NO791687L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive penicillansyre-derivater - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive penicillansyre-derivater

Info

Publication number
NO791687L
NO791687L NO791687A NO791687A NO791687L NO 791687 L NO791687 L NO 791687L NO 791687 A NO791687 A NO 791687A NO 791687 A NO791687 A NO 791687A NO 791687 L NO791687 L NO 791687L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
stated
hydrogen atom
compound
formula
Prior art date
Application number
NO791687A
Other languages
English (en)
Inventor
Nobuhiro Oi
Bunya Aoki
Isao Matsunaga
Takao Noto
Yusuke Harada
Haruki Ogawa
Minoru Shindo
Teizo Shinozaki
Takao Kimura
Kanji Moro
Toshiyuki Nebashi
Hiroshi Okazaki
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP6216478A external-priority patent/JPS54154782A/ja
Priority claimed from JP7036578A external-priority patent/JPS54163590A/ja
Priority claimed from JP9730978A external-priority patent/JPS5524135A/ja
Priority claimed from JP10436278A external-priority patent/JPS5531044A/ja
Priority claimed from JP10915778A external-priority patent/JPS5536411A/ja
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Publication of NO791687L publication Critical patent/NO791687L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

"Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive penicillansyre-derivater".
Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av penicillansyre-derivater med den generelle formel
hvori er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, R~er et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe, R 3 er en hydroksylgruppe eller en lavere alkanoyloksylgruppe, n er 2 eller 3, idet 1 det minste to av R^ er bundet til nabo-karbonatomer, idet stillingen for substituenten R^ er valgt fra 3 til 5-stillingen når R^er en lavere alkylgruppe og R^er en hydroksylgruppe, og 2 til 6-stillingen når R^og R^er andre substituenter, eller salter derav.
Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremgår av patentkravene.
Britisk patentskrift nr. 1.250.611, US patentskrift nr. 3.931.405, BRD off.skrift nr. 2.311.328 og japansk off.skrift nr. 3532/78 lærer en lang rekke a-benzoylureido-a-benzylpenicilliner, men ingen av disse tidligere publikasjoner nevner forbindelser hvori benzoylgruppen er substituert med en hydroksylgruppe eller en lavere alkanoyloksylgruppe.
Britiske patentskrifter nr. 1.301.961 og 1.426.199, såvel som US patentskrifter nr. 3.933.795, 3.936.442, 3.939.149, 3.959.258, 3.974.140, 3.978.223, 3.980.792 og 4.016.282 lærer en lang rekke oc-benzoylureido-oc-benzylpenicilliner, men ingen av disse nevner forbindelser hvori benzoylgruppen er substituert med en hydroksylgruppe. Definisjonen av substituenter for benzoylgruppen gitt i disse tidligere publikasjoner omfatter "lavere alkanoyloksyl", men det gis ingen ytterligere forklaring som foreslår antallet av lavere alkanoyloksylgrupper og bindingen til nabo-karbonatomer.
Britisk patentskrift nr. 1.260.882 lærer a-benzoylureido-a-benzylpenicilliner og angir 4-klor-3-hydroksybenzoylgruppen, 3-klor-4-hydroksybenzoylgruppen, m-hydroksybenzoylgruppen som eksempler på benzoylgruppen. Denne tidligere publikasjon lærer også p-acetoksybenzoylgruppen, 2-acetoksy-3-klorbenzoylgruppen, o-acetoksybenzoylgruppen, 2-acetoksy-3-metyl-5-klorbenzoyl-gruppen, 2-acetoksy-5-metylbenzoylgruppen, 2-acetoksy-4,6-dimetylbenzoylgruppen, 2-acetoksy-5-t-butylbenzoylgruppen, 3-metyl-2-pivaloyloksybenzoylgruppen og 2,4-diacetoksybenzoyl-gruppen. Publikasjonen lærer imidlertid ikke noen benzoylgruppe med to eller flere hydroksylgrupper eller en benzoylgruppe med et flertall av nabostående lavere alkanoyloksylgrupper.
BRD off.skrift nr. 1.904.851 lærer en rekke a-benzoylureido-a-benzylpenicilliner. Selv om denne publikasjon lærer en forbindelse hvori benzoylgruppen er substituert med en hydroksylgruppe, dvs. E-a-(N-p-hydroksybenzoylureido)benzylpenicillin, nevnes intet om en forbindelse hvori benzoylgruppen er substituert med to eller flere hydroksylgrupper eller med lavere alkanoyloksylgrupper.
Tidligere publikasjoner som omhandler a-benzoylureido-a-benzylpenicilliner hvori benzoylgruppen har et flertall nabo-substituenter, spesielt oksygenholdige grupper, er focst og fremst tysk off.skrift nr. 1.904.851 som lærer D-a-(N-3,4-metylendioksybenzoylureido)benzylpenicillin, og dernest britisk patentskrift nr. 1.260.882 som lærer 3,4-dimetoksybenzoyl-gruppen, 3,4,5-trimetoksybenzoylgruppen, og 2,3-dimetoksybenzoyl-gruppen som eksempler på benzoylgruppen. Ingen av disse to publikasjoner lærer imidlertid en forbindelse hvori benzoylgruppen har et flertall av nabostående hydroksylgrupper eller lavere alkanoyloksylgrupper.
Som forklart ovenfor er de ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstillbare penicillansyrederivater med formel (I) nye forbindelser som ikke er omhandlet i<x>noen tidligere publikasjoner.
De nye penicillansyre-derivater har i benzoylgruppen to til tre hydroksylgrupper eller lavere alkanoyloksylgrupper hvorav i det minste to befinner seg i nabostilling til hverandre og antas derfor å fremvise en bedre virkning enn noen av de forbindelser som er omhandlet i de ovennevnte publikasjoner.
Den ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremaallbare penicillansyre-derivater fremviser hoyere antibakteriell aktivitet mot bakterier som horer til gruppen Pseudomonas ved in vitro tester og ved dyretester enn de forbindelser som illustreres i de ovennevnte tidligere publikasjoner eller carbenicillin som antas å være typisk for et effektivt middel mot bakterier som horer til gruppen Pseudomonas. Derivatene fremviser også en hoy evne til å forebygge infeksjon med slike bakterier. I tillegg er de nye penicillansyre-derivater ikke bare stabile under noytrale betingelser, men er også relativt stabile under sure betingelser. De nye penicillansyre-derivater med formel (I) er folgelig et effektivt antibakterielt middel.
Den lavere alkylgruppe representert av R 1 i formel (I) har to
til fire karbonatomer og kan være rett eller forgrenet og eksempler
er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl->-etc. Foretrukne eksempler er metylgruppen og etylgruppen. Den lavere alkanoylgruppe i den lavere alkanoyloksylgruppe representert av R_ bar 2 til 4 karbonatomer og kan være rett eller forgrenet og eksempler er acetylgruppen, propionylgruppen, n-butyrylgruppen og isobutyrylgruppen. En acetylgruppe foretrekkes.
Når R^er en lavere alkylgruppe og er en hydroksylgruppe, hvis hydroksylgruppen foreligger på benzoylkjernen ved 2- eller 6-stillingen, blir ureidogruppen ustabil og begrenser således stillingen for substituenten R^. Derfor, når R^er en lavere alkylgruppe og R^ er en hydroksylgruppe, er stillingen for substituenten R^enten 3- eller 4-stillingen eller 3,4- og 5-stillingen. For andre kombinasjoner av R^ og R^er stillingen for substituenten R^enten 2- og 3-stillingen, 3- og 4-stillingen, 2,3- og 4-stillingen, 3,4- og 5-stillingen, 2,4-og 5-stillingen, 2,3- og 5-stillingen eller 2,3- og 6-stillingen, idet 2- og 3-stillingen, 3- og 4-stillingen eller 3,4- og 5-stillingen foretrekkes.
Perricillansyrederivatet med formel (I) har en karboksylgruppe og er derfor i stand til å danne salter med forskjellige basiske substanser med den nevnte gruppe. Fremstillingen av disse salter er også omfattet av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen. Eksempler på et salt av forbindelsen med formel (I) er uorganiske enkle salter, f.eks. salter av alkalimetaller som natrium og kalium, salter av jordalkalimetaller som f.eks. kalsium, og organiske enkle salter, f.eks. salter av procain og dibenzyl-etylendiamin. Disse salter kan fremstilles ved behandle en fri karboksylgruppe i penicillansyrederivatet med de ovenfor beskrevne uorganiske eller organiske baser.
På grunn av det asymmetriske karbonatom i 6-acetamidogruppen, kan noen av forbindelsene med (I) ha optiske isomerer, dvs. DL-, D-og L-isomerer. Fremstillingen av disse isomerer er også omfattet ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan gjennomfores ved å omsette en substituert ureidofenyleddiksyre med generell formel
hvori R^, R2/ R3 og n og stillingene for R^ har den ovennevnte betydning, eller dens reaktive derivat med 6-aminopenicillansyre eller dens reaktive derivat til å gi et penicillansyrederivat med formel ( K) eller dets salt.
De reaktive derivater av den substituerte ureidofenyleddiksyre med formel (II) betyr et derivat av den nevnte syre hvor karboksylgruppen er aktivert for reaksjon. Eksempler på slike derivater omfatter syreanhydridet, reaktive estere eller reaktivt amid. Mer spesielt er de et blandet syreanhydrid med en alifatisk karboksylsyre som f.eks. pivalinsyre, triklor-eddiksyre eller pentansyre, blandet anhydrid med alkylkarbonat, blandet anhydrid med fenylfosforsyre, blandet anhydrid med aromatisk karboksylsyre, estere som f.eks. 1-hydr9ksybenztri-azolylester, 2,4-dinitrofenylester, N-hydrosuccinimidylester, N-hydroksyftalimidylester, pentaklorfenylester, fenylazofenyl-ester, cyanometylester og metoksymetylester, amider som f.eks. amider med imidazol, triazol, tetrazol eller lignende. Det reaktive derivat av substituert ureidofenyleddiksyre med formel (II1)) kan være et syrehalogenid hvis i formel (II) R^ er en lavere alkanoyloksylgruppe og R2 er et hydrogenatom.
Det reaktive derivat av penicillansyre betyr et derivat av penicillansyre, hvor 6-aminogruppen er aktivert til reaktiv form. F.eks. bevirker innføring av trimetylsilyl i 6-aminogruppen i tilstrekkelig grad den nødvendige amiddannende reaksjon.
Den amiddannende reaksjon gjennomfores generelt i et løsnings-middel og som løsningsmidler ved denne reaksjon kan nevnes et inert organisk løsningsmiddel som aceton, tetrahydrofuran, dimetylformamid, pyridin, acetonitril, dioksan, kloroform, diklormetan eller etylacetat. De løsningsmidler som er blandbare med vann kan anvendes som vandig blanding.
Reaksjonen gjennomfores vanligvis under avkjoling, ved omgivelsenes temperatur eller under oppvarming, avhengig av de spesielle reaksjonskomponenter. Temperaturen er imidlertid vanligvis i området fra -30 til 35°C. Reaksjonstiden varierer fra et antall 10-minutter til flere 10-timer avhengig av reaksjonstemperaturen, de spesielle reaksjonskomponenter og løsningsmidler som anvendes. Reaksjonen gjennomfores imidlertid generelt ved en temperatur i området fra -30 til 35°C i lopet av 0,5 til 48 timer, foretrukket ved -20 til 20°C i lopet av 1 til 24 timer.
Isolering av den ønskede forbindelse fra reaksjonsblandingen kan gjennomfores ved hvilken som helst teknikk som vanlig anvendes for isolering av et penicillin, som f.eks. ekstraksjon med et organisk løsningsmiddel som f.eks. diklormetan, kloroform eller etylacetat, og kromatografering på silikagel, en ioneveksler-harpiks, fornettet dekstran, en sterkt poros polymer av styren eller akrylester eller lignende.
Den substituerte ureidofenyleddiksyre med formel (II) er en ny forbindelse og kan lett fremstilles f.eks. ved å omsette en tilsvarende oc-aminofenyleddiksyre med et benzoylisocyanat eller et N-benzoyl-N-lavere alkylkarbamoylhalogenid hvor hydroksyl-gruppene er beskyttet, og fjernelse av de beskyttende grupper. En brukbar beskyttende gruppe eller teknikk for å fjerne gruppen skal illustreres detaljert ved beskrivelsen av en forbindelse med formel (III), spesielt grupper av R2^og ^3^-
Et ytterligere aspekt ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av et penicillansyrederivat med den ovennevnte formel (I) hvori R_ er en hydroksylgruppe, og dets salt. Med denne prosess fjernes beskyttende grupper fra et beskyttét penicillansyrederivat med formel hvori R^er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, R2^er et hydrogenatom, en hydroksylgruppe eller en beskyttet hydroksylgruppe, R^ er en hydroksylgruppe eller en beskyttet hydroksylgruppe, n er 2 eller 3, i det minste to av R^ er bundet til nabokarbonatomer, idet stillingen for substituenten R^velges fra 3- til 5-stillingen når R^er en lavere alkylgruppe, og 2- til 6-stillingen når R^ er et hydrogenatom, Y er et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe for karboksylgruppen og i det minste en av ^21'R3i °<9>Y er en beskyttende gruppe eller er beskyttet, til å gi et penicillansyrederivat med formel
hvori n, og R2har den betydning som er angitt for formel (I), R^2er en hydroksylgruppe, i det minste to av R^jer bundet til nabokarbonatomer og stillingene for substituent R22er som angitt for R^under formel (I).
