Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia zwiazków 3-acyfloksymetylo-2-cefeimowych o wzorze ogólnym 2, które sa zwiazkami posredni¬ mi pnzy otrzymywaniu cefialosporyn wykazujajcych aktywnosc amtybiotyczna.Antybiotyki cefalcspofrymowe zawierajace w rod¬ niku ceiemowym przy weglu C3 grupe acyloksy- metytowa znane sa osobom specjalizujacym sie w cefalosporynach, na przyklad z opisów paten¬ towych Stanów Zjednoczonych Nr. 3:270.000; 3.278.531; 3.532.694; 3.705,897; 3.728.342 oraz 3.795j672.Poszukiwane sa jednak nawe meitody otrzymy¬ wania cefalosporytn. Wynalazek niniejszy dotyczy sposobu' wytwarzania zwiazków 3-acyloksymetylo- -A^cefemiowych, kltóre w prosty sposób, znanymi metodami daja sie przeksztalcac do wymienionych antybiotyków 3-aicyloksymetylo-ictefaJosporynowy eh.Produktami wyjsciowymi w sposobie wedlug wynailazku sa odpowiednie sulfotlenki o wzorze ogólnym 3, które wytwarza sie w znany sposób z odpowiednich estrów 3-egzometyleinocefamowych, a które zostaly opisane przez Ohauvette i wsp., J. Org. Chem. 3£, 2994, (1973); i w opisie paten¬ towym Stanów Zjednoczonych Nr. 3.792,995. Bu¬ dowe tych zwiazków przedstawia wzór ogólny 1.Sulfiotleinki o wzorze ogóilnym 3 mozna otrzymac dzialajac na przyklad na kwas lub aster 3-egzO- matylenocefiaimowy kwasem nadtlenowym, jak kwas chloronadbenzoesowy, kwas nadibenzoeso/wy, kwas nadoctowy tworzac odpowiedni sulfbtlenek. 2 W warunkach powstawania sulfotlenku podwójne wiazanie 3-egzo ma charakter obojetny i dlatego sulfotlenek powstaje na drodze wybiórczego utle¬ niania siarczku.Inny sposób wytwarzania estrów sulfotlemku ja¬ ko zwiazków wyjsciowych opisany jest przefc S.Kukolja w opisach patentowych Stanów Zjedno¬ czonych nr rur 4 052 387 i 4 081440 dokonanych dnia 24 grudnia 1974 r. W celu uzyskania chlor¬ ku azotydynono sulfinylu, wedlug tych metod, ester sulfotlaniku kwasu penicylamowego poddaje sie reakcji ze zwiazkiem chlorowcowanym w po¬ zycji N-chloro, w bezwodnym, obojetnym roz¬ puszczalniku organicznym, w zakresie temperatur od okolo 70°C do 100°C. Nastepnie chlorek sul- fiinodu poddaje sie reakcji Friedela-Gnaftsa wobec kwasu Lewisa jako katalizatora, w bezwodnymi, obojejtnym rozpuszczalniku organicznym w celu cyklizacji i uzyisikania estru sulfbtlenku 3-egzo- metyleiniocefamu.Jiak stwierdzono uprzednio, estry sulflotlenfcu 3- egzometyilenoicefamowego w sposobie wedlug wy¬ nalazku sa zwiazkami wyjsciowymi, mozliwe jest przeksztalcenie tych estrów sulfótlenlku do odpo- wiednich zwiazków 3-acyloksymetylo-iA2-ce!fiamo- wyoh, która to grupa zwiazków stosowana jest jako produkty posrednie do wytwarzania wymie¬ nionych 3-acyloksymetylo cefalosporyn (zwiazków 3-acyloksyrrfetylo-A3-cefiamlowych).WynaJazek niniejszy dotyczy sposobu wytwarza- 104370104370 nia zwiazków o wzorze ogólnym 2 charakteryzu¬ jacego sie tym, ze sulfotlemek 3-egzcimetylenoce- famu o wzorze ogólnym 3 poddaje sie reakcja z mieszanina zwiazku acylowego o wzorze ogólnym 4, w którym X oznacza atom chloru lub grupe hydroksylowa i odpowiedniego bezwodnika o wzo¬ rze ogólnym 5 w temperaturze od 70°C do okolo 130°C, w których to- wzorach R4 oznacza rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 atomów C, Ri oznacza grupe ochraniajaca grupe karboksylowa, i R ozna¬ cza gruipe imidowa o wzorze ogólnym 6, w któ¬ rym R2 oznacza rodnik alkenylenylowy zawiera¬ jacy 2—4 atomów C lub ly2-fenylenowy; lub R oznacza grupe amidowa o wzorze ogólnym 7, w którym R8 oznacza aitom wodoru, rodnik alkilowy zawierajacy 1—3 atomów C, chlorowcomietylowy, banzyloksy, 4-niitrobanzyioksy, 3^2-chlorofenylo/- -5-metylioi!Zoksazolilowy-4; lub R8 oznacza grupe R', w kltórej R' oznacza rodnik fenylowy lub fe¬ nyIowy podstawiony 1 lub 2 atomami cholorowca, grupa nitrowa, cyjanówa, trójfluorometylowa, rcd- nikiieim ^ alkilowym zawierajacym 1—4 atomów C lub allkoksylowyim zawierajacy 1—4 atomów C; lub R8 oznacza grupe o wzorze R'—<0)m—CH2—, w kttóreij R' ma oznaczenie podanie powyzej, a m oznacza 0 lub 1; lub R3 oznacza grupe o wzcirze R"^CH—, w którym R" oznacza R' jiak podano COORi powyzej, rodnik 2-tienylowy lub 3-tienylowy i Ri ma oznaczenie podane powyzej; M5 R8 oznacza grupe o wzorze R'"—CH2—, w której R"' ozna¬ cza rodnik 2-itieinylDoiwy,' 3-Menyilowy, 2-furylowy, 3-furylowy, 2-tiazolilowy, 5-tetrazolilowy, l-tetra- zolilowy lub 4-izoksazolilowy; lub R oznacza, gru¬ pe imidazodidynowa o» wzorze ogólnym 8, w któ¬ rym R' ma oznaczenie podane powyzlej i U oiznia- oza grupe nitrozowa lub rodnolk aceltylowy.We wzorach 2 i 3 RA oznacza grupe ochraniaja¬ ca grupe karboksylowa, dajaca sie usunac przez uwodornienie. Szczególnie interesujace jako gru¬ py ochraniajace grupe karbclksylowa sa takie zwiazki jak: rodnik 2,y2,2-itró(jich(loroeityQiowy, ben¬ zylowy, p-nijtrobenzyiowy, sukcynimidometylowy, ftalimidbmleitylbwy, p-raietoksybemzyilowy, alkano- ilooksymetylowy, dwumetyloalliHowy, fenyioacylo- wy, lub . chloinowcoffieinyloacyilowy, z tym, ze w po¬ wyzszych zwiazkach jako chlorowce wystepuja chlor, brom lub jod.PrzyMady korzystnych grup ochraniajacych gru¬ ipe karboksylowa to takie jak: rodniik 2^-tT6]- chloroetylowy, 2y2,2-ibrójibromoetylowy, benzylowy, p-nitrobenzylowy, sukcynimiidometylowy, ftalimi- dometylowy, p-metoksyibenzylowy, acetoksymety- lowy, piwaloaiboksymetylowy, fenyloacylowy, p- ^chlorofenyjoacylowy, oraz p^bromofenyloaicylowy.Szczególnie przyjdatne grupy ochraniajace gru¬ py karboksylowe to takie jak: rodnik benzylowy, p-mitrobenzylowy, p-metciksybenzylowy, 2,2,2-trój- cituloroetylowy, fenyloacylowy, p-chlorofenyloacy- lowy i p-ibromofenyloacylowy.Najkorzystniejsze grupy ochraniajace grupy karboksylowe to takie jak rodniik pnniitrobenzy- lowy i 2,,2,2-tróijchloroetylowy.Grupa R wystepujaca w pozycji 7 wyjsciowego zwiazku sulfbtlenku 3-egzometylenocefamowego o wzorze 3 i uzyskanego 3-acyloksymetylo-A2-cefa- mu o wzorze 2, jest czesciowo zdefiniowana jako grupa O r3^C^NH.PrzylkJady korzystnych grup R8 to takie jak: atom wodoru, grupa metylowa, etylowa, n-propy¬ lowa, izopiropylowa, chlorometylowa, bromomety- lowa, benzyloksy, 4-nitrobenzyloksy, 2,2,2-trój- chloroetoksyIowa, 4-metoksybanzyloksy, fenylowa, 2Hchlorofenylowa, 3,4-dwucMoirofenylowa, 3-chlo- ro-4-fluorofanylowa, 4-initrOifenylowa, 2-cyjanofe- nyjloiwa, 4-trójfluorometylofenylowa, 3^metylofeny- lowa, 2-etylofenylowa, 4-m-piropyilofenylowa, 4- -Illrz.-butylofenylowa, 2-nietoksyfenylewa, 4-eto- ksyfenylowa, 3-izopropyloifenyloksy, 4-izobutylDfe- nyloksy, benzylowa, 3-ibromobenzy]lowa, 2,5-dwu- cMorobenzylowa, 4Hchioroacetoiksybenzylowa, 2-ni- trobenzylowa, 3-cyjanobenzylowa, 4-trójfluorome- tylobeinzylowa, 3-metylo'beinzylowa, 4-n-butylobein- zylowa, 2-mettoksybenzylowa, 3-:zopropoksyibenzy- lowa, fenoksymetylowa, 3-jodofenoksymetylcwa, 4-fluorofenoksymetylowa, 3-chloro-4-fluorofenoksy- mietylowa, 2,5-^wucMorofenoksymetylowa, 3-izo- propioksyfienoksymety]iowa, 4-etylofenoksynietylo- wa, 4Hchlorofeinoksymetylowa, 3-nitrofenoks ymety- lowa, 4-cyjanofenoksymetyloiwa, 2-itrójfluoromety- lofenoksymetylowa, 3-metylofenoksymetylowa, 4- -n-piropylofenoksymetylowa, 4-n-ibutylofenoksyihe- tylowa, 3-metoksyfenoksymetyIowa, 4-etokgyfeno- ksymetylowa, a-/benzyloksykar'bonylo/-tienyiiO-2- -metylowa, a-/4-nitroibeinzyloksykarbonylo/-tienylo- -2-metylowa, a-^-metoksytonzylooksykarbonylo/- ' -tienylo-2-metylowa, a-^fenyloacylokairbonylo/-tie- nylo ^3-metylowa, a-iM-niitrobenzyloksykarbonylo/- -tienylo-3-metylowa, a-ZibenzyloksykaribonyloZ-tae- nylo -3-metyilowa, a-Zacetoksymetoksykairibonylo/- -tienylo-(2-metylowa, a-/benzyloksykarbonylO'/ben- zylowa, a-/4-initrobenzylosykaribonylo/benzylowa, - aV4^metoksybemzyloksykar[boinylo/beinzyiowa, a-/!2,- 40 2,2^trójchloroetoksykar'boiny)loi/benzylowa, a-l/|p-chlo- rofenyioacylooksykarbonylo/-4-ibromobenzylowa, d- -beinzylioksykar'bonylOi/-3-cMoroibenzylowa, a-/4-ni- trobenzyloksykarbonylo/-4-i/fluo-robeinzylowa, a-/4- -nitroibenzydoiksykarbonylo/^S-metoksybenzylowa, a- 45 /4-m.etoksybenzylioiksykarbonylo/-4-izopropoksyben- zylowa, a-/benzyloksykarbonylo -3nniitro'benzylowa, a-i/4-iniirbrobenzyloksykarbonylo/-(2-cyjanobenzylowa, a-Zp-lbromofenyloacyloksykarbonylo/^-itrójfluoro- metylobenzylowa, a-i/4-nitroibenzyloksykarbonylo/- 50 -4-metylobenzylowa, a-ibenzyloksykarbonylo-3-n- ^ -butylobenzyloiwa., a-/ibenzyloksykarb0inylo/-4-me- tcksybenzylowa, a-'/14-nitrobenzyloksykarbonylo/-3- -izopropoksybenzylowa, tienylo-2-metyjlowa, tieny- lo-3-metylowa, furylo-2-metylowa., furylo-3^mety- 55 Iowa, tiazolilo-2-metylowa, tetrazolilo-5^meitylowa, tetrazoililo-1-metylowa, izoksazolilo'-4-(me1;ylowa i 3- -/2-cMolrofenylo/-5-metyloizoksazolilowa-4.We fragmentach niniejszego wynalazku wyste¬ puje okreslenie grupa —COOR^ Jest to grupa' 60 ochraniajaca grupe karboksylowa.Okreslenie „ochraniajaca grupe karboksylowa" odnosi sde do grupy karboksylowej, która ma byc obroniona przez jedna ze znanych grup, stosowa¬ nych do blokowania lub ochrony funkcji grupy 65 karboksylowej, przy jednoczesnym zachowaniu104370 6 zdo'lno*sci do udzialu w reakcji innych grup czyn¬ nych zwiazku. Grupy ochraniajace charakteryzuja sie latwoscia ich odlaczania metodami wodorolizy od odpowiedniego kwasu karboksylowego.Przyklady grup ochraniajacych grupe karboksy¬ lowa to- takie jak: rodnik benzylowy,- 4nm©ttoksy- benzylowy, alkanoiloksymetylowy C2—C6, 4^nitro- benzylowy, fenyloacylowy, p-chlorowcofenyloacy- lowy, dwumetyloallilowy, 2,2,2-trójchloroetylowy, sukicynimridometylowy. Charakter powstajacego ugrupowania estrowego nie ma wieksizegój znacze¬ nia z zastrzezeniem, ze jestt trwale w warunkach reakcji w sposobie wedlug wynalazku. W zakres okreslenia „ochraniajacy grupe . karboksylowa", stosowanego w niniejszym opisie wchodza rów^ ndez znane grupy ochraniajace grupe karboksylo¬ wa, jak te opisane przez tective Groups in Organie Clhemistry", Rozdzial 5. iSziczególnie korzystne gruipy Rx, kjtóire objete sa okresleniem „ochraniajacy ^grupe karboksylo¬ wa", to takie jiak: rodnik benzylowy, 4-metoksy- benzylowy, 4-nitrobenzylowy, 2y2,2-trójchiloroeitylo- wy, fenyloacylowy i p-ichloircwcofenyloacylowy.Zwiazki ochraniajace grupe karboksylowa w przedstawionym opisie nie zostaly opisane wyczer¬ pujaco. .Zadaniem tych grup jest ochrona reak¬ tywnych ugrupowan funkcyjnych, w czasie wy¬ twarzania pozadanego produiktu. Usoiwa sie je bez uszkodzenia pozostalej czesci czasteczki. Znane sa liczne takie zwiazki, które w sposobie wedlug wy¬ nalazku mozna stosowac z równym powodzen-etm.W siposobie wedlug wynalazku stosuje sie rów¬ niez sulfotlentoi 3-egzometyloenocefamu o wzorze 3, w którym R oznacza cykliczna grupe imidowa o wzorze _6.Cykliczna grupe imidowa, w której R2 polaczo¬ ny jest z ugrupowaniem azot-grupa karbonylowa, otrzymuje sie w reakcji grupy aminowej w po¬ zycji 7 estru 7-amiino-3-iegzometylenocefiamu z kwasem dwukarhoksylowym, bezwodnikiem lub inna reaktywna jego» forma, a nastepnie przez poddanie otrzymanej pochodnej reakcji z chloro- wicomsrówczanem alkilu zawierajacym 1—4 ato¬ mów C, na- przyklad, z chloromrówczanem etylu w obecnosci organicznej zasady. Grupa R2 ozna¬ cza rodnik alkenyIowy zawierajacy 2—4 atomów C lub iy2-fenyleniowy, uwazany za pozostalosc kwasu dwukarboksylowelgo, cyklicznego rmidu, który otrzymuje sie z tego kwasu dwukairboksy- lowego, jego bezwodnika badz innej reaktywnej jego formy. Cykliczne imidy wytwarza sie, na przyklad, z takich kwasów jak maleinowy, mety^ lommaleinowy i ftalowy lub z ich odpowiednich bezwodników, zwiazków pokrewnych, badz zwiaz¬ ków o zblizonej reaktywnosci." Inne przyklady cy¬ nicznych bezwodników okreslonych powyzej, zo¬ staly opisane uprzednio np. w czasopismie The Journal of Organie Chemiistry, tom 26, strony 3365-h3367 (wrzesien 1961 r.).Ponadto R we wzoiraich' 2 i 3 moze oznaczac grupe imidazollidynylowa o wzorze 8, w którym U oznacza grupe niforozowa lub acetylowa, a R' oznacza rodnik fenylowy lub fenylowy podsta¬ wiony 1 lub 2 atomaimi chlorowców, grupa nitro¬ wa, cyjanowa, trójfluorometylowa,* alkilowa za- wierajaca 1—4 atomów C lub alkoksylowa za¬ wierajaca 1^4 a/tomów C.Grupy te, to takie jak: grupa 2.,2-dwuimeitylo-3- -nitrcizo-(5-keto^4-v(piodstawiona)-'imid(azO'l!idynoiwa-,l lub 2,2^dwumetylo-3-aicetylo-5-keto-4-(podistaiwio- na)-imidazolidynowaHl, a podstawnik w pozycji 4-(R') we wzorze imidazolidynylu oznacza, rodnik fenylowy^ 3Hbromofenylowy, 2-chlorofenyloi, 4-fluo- rofenylo, 3-jodofenylowy, 3-chloro-4-fluoro£enylo- wy, 2-chloro-4-ibromoifenylowy-4-!ni1?rofenylowy, 2- -cyjamofenyiowy, 3-trójfluorometylofenylowy, 4- -metylofenylowy, 3-etylofenylowy, 4-izopropylofe- nylowy, 4-i/IIIrzy-butylofenylowy, 3-metoksyfeny¬ lowy, 2-etoksyfenylowy, 4-nipropylofenyloksy, 3- -iizopropylofenyloksy i 4-izobutylofenyloksy.Wyjsciowy sulfotlenek 3-egzometylenccefamu o wzorze 3, w którym R oznacza*opisane uprzednio pochodne imidazolidynylu otrzymuje sie w znany sposób, w reakcji egzometylenocefamu o wzorze 9 lub odpowiedniego wojlnego vkwasu z acetonem w srodowisku umiarkowanie zasadowym, ctrzy- mujajc nietrwaly zwiazek posredni o wzorze 10.Produkt ten ulega przeksztalceniu dó trwalej po¬ chodnej N-ni.trozowej lub N-acetylowej, w któ- rej R oznacza opisane uprzednio pochodne imi- dazolidynylowe, dzialajac przy oziebieniu azoty¬ nem sodu lub bezwodnikiem kwasu octowego w srodowisku kwasnym. Otrzymany produkt utle¬ nia sie w znany sposób do odpowiedniego sailfo- tlenku o wzorze 3. Dokladny sposób otrzymywac riia tych zwiazków opisany jest przez Gottsteina i wsp. J. Org. Chem., 37 (1072)," 2765; Hauslera, Helvetica Chemica Acta, 55 (1972), 388.Znajacym przedmiot w zakresie penicylin i ce- ialosporym wiadome jest; ze wyjsciowy sulfotle¬ nek 3-egzoimietyleniOicefamiu1 o wzorze 3 wytwarza sie w prosty sposób z dostepnych zródel penicy¬ liny, jak naturalna Penicylina G i/lufo Penicyli- - na V. 40 Kwas 6-amiinopeni'cyianowy (6-APA) otrzymuje sie w ^znany sposób z kazdej naturalnej pen;cy- l'ny przez odlaczenie lancucha 6-aicyloweigO'.Kazdy ze zwiazków wyjsciowych o wzorze 3, mioizna otrzymac znanymi sposobami, jak równiez 45 z 6-APA. Stosujac znane powszechnie metody es- tryfikacji, kwas 6-aminopenicylanowy przeksztal¬ ca sie do pozadanego estru przez estryfikacje gru¬ py karboksylowej w pozycji 3. Ponadto, przez acytowanie grupy aminowej 6-APA wprowadzic 50 mozna kazda z grup oznaczonych w opisie przez R. Przeprowadza sie to w reakcji 6-APA z ak¬ tywna forma kwasu, zawierajacego- taka grupe acylowa jaka zattniierza sie wprowadzic. Aktywne