien für die Herstellung der oben erwähnten 3-Acyloxymethylcephalospo-rine (3-Acyloxymethyl-Delta3-cephemverbindungen) eignen.