I formel (III) kan en hydroksylbeskyttende gruppe for R2^eller R^ være en hvilken som helst beskyttende gruppe som lett kan fjernes under milde betingelser. Eksempler på slike beskyttende grupper er lavere alkanoylgruppe som acetyl, propionyl, butyryl eller isobutyryl-gruppen.
Selv om fjernelsen av denne lavere alkanoylgruppe kan foretas på hvilken som helst konvensjonell måte anvendt for penicillin-derivater, er det onskelig å anvende en teknikk hvor selektivi-teten for fjernelse av den lavere alkanoylgruppe er utmerket og den etterfølgende rensing av produktet lett kan gjennomfores. Fra disse synspunkter er en teknikk som anvender en base foretrukket. Den base som er brukbar ved denne metode er en uorganisk base som f.eks. et ammonium- eller alkalimetall-salt av en svak syre, f.eks. kullsyre, eddiksyre eller fosforsyre, ammoniakk eller en ammoniumform av en svakt sur ioneveksler-harpiks, eller en organisk base som f.eks. et primært-, sekundært- eller tertiært-lavere alkylamin, eller et primært-, sekundært- eller tertiært-amin med 1 til 3 lavere hydroksyalkyl-grupper eller et alicyklisk amin, f.eks. piperidin eller morfolin.
Fjernelsen av de beskyttende grupper ved hjelp av denne teknikk gjennomfores ved å anbringe den nevnte base i et løsningsmiddel i nærvær av en substans med en eller flere alkoholiske hydroksylgrupper. Ved denne utforelsesform er det foretrukket å anvende en base som er opploselig i substansen med en eller flere alkoholiske hydroksylgrupper og i det anvendte løsnings-middel, foretrukket en base inneholdende.deri i det minste et basisk nitrogenatom, som f.eks. ammoniakk, propylamin, dietylamin, trietylamin, dietylamin, trietylamin, dietylaminoetanol, etanolamin, trietanolamin, piperidin eller morfolin. I tillegg til disse baser kan en ammoniumform av en svakt sur ioneveksler-
harpiks anvendes som en suspensjon i losningsmidlet.
Substansen med en eller flere alkoholiske hydroksylgrupper som kan anvendes omfatter en alkohol som f.eks. metanol, etanol, etylenglykol eller glyserol, eller et hydroksy lavere alkylamin som f.eks. dietylaminoetanol, etanolaminoeller trietanolamin.
Det løsningsmiddel som kan opplose saltet av basen med det beskyttende penicillansyrederivat og et penicillansyrederivat som er det ønskede produkt, kan anvendes. Eksempler på slike løsningsmidler er ikke-protoniske polare løsningsmidler som f.eks. dimetylformamid og ikke-polare løsningsmidler som f.eks. diklormetan og kloroform. Videre kan substansene med en eller flere alkoholiske hydroksygrupper anvendes som é± ønskelig løsningsmiddel, når de er tilpasset kravene for losningsmidlet som forklart ovenfor, f.eks. metanol og glyserol.
Foretrukne kombinasjoner av substansen med losningsmidlet for å foreta fjernelse av den beskyttende gruppe er metanolammoniakk, trietylamin-trietanolamin-dimetylformamid og lignende. Mengden av base varierer i avhengighet av antallet av beskyttende grupper i det beskyttede penicillansyrederivat med formel (III) .og den totale mengde av basisk substans tilstede i reaksjons-systemet. Basen er imidlertid vanligvis tilstede i en mengde på 1- 15 mol, foretrukket 3-10 mol pr. mol beskyttet penicillansyrederivat.
Mengden av substans med en eller flere alkoholiske hydroksylgrupper er generelt i overskudd utover mengden av det beskyttede penicillansyrederivat. Selv om denne substans kan anvendes i en stor overskuddsmengde som et løsningsmiddel, anvendes den vanligvis i en mengde på 2 - 10 mol pr. mol av det beskyttede penicillansyrederivat når den ikke anvendes som løsningsmiddel.
I tilfellet med anvendelse av et trietylamin-trietanolamin-dimetylf ormamidsys tem, en av de foretrukne kombinasjoner, anvendes trietylamin vanligvis i en mengde på 0,1 - 10 mol, foretrukket 2- 4 mol og trietanolamin vanligvis i 0,7 - 10 mol, foretrukket 3- 5 mol pr. mol beskyttet penicillansyrederivat. I tilfellet av anvendelse av et metanol-ammoniakksystem er mengden av ammoniakk i området fra 1,1 - 10 mol og foretrukket fra 2-3 mol pr. mol penicillansyrederivat og metanol i en mengde tilstrekkelig til å virke som et løsningsmiddel.
Selv om reaksjonstemperaturen varierer i avhengighet av den spesielle substans med en eller flere alkoholiske hydroksylgrupper, base og løsningsmiddel som anvendes, velges den vanligvis fra -30 til 40°C. Spesielt, i tilfellet når substansen med en eller flere hydroksylgrupper også virker som en base, er temperaturen vanligvis 10 til 40°C, foretrukket 20 til 35°C og i tilfellet med at substansen med en eller flere hydroksylgrupper også virker som et løsningsmiddel, er temperaturen vanligvis
-30 til 40°C, foretrukket -25 - 35°C.
Reaksjonstiden er vanligvis 30 min. til 20 timer, foretrukket
1 til 10 timer.
I tillegg til utforelsesformen for å fjerne beskyttende grupper forklart ovenfor, kan andre metoder for å fjerne de beskyttende grupper fra det beskyttede penicillansyrederivat med formel (III) anvendes. En slik metode gjennomfores ved å anvende en kombinasjon av en nxtrogenatom-holdig base som f.eks. ammoniakk eller primært eller sekundært lavere alkylamin med et ikke-protonisk løsningsmiddel som f.eks. dimetylformamid som er i stand til å oppløse saltet av penicillansyrederivatet med denne base.
En annen teknikk er å anvende (a) en base som f.eks. en uorganisk base som ammoniakk, ammoniumbikarbonat, ammoniumkarbonat, ammoniumfosfat, ammoniumacetat, alkalimetallbikarbonat, alkali-metalikarbonat eller alkalimetallacetat, en organisk base som f.eks. etylamin, dietylamin, trietylamin, piperidin eller morfolin, eller en ammoniumform av en svakt sur ioneveksler-harpiks og (b) et løsningsmiddel som f.eks. vann eller en vandig blanding av et hydrofilt ikke-proptonisk løsningsmiddel som f.eks. dioksan, aceton.
En beskyttende gruppe for I^-^ i formel (III) kan være en benzylgruppe.. I dette tilfelle fjernes en benzylgruppe ved katalytisk reduksjon med en palladium-karbonkatalysator.
En beskyttende gruppe for Y i formel (III) kan være en gruppe som f.eks. en trimetylsilylgruppe som er i stand til å danne en ester med karboksylgruppen. Trimetylsilylgruppen forbundet med karboksylgruppen fjernes lett ved behandling med vann eller en alkohol. De onskelige beskyttende grupper for Y omfatter en organisk eller uorganisk base som er i stand til å danne et salt av karboksylgruppen som f.eks. alkalimetaller, jordalkalimetaller og tertiære aminer, f.eks. trietylamin, n-metylpiperidin og pyridin. Disse baser som danner salter fjernes ved behandling med en syre.
Det beskyttende penicillansyrederivat med formel (III) kan fremstilles på forskjellige måter. Det kan f.eks. fremstilles ved å omsette et substituert ureidofenyleddiksyrederivat med formel(II) eller med formel
hvori n, R.. , Ri°9R21^ar ^en ovennevnte betydning eller dets reaktive derivat med 6-amino-penicillansyre eller dets reaktive derivat med formel
hvori Y er som definert for formel (III). Betegnelsen "reaktivt derivat" anvendt for forbindelsene med formler (V) og (VI) har den ovennevnte betydning. Reaksjonsbetingelsene for denne amiddannende reaksjon er dem som tidligere er forklart for den amiddannende reaksjon.
I tilfellet at det anvendes en forbindelse med formel (VI) hvori Y er en beskyttende gruppe for karboksyl, kan amiddannelsesreaksjonen gjennomfores effektivt ved bruk av et kondenserings-middel som f.eks. et karbodiimid, f.eks. N,N'-dicykloheksyl-kar bod idi raid, N, N '-dietylkarbodiimid, N-cykloheksyl-N'-morfolino-etylkarbodiimid, N,N'-diisopropylkarbodiimid eller lignende uten på forhånd å omdanne den substituerte ureidofenyleddiksyre til sitt reaktive derivat.
Ved denne amiddannelsesreaksjonen er det en selvfolge at en substituert ureidofenyleddiksyre omsettes med et karbodiimid for å aktivere karboksylgruppen for amiddannelsesreaksjonen.
Alternativt kan det beskyttede penicillansyrederivat med formel (III) fremstilles ved at man ved en a-aminogruppe omsetter a-aminobenzylpenicillansyre med formel
hvori R2^og Y har den ovennevnte betydning for formel (III), med et benzoylisocyanat med formel hvori n er 2 eller 3 og R 33 er en beskyttet hydroksylgruppe, idet i det minste to av R33er bundet til nabo-karbonatomer, idet stillingen for substituenten velges fra 2- 6-stillingen, eller med et N-benzoylkarbamoylhalogenid med formel
hvori n og R^3har den ovennevnte betydning med unntagelse av at stillingen for R^-j velges fra 3 - 5-stillingen og X er et halogenatom og R^ er lavere alkyl.
Videre kan det beskyttende penicillansyrederivat med formel (III) hvori R ?1 er et hydrogenatom, fremstilles ved å omsette et a-ureidobenzylpenicillin eller dets reaktive derivat med formel hvori og Y har den ovennevnte betydning, med et benzoylhalogenid med formel
hvori n, R-,o°9x ^ ar ^en ovennevnte betydning.
Et ytterligere aspekt ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen vedrorer fremstilling av et penicillansyrederivat med formel (I) hvori R^er en lavere alkanoyloksylgruppe, eller dets salt. For fremstilling av et penicillansyrederivat med formel
hvori n, R^og R^ har den betydning som er angitt under formel (I) og R^er som angitt for formel (XIII), eller dets salt, omsettes et a-aminobenzylpenicillin eller dets reaktive derivat med formel hvori R2har den ovennevnte betydning under formel (I) og Y er et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe for karboksylgruppen, med et benzoylisocyanat med formel hvori n er 2 eller 3 og R 34 er en lavere alkanoyloksylgruppe, idet i det minste to av disse er bundet til nabo-karbonatomer, eller med et benzoylkarbamoylhalogenid med formel
hvori n og R34har den ovennevnte betydning, R^ er lavere alkyl og X er et halogenatom, og om nodvendig omdannes Y til et hydr ogenatom.
Ved forklaringen av denne prosess betyr et reaktivt derivat av et a-aminobenzylpenicillin et derivat hvori a-aminogruppen er aktivert, f.eks. ved innforing av en trimetylsilylgruppe ved aminogruppen.
Den spesielle beskyttende gruppe for Y i formel (XII) og en teknikk for å fjerne den beskyttende gruppe er den samme som omhandlet ved forklaringen med hensyn til formel (III). I tilfellet med reaksjon med et benzoylisocyanat med formel (XIII) , fremstilles et penicillansyrederivat med formel (XV) hvori R,
er et hydrogenatom. Hvis et benzoylkarbamoylhalogenid med formel (XIV) omsettes fremstilles derivatet med formel (XV) hvori R^ er en lavere alkylgruppe.
Reaksjonen gjennomfores vanligvis i et løsningsmiddel. Det løsningsmiddel som er anvendelig ved denn reaksjon er et inert organisk løsningsmiddel som f.eks. diklormetan, 1,2-dikloretan, kloroform, acetonitril, aceton, tetrahydrofuran, etylacetat, dioksan eller lignende. Et hvilket som helst losningsmiddel som er blandbart med vann kan anvendes som en vandig blanding.
Reaksjonen gjennomfores vanligvis under avkjSling, ved omgivelsenes temperatur eller under oppvarming, avhengig av de spesielle reaksjonskomponenter og det losningsmiddel som anvendes. Reaksjonstemperaturen er imidlertid vanligvis i området fra -30 til 35°C, foretrukket fra -20 til 20°C. Reaksjonstiden varierer fra flere 10-talls min. til flere 10-talls timer, avhengig av den anvendte temperatur og losningsmiddel. Reaksjonen gjennomfores imidlertid vanligvis i området fra -30 til 35°C i lopet av flere 10-talls min. til 24 timer, foretrukket ved -10 til 20°C i lopet av 0,5 - 5 timer.
Isolering av den onskede forbindelse fra reaksjonsblandingen kan gjennomfores ved hvilken som helst teknikk som vanlig anvendes for isolering av et penicillin, som f.eks. ekstraksjon med et organisk losningsmiddel som f.eks. diklormetan, kloroform eller etylacetat, og kromatografering på silikagel, en ioneveksler-harpiks, fornettet dekstran, en sterkt poros polymer av styren eller akrylester eller lignende.