formy zwiazków to takie jak odjpowiednie halo- 55 genki kwasowe, bezwodniki lub aktywne estry, na przyklad ester pdecioohfloirofenylowy.W podobny sposób w warunkach konwencjonal¬ nych utlenia sie penicyline doi suifbtilenku, na przyklad przez dzialanie kWaisem m-chloronadben- 60 zoesowym luib nadjodanem sodu.Przefc&ztalceniLa te, a mianowicie rozszczepienie 6-APA, estryfikacja, acylowanie i utlenianie, moz¬ na przeprowadzic w dowolnej kolejnosci zgodnie z zamierzonymi modyfikalcjaimi struktury. W kaz- 65 dym przypadku przeksztalcen stosuje sie metody,104370 8 warunki i odczynniki latwo dostepne i dobrze znane.. Po otrzymaniu estru sulfotlenku penicyliny o wzorze 11 przeksztalca sie go do odpowiedniego sulfotlenku 3-egzometylenoicefamu o wzorze 3, pod- 5 dajac N-ehloro chlorowcowaniu, ma przyklad przy uzyciu N-;ohlorosukcyniimidu lub N-chioroftali- mddu, w bezwodnym, obojetnym rozpuszczalniku, na przyklad w l,l,2-trójchloroetan«ie lub w tolue¬ nie, w ternperaturzte od okolo 75°C do okolo 135°C, 10 uzyskujac chlorek azetydynono sulfinylu o- wzo¬ rze 12.Nastepnie chlorek sulfinylu poddaje sie reakcji Friedela-CraftEa wobec kwasu Lewisa jako- kata-,, lizaitona" w bezwodnym, obojetnym rozpuszczalniku 15 orgamicznym w oelu cyklizacji i uzyskania poza¬ danego estru sulfotlenku 3-egzometyleniocefiErmu o wzorze 3, bedacego w sposobie wedlug wynalazku produktem wyjsciowym.Kiwasy Lewisa jako katalizatory reakcji Frie- 20 dela-Craiftsa stosowane przy cyklizaaji chlorku ' azetydynono sulfinyLu to takie jialk: chlorek cy¬ nowy, chlorek cynku, bromek cynku, czterochlo¬ rek tytanu i chlorek cyrkonu. Szczególnie korzyst¬ ne cbialanie w reakcji cykllizacjii wykazuje chlo- * rek cynowy. Cyklizacje prowadzi sie w tempera¬ turze od okolo 20°C do okolo 85°C, w obojet¬ nym, korzystnie w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, na* przyklad w aromatycznym we¬ glowodorze jak benzen^ toluen, ksylen; lub w ali- 30 fiatycznym weglowodorze chlorowcowanym jak chlorek metylenu, l^Hdjwuchlaroetan lub 14,2-trój- chloroetanu Wytwarzanie zwiazku wyjtscio^wego sposobem wedlug wynalazku przeprowadza sie na przyklad 35 w ten sposób, ze roztwór sulfotlenku p-nitroben- zylo-6-fenoksyaicetam(idopenijcylanowego w bez¬ wodnym toluenie poddaje sie reakcji z N-chloro- suikcynimidem w ilosci- 1,1 równowaznika molo¬ wego i mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod 40 chlodnica zwrotna w temperaturze wrzenia w cia¬ gu 90 minut. Mieszanine reakcyjna zawierajajca ester nitrobenzylówy kwasu 2^metylo.-i2-i/2-chloro- sulfinylo-4-keto-3-fenoksyaceltamido^i-azetydyny- lo/-;proxeno-2-kar|boksylowego (chlorek sulfinylu 45 zwiazku posredniego) oziebia sie do temperatury okolo 50°C i dodaje sie bezwodny chlorek cynowy w ilosci LI równowaznika molowego. Tak uzy¬ skana mieszanine miesza sie w temperaturze oto-r czetoia w ciagu 90 minut. Do mieszaniny reakcyj- so nej dodaje sie wode i octan etylu i warstwe or¬ ganiczna oddziela sie. Warstwe organiczna zawie¬ rajaca pozadany zwiazek przemywa sie rozcien¬ czonym kwasem, rozcienczonym wodoroweglanem sodu i nastepnie solanka. Przemyta warstwe or- 55 ganiczna osusza sie i odparowuje uzyskujac lntle- nek estru p-nitroibenzylowego kwasu 7-ferioksy- aceiamido-3-egzometylenoceifamiokairiboksyilowego^4.Estry sulfotlenku 3-egzometylenooefamu o wzo¬ rze 3, nalezace do najbardziej korzystnej gruipy 60 zwiazków wyjsciowych stosowanych w sposobie wedlug wynalazku sa pnzedlstawione wzorem ogól¬ nym 13, w którym m oznacza 0 lub 1 i RA ozna¬ cza grupe ochraniajaca gruipe karboksylowa.Inna korzystna grupe zwiazków wytwarzanych w sposobem wedlug wynalazku ze zwiazków o wzo¬ rze 2 sa estry 3-acyloiksymetylo-A2-ce£femowe przedstawione wzorem ogólnym 14, w którym m oznacza 0 lub 1, R± oznacza grupe ochraniajaca grupe karboksylowa, R4 oznacza rodnik allilowy zawierajacy 1—4 atomów C, w szczególnosci gru¬ pe metylowa^ Korzystna grupa estrów sulfotlenku 3-egzome- lyleincoefamu o wzorze 3, stosowanych w sposobie wedlug wynalazku, sa zwiazki przedstawione wzo¬ rem ogólnym 15, w którym RL oznacza grupe- ochraniajaca grupe karboksylowa.Estry 3-acyloksymetyIlo-A2-ce:flamu o wzorze 2, wytwarzane z korzystnych zwiajzków omówionych powyzej przedstawione sa wzorem ogólnym 16, w którym Rt oznacza grupe ochraniajaca grupe karboksylowa i R4 ozfiacza rodnik alkilowy za¬ wierajacy 1—4 atomów C, w szczególnosci grupe metylowa^ Przeksztalcenie sulfotlenku 3-egzometylenooefa- rru do odpowiedniego zwiazku 3-acyloksymetylo- -A2-cefemu przeprowadza sie w reakcji z mie¬ szanina zwiazku acylowego o wzorze 4 i odpo¬ wiedniego bezwodnika o wzorze 5, w którym X oznacza atom chlorowca lub gruipe hydroksylowa i R4 oznacza rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 atomów C. Zwiazki acylowe, które moga byc sto¬ sowane to chlorek