Ved et ytterligere aspekt av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av et penicillansyrederivat med formel (I) hvori R2er et hydrogenatom og R^er en lavere alkanoyloksylgruppe eller dets salt, omsettes et oc-ureidobenzylpenicillin med formel hvori R 1 har den ovennevnte betydning angitt for formel (I), R22er et hydrogenatom og Y er et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe for karboksylgruppen, eller dets reaktive derivat med et benzoylhalogenid med formel
hvori n og R^ har den betydning som er angitt for formel (XIII) og X er et halogenatom, og om nodvendig omdannes Y til et hydrogenatom til å gi et penicillansyrederivat med formel (XV) hvori R2 er et hydrogenatom eller dets salt.
Det reaktive derivat av oc-ureidobenzylpenicillinet med formel (XVI) er et derivat av penicillin hvor den terminale aminogruppe er aktivert til en reaktiv form. F.eks. gjennomfores aktiveringen ved innforing av en trimetylsilylgruppe.
Den spesielle beskyttende gruppe for Y i formel (XVI) og en teknikk for å fjerne den beskyttende gruppe som kan anvendes ved denne prosess tilsvarer dem som er forklart for formel (III). Reaksjonen gjennomfores vanligvis i et losningsmiddel og det losningsmiddel som er anvendelig ved denne reaksjon er et inert organisk losningsmiddel som f.eks. diklormetan, 1,2-dikloretan, kloroform, acetonitril, aceton, tetrahydrofuran, etylacetat, dioksan eller lignende. Et hvilket som helst losningsmiddel som er blandbart med vann kan anvendes som en vandig blanding.
Reaksjonen gjennomfores vanligvis under avkjoling eller ved omgivelsenes temperatur, avhengig av de spesielle reaksjonskomponenter og losningsmiddier som anvendes. Reaksjonstemperaturen er imidlertid vanligvis i området fra -10°C til omgivelsenes temperatur, foretrukket 0 - 10°C. Reaksjonstiden varierer fra flere 10-talls min. til flere 10-talls timer, avhengig av anvendt temperatur og losningsmiddel. Reaksjonen gjennomfores imidlertid vanligvis i området fra - 10°C til omgivelsenes temperatur i lopet av 1 - 48 timer, foretrukket ved 0 - 10°C i lopet av 1 - 10 timer.
Isolering av en onsket forbindelse fra reaksjonsblandingen kan gjennomfores ved hvilken som helst konvensjonelt anvendt teknikk for isolering av et penicillin, som f.eks. ekstraksjon med et organisk losningsmiddel som f.eks. diklormetan, kloroform eller etylacetat, og kromatografering på silikagel, en ioneveksler-harpiks, fornettet dekstran, en hoyporos polymer av styren eller akrylester eller lignende.
En optisk isomer som f.eks. D- eller L-isomeren av den onskede forbindelse med formel (I) kan fremstilles ved å anvende en optisk aktiv utgangsforbindelse som en aminosyre eller en substituert ureidofenyleddiksyre som fremstilles ved hjelp av vanlig optisk fordelingsteknikk, f.eks. en teknikk gjengitt i J.P. Greenstein, M. Winitz, "Chemistry of the Amino Acids",
bind 1, sidene 715-760, John Wiley and Sons, N.Y. (1961).
Forbindelsene med formel (I) kan forarbeides til forskjellige farmasøytiske preparater tilpasset forskjellige tilforselsmåter på tilsvarende måte som anvendt for andre penicillinforbindelser. De farmasøytiske preparater kan være for mennesker eller dyr og kan inneholde konvensjonelle farmasSytiske bærere, fortynnings-midler og/eller tilsetningsmidler.
Spesielt nevnes emulsjoner, opplSsninger eller suspensjoner i vandig eller oljeaktig bærer. Preparatene kan også foreligge i form av suppositorier fremstilt ved hjelp av en base som kokosnSttolje eller andre glyserider.
Innholdet av aktiv forbindelse varierer etter tilfSrselsmåten, men er vanligvis over 0,1% som 5 - 99%, fortrukket 10 - 60%.
Tilfort mengde for mennesker er vanligvis i området fra 100 til 3.000 mg pr. dSgn for et voksent menneske. Tilforselen er i en mengde på fra 500 til 2.000 mg pr. dogn foretrukket for et voksent menneske selv om mengden varierer avhengig av kroppsvekt, alder, symptomer, tilfSrselsmåter eller tilfSrselshyppighet.
Minste inhiberende konsentrasjon (MIC) for flere typer av bakterier ble bestemt for flere forbindelser fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen og carbenicillin (karboksybenzylpenicillin) og resultatene er vist i den fSigende tabell. De forbindelser som ble testet er fSigende: (1) 6-/D(-)-oc-{3-(2, 3-dihydroksybenzoyl)-1-ureido}-a- fenyl-acetamidq] penicillansyre. (2) 6-/D(-)-a-{3-(3,4-dihydroksybenzoyl)-1-ureido}-a-fenylacetamidq/penicillansyre. (3) 6-/D(-)-a-{3-(3,4-dihydroksybenzoyl)-l-ureido}-a-(4-hydroksyfenyl)acetamido/penicillansyre. (4) 6-/D (-)-a-{3-(3,4,5-trihydroksybenzoyl)-1-ureido}-a-fenylacetamidq/penicillansyre. (5) 6-/D(-)-a- {4-(3,4-dihydroksybenzoyl)-3-metyl-l-ureidoJ-a-(4-hydroksyfenyl)acetamido/penicillansyre. (6) 6-/D(_)_a-^3-(3,4-dihydroksybenzoyl)-3-metyl-l-ureido3-<x-f enylacetamidq/penicillansyre. (7) 6-/b(-) -a-{3-(3,4,5-trihydroksybenzoyl)-3-metyl-l-ureido}-a-fenylacetamidq/penicillansyre. (8 ) 6-/ p(-)- a- {3- (3, 4-dihydroksybenzoyl')-3-etyl-l-ureido5--a-fenylacetamid<q>/penicillansyre. (9) 6-/ p(-)- a- (3- (3,4-diacetoksybenzoyl)-3-metyl-l-ureido}-a-fenylacetamid<q>/penicillansyre. (10) 6-/D (-)- a-{3-(3,4-diacetoksybenzoyl)-3-metyl-l-ureido}-a-(4-hydroksyfenyl)acetamido/penicillansyre. (11) 6-/D(-)-a-{3-(3,4-diaceo tksybenzoyl)-1-ureido)- a-fenylacetamido/penicillansyre. (12) 6-/D (-)- cc- { 3- (3, 4-diacetoksybenzoyl )-l-ureido) - a-(4-hydroksyfenyl)acetamido/penicillansyre. (13) 6-/D(-)-a-{3-(3,4,5-triacetoksybenzoyl-l-ureidoj-a-fenylacetamido/penicillansyre.
Fremgangsmåten for fremstilling av noen av forbindelsene er illustrert ved hjelp av de folgende eksempler.
EKSEMPEL 1
(1) Oksalylklorid (10,1 g) ble tilsatt til en losning av 3,4-diacetoksybenzamid (7,5 g) i 1,2-dikloretan (80 ml) under omroring under avkjoling. Blandingen ble gradvis oppvarmet til tilbakelopstemperatur og fikk reagere under tilbakelop i 13 timer. Etter fullfort reaksjon ble losningsmiddel og overskudd av oksalylklorid avdestillert under redusert trykk til å gi 3,4-diacetoksybenzoylisocyanat som ble opplost i vannfritt diklormetan (40 ml) for den etterfølgende reaksjon. (2) N,0-bis(trimetylsilyl)acetamid (40 ml) ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av ampicillin-jfcrihydrat (12,8 g) i vannfritt diklormetan (100 ml) ved romtemperatur, etterfulgt av omroring inntil blandingen var klarr.- Oppløsningen i diklormetan dannet på forhånd under (1) ovenfor ble tilsatt dråpevis til den klare oppløsning som var oppnådd mens dens temperatur ble holdt mellom 5 og 10°C etterfulgt av omroring av blandingen ved den samme temperatur i 2 timer. Deretter ble blandingen inndampet til torrhet under redusert trykk ved romtemperatur og til resten ble tilsatt vannfri metanol og blandingen ble på nytt inndampet til torrhet under redusert trykk. Etylacetat (300 ml) og kold 2N saltsyre (100 ml) ble tilsatt til resten og det organiske skikt bie fraskilt. Det separerte organiske skikt ble vasket med vann og ekstrahert tre ganger med en kold mettet vandig losning av natriumbikarbonat i en total mengde på 200 ml. Det kombinerte vandige skikt ble vasket med etylacetat (200 ml) og etter innstilling av pH til omtrent 2,5 med kold 2N saltsyre, ekstrahert på nytt med etylacetat (150 ml). Det separerte organiske skikt ble vasket med et kold mettet vandig natriumkloridlosning, torket over vannfritt natrium-sulfateks, behandlet med aktivt trekull og konsentrert ved inndamping ved romtemperatur under redusert trykk. Resten ble behandlet med n-heksan (80 ml) til å gi 8,0 g 6-/D(-)-a-{3-(3,4-diacetoksybenzoyl) -1-ureido}- a-fenylacetamido/penicillansyre som blekgule
amorfe faststoffer.
Tynnskiktkromatografering: Rf 0,43, Bærer: silikagel 60 F254
(en forhåndsbelagt plate fremstilt av E. Merck, Darmstadt)
Fremkaller: etylacetat-etanol-eddiksyre (25:5:1 volummessig)
IR spektrum: (cm 1) 3.700-2.300, 1.770, 1.700-1.620,
maks1.52<5,>1.490
NMR spektrum: (DMS0-d6, 60MHz) S(ppm) 1,42(3H,s),
l,54(3H,s), 2,28(6H,s), 4,23(lH,s), 5,3-6,1 (3H,m) , 7,0 - 8,0(8H,m).
EKSEMPEL 2
I 30 ml metanol ble opplost 6-/D(-)-a-{3-(3,4-diacetoksybenzoyl)-1-ureido}- a-fenylacetamido</>penicillansyre (2,0 g) oppnådd i eksempel 1 og 3,7 ml metanolisk ammoniakk (0,075 g/ml) ble tilsatt dråpevis til opplosningen under omroring og mens temperaturen ble holdt fra -15 - -10°C. Omroringen ble fortsatt i 75 min. mens temperaturen i blandingen gradvis fikk stige til omtrent 0°C for å fullfore reaksjonen. Deretter ble reaksjonsblandingen tilsatt til en blanding av 150 ml av en vandig 5% salts^relosning og 150 ml etylacetat under omroring under avkjoling med isblandet vann. Det organiske skikt ble separert fra blandingen og ekstrahert med 100 ml av en vandig kold mettet losning av natriumbikarbonat. Det separerte vandige skikt ble vasket med etylacetat og etter innstilling av pH til omtrent 2,5 med kold 2N saltsyre ekstrahert på nytt med 100 ml etylacetat. Det separerte organiske skikt ble vasket med en kold vandig mettet natriumkloridlosning, torket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert ved inndamping ved romtemperatur under redusert trykk. Resten ble behandlet med 80 ml n-heksan til å gi 1,2 g 6-/D(-)-a-/3-(3,4-dihydroksybenzoyl)-1-ureido)-a-fenylacetamidq/- penicillansyre som et blekgult amorft faststoff.
Tynnskikts-
kromatografering: Rf 0,39, Bærer: silikagel 6°F254
(en forhåndsbelagt plate fremstilt av E. Merck, Darmstadt)
Fremkaller: etylacetat-etanol-eddiksyre
(25:5:1 volummessig)
IR spektrum: ^(cm"1) 3.700-2.300, 1.770, 1.740, 1.690-1.620,
1.550-1.480
NMR spektrum: (DMSO-dg, 60MHz) i(ppm) 1.41(3H,s), l,53(3H,s),
4,22(lH,s), 5,3-6,0(3H,m), 6,6-7,7(8H,m).
UV spektrum: (C^OH) X maks (nm) 260, 2 95.
Farvereaksjon med ferri-klorid: positiv (morkegronn).
EKSEMPEL 3
Fremgangsmåten anvendt i eksempel 1 (2) ble gjentatt med unntagelse av at amoxicillin-trihydrat (13,1 g) ble anvendt i stedet for ampicillin-trihydrat (12,8 g) til å gi 9,0 g 6-/D(-)-a-f3- (3, 4-diacetoksybenzoyl)-1-ureido j-a- (4-hydroksy-fenyl)acetamido/penicillansyre som et blekgult amorft faststoff.
Tynnskikts-
kromatografering: Rf 0,40, Bærer: silikagel 60 Foq.
(en forhånds- ^4
belagt plate fremstilt av E. Merck, Darmstadt) Fremkaller: etylacetat-etanol-eddiksyre
(25:5:1 volummessig)
IR spektrum: ^ (cm<-1>) 3.700-2.300, 1.770, 1.710-1.630,
1.550-1.450.
NMR spektrum: DMSO-dg, 60MHz) £(ppm) l,47(3H,s), l,56(3H,s),
2,28(6H,s), 4,24(lH,s), 5,3-6,0(3H,m), 6,6-8,2(7H,m).
EKSEMPEL 4
Fremgangsmåten anvendt i eksempel 2 ble gjentatt med unntagelse av at 6-/D(-)-a-{ 3-(3,4-diacetoksybenzoyl)-l-ureido^-a-(4-hydroksyfenyl)acetamido/penicillansyre (2,0 g) oppnådd i eksempel 3 ble anvendt i stedet for 6-/E) (-)-a-{3-(3, 4-diacetoksybenzoyl )-l-ureido\-a-f enylacetamido/penicillansyre (2,0 g) tii å gi 1,1 g 6-/B(-)-a-^3-(3,4-dihydroksybenzoyl)-1-ureido J-a-(4-hydroksyfenyl)acetamido/penicillansyre som et blekgult amorft faststoff.
Tynnskikts-
kromatografering: Rf 0,35, Bærer: silikagel 60F254
(en forhåndsbelagt plate fremstilt av E. Merck, Darmstadt)
Fremkaller: etylacetat-etanol-eddiksyre
(25:5:1 volummessig)
IR spektrum: ^ J^Jcs (cm<-1>) 3.700-2.300, 1.770, 1.740-1.630,
1.560-1.480.
NMR spektrum: (DMSO-dg, 60MHz) å(ppm) 1.43(3H,s), l,57(3H,s),
4,22(lH,s), 5,3-5,9(3H,m), 6,5-7,6(7H,m).
UV spektrum: (C^OH) A maks (nm) 266, 2 95.
Farvereaksjon med ferriklorid: positiv (morkegronn)
EKSEMPEL 5
(1) Fremgangsmåten anvendt i eksempel 1 (1) ble gjentatt
med unntagelse av at 3,4,5-triacetoksybenzamid (8,0 g) og oksalylklorid (8,6 g) ble anvendt i stedet for 3,4-diacetoksybenzamid (7,5 g) og oksalylklorid (10,1 g) til å gi en opplosning av 3,4,5-triacetoksybenzoyl-isocyanat i vannfritt diklormetan (40 ml). (2) Ampicillin-trihydrat (10,9 g) ble omsatt med isocyanatet oppnådd i (1) ovenfor på en måte som i eksempel 1 (2) til å gi 5,0 g 6-/D(-)-oc--f3- (3, 4r5-triacetoksybenzoyl )-l-ureidoj--a-fenylacetamido/penicillansyre som et blekbrunt amorft faststoff.
Tynnskikts-
kromatografering: Rf 0,41, Bærer: silikagel 60F2 54
(en forhåndsbelagt plate fremstilt av E. Merck, Darmstadt)
Fremkaller: etyl-acetat-etanol-eddiksyre
(25:5:1 volummessig)
IR spektrum: >)^s (cm<-1>) 3.700-2.300, 1.775, 1.700-1.600,
1.520, 1.485.
NMR spektrum: (DMSO-dg, 60MHz) §> (ppm) l,46(3H,s), l,55(3H,s),
2,30(9H,s), 4,26(lH,s), 5,3-6,1(3H,m), 7,2-7,7(5H,m), 7,83(2H,s).
EKSEMPEL 6
6-/D (-)- <x-{ 3- (3,4, 5-triacetoksybenzoyl)-1-ureido V-a-fenyl-acetamido/penicillansyre (2,2 g) oppnådd i eksempel 5 ble opplost i metanol (30 ml) og til opplosningen ble tilsatt dråpevis 3,7 ml metanolisk ammoniakk (0,075 g/ml) under omroring og mens temperaturen ble holdt mellom -15 og -12°C. Omroringen ble fortsatt i 40 min. mens temperaturen i blandingen gradvis fikk stige til en temperatur mellom -9 og -8°C for å fullfore reaksjonen. Deretter ble reaksjonsblandingen tilsatt til en blanding av 5% saltsyre (150 ml) og etylacetat (150 ml) under omroring under avkjoling med isblandet vann. Det separerte organiske skikt ble ekstrahert med en kold, vandig mettet natriumbikarbonatlosning (100 ml). Det separerte vandige skikt ble vasket med etylacetat og etter innstilling av pH til omtrent 2,5 med kold 2N saltsyre, ekstrahert på nytt med 100 ml dylacetat. Etylacetatskiktet ble vasket med en kold vandig mettet natriumkloridlosning og torket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter at losningsmidlet var avdestillert ved romtemperaturen under redusert trykk, ble 20 ml etylacetat tilsatt til resten og de
uoppløselige faststoffer ble frafiltrert.. Filtratet ble behandlet med n-heksan (100 ml) til å gi 1,0 g 6-/B (-)-a-{3-(3,4,5-trihydroksybenzoyl)-1-ureido^-a-fenylacetamido/penicillansyre som et lysegult amorft faststoff.
Tynnskikts-
kromatografering: Rf 0,34, Bærer: silikagel 60F254
(en forhåndsbelagt plate fremstilt av E. Merck, Darmstadt)
Fremkaller: etyl-acetat-etanol-eddiksyre
(25:5:1 volummessig)
IR spektrum:^ ^s (cm<-1>) 3.700-2.300, 1.770, 1.750-1.630,
1.560-1.470
NMR spektrum: (DMSO-d&, 60MHz) 6(ppm) l,42(3H,s), l,53(3H,s),
4,23(lH,s), 5,3-6,0(3H,m), 6,8-7,7(7H,m).
UV spektrum: (C^OH) ^maks(nm) 268
Farvereaksjon med ferriklorid: Positiv (mørkeblå).
EKSEMPEL 7
(1) Oksalylklorid (5,3 g) ble tilsatt til en losning av 2,3-diacetoksybenzamid (4,0 g) i 1,2-dikloretan (40 ml) under omroring og avkjøling. Blandingen ble gradvis oppvarmet til tilbakelopstemperatur og fikk reagere under tilbakelop i 10 timer. Deretter ble losningsmiddel og overskudd av oksalylklorid avdestillert under redusert trykk til å gi 2,3-diacetoksybenzoyl-isocyanat som ble opplost ivannfritt diklormetan (40 ml) for den etterfølgende reaksjon. (2) N,0-Bis(trimetylsilyl)acetamid (19 ml) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en suspensjon av D(-)-fenyl-glycin (5,3 g) i vannfritt diklormetan (100 ml) ved romtemperatur etterfulgt av omroring inntil blandingen var blitt klar. Den opplosning oppnådd på forhånd under (1) ovenfor ble tilsatt dråpevis til den klare losning ved en temperatur på fra 5 - 10 °C. Etter omroring av blandingen i 1,5 timer ved den samme temperatur ble blandingen inndampet til torrhet ved romtemperatur under redusert trykk. Til resten ble tilsatt vannfri metanol og det ble inndampet til torrhet under redusert trykk. Til resten ble tilsatt kold vandig fortynnet saltsyre (200 ml) og blandingen ble omrort i 5 - 10 min. De resulterende hvite bunnfall ble samlet ved filtrering og opplost i en kold vandig mettet natriumbikarbonatlosning (250 ml) og uoppløselige substanser ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble vasket med etylacetat (250 ml) og etter innstilling av pH til omtrent 2,5 med kold 2N saltsyre ble de resulterende hvite bunnfall samlet ved filtrering, vasket med vann og deretter med dietyleter og lufttorket ved romtemperatur til å gi 4,5 g D (-)-a-/3-(2 , 3-diacetoksybenzoyl)-1-ureido/-a-fenyleddiksyre som et hvitt pulver. Smp. 200 - 201°C (spalting).
Analyse:
Teoretisk for c2o<H>l8<N>2°8<:><C>' 51' 97;H'4'38; N'6,76(96) Funnet: C, 57,64; H, 4,39; N, 6,65(%) (3) D(-)-a-/3-(2,3-diacetoksybenzoyl)-1-ureido/-a-fenyl-eddiksyre (2,0 g) ble suspendert i metanol (20 ml) og til opplosningen ble tilsatt dråpevis 29% vandig ammoniakk (2,5 ml) under avkjoling med isblandet vann. Blandingen ble omrort ved 5 - 10°C i 30 min. og inndampet ved romtemperatur under redusert trykk. Til resten ble tilsatt etylacetat (50 ml) og en kold vandig mettet natriumbikarbonatlosning (100 ml). Det vandige skikt ble fraskilt og etter fjernelse av uopploselige substanser ved filtrering ble pH innstilt til omtrent 2,5 med kold 2N saltsyre. Det resulterende hvite bunnfall ble samlet ved filtrering, vasket med vann og deretter med dietyleter og lufttorket til å gi 1,4 g D(-)-a-/3-(2,3-dihydroksybenzoyl)-1-ureidq/-a-fenyleddiksyre som hvitt pulver. Smp. 211 - 212°C (spalting).
Analyse:
Teoretisk for C16<H>14N2<0>6<H>2<0:>C, 55,17; H, 4,63; N, 8, 04 (96) Funnet: C, 55,44; H, 4,38; N,8,08(96) (4) d(-)-a-/3-(2,3-dihydroksybenzoyl)-l-ureido7-a-fenyl-eddiksyre (1,0 g) og 1-hydroksybenztriazol (0,41 g) ble opplost i vannfritt tetrahydrofuran (100 ml) og til opplosningen ble tilsatt dråpevis ved 0 til 5°C en opplosning av N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (0,75 g) i vannfritt tetrahydrofuran (10 ml). Blandingen ble omrort mens dens temperatur fikk stige gradvis til romtemperatur og omtrent 2,5 timer deretter ble det unfelte dicykloheksylurea fjernet ved filtrering. Filtratet inneholdende 1-benztriazolylester av D (-)-a-,/3-(2, 3-dihydroksybenzoyl )-l-ureido/-a-fenyleddiksyre ble anvendt for den etterfølgende reaksjon. (5) N,0-bis(trimetylsilyl)acetamid (3,0 ml) ble tilsatt ved 15 til 20°C under en nitrogenatmosfære til en suspensjon av 6-aminopenicillansyre (1,30 g) i vannfritt diklormetan (50 ml) etterfulgt av omroring inntil blandingen var blitt klar. Til den klare losning ble tilsatt dråpevis den tidligere fremstilte tetrahydrofuranlosning under (4) ovenfor mens dens temperatur ble holdt ved 5 til 10°C etterfulgt av oppvarming av blandingen ved den samme temperatur i 2 timer. Deretter ble blandingen inndampet til torrhet ved romtemperatur under redusert trykk og til resten ble tilsatt vannfri metanol, det ble på nytt inndampet til torrhet under redusert trykk. Etylacetat (150 ml) og kold IN saltsyre (100 ml) ble tilsatt til resten og deretter ble
det organiske skikt gjenvunnet. Det organiske skikt ble vasket med en kold vandig mettet natriumkloridlosning og ekstrahert tre ganger med en kold vandig mettet natriumbikarbonatlosning i en total mengde på 150 ml. Det resulterende vandige skikt ble vasket med etylacetat (150 ml) og etter innstilling av dets pH til omtrent 2,5 med kold 2N saltsyre ble det foretatt fornyet ekstraksjon med etylacetat (150 ml). Det organiske skikt ble vasket med en kold vandig mettet natriumkloridlosning, torket over vannfritt natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Resten ble behandlet, med 80 ml n-heksan til å gi 1,0 g
6-D(-)_a-/3-(2,3-dihydroksybenzoyl)-1-ureido -a-fenylacetamido/- penicillansyre som et amorft hvitt faststoff.
Tynnskikts-
kromatografering: Rf 0,37, Bærer: silikagel 60 F254
(en frhåndsbelagt plate fremstilt av E. Merck, Darmstadt)
Fremkaller: etylacetat-etanol-eddiksyre
(25:5:1 volummessig)
IR spektrum: ^ JJ^£ (cm ) 3.700-2.300, 1.770, 1.745-1.625,
1.560-1.450
NMR spektrum: (DMSO-dg, 600MHz) 5(ppm) 1,41(3H,s), l,56(3H,s),
4,23(1H^,s), 5,3-6,0(3H,m), 6,6-7,7(8H,m).
UV spektrum: (C^OH) Amaks(nm) 254, 322.
Farvereaksjon med ferriklorid: positiv (morkegronn).
EKSEMPEL 8
(1) En opplosning av trietylamin (6,04 g) i vannfritt diklormetan (20 ml) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en losning av N-metyl-3,4-diacetoksybenzamid (15,0 g) og trimetylsilyi^klorid (6,49 g) i vannfritt diklormetan (70 ml). Etter at blandingen var kokt under tilbakelop i 20 min. ble en opplosning av fosgen (42 ml) i vannfritt diklormetan (82 ml) tilsatt til blandingen ved en temperatur på fra -5 til 5°C hvoretter temperaturen fikk gradvis stige til romtemperatur. Overskudd av fosgen og anvendt losningsmiddel ble inndampet til torrhet under redusert trykk til å gi rått N-(3,4-diacetoksybenzoyl ) -N-metyl-karbamoyl-kl or id. Produktet ble opplost i koldt vannfritt diklormetan (50 ml) og etter fjernelse av uoppløselige substanser ved filtrering, gjort tilgjengelig for den etter-følgende reaksjon. (2) N,0-bis(trimetylsilyl)acetamid (44,3 ml) ble tilsatt til en suspensjon av D(-)-p-hydroksyfenylglycin (15,40 g) i vannfritt diklormetan (150 ml) ved romtemperatur og til blandingen blir tilsatt dråpevis oppløsningen av N-(3,4-diacetoksybenzoyl)-N-metylkarbamoyl-klorid i vannfritt diklormetan oppnådd på forhånd under (1) under omroring. Etter omroring ved 5 til 10°C
i 1,5 timer ble blandingen inndampet til torrhet ved romtemperatur under redusert trykk og etter tilsetning av vannfri metanol til resten, ble blandingen på nytt inndampet til torrhet ved romtemperatur under redusert trykk.