acetylu, chlorek proflpionylu, chlorek-nrbutyrylu, chlorek izobutyrylu, chlorek walerylu, chlorek trójmetyloacetylu, chlorek a-me- tylobutyrylu, Chlorek |3-metyilobutyrylu, kwas oc¬ towy, kwas tiropionowy, kwas n-maslowy, kwas izomaslowy, kwas walerianowy, kwas trójmetylo- octowy, kwas a-metylomaslowy i kwas (3-metylo- . maslowy. Kazdy z wymienionych zwiazków acy- lowych stosuje sie lacznie z odipowiednim syme¬ trycznym bezwodnikiem kwasowym. W przypadku gdy zamierza- sie uzyskac ester 3-QpTOipionooksy- -metyIo-A2-cefemu, to stosuje sie mieszanine chlor¬ ku pnopionylu i bezwodnika kwasu propionowe- go, badz mieszanine kwasu propioruowego i bez¬ wodnika kwasu propionowego. Szczególnie ko¬ rzystne jest stosowanie mieszaniny chlorku ace¬ tylu i bezwodnika kwasu octowego-, otrzymujac w tym przypadku ester 3-acetoksy-metylo-A2-ce- femowy. Gdy w sposobie wedlug wynalazku sto¬ suje sie zwiazek acylowy, w którym X oznacza atom chlorku, to- sulfotlenek 3-egzometylenocefa- mu o wzorze 3 poddaje sie reakcji z wybrana mieszanina chlorku acylu o wzorze 4 i odpowied¬ niego bezwodnika kwasowego o wzorze 5. x Stosunek molowy chlorku acylu do- sulfotlenku 3-egzometylenocefamu wynosi od 1 :30 do okolo 3:2, korzystnie od 1 :20 do okolo 1 :1. Odpo¬ wiedni bezwodnik kwasowy dodaje sie na ogól w ilosci przynajmniej jednego, równowazinitoa molo¬ wego w odniesieniu do ilo metylenocefamu, korzystnie w ilosci odpowiadaja¬ cej dziesieciokrotnemu nadmiarowi. Uzycie bez¬ wodnika w wiekszym nadmiarze nie jest szkodli-. we dla przebiegu reakcji, ale równiez nie daje zadnych korzysci.Gdy w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie zwiazek acylowy, w którym .X oznacza grupe hy¬ droksylowa, to sulfotlenek 3-egzometylenocetóamu104370 poddaje sie reakcji z mieszanina wybranego kwa¬ su karboksylowego i odpowiedniego1 bezwodnika.Stosunek molowy kwasu karboksylowego do bez¬ wodnika kwasowego wynosi zwykle od 1 :12 dio okolo 35 : .1, korzystnie od okolo 2:5 do 7:1. Do 1 railiimola sulfotlenku 3-egzometylenocefa zwykle dodaje sie od 1 do- okolo 40 milimoli bez¬ wodnika kwasowego i od 2 do okolo- 65 miiimoli kwasu.Wiekszy nadmiar mieszaniny kwasu i bezwod¬ nika kwasowego nie jesit szkodliwy dla przebie¬ gu reakcji jak równiez niie wplywa korzystnie.Dlatego najibairdziej korzystny stosunek miesza¬ niny kwasu i bezwodnika kwasowego wynosi od 2 do 25(0 miliimoili bezwodnika kwasowego i od 4 do okolo 400 milimoli kwasu w odniesieniu do 1 miliimola sulfotlenku S-egzomeftylenocefamu.W typowym procesie suld}otlenek 3^eg|zoimietyle- nocefamu dodaje sie do pirzygotowanej wczesniej mieszaniny zwiazku acylowego i beziwodnika. Mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa. siie w temperaturze od 70°C do 130°C tak dlugo az uzyska -sde calkowite przeksizlialcenie do 3-acylok5ymetylo-A2-cefemu o wzorze 2. Ozas przebiegu reakcji waftia sie od 2 godzin do okolo 80 godzin, korzystnie od okolo 4 godzin do 6 godzin.Sposób wedlug wynalazku mozna prowadzic równiez tak, ze latcznde z mieszanina aicylujajca dodaje sie obojetny rozpuszczalnik organiczny, którego uzycie jest szczególnie korzystne, w przy¬ padku stosowania chlorku acylu. Nie jest to czyn¬ nik warunkujacy prawidlowy przebieg reakcji. W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie nastepu¬ jace rozpuszczalniki organiczne: weglowodory aro¬ matyczne, jak benizent toluen i etylobenzen; chlo¬ rowane weglowodory jak chllorobenzeni, cztero- chlorek wegla i 1,1,2-ltrójcMocroetan; estry, jak oc¬ tan etylu, octan butylu, propionian etylu. 3-acyioksymetylo-A2-cetfem wydziela sie przez odparowanie rozpuszczalników i pozostalosc oczysz¬ cza sie w warunkach konwencjonalnych metoda¬ mi chromatografii, filttracjii, krystalizacji, rekry- !stailiizacji iitd.Estry 3-acyloksymetyHo-A2-icefemu o wzorze 2 znajduja zastosowanie jako produkty. posrednie przy wytwarzaniu cefalosporyn wykazujacych dzia¬ lanie antybibtyczne. Sposobem wedlug opisu pa¬ tentowego Stanów Zjednoczonych Nr. 3.7O5j807 zwiazek A2 cefemu przeksztalca sie do odpowied¬ niego estru A^cefemu. Chociaz sposób ten prowa¬ dzi specyficznie do powstania zwiazków 3-chio- rowcometylo-A2-cefemu, to jednak znaijduije w pelni zastosowanie przy wytwairzaniu estrów 3- -a€yloksymetylo-A2-cefeimu o wzorze 2. W sposo¬ bie wedlug opisu patentowego Stanów Zjedno¬ czonych zwiazek A2^cefemu utlenia sie za pomoca czynnika utleniajacego go sulfotlenku cefemu. Za¬ chodzi przy tym, przynaijimniej w odniesieniu do czesci utlenianego zwiazku, izomeryzacga podwój¬ nego wiazania z pozycji A2 do A3. Calkowita izo¬ meryzacje ipodwójnego wiazania sulfotlenku uzy¬ skuje sie dzialaniem na ten zwiazek trzeciorzedo¬ wa amiina. Otrzymany sulfotlenek A3-cefemu re¬ dukuje sie do odpowiedniego siarczku czynnikami redukcyjnymi. Metoda ta w sposobie wedlug wy- inalaizku zastosowana do