Etylacetat (500 ml) og kold IN saltsyre (80 ml) ble tilsatt til resten og det organiske skikt ble separert. Skiktet ble vasket med en kold vandig mettet natriumkloridlosning (500 ml) og ekstrahert tre ganger med en kold vandig mettet natriumbikarbonatlosning i en total mengde på 700 ml. Det separerte vandige skikt ble vasket tre ganger med 100 ml etylacetat hver gang og etter innstilling av pH til omtrent 2,5 med kold 2N saltsyre, ekstrahert på nytt med etylacetat. Det separerte organiske skikt ble vasket med en kold vandig mettet natriumkloridlosning, torket over vannfritt natriumsulfat og inndampet til torrhet under redusert trykk til å gi 14,5 g D(-)-a-^G^-diacetoksybenzoyl )-3-metyl-l-ureido/-a-(4-hydroksyf enyl )eddiksyre som et blegult pulver.
Tynnskikts-
kromatografering: Rf 0,51, Bærer: silikagel 60 F254
(en forhåndsbelagt plate fremstilt av E. Merck, Darmstadt)
Fremkaller: etylacetat-etanol-eddiksyre
(25:5:1 volummessig)
IRspektrum»* SL 3-700-2.300, 1.770, 1.740,
1.700-1.680, 1.510.
NMR spektrum: (DMS0-d6, 60MHZ) <S (ppm) 2,28(6H,s), 3,12(3H,s),
5,23(lH,d, J=7Hz), 6,6-7,6(7H,m), 9,50(lH,d, J=7Hz)
Farvereaksjon med ferriklorid: positiv.
(3) Til en losning av D (-)-et-/3-(3, 4-diacetoksybenzoyl)-3-metyl-l-ureidq/-a- (4-hydroksyfenyl);eddiksyre, (2,0 g) i metanol (20 ml) ble tilsatt dråpevis 2 9% vandig ammoniakk (3 ml) under avkjoling ved isblandét vann etterfulgt av omroring av blandingen i 30 min. mens temperaturen ble holdt mellom 0 og 5°C. Etter tilsetning av kold IN saltsyre (50 ml) ble blandingen ekstrahert med etylacetat (100 ml). Det organiske skikt ble separert, vasket med vann og ekstrahert med en kold vandig mettet natriumbikarbonatlosning (70 ml). Det vandige skikt ble separert og vasket med etylacetat (100 ml).
Etter innstilling av pH til omtrent 2,5 med kold 2N saltsyre ble det vandige skikt ekstrahert på nytt med etylacetat (200 ml). Det fraskilte organiske skikt ble vasket med en kold vandig mettet natriumkloridlosning, torket over vannfritt natriumsulfat og inndampet til torrhet under redusert trykk til å gi 1,3 g D(- )-cc-/3- (3, 4-dihydroksybenzoyl) -3-metyl-1-ureido/-a- (4-hydroksyfenyl)eddiksyre som et hvitt pulver.
(4) d(-)-a-/3-(3,4-dihydroksybenzoyl)-3-metyl-l-ureido/- a_(4-hydroksyfenyl)eddiksyre (0,70 g) fullstendig torket over fosforpentaklorid, ble opplost i vanfritt tetrahydrofuran
(15 ml) inneholdende 1-hydroksybenzotriazol (0,30 g). Til losningen ble tilsatt dråpevis 8 ml av en losning av N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid (0,48 g) i vannfritt tetrahydrofuran ved 0°C på et isbad under en nitrogenatmosfære. Omroringen ble fortsatt mens temperaturen gradvis fikk stige til romtemperatur i lopet av 2 timer og det resulterende utfelte N,N'-dicykloheksylurea ble fjernet ved filtrering. Filtratet inneholdende 1-benzotriazolylester av D (-)-a-/} >-(3, 4-dihydroksybenzoyl)-3-metyl-l-ureidq/-a-(4-hydroksyfenyl)eddiksyre ble gjort tilgjengelig for den etterfølgende reaksjon.
(5) N,O-bis(trimetylsilyl)acetamid (2,0 ml) ble tilsatt under en nitrogenatmosfære ved 15 til 20°C til en suspensjon av 6-aminopenicillansyre (0,84 g) i vannfritt diklormetan (50 ml) etterfulgt av omroring av blandingen inntil den ble klar. Til den klare losning ble det dråpevis tilsatt opplosningen i tetrahydrofuran tidligere oppnådd under (4) mens temperaturen i blandingen ble holdt mellom 5 og 10°C, etterfulgt av omroring i 2 timer. Deretter ble blandingen inndampet til torrhet ved romtemperatur under redusert trykk og etter tilsetning av vannfri metanol til resten ble blandingen på nytt inndampet til torrhet under redusert trykk. Etylacetat (100 ml) og kold IN saltsyre (80 ml) ble tilsatt til resten og det organiske
skikt ble separert. Skiktet ble vasket med en kold vandig mettet natriumkloridlosning og ekstrahert tre ganger med en kold mettet natriumbikarbonatlosning i en total mengde på 200 ml.
Det separerte vandige skikt ble vasket med ;/<etylacetat (150 ml) og etter innstilling av dets pH til omtrent 2,5 med kold 2N saltsyre, ekstrahert på nytt med etylacetat (150 ml). Det organiske skikt ble vasket med en kold vandig mettet natriumkloridlosning, torket over vannfritt natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Behandlingen av resten med 80 ml n-heksan ga 0,7 g 6-/D(-)-ct- {3- (3, 4-dihydroksybenzoyl)-3-metyl-l-ureido V a-(4-hydroksyfenyl)acetamido/penicillansyre som et blekgult amorft faststoff.
Tynnskikt-
kromatografering: Rf 0,38, Bærer: silikagel 60 F254
(en forhåndsbelagt plate fremstilt av E. Merck, Darmstadt)
Fremkaller: etylacetat-etanol-eddiksyre
(25:5:1 volummessig)
IR spektrum:>) J^^s (cm-1) 3.700-2.300, 1.770, 1.750-1.620.
NMR spektrum: (DMSO-dg, 60MHz 5(ppm) 1,42(3H,s), l,55(3H,s),
3,10(3H,s), 4,20(lH,.s), 5, 3-5, 7 (3H, m), 6, 5-7, 4 (7H,mX
UV spektrum: (C2H5OH)^maks(nm) 275, 280 (skulder), 290 (skulder).
Farvereaksjon med ferriklorid: positiv (morkegronn)
EKSEMPEL 9
(1) Fremgangsmåten anvendt i eksempel 8 (2) ble gjentatt med unntagelse av D(-)-fenylglycin (14,00 g) ble anvendt i stedet for D(-)-p-hydroksyfenylglycin (15,40 g) til å gi 15,0 g D(-)-a-/3-(3,4-diacetoksybenzoyl)-3-metyl-l-ureido/-a-fenyleddiksyre som et blekgult pulver.
Tynnskikt-
kromatografering: Rf 0,52, Bærer: silikagel 60 F254
(en forhåndsbelagt plate fremstilt av E. Merck, Darmstadt)
Fremkaller: etylacetat-etanol-eddiksyre
(25:5:1 volummessig)
IR spektrum: \)^£s (cm<-1>) 3.700-2.400, 1.775, 1.740, 1.700,
1.510
NMR spektrum: (DMSO-dg, 60MHz)<5(ppm) 2,29(6H,s), 3,12(3H,s),
5,35(lH,d, J=7Hz), 7,2-7,6(8H,m), 9,65(lH,d, J=7Hz).
Den ovennevnte forbindelse ble også fremstilt ved hjelp av folgende metode. Til en blanding av tetrahydrofuran (50 ml), trimetylsilyl-klorid (7g) og D(-)-a- (3-metyl-l-ureido) jia-fenyleddiksyre (6,4 g) fremstilt ved å omsette D(-)-fenylglycin med N-metyl-isocyanat ble tilsatt dråpevis trietylamin (6,4 g) ved en temperatur under 10°C under omroring. Etter fullfort tilsetning ble blandingen omrort ved 40 til 50°C i 1 time og avkjolt til en temperatur under 10°C. Til blandingen ble tilsatt dråpevis en opplosning av 3,4-diacetoksybenzoyl-klorid (7,9 g) i tetrahydrofuran (20 ml) og deretter ble blandingen omrort ved 50°C i 2 timer. Etter avkjoling til en temperatur under 10°C ble en liten mengde metanol tilsatt til blandingen og de uopploselige substanser ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble inndampet til torrhet ved romtemperatur under redusert trykk og resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografering på silikagel ("Wako-gel C-200" fremstilt av Wako Junyaku K.K., Japan) med 3-4% metanol i kloroform til å gi 5 g av produktet som et hvitt pulver. (2) Fremgangsmåten anvendt i eksempel 8 (3) ble gjentatt med unntagelse av at D(-)-a-/3-(3,4-diacetoksybenzoyl)-3-metyl-l-yreid<q>/-a-fenyleddiksyre ble anvendt i stedet for D(-)-a-/3-(3 , 4-diacetoksybenzoyl )-3-metyl-l-ureido/-a-(4-hydroksyf enyl )-eddiksyre og produktet ble behandlet som beskrevet i eksempel 8 (4) og (5) til å gi 0,5 g 6-/D(-)-a- {3-(3,4-dihydroksybenzoyl)-3-metyl-l-ureido|-a-fenylacetamido/penicillansyre som et blekgult amorft faststoff.
Tynnskikts-
kromatografering: Rf 0,39, Bærer: silikagel 60 F254
(en forhåndsbelagt plate fremstilt av E. Merck, Darmstadt)
Fremkaller: etylacetat-etanol-eddiksyre
(25:5:1 volummessig)
TCRr~ —1
IR spektrum: (crn) 3.700-2.300, 1.775, 1.740-1.620
NMR spektrum: (DMSO-d6, 60MHz) 6(ppm) l,41(3H,s), l,54(3H,s),
3,10(3H,s), 4,20(lH,s), 5,3-5,8(3H,m), 6,6-7,5(8H,m).
UV spektrum: (C2H5OH) J\maks (my) 270, 295.
Farvereaksjon med ferriklorid: positiv (morkegronn).
EKSEMPEL 10
(1) N,0-bis(trimetylsilyl)acetamid (11,8 ml) ble tilsatt til en suspensjon av amoxilin-trihydrat (10,00 g) i vannfritt diklormetan (70 ml) ved 15 til 20°C etterfulgt av omroring inntil blandingen ble klar. Til den klare blanding ble tilsatt dråpevis 30 ml av en vannfri diklormetanlosning av N-(3,4-diacetoksybenzoyl)-N-metylkarbamoylklorid fremstilt fra 4,00 g N-metyl-3,4-diacetoksybenzamid på samme måte som anvendt i eksempel 8 (1). Etter omroring i 1,5 timer ved 5 til 10°C ble blandingen inndampet til torrhet ved romtemperatur under redusert trykk. Vannfri metanol ble tilsatt til resten og blandingen ble nytt inndampet til torrhet under redusert trykk. Etylacetat (200 ml) og kold IN saltsyre (50 ml) ble tilsatt til resten og det organiske skikt ble gjenvunnet. Det organiske skikt ble vasket med en kold vandig mettet natriumkloridlosning (200 ml) og ekstrahert tre ganger med en kold mettet vandig natriumbikarbonatlosning i en total mengde på 300 ml. Det kombinerte vandige skikt ble vasket to ganger med 150 ml etyl-acetat hver gang og etter innstilling av pH til omtrent 2,5 med kold 2N saltsyre, ekstrahert på nytt med etylacetat. Det separerte organiske skikt ble vasket med en kold vandig mettet natriumkloridlosning, torket over vannfritt natriumsulfat og inndampet til torrhet under redusert trykk. Behandling av resten med 50 ml n-heksan ga 6-/D(-)-a- (3- (3, 4-diacetoksybenzoyl) -3-metyl-l-ureido]-cc- (4-hydroksyf enyl) acetamid/penicillansyre som et hvitt pulver.
Tynnskikts-
kromatografering: Rf 0,40, Bærer: silikagel 60 F254
(en forhåndsbelagt plate fremstilt av E. Merck, Darmstadt)
Fremkaller: etylacetat-etanol-eddiksyre
(25:5:1 volummessig)
IR spektrum:^ KBr (cm-lj 3.700-2.300, 1.770, 1.720-1.620, 1.510.
maks
NMR spektrum: (DMS0-d6, 60 MHz) é(ppm) l,45(3H,s), l,57(3H,s),
2,28(6H,s), 3,ll(3H,s), 4,23(lH,s), 5,3-5,8(3H,m), 6,6-7,8(7H,m).
EKSEMPEL 11
Det hvite pulver (1,0 g) oppnådd i eksempel 10 ble opplost i etanol (30 ml) og til opplosningen ble tilsatt dråpevis 2 9% vandig ammoniakk (0,47 ml) under avkjoling med isblandet vann. Etter omroring ved 0 til 5°C i 30 min, ble opplosningen helt
inn i kold IN saltsyre (50 ml) og ekstrahert med etylacetat
(100 ml). Det separerte organiske skikt ble vasket med vann og
ekstrahert med en kold vandig mettet natriumbikarbonatlosning (50 ml). Det separerte vandige skikt ble vasket med dylaætat (50 ml) og etter innstilling av dets pH til omtrent 2,5 med kold 2N saltsyre, ekstrahert på nytt med etylacetat (100 ml). Det separerte organiske skikt ble vasket med en kold vandig mettet natriumkloridlosning, torket over vannfritt natriumsulfat og inndampet til torrhet under redusert trykk. Behandling av resten med n-heksan (50 ml) ga 6-/D(-)-a- f3-(3,4-dihydroksybenzoyl)-3-metyl-l-ureido}-a-(4-hydroksyfenyl)acetamid7penicillansyre. Spektra for IR, NMR og UV, Rf-verdi (Tynnskiktskromatografering) og resultatet av farvereaksjonen med ferriklorid for produktet var det samme som for produktet oppnådd i eksempel 8 (5).