zwiazków o wzorze 2, prowadzi do otrzymania estru 3-acylooksymetylo- -A3-cefemu.W sposobie wedlug wynalazku obok "zwiazku A2- -oefemu o wzorze 2 otrzymuje sie równiez male* ilosci zwiazku' A3-cefemu. Produkty te mozna roz¬ dzielic jedna z metod opisanych powyzej. Ponie¬ waz zalozeniem sposobu wedlug wynalazku jest otrzymanie zwiazku A2-cefemu i ostateczne jego przeksztalcenie do- zwiazku A3 cefemu wykazuja¬ cego aktywnosc antybiotyiozna, dlatego rozdzial zwiazków jest zbyteczny. Otrzymana sposobem wedlug •wynalazku mieszanine zwiazków A2-ce- femu i A3-cefemu przeksztalca sie podana uprzed¬ nio metoda do pozadanego zwiazku A3-cefemu.Zwiazek A3-oefemu wystepujacy w produkcie wyj¬ sciowym jako zanieczyszczenie daje sie utlenic do sulfotlenku' i po redukcji dc- siarczku zostaje wy¬ dzielony jako wlasciwy produkt.Wiazania estrowe kwasów A2-cefemu, wykazuja¬ cych aktywnosc przeciwbakteryjna latwo ulegaja hydrolizie, W zaleznosci od charakteru grupy ochra¬ niajacej, deestryfikaeje przeprowadza sie róznymi czynnikami jak. injp. w reakcji z kwasem jak kwas trójfluorooctowy, kwas mrówkowy lub kwas chlo¬ rowodorowy; w reakcji z cynkiem i kwasem np. kwasem mrówkowym, kwasem octowym lub chlo¬ rowodorowym; na. drodze uwodornienia w obec¬ nosci palladu, platyny, rodu lub ich zwiazków, które stosuje sie w formie zawiesiny lub osadzone na nosniku np. siarczan baru, wegiel lub tlenek glinu. Kwas 3-acyloksymetylo-A3-cefemu mozna ponadto przeksztalcic do cefalosporyn wykazuja¬ cych aktywnosc antybiotyczna przez rozszczepie- nie wiazania amidowego lub imddowego w pozy¬ cji 7 do wolnej grupy 7-aminowej i nastepnie poddac acylowaniu. Sposób przeprowadzania hy¬ drolizy i ponownej acylacji sa powszechnie znane.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie wie- 40 le znanych antylbiotyków cefalosporynowych, na przyklad, sól sodowa kwasu 7-/B-tienyloacetami- do/-3-acefloksymietylo-3ncefem-kamboksylowego-4 (cefalotyria); kwas 7-AxHaminofenyloacetamido/-3- Hacetoiksymetylo-3-cefem-kiarbo 45 cetril).Sposób wedlug wynalazku ilustruja nastepujace przyklady, które wskazuja na uzytecznosc zwiaz¬ ków o wzorze 2,, lecz nie ograniczaja zakresu wy¬ nalazku. 50 Przyklad I. Do 5 ml swiezego bezwodnika kwasu octowego dodaje sie 500 mg (1 milimol) 1-tlenku estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-leno- ksyacetamidto-3-metylenocefam-kar.boksylowego-4, a nastepnie jedna krople chlorku acetylu. Miesza- 55 nine ogrzewa sie w temperaturze 130-^140°C pod chlodnica zwrotna, w ciagu 2,75 godziny i na¬ stepnie oziebia s.ie.Po dodaniu octanu etylu, mieszanine przemy¬ wa sie wodnym roztworem wodoroweglanu sodu 60 i woda. Uzyskana warstwe organiczna oddziela sie i odparowuje uzyskujac ester p-mitirobenzylo- wy kwasu 7-fenoksyacetamido-3-acetoksyimetylo- -cefem-B^karboksylowego-4, w postaci piany. nimr 5 (ODCl8) 2.00 (s, 3H, acetoksy); 4.53 (s, 2H, 63 -^OCH^NH—); 4.70 (d. J — 4,5 Hz, Cfl—H); 5.7311 10437a 12 (d, 1H, J = 4.5 Hz, 6,50 (bs, 1H, C2—H); 5.20, 5j33 (2s, 1H+ 1H, ^CH20—); 6,75—7,30 (m, 5H, fenoksy); 7,50, 8.13 (2d, 2H+12H, AB, J = 9 hiz, ester kwasu nitrobenr- ¦ zylokairboiksyloiweigo).Przyklad II. Do 10 ml benzenu dodaje sie 500,. mg (1 mdJiimol) 1-tienku estru p-nitrobenzy- lowego kwasu 7-fenoksyacetamlido-3-metylenóce- famkarboiksylowego-4. Do uzyskanej zawiesistej mieszaniny dodaje sie nastepnie 2 ml bezwodnika. kwasu octowego i 2 krople chiloirku acetylu i mier szanime ogrzewa w temperaturze 85°C pod chlod¬ nica zwrotna w ciagiu 16'" godzin. Mieszanine re¬ akcyjna nastepnie oczyszcza sde w sposób opisany w Przykladzie I, uzyskujac ester pHnitrobenziylo- wy kwasu 7^enioiksyace(taimJido-3-acetoksy-cieifem-2- -karboksylowego-4.P .r z y k l a d III. Do 10 ml bezwodnego toluenu dodaje sie 500 mg - (1 milimol) estru p-niitroiben- zyloiweigo kwasu 7-fenoksyaeeitamftdo-3-;metyleno- cefamkariboksylowego-4.- Do uzyskanej zawiesistej mieszaniny dodaje sie 2 mil bezwodnika, kwasu octowego i 2 krople chlorku acetylu.Mieszanine ogrzewa, siie w temperaturze 11(1°C —112°C pod chlodnica zwrotna- w ciajgu^ 18 go¬ dzin. Mieszanine reakcyjna nastepnie oczyszcza sie w sposób opisany w Przykladzie I, utyskujac ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-fenoksyacetarnMo-3-ace- toksymetylo-cefem-2-karboksylowego-4, jak rów¬ niez mala ilosc odpowiedniego izomeru A3.Przyklad IV. Do 10 ml bezwodnego toluenu dodaje sie 500 mg (1 milimol) 1-tlenku p-nitro- benzylowego kwasu 7-fenoiksyacetamido-3-metyle- no-cefam-karboksylowego-4. Do uzyskanej mie¬ szaniny dodaje sie 2 mi bezwodnika kwasu oc¬ towego i 0,071 ml (1 równowaznik w odniesieniu do suMotlenku cefamu) chlorku acetylu.Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 111°C w ciagu 5 godzin pod chlodnica zwrotna^ az do prawie calkowitego przeksztalcenia sulfiotlenku metylenocefamu do estru p-nitrlobenzyilowegto< kwa¬ su 7-fenoksyacetamido-3-acetoksymetylo-cefein-2- -lkarboksyloweigio-4, jak równiez malej ilosci oidpo- wiedniego izomeru A3.Pnz-yklaid V. Do mieszaniny 33 md kwasu octowego i 66 ml bezwodnika kwasu octowego do¬ daje sie 6 g (12 milimoli)' 1-tlenku estru p-nitro- benzylowego kwasu 7-fenoksyalcetamido-3-metyle- nocefem-karboksylowego-4. Mieszanine utrzymuje sie w atmosferze azotu, a nastepnie ogrzewa pod chlodnica zwrotna w temperaturze okolo 126°C.Przebieg reakcji kontroluje sie metoda chiromai- tografid cienkowarstwowej na plytkach pokrytych zelem krzemionkowym, w ukladzie rozwijajacym mieszaniny benzenu i octanu etylu (1 :1).Po uiplywie 2,5 godzin reakcja konczy sie, po czyim roztwór czerwonawy odparowuje sie do ciemnej smolistej pozostalosci, która rozpuszcza sie w 50 ml Oictanu etylu. Roztwór octanu etylu przemywa, sie trzykrotnie kazdorazowo 50 ml na¬ syconego roztworu wodoroweglanu sodu i jeden raz 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodu. War¬ stwe octanu etylu suszy sie nad siarczanem mag¬ nezu, dodaje sie wegiel aktywowany i saczy przez zel krzemionkowy.Przesacz odparowuje sie uzyskujac 5,8 g mie¬ szaniny 3:1 estru p-nitrobenzylowego kwasu 7- -fenoiksyacetamid9-3-acetioksymetyllo-cefem-2-kar- boksylowego-4 i estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksyacetamiido-3-acetoksyimetylo- 3-óefem-kar- bo(ksylowego-4 w poistaci jasnozólttej piany, z wy¬ dajnoscia 80 procent. nmir (mieszaniny 3:1 izomerów A2 i A£) 8 (CD013) 6,5 (szerokie s, 0,75, A2^C2); 5,8 (dd, 1, Ct—H); 4,6 (s. 2, C7 grupa metylenowa); 3.6 (szerokie s, 0„5, A3—C2); i 2j1m2J2 (bs, 3, A2 i A3 C3 aceftoksy).P r a y kl a d VI^-X. Powtórzono reakcje z przy¬ kladu V, prowadzac proces w warunkach poda¬ nych w tablicy 1."Tablica 1 Przyklad nr ' VI VII VIII IX X i. i * g 3 3 6 3 3 7-9—: 11; rfl W) p ^ S b 1 N |l ¦fl ja o W 5 34 50 _ 40 16 100 ~50~ .10 O i ° B 3 lis. 105 ~:Li8~ 95 124 131 16 68 6 1,5 o Tl 1 1 w 2,5 ,4 2,5 1 2,15 Przyklad XI. Do mieszaniny 5 ml bezwód- . nilfca kwasu octowego i 20 ml kwasu octowego do¬ daje sie 600 mig l-tlenku estru 2,2*2-trógchilOroety- lowego kwasu 7-/p-niitroibenzyloksykarbonyloaimi- nó^-S-mietylenoicelanilkairboksylow^ego^ i ogrzewa sie w temperaturze 110°C, mieszajac, w ciagu szesciu godzin.Mieszanine reakcyjna oziebia sie i rozpuszczal¬ nik odparowuje, a pozostalosc rozpuszcza, sie w 40 octanie etylu. Roztwór octanu etylu przemywa sie nasyconym wodnym roztworem wodoroweglanu sodu i warstwe organiczna suiszy nadsiarczanem maigneziu, odparowuje, a pozostalosc poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym, uzysku- 45 jac 100 mg mieszaniny 6 :1 estru 2,2^Hbrójchloro- etylowego kwasu 7-^p-nitrobenzyloksylkarbonylo- amino^-3-acetoksymetylo-cefemn2Hkar/boksylowego-4 i estru 2,2,2ntrójchloroetylowego kwasu 7-/p-nitro- beinzyloksykaribonyloamino/-3-acetOksymetylo-ce-' 50 fem-3nkairbokisylowego-4. inimr (mieszaniny 6 :1 izomerów A2 i A3) 8 (CDC13) 6,45 (szerokie s, 0,83, A2-^); 4,75 (s, 2, grupa trójicMoiroetyilowa); 4j65 (szerokie spektrum s, 1^66 grujpla A2 C8/Hmietylano)wa); 3.5 (szeirokie s, 0^314, 55 A3_^c2); oraE 2J0^h2.16 (szerokie s, 3, A2 i A3 gru¬ pa C'8 ^- aoetóksy).Pnaykla-d XIL Do mieszaniny 5 ml bezwod¬ nika kwasu octowego i 20 ml kwasu octowego dodaje sie 600 ml 1-tlenku estru p-nitrobenzylo- 60 wego kjwasu 7-/5-*tienyloacetairiido/-3-niety(lenoce- fam-^karboksylowegO-4 i ogrzewa sie w tempera¬ turze 110°C, mieszajac w oflagu czterech godzin.Mieszanine reakcyjna oziebia sie i rozipuszczalnik odparowuje, a pozostalosc rozpuszcza sie w octa4 65 nie etylu. Roztwór octanu etylu przemywa sie13 wodnym roztworem wodoroweglanu sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparo¬ wuje sie, a pozostalosc poddaje sde chromatogra¬ fii na zalu krzemionkowym, uzyskujac 110 mg as- tru p-nitrobenzylowego kwasu 7-^2-itieinyloacatami- do/-3- nmr 8 (CDC18) 6,4 (szerokie s, 1 A2—C2); 5.(6 (dd, 1, C7—H); 4.6 (szerokie s, 2, grupa C'3-metyleoo- wa); 3.8 (s. 2, grupa C7-metylenowa,); oraz 2.05 (s, 3, grupa Cg-acetoksy).Przyklad XIII. Do mieszaniny 5 mil bez¬ wodnika kwasu propionowego i 20 ml kwasu pro- pionoiwego dodaje sie 600 mg 1-tlenku estru p-mi- trobenzylowego kwasu 7-fenoksyacet;ainidO-3-me- tylenocefam-karboksylowiego-4. Mieszanine ogrze¬ wa siie w temperaturze 130°C, mieszajac, w ciagu szesciu godzin, a nastepnie oziebia i rozpuszczalnik odparowuje sie przy zmniejszonym cisnieniu.Pozostalosc rozpuszcza sie w H50 mil octanu ety¬ lu, po czyim roztwór octaniowy przemywa sie na¬ syconym wodnym roztworem wodoroweglanu so¬ du. Warstwe octanu etylu oddziela sie, siuszy nad siarozamem magnezu i rozpuszczalnik odparowu¬ je. Pozostalosc poddaje sie chromatografii na ze¬ lu krzemionkowym uzyskujac 166 mg estru p-ni- trobenzylowego kwasu 