EKSEMPEL 12
Fremgangsmåten i eksempel 10 ble gjentatt med unntagelse av at ampicillin-trihydrat (9,64 g) ble anvendt i stedet for amoxicillin-trihydrat (10,00 g) til gi t-/D(-)-a- {3-(3,4-diacetoksybenzoyl)-3-metyl-l-ureido}-a-fenylacetamido/- penicillansyre som et hvitt pulver.
Tynnskikts-
kromatograf ering : Rf 0,44, Bærer: silikagel 60 F254
(en forhåndsbelagt plate fremstilt av E. Merck, Darmstadt).
Fremkaller: etylacetat-etanol-eddiksyre
(25:5:1 volummessig)
Tf Rt~ — 1
IR spektrum:^ (cm ) 3.700-2.300, 1.780, 1.720-1.620,
1.510.
NMR spektrum: (CDClj, 60MHz) <S (ppm) l,48(6H,s), 2,27(6H,s),
3,18(3H,s), 4,34(lH,s), 5,35-5,75(3H,m), 7,1-7,6(8H,m).
EKSEMPEL 13
Til en metanollosning (5 ml) av 6-/b (-)-oc- {3- (3, 4-diacetoksybenzoyl )-3metyl-l-ureido^-a-fenylacetamido/penicillansyre (1,0 g) oppnådd i eksempel 12 ble tilsatt dråpevis 3 ml metanolisk ammoniakk (0,075 g/ml) under omroring og mens^temperaturen ble holdt mellom -15 og -10°C etterfulgt av fortsatt omroring ved den samme temperatur i 20 min. Deretter ble reaksjonsblandingen helt ut i en blanding av 5% saltsyre (20 ml) og etylacetat (20 ml) under avkjoling med isblandet vann under omroring. Det organiske skikt ble separert og det resulterende vandige skikt ble ekstrahert på nytt med 20 ml etylacetat og det separerte organiske skikt ble kombinert med det på forhånd separerte organiske skikt. De kombinerte skikt ble vasket med vann og ekstrahert med en
kold vandig mettet opplosning av natriumbikarbonat (100 ml).
Det separerte vandige skikt ble vasket med etylacetat og etter innstilling av pH til omtrent 2,5 med kold 2N saltsyre, ekstrahert med etylacetat (30 ml). Det separerte organiske skikt ble vasket med vann, torket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til torrhet under redusert trykk. Behandling med n-heksan (50 ml) ga 6-/D(-)-a- 3-(3,4-dihydroksybenzoyl)-3-metyl-l-ureido -a-fenylacetamido/penicillansyre. Spektra for IR, NMR og UV, Rf-verdi (tynnskiktskromatografering) og resultatet av farvereaksjonen med ferriklorid for produktet var de samme som for produktet oppnådd ved eksempel 9 (2).
EKSEMPEL 14
(1) Fremgangsmåten anvendt i eksempel 8 (1) ble gjentatt
med unntagelse av at N-etyl-3,4-diacetoksybenzamid (15,84 g)
ble anvendt i stedet for N-metyl-3,4-diacetoksybenzamid
(15,0 g) til å gi N-(3,4-diacetoksybenzoyl)-N-etylkarbamoyl-klorid. Produktet ble omsatt med D(-)-fenylglycin (14,00 g)
og behandlet som i eksempel 8 (2) til å gi 14,00 g D(-)-a-£i-(3,4-diacetoksybenzoyl)-3-etyl-l-ureido/-a-fenyl-eddiksyre.
Tynnskikts-
kromatografering: Rf 0,54, Bærer: silikagel 60 F254
(en forhåndsbelagt plate fremstilt av E. Merck, Darmstadt)
Fremkaller: etylacetat-etanol-eddiksyre
(25:5:1 volummessig)
IR spektrum: \) (cm<-1>) 3.700-2.300, 1.775, 1.750, 1.700,
1.510.
NMR spektrum: (CDC13, 60MHz) &(ppm) l,10(3H,t, J=7Hz),
2,28(6H,s), 3,75(2H,q, J=7Hz), 5,53(lH,d, J=6,5Hz), 7.2- 7,5(8H,m), 9,70(lH,d, J=6,5Hz). (2) Ved fremgangsmåten anvendt i eksempel 8 (3) - (5), ble D (- )-a-</3- (3, 4-diacetoksybenzoyl )-3-etyl-l-ureido/-a-f enyl-eddiksyre (10,0 g) behandlet til å gi 6-/D(-)-a- 3-(3,4-dihydroksybenzoyl)-3-etyl-l-ureido -a-fenylacetamidg7-penicillansyre som et hvitt amorft faststoff.
Tynnskikts-
kromatografering: Rf 0,42, Bærer: silikagel 60 F254
(en forhåndsbelagt plate fremstilt av E. Merck, Darmstadt)
Fremkaller: etylacetat-etnol-eddiksyre
(25:5:1 volummessig)
IR spektrum:^^s(cm<-1>) 3.700-2.300, 1.775, 1.750-1.620,
1.515.
NMR spektrum: (DMSO-dg, 60MHz) &(ppm) 0,8-1,3(3H,m), l,43(3H,s),
l,57(3H,s), 3,4-4,0(2H,m), 4,23(lH,s), 5.3- 5,8(3H,m), 6,7-7,5(8H,m).
UV spektrum: (C2H5OH) )\ maks ( my.) 265 (skulder), 2 92.
Farvereaksjon med ferriklorid: positive (morkegronn).
EKSEMPEL 15
(1) N-metyl-3,4,5-triacetoksybenzamid (4,5 g) ble anvendt i stedet for N-metyl-3,4,diacetoksybenzamid (15,00 g) og behandlet ved hjelp av fremgangsmåten anvendt i eksempel 8 (1) til å gi N-(3,4,5-triacetoksybenzoyl)-N-metylkarbamoyl-klorid. Produktet ble omsatt med D(-)-fenylglycin (4,5 g) og behandlet som i eksempel 8 (2) til å gi 3,0 g D(-) -a-/3-(3,4,5-triacetoksybenzoyl)-3-metyl-l-ureido/-a-fenyleddiksyre som et lyserodt pulver.
Tynnskikts-
kromatografering: Rf 0,51, Bærer: silikagel 60 F2S4
(en forhåndsbelagt plate fremstilt av E. Merck, Darmstadt)
Fremkaller: etylacetat-etanol-eddiksyre (25:5:1 volummessig).
IR spektrum: ^^ s (cm<-1>) 3.700-2.300, 1.780, 1.750-1.570,
1.510.
NMR spektrum: (CDClg, 60 MHz «5 (ppm) 2 , 21 (9H.,.s ) , 3,14(3H,s),
5,49(lH,d, J=6,5Hz), 7,1-7,5(7H,m), 9,88(lH,d, J=6,5Hz). (2) Ved fremgangsmåten anvendt i eksempel 8 (3) - (5) ble D(-)-a-/3-(3,4,5-triacetoksybenzoyl)-3-metyl-l-ureido/-a-fenyleddiksyre (1,1 g) behandlet til å gi 0,4 g 6-/D(-)-a-{3-(3,4, 5-trihydroksybenzoyl)-3-metyl-l-ureidoJp-a-f enylacetamido/- penicillansyre som et blekbrunt amorft faststoff.
Tynnskikts-
kromatografering: Rf 0,36, Bærer: silikagel 60 F254
(en forhåndsbelagt plate fremstilt av E.. Merck, Darmstadt)
Fremkaller: etylacetat-etanol-eddiksyre
(25:5:1 volummessig)
IR spektrum:^ J^^s (cm-1) 3.700-2.200, 1.770, 1.740-1.620,
1.515.
NMR spektrum: (DMSO-dg, 60 MHz) £(ppm) 1,42(3H,s), l,56(3H,s),
3,10(3H,s), 4,20(lH,s), 5,2-5,8(3H,m), 6,5(2H,s), 7,l-7,5(5H,s).
UV spektrum: (C2H5OH)A maks (mu) 260 (skulder), 270 (skulder),
285.
Farvereaksjon med ferriklorid: positiv (morkeblå).
EKSEMPEL 16
6-^/D (-)-oc- (3-metyl-l-ureido)-a-f enylacetamido/penicillansyre
(4 g) fremstilt ved å omsette ampicillin-trihydrat (1 mol) med N-metylisocyanat (1,2 mol) ble suspendert i diklormetan (40 ml) og deretter ble N,O-bis(trimetylsilyl)acetamid (5 ml) tilsatt dråpevis til blandingen under isavkjoling. Etter omroring ved romtemperatur for å gjore blandingen klar ble blandingen avkjolt til en temperatur under 5°C og 15 ml av en losning av 3,4-diacetoksybenzoyl-klorid (3,8 g) i diklormetan ble tilsatt etterfulgt av omroring ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til torrhet under redusert trykk og resten ble behandlet som beskrevet i eksempel 10 til å gi 3,5 g 6-/ P (-)- a- 3-(3,4-diacetoksybenzoyl)-3-metyl-l-ureido -a-fenyl-acetamido/penicillansyre. Spektra IR og NMR av produktet var de samme som for produktet oppnådd i eksempel 12.
EKSEMPEL 17
D (-) -a-/5-(3, 4-diacetoksybenzoyl) -3-metyl-l-ureido_/-a-f enyl-eddiksyre (2,5 g) oppnådd i eksempel 9 (1) ble suspendert i diklormetan (20 ml) og til suspensjonen ble dråpevis tilsatt N-metylmorfolin (1,4 ml) og deretter 3 ml av en losning av etylklorkarbonat (1,42 ml) i diklormetan. Blandingen ble omrort i 3 timer til å gi en opplosning av det blandede syreanhydrid i diklormetan.
Separat ble trietylamin (5,3 g) tilsatt dråpevis til en suspensjon
av 6-aminopenicillansyre (5,8 g) i diklormetan (30 ml) etterfulgt av omroring inntil blandingen ble klar.
Etter avkjoling til -20°C ble den klare losning blandet med diklormetanlosningen av det blandede syreanhydrid fremstilt på forhånd ovenfor etterfulgt av omroring i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble vasket med 10% saltsyre og deretter vasket flere ganger med en mettet vandig natriumkloridlosning. Det fraskilte organiske skikt ble torket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til torrhet under redusert trykk til å gi 2,6 g (-)-a-{3-(3,4-diacetoksybenzoyl)-3-metyl-l-ureidoj-a-fenylacetamido/penicillansyre. Verdier for Rf (tynnskiktskromatografering), IR og NMR for produktet var de samme som for produktet oppnådd i eksempel 12.
EKSEMPEL 18
(1) D(-)-a-/3-(3,4-diacetoksybenzoyl)-3-metyl-l-ureido/- a-fenyleddiksyre (0,50 g) oppnådd i eksempel 9 (1) og 1-hydroksybenzotriazol-hydrat (0,13 g) ble opplost i vannfritt tetrahydrofuran (10 ml). Til opplosningen ble tilsatt dråpevis 5 ml av en losning av N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (0,29 g) i vannfritt tetrahydrofuran ved 0°C på et isbad under en nitrogenatmosfære. Omroringen ble fortsatt i 2 timer mens temperaturen i blandingen gradvis fikk stige til romtemperatur og det avsatte bunnfall (dicykloheksylurea) ble fjernet ved filtrering. Filtratet som inneholdt 1-benzitriazolyl-ester av D(-)-a-/3-(3,4-diacetoksybenzoyl)-3-metyl-l-ureido/-a-fenyleddiksyre ble gjort tilgjengelig for den etterfølgende reaksjon. (2) N,O-bis(trimetylsilyl)acetamido (1,2 ml) ble tilsatt til en suspensjon av 6-aminopenicillansyre (0,50 g) i diklormetan (20 ml) ved 0°C under en nitrogenatmosfære etterfulgt av omroring inntil blandingen ble klar. Til den klare losning ble tilsatt dråpevis all den tetrahydrofuranlosning oppnådd under (1) ovenfor mens temperaturen i blandingen ble holdt mellom 5 og 10°C etterfulgt av omroring ved den samme temperatur i 1,5 timer. Blandingen ble inndampet til torrhet ved romtemperatur under redusert trykk og etter tilsetning av metanol til resten på nytt inndampet til torrhet under redusert trykk. Etylacetat (100 ml) og kold IN saltsyre (50 ml) ble tilsatt til resten og det organiske skikt ble separert. Skiktet ble vasket med en kold vandig mettet natriumkloridlosning og ekstrahert tre ganger med en kold vandig mettet natriumbikarbonatlosning i en total mengde på 150 ml. Det separerte vandige skikt ble vasket med etylacetat og etter innstilling av pH til omtrent 2,5 med kold 2N saltsyre, ekstrahert på nytt med etylacetat (150 ml). Det separerte organiske skikt ble vasket med en kold vandig mettet natriumkloridlosning, torket over vannfritt natriumsulfat og inndampet til torrhet under redusert trykk. Behandling av resten med n-heksan (50 ml) ga 0,5 g 6-/b(-)-{3-(3,4-diacetoksybenzoyl)-3-metyl-l-ureido3- a- fenylacetamido/penicillansyre som et blekgult amorft faststoff. Verdier for Rf (tynnskiktskromatografering) og spektra for IR og NMR for faststoffet var de samme som for produktet oppnådd i eksempel 12.