7-fenO'ksyacetamido-3-pro- p:onylooksymetylo-cefam-2nkarboksylowego-4. ,imr 8 (CDC13) 6,45 (szerokie s., 1, A2—C2); 5,7 (dd, 1, C7^H); 2y3 (q, 2, grupa metylenowa kwasu oksypropionowago); 1,1 (t, 3, grupa metylowa kwa¬ su oksypropionowego).Przyklad XIV. Do mieszaniny bezwodnika kwasu octowego i kwasu octowego dodaje sie pewna ilosc lntlenku estru p-nitro kwasu 7-fenyloacetamido-3-metylenocefam-karibo- ksyloiWego-4. Mieszanine ogrzewa sie mieszajac w ciagu pewnego' czasu, oziebia, sie i odparowuje do suchej pozostalosci. Pozostalosc te rozpuszcza sie w octanie etylu i uzyskamy produkt oczyszcza sie sposobem podanym w innych przykladach i uzys¬ kuje sie ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-fenylo- acetamido-3-acetoksymetylo-cefecm-2^karboksylo- wego-4.Przyklad XV. Do; 170 ml chlorku metylenu dodaje sie 5,65.g estru p-initroibenzylowego kwasku 7-fenoksyacetam)ido-3-acetoiksy[metylo-icefem-2-kar- boksylowego-4 i 20 ml alkoholu iizopropylowego.Mieszanine oziebia sie do, temperatury okolo 0°C i dodaje sie kroplami roztwór 2,12 g 85% kwasu m-chlOroinadibenzoesowago (technicznego) w 55 ml chlorku metylenu.Przebieg reakcji kontroluje sie przy pomocy chromatografii] cienkowarstwowej. Po uplywie 45 minut mieszanine chlorku metylenu przemywa sie trzykrotnie 100 ml wodnego' roztworu chlorku so¬ du. Warstwe chlorku metylenu suszy sie nad siar¬ czanem magnezu i. dodaje sie wegiel aktywny.Roztwór chlorku metylenu oziebia sie w lazni z lodem i powoli dodaje sie eter naftowy. Po kry¬ stalizacji otrzymuje sie 4,39 g 1-tlenku estru p- -nitroibenzylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3- -nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-a- cetoksymietyIo-cefem-i3-ka[rboiksylowegOi-4, o tempe¬ raturze topnienia 187—li88°C, z wydajnoscia 76%. 14 Teoretyczne C H N •' O S 53,86% 4,16 7,54 28,70 ,75 Oznaczone 53,67% 3,89 7,29 28,45 ,38 !0 Analiza: Wyliczono dla CasH^NgOjoS Do 75 ml N,N-d|wum!etyloform)aimidu (DMF) do¬ daje sie 2,70 g otrzymanego produktu. Mieszanine oziebia sie doi temperatury —#0°C d doda.je sie w jednej porcji 1,;6 mil tiróij|Chiloirk'u, fics- foru; miesza sie w temperaturze —i80°C w cia¬ gu 10 minut i nastepnie w lazni z lodem dopro¬ wadza sie temperature mieszaniny do 0°C, utrzy¬ mujac mieszanie w ciagu 25 minut.Pomaranczowy roztwór wlewa sie do, lodu. Wy- tracony osad odsacza sie, przemywa sie dokladnie woda i suszy, uzyskujac 2,3*5 g estru p-niitrobenzy¬ lowego kwasu 7-£anokisyacetaimido-3-acatoksymety- lo-cafam-3-karboksylowego-4. nmir 8 (CDC13) DM.SO 1:1 (2,03) s, 3H, (grupa aceoktsy); 3,50 (Gs, 2H, —S^CH2^); 4.&5 (s, 2H, —O^GH2^NH—); 4,90 (id, 1H, J=4.i5 Hz, C6—H); ,90 (d, 1(H, J=4,£ Hz), (C7^H); 5,|20i, 5,^30 (as, 1H+ +1H, grupa acetoksyrcietyloiwa); 5,33 (s, 2H, grupa nitroibenzylowa,); 6,77^-7*40 (im, 5H-, grupa fenolksy- Iowa); 7,53, 8,17 (ad, 2H+BH, AB, J=0 Hz, ester kwaisui nitroibenzylokairbok sylowiago).Z a s t rzez e n. i a p a te nt o w e 1. Sposób wytwarzania zwiazków 3-acyloksymety- lo-2-cefemowych o wzorze ogólnym 2, znamienny tym, ze siulfotleineik 3-iegzioirr^yilenocefairriiui o wzo¬ rze ogólnym 3 poddaje sie reakcji z mieszanina zwiazku acylowego o wzorze Oigólinym 4, w którym X oznacza atom chloru lub grupe hydroksylowa 40 i odpowiedniego bezwodnika o wzorze ogólnym 5 w temperaturze od okoio 70°C do okolo- 130°C w których to wzorach R4 oznacza rodnik" alkilowy zawierajacy 1—4 atomów C, R± oznacza grupe ochraniajaca grupe karboksylowa i R oznacza 45 grupe imidowa o wzorze ogólnym 6, w którym R2 oznacza rodnik alkenylenylowy zawierajacy 2-^A atomóiw C lub 1,2-fenylenowy; grupe ami¬ dowa o wzorze ogóiinym 7, w ktiórym Rs oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy zawierajacy 1—3 ' 50 atomów C, chlorowcometylowy, benzyfloksy, 4-ni- trobeinzyloksy, 2,2,,i2-ftlrójichaoroetoksylowy ,4- mety- loibenzyloksy lub 3-/i2-chilorodienylO/-5-imiety{loizok!sa- zolilowy-4, grupe R', w którym R' oznacza rodnik femylowy lub fenylowy podstawiony 1 lub 2 ato- 55 mami chlorowca, grupa nitrowa, cyjanowa, trój- fluoroimetyiowa, rodnikiem alkilowym zawieraja¬ cym 1'—4 atomów C lub aloksylowym zawieraja¬ cym 1—4 atomóiw C, lub R3 oznacza grupe o wzo¬ rze R'—<0)m—CH2—, w którym R' ma oznaczenie 60 podane powyzej, i m oznacza 0 lulb 1; lub R3 oznacza grupe 01 wzorze R"—CH—, w którym, R" I COORi oznacza R' jak podano powyzej, rodnik 2-tienylo- 65 wy lub 3-tienylowy i Ri ma oznaczenie podane po-104370 0 0 r2 ;n- r3-c-nh- Wzor 7 0 Wzór 6 0 R N- \Y N- -CH- CH, mor 8 0 R-CH-4-NH NH R1 0 2 0 Wzor 9 W / CH3 CH A J H. ;qor, O" VCH2 COOR, Wzor 10 R\ ci 1 /SO i fH2 o f COOR, Wzdr fi CH, COORt Wzor IZ104370 0 o 0mCH.-C-NHv 1 Wzor 13 C00R, 0 Wzór /? COORi o o o z i f cf YXH2 Wzor fi „ coor, 0 CI-CHrL-NHv/, 0^ "Y ^'2 C00R Wzor \6 CH^0-C-R4 Drukarnia Narodowa Zaklad Nr 6, zam. 553/79 Cena 45 zl PL PL