EKSEMPEL 19
D (-) - CC-/ 3- (3, 4-diacetoksybenzoyl) -3-metyl-l-ureido/-a- (4-hydroksyfenyl)eddiksyre oppnådd i eksempel 8 (2) ble underkastet behandlingen anvendt i eksempel 18 til å gi 6-/D(-)-a- 3-(3,4-diacetoksybenzoyl)-3-metyl-l-ureido - a-(4-hydroksyfenyl)acetamido/- penicillansyre. Verdier for Rf (tynnskiktskromatografering) og spektra for IR og NMR for dette produkt var de samme som for produktet'oppnådd i eksempel 10.
EKSEMPEL 20
(1) D(-)-a-/3-(3,4-diacetoksybenzoyl)-3-metyl-l-ureido/-a-fenyleddiksyre (20,0 g) oppnådd i eksempel 9 (1) ble opplost i vannfritt diHormetan (50 ml) og avkjolt til en temperatur under
-15°C. Til opplosningen ble tilsatt dråpevis pivalyl-klorid
(5,8 ml) og deretter trietylamin (6,6 ml) ved denne temperatur under omroring. Etter omroring i 1 time ble det til blandingen tilsatt dråpevis under omroring med en temperatur under -15°C en diklormetanlosning av 6-aminopenicillansyre-trietylaminsalt som
var fremstilt fra 12,8 g 6-aminopenicillansyre. Etter fortsatt omroring i 1 time ble reaksjonsblandingen helt ut i 100 ml av en kold vandig natriumkloridlosning inneholdende 15 ml konsentrert saltsyre. Det separerte diklormetanlag ble vasket flere ganger med en kold vandig natriumkloridlosning, torket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til torrhet under redusert trykk. Resten ble behandlet i n-heksan til å gi 26,7 g rå 6-/D(-)-a-(3,4-diacetoksybenzoyl)-3-metyl-l-ureidq/-a-fenyl-acetamido-penicillansyre. (2) Råproduktet (26,7 g) oppnådd under (1) ovenfor (26,7 g) ble opplost i dimetylformamid (52 ml) og etter tilsetning av kold tr i eta ho lami ri (26 ml) og trietylamin (18 ml) ble blandingen omrort ved en temperatur mellom romtemperatur og 35°C i 2 timer. Etter fullfort omsetning ble blandingen helt inn i en blanding av 300 ml isblandet vann, 39 ml konsentrert saltsyre og 140 ml etylacetat. Etylacetatskiktet ble isolert, vasket med vann og ekstrahert under avkjoling med en kold vandig mettet natriumbikarbonatlosning (300 ml). Etter vasking av det vandige skikt med etylacetat ble det vandige skikt gjenvunnet og helt ut i en blanding av isblandet vann (200 ml) og etylacetat (100 ml).
6N saltsyre ble tilsatt dråpevis til blandingen under omroring for å innstille pH til 3. Det separerte etylacetatskikt ble vasket med vann, torket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til torrhet under redusert trykk. Resten ble behandlet med n-heksan til å gi et råprodukt (16 g) som ble renset ved å utsettes for en kolonnekromatografering under anvendelse av en kolonne fylt med 480 g "Sephadex LH-20" (et hydroksypropyl-derivat av fornettet dekstrangel fremstilt av Pharmacia Fine Chemicals, Sverige) og diklormetan-aceton (1:1 volummessig) som en fremkaller til å gi 11,2 g 6-/D (-)- cc- {3- (3, 4-dihydroksy-benzoyD-3-metyl-l-ureido}-a-fenylacetamido/penicillansyre som et hvitt pulver. Verdier for Rf (tynnskiktskromatografering), spektra for IR, NMR og UV og resultatet av farvereaksjonen med ferriklorid for produktet var de samme som for produktet oppnådd i eksempel 9 (2).
EKSEMPEL 21
2,3-diacetoksybenzoyl-isocyanat som en losning i vannfritt diklormetan oppnådd i eksempel 7 (1) ble omsatt med amppcillin-hydrat (12,8 g ) og behandlet som i eksempel 1 (2) til å gi 7,7 g 6-/D(-)-a-|3-(2,3-diacetoksybenzoyl)-1-ureido}-a-fenyl-acetamido/penicillansyre .
Tynnskikts-
kromatograf ering : Rf 0,41, Bærer: silikagel 60 F254
(en forhåndsbelagt plate fremstilt av E. Merck, Darmstadt)
Fremkaller: etylacetat-etanol-eddiksyre
(25:5:1 volummessig)
IR spektrum:^ Jj£s (cm<-1>) 3.700-2.300, 1.530, 1.490,
NMR spektrum: (DMS0-d6, 60 MHz) 6(ppm) l,42(3H,s), l,56X3H,s),
2,24(3H,s), 2,27(3H,s), 422(lH,s), 5,3-6,1(3H,m), 7,0-8,0(8H,m).
EKSEMPEL 2 2
6-/D(-)-a-(3-(2,3-diacetoksybenzoyl)-1-ureidoJ-a-fenylacetamido</->penicillansyre (2,0 g) oppnådd i eksempel 21 ble anvendt og behandlet på samme måte som i eksempel 2 til å gi 1,2 g 6-/D(-)-a-(3-(2,3-dihydroksybenzoyl)-1-ureido J-a-fenylacetamido/- penicillansyre som et hvitt amorft faststoff. Spektra for IR;>NMR og UV, samt Rf-verdi (tynnskiktskromatografering) og resultatet av farvereaksjonen med ferriklorid for produktet var de samme som for forbindelsen oppnådd i eksempel 7 (5).
EKSEMPEL 23
Ved fremgangsmåten anvendt i eksempel 7 (1) - (3), ble 3,4-diacetoksybenzamid behandlet til gi D(-)-a-/3-(3,4-dihydroksybenzoyl )-1-ureido/-a-fenyleddiksyre som ble omdannet til den tilsvarende benzotriazolylester på en måte tilsvarende som i eksempel 7 (4). Esteren ble omsatt med 6-aminopenicillansyre (1,30 g) på en måte tilsvarende som i eksempel 7 (5) til å gi 1,01 g 6-/D(-)-a- 3-(3,4-dihydroksybenzoyl)-1-ureidq - a-fenyl-acetamido/penicillansyre som et blekgult amorft faststoff. Spektra for IR, NMR og UV samt Rf-verdi (tynnskiktskromato-gafering) og resultatet av farvereaksjonen med ferriklorid av produktet var de samme som for forbindelsen oppnådd i eksempel 2.
EKSEMPEL 24
3,4-diacetoksybenzoyl-isocyanat oppnådd i eksempel 1 (1) ble omsatt med D(-)-p-hydroksyfenylglycin på en måte tilsvarende som i eksempel 7 (2) til å gi D(-)-a-/3-(3,4-diacetoksybenzoyl)-l-ureido/-a-(4-hydroksyfenyl)eddiksyre. Syren ble behandlet som i eksempel 7 (3) til å gi D(-)-a-/3-(3,4-dihydroksybenzoyl)-1-ureido/-a-(4-hydroksyfenyl)eddiksyre som ble omdannet til den tilsvarende benzotriazolylester som i eksempel 7 (4). Esteren ble omsatt med 6-aminopenicillansyre (1,30 g) som i eksempel 7 (5) til å gi 1,02 g 6-,/D (-)-a- {3- (3, 4-dihydroksybenzoyl)-1-ureido}-a-(4-hydroksyfenyl)acetamido/penicillansyre som et blekgult amorft faststoff. Spektra for IR, NMR og UV, Rf-verdi (tynnskiktskromatografering) og resultatet av farvereaksjonen med ferrikloridet for produktet var de samme som for forbindelsen oppnådd i eksempel 4.
EKSEMPEL 25
3,4,5-triacetoksybenzoyl-isocyanat oppnådd i eksempel 5 (1) ble behandlet som i eksempel 7 (2) - (3) til å gi D(-)-a-/3-(3,4,5-trihydroksybenzoyl)-1-ureido/-a-fenyleddiksyre som ble omdannet til den tilsvarende benzotriazolylester. Esteren ble omsatt med 6-aminopenicillansyre (1,30 g) som i eksempel 7 (5) til å gi 1,15 g 6-/D(-)-a-{3-(3, 4, 5-trihydroksybenzoyl)-l-ureidoj--a-fenylacetamido/penicillansyre som et blekgult amorft faststoff. Spektra for IR, NMR og UV, Rf-verdi (tynnskiktskromatografering) og resultatet av farvereaksjonen med ferriklorid av produktet var de samme som for forbindelsen i eksempel 6.
EKSEMPEL 26
N-(3,4-diacetoksybenzoyl)-N-etylkarbamoyl-klorid oppnådd i eksempel 14 (1) ble omsatt med ampicillin-trihydrat (15,4 g)
og behandlet som i eksempel 12 til å gi 17,9 g 6-/D(-)-a- 3-(3,4-diacetoksybenzoyl)-3-etyl-l-ureido -a-fenylacetamido/- penicillansyre.
Tynnskikts-
kromatograf ering : Rf 0,47, Bærer: silikagel 60 F254
(en forhåndsbelagt plate fremstilt av E. Merck, Darmstadt)
Fremkaller: etylacetat-etanol-eddiksyre
(25:5:1 volummessig)
IR spektrum: \) (cm<-1>) 3.700-2.300, 1.775, 1.750-1.620,
1.510.
NMR spektrum: (DMSO-dg, 60 MHz) &(ppm) 0,8-1,3(3H,m), 1,42 (3H,s),
l,56(3H,s), 2,28(6H,s), 3,4-4,0(2H,m), 4,22(lH,s), 5,3-5,8(3H,m), 7,1-7,7(8H,m).
EKSEMPEL 27
De folgende a-benzoylureido-a-benzylpenicillin-derivater ble fremstilt som i eksempel 16 fra forskjellige a-ureidobenzyl-penicilliner. (1) 6-^ (-)-a-ureido-a-f enylacetamido/penicillansyre og 3, 4-diacetoksybenzoyl-klorid ga 6-/ p (-)-a--(3-(3/4^diacetoksybenzoyl)-1-ureido}-a-fenylacetamido/penicillansyre som et blekgult amorft faststoff. Spektra for IR og NMR og Rf-verdi (tynnskiktskromatografering) for produktet var de samme som for forbindelsen oppnådd i eksempel 1 (2). (2) (-)-a-ureido-a-fenylacetamido/penicillansyre og 3, 4, 5-triacetoksybenzoyl-klorid ga 6^(-)-a-f3-(3,4, 5-triacetoksybenzoyl)-l-ureido]r-a-f enylacetamido/penicillansyre som et blekbrunt amorft faststoff. Spektra for IR og NMR og Rf-verdi (tynnskiktskromatografering) for produktet var de samme som for forbindelsen i eksempel 5 (2). (3 ) 6-/ p (- )- <x- (3-etyl-1-ureido) - a-f enylacetamido/penicillansyre og 3, 4-diacetoksybenzoyl-klorid ga 6-/D (-)-a-3- (3, 4-diacetoksybenzoyl)-3-etyl-1-ureido-a-fenylacetamido/penicillansyre . Spektra for IR og NMR og Rf-verdi (tynnskikts-kromatograf ering) for produktet var de samme som for forbindelsen 1 eksempel 26. (4) 6-/D(-)-a-ureido-a-fenylacetamido/penicillansyre og 2 , 3-diacetoksybenzoyl-klorid ga 6-/T) (-)-a- { 3- (2 , 3-diacetoksybenzoyl)-1-ureido)- a- fenylacetamido/penicillansyre. Spektra for IR og NMR og Rf-verdi (tynnskiktskromatografering) for produktet var de samme som for forbindelsen i eksempel 21.
EKSEMPEL 28
3,4,5-triacetoksybenzoyl-isocyanat oppnådd i eksempel 5 (1) ble behandlet som i eksempel 7 (2) til å gi D(-)-a-/3-(3,4,5-triacetoksybenzoyl)-l-ureido/-a-fenyleddiksyre. Syren ble behandlet med 6-aminopenicillansyre (0,50 g) som i eksempel 18 (1) til å gi 0,51 g 6-/D (-)-a-{3-(3 , 4, 5-triacetoksybenzoyl)-1-ureidoj-a-fenylacetamido/penicillansyre som et blekbrunt amorft faststoff. Spektra for IR og NMR og Rf-verdi (tynnskikts-kromatograf ering ) for produktet var de samme som for forbindelsen oppnådd i eksempel 5 (2).
EKSEMPEL 2 9
D(-)-a-^3-(3,4-diacetoksybenzoyl)-3-etyl-l-ureido/-a-fenyl-eddiksyre oppnådd i eksempel 14 (1) ble omsatt med 6-amino-penicillansyre (0,50 g) og behandlet som i eksempel 18 (1) og (2) til å gi 0,50 g 6-/D (-)-a-"(3-(3, 4-diacetoksybenzoyl)-3-etyl-l-ureido}-a-fenylacetamido/penicillansyre. Spektra for IR og NMR og Rf-verdi (tynnskiktskromatografering) for produktet var de samme som for forbindelsen oppnådd i eksempel 26.
EKSEMPEL 30
3,4-diacetoksybenzamid ble behandlet som i eksempel 7 (1) og (2) til å gi D (-)-a-/3-('3r4-diacetoksybenzoyl)-l-ureido/-a-f enyl-eddiksyre. Syren ble omdannet til det tilsvarende blandede syreanhydrid med pivalinsyre, omsatt med 6-aminopenicillansyre (1,3 g) og behandlet som i eksempel 20 (1) til å gi rå 6-/D (- )_a-{3- (3, 4-diacetoksybenzoyl) -1-ureido}-a-f enylacetamido/- penicillansyre som pulver. Pulveret ble opplost i etylacetat, behandlet med aktivt trekull og konsentrert ved inndamping ved romtemperatur under redusert trykk. Resten ble behandlet med n-heksan til å gi 2,0 g av et blekgult amorft faststoff.
Spektra for IR og NMR og Rf-verdi (tynnskiktskromatografering)
av produktet var de samme som for forbindelse oppnådd i eksempel 1(2).
EKSEMPEL 31
3,4-diacetoksybenzamid ble behandlet som i eksempel 7 (1) og (2) til å gi D(-)-/3- (3, 4-diacetoksybenzoyl)-1-ureido/-a-:(4-hydroksyfenyl)eddiksyre. Syren ble omdannet til det tilsvarende blandede syreanhydrid med pivalinsyre, omsatt med 6-amino-penicillansyre (1,3 g) og behandlet som i eksempel 20 (1) til å gi rå 6-/b(-)-a-{3-(3,4-diacetoksybenzoyl)-l-ureido}-a-fenyl-acetamidq/penicillansyre som et pulver. Pulveret ble behandlet med aktivt trekull som i eksempel 30 til å gi 2,03 g blekgult amorft faststoff. Spektra for IR og NMR og Rf-verdi (tynnskikts<y>— kromatografering) for produktet var de samme som for forbindelsen oppnådd i eksempel 3.
EKSEMPEL 32
D(-)-a-/3-(2,3-diacetoksybenzoyl)-1-ureidq/-a-fenyleddiksyre oppnådd i eksempel 7 (2) ble omdannet til det tilsvarende dannede syreanhydrid med pivalinsyre, omsatt med 1,3 g 6-amino-penicillansyre og behandlet som i eksempel 20 (1) til å gi et råprodukt som pulver. Pulveret ble behandlet med aktivt trekull som i eksempel 30 til å gi 1,98 g 6-/D(-)-a-{3-(2,3- diacetoksybenzoyl)-1-ureido)-a-fenylacetamido/penicillansyre. Spektra for IR og NMR og Rf-verdi (tynnskiktskromatografering)
av produktet var de samme som for forbindelsen fremstilt i eksempel 21.
EKSEMPEL 33
6-/D(-)-a- {3-(3,4-diacetoksybenzoyl)-3-éfcyl-1-ureido)-a-fenyl-acetamidq/penicillansyre (2,6 g) oppnådd i eksempel 26 ble behandlet som i eksempel 20 (2) til å gi 1,0 g 6-/D(-)-a-{3-(3,4-dihydroksybenzoyl)-3-etyl-l-ureido^-a-fenylacetamidp/- penicillansyre som et hvitt amorft faststoff. Spektra for IR, NMR og UV, Rf-verdi (tynnskiktskromatografering) og resultatet av farvereaksjonen med ferriklorid for produktet var de samme som for forbindelsen oppnådd i eksempel 14.
EKSEMPEL 34
D (-) -a-/3- (3, 4-,-5-triacetoksybenzoyl) -3-metyl-l-ureido/-a-fenyleddiksyre oppnådd i eksempel 15 (1) ble behandlet som i eksempel 20 (1) til å gi rå 6-/t)(-)-a- { 3-(3, 4, 5-triacetoksybenzoyl )-3-metyl-l-ureido)-a-fenylacetamido/penicillansyre som pulver. Pulveret (0,76 g) ble underkastet reaksjon og behandling som i eksempel 20 (2) til å gi 0,4 g 6-/D (-)-a- (3-(3,4,5-trihydroksybenzoyl)-3-metyl-l-ureido}-a-fenylacetamidc^-penicillansyre som et blekbrunt amorft faststoff. Spektra for IR, NMR og UV, Rf-verdi (tynnskiktskromatografering) og resultatet av farvereaksjonen med ferriklorid for produktet var de samme som for forbindelsen oppnådd i eksempel 15 (2).

Claims (63)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive penicillansyre-derivater med den generelle formel (I)
hvori er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, R2 er et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe, R^ er en hydroksylgrupper eller en lavere alkanoyloksylgruppe, n er 2 eller 3, og i det minste to av R^ er bundet til nabo-karbonatomer, idet stillingen for substituenten R^ velges fra 3- til 5-stillingen når R^ er en lavere alkylgruppe og R^ er en hydroksylgruppe, og 2- til 6-stillingen når R^ og R^ er andre substituenter, eller salter derav, karakterisert ved å omsette substituert ureidofenyleddiksyre med formel (II)
hvori R^ , R^, R^ og n har den ovennevnte betydning, eller dets reaktive derivat med 6-aminopenicillansyre eller dens reaktive derivat.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det som substituert ureidofenyleddiksyre eller dens reaktive derivat anvendes en forbindelse hvori R^ er en lavere alkanoyloksygruppe.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det som substituert ureidofenyleddiksyre eller dens reaktive derivat anvendes en forbindelse hvori R^ er et hydrogenatom, R^ er et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe og R^ er en lavere alkanoyloksylgruppe.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det som substituert ureidofenyleddiksyre eller dens reaktive derivat anvendes en forbindelse hvori R^ er en lavere alkylgruppe, R2 er et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe og R^ er en lavere alkanoyloksylgruppe .
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at R1 er en metylgruppe, R2 er et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe og R^ er 3,4-diacetoksyl-gruppen.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det som substituert ureidofenyleddiksyre eller dens reaktive derivat anvendes en forbindelse hvori R^ er en hydroksylgruppe.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det som substituert ureidofenyleddiksyre anvendes en forbindelse hvori R^ er et hydrogenatom, R2 er et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe og R^ er en hydroksylgruppe.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 7, karakterisert ved at R2 er et hydrogenatom og R^ er 2,3-dihydroksylgruppe.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det som substituert ureidofenyleddiksyre eller dens reaktive derivat anvendes en forbindelse hvori R1 er en lavere alkylgruppe, R2 er et hydrogenatom eller et hydroksylgruppe og R^ er en hydroksylgruppe.
10. Fremgangsmåte som angitt i krav 9, karakterisert ved at R^ er etylgruppe, R2 er et hydrogenatom og R^ er 3,4-dihydroksylgruppe.
11. Fremgangsmåte som angitt i krav 9, karakterisert ved at R., er metylgruppe, R2 er et hydrogenatom og R^ er 3, 4-,-5-trihydroksylgruppe.
12. Fremgangsmåte som.angitt i krav 9, karakterisert ved at R^ er metylgruppe, R2 er en hydroksylgruppe og R^ er 3,4-dihydroksylgruppe.
13. Fremgangsmåte som angitt i krav 9, karakterisert ved at R^ er metylgruppe, R2 er et hydrogenatom og R^ er 3,4-dihydroksylgruppe.
14. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at den gjennomfores i et inert organisk losningsmiddel eller et vandig inert organisk losningsmiddel ved en temperatur på fra -30 til 35°C i lopet av 0,5 - 48 timer.
15. Fremgangsmåte som angitt i krav 14, karakterisert ved at det som losningsmiddel anvendes aceton, tetrahydrofuran, dimetylformamid, pyridin, acetonitril, dioksan, kloroform, diklormetan, etylacetat, vandig aceton og vandig dioksan, temperaturen er 0 til 10°C og reaksjonstiden er 1 til 10 timer.
16. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det som reaktivt derivat av den substituerte ureidofenyleddiksyre anvendes en forbindelse hvori karboksylgruppen er omdannet til syreanhydrid, ester eller amid.
17. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det som reaktivt 6-amino-penicillansyre anvendes en forbindelse hvori aminogruppen er aktivert med trimetylsilyl-gruppe.
18. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (IV)
hvori R^ er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, R~ er et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe, R.^ er® n hydroksylgruppe, n er 2 eller 3, i det minste 2 av R^2 er: bundet til nabo-karbonatomer, idet stillingen for substituent R^2 er valgt fra 3- til 5-stillingen når R^ er en lavere alkylgruppe og 2- til 6-stillingennår R^ er et hydrogenatom, eller et salt derav, karakterisert ved å fjerne beskyttende grupper for ^ 21' R21 ° <9/> eller Y fra et penicillansyrederivat med beskyttende gruppe med formel (III)
hvori R 1 og n har den ovennevnte betydning, R2^ er et hydrogenatom, en hydroksylgruppe eller en beskyttet hydroksylgruppe, R^-^ er en hydroksylgruppe eller en beskyttet hydroksylgruppe, idet stillingen for R^-^ er som definert for R32' Y er et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe for karboksylgruppen og i det minste en av R2i' R3i ° <9> ^ er en beskyttende gruppe eller er beskyttet.
19. Fremgangsmåte som angitt i krav 18, karakterisert ved at det som penicillansyrederivat anvendes en forbindelse hvori R^ -^ er en beskyttet hydroksylgruppe.
20. Fremgangsmåte som angitt i krav 19, karakterisert ved at R-,., er en lavere alkanoyloksylgruppe.
21. Fremgangsmåte som angitt i krav 20, karakterisert ved at R- er en acetoksylgruppe.
22. Fremgangsmåte som angitt i krav 18, karakterisert ved at penicillansyrederivatet er en forbindelse hvori R^ er et hydrogenatom.
23. Fremgangsmåte som angitt i krav 18, karakterisert ved at penicillansyrederivatet en forbindelse hvori R^ er et hydrogenatom, R2^ er et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe, R 31 er en lavere alkanoylgksylgruppe og Y er et hydrogenatom.
24. Fremgangsmåte som angitt i krav 23, karakterisert ved at den lavere alkanoyloksylgruppe for R.,- er en acetoksylgruppe.
25. Fremgangsmåte som angitt i krav 18, karakterisert ved at penicillansyrederivatet er en forbindelse hvori R^ er et hydrogenatom, R2^ er et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe, R^^ er en lavere alkanoyloksylgruppe og Y er et hydrogenatom.
26. Fremgangsmåte som angitt i krav 25, karakterisert ved at den lavere alkanoyloksylgruppe for R^ er en acetoksylgruppe.
27. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel
eller et salt derav, karakterisert ved å behandle en forbindelse med formel
med en base.
28. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel
eller et salt derav, karakterisert ved å behandle en forbindelse med formel
med en base.
2 9. Fremgangsmåte som angitt i krav 20, karakterisert ved at den lavere alkanoyloksylgruppe for omdannes til en hydroksylgruppe ved innvirkning av en base valgt fra gruppen bestående av uorganiske baser i form av ammonium eller alkalimetallsalter av kullsyre, eddiksyre eller fosforsyre, ammoniumformen av svakt sure ionevekslerharpikser og ammoniakk, og som organiske baser primære, sekundære eller tertiære-lavere alkylaminer, primære, sekundære eller tertiære aminer med en til tre-hydroksy-lavere alkylgrupper og alicykliske aminer som f.eks. piperidin og morfolin.
30. Fremgangsmåte som angitt i krav 20, karakterisert ved at reaksjonen gjennomfores ved bruk av en base med et eller flere nitrogenatomer, i nærvær av en substans med en eller flere alkoholiske hydroksylgrupper.
31. Fremgangsmåte som angitt i krav 2 9, karakterisert ved at det som base anvendes ammoniakk, primære, sekundære eller tertiære lavere-alkylaminer, primære eller sekundære aminer med en til tre hydroksy-lavere alkylgrupper og alicykliske aminer som f.eks. piperidin og morfolin.
32. Fremgangsmåte som angitt i krav 29, karakterisert ved at basen anvendes i en mengde på 1 - 15 mol pr. mol penicillansyrederivat med beskyttende gruppe.
33. Fremgangsmåte som angitt i krav 29, karakterisert ved at det som substans med en eller flere alkoholiske hydroksylgrupper anvendes alkoholer som metanol, etanol, etylenglykol og glyserol, og primære, sekundære eller tertiære aminer med en til tre hydroksy-lavere alkylgrupper som f.eks. dietylaminoetanol, etanolamin og trietanolamin.
34. Fremgangsmåte som angitt i krav 2 9, karakterisert ved at reaksjonen gjennomfores ved bruk av ammoniakk som base i en mengde på 1,1 til 15 mol pr. mol penicillansyrederivat med beskyttende gruppe i nærvær av metanol som substans med en eller flere alkoholiske hydroksylgrupper i en tilstrekkelig mengde som losningsmiddel.
35. Fremgangsmåte som angitt i krav 2 9, karakterisert ved at reaksjonen gjennomfores ved en temperatur på fra -30 til 40°C i lopet av 0,5 til 20 timer.
36. Fremgangsmåte som angitt i krav 2 9, karakterisert ved at reaksjonen gjennomfores i et ikke-protonisk, polart eller ikke-polart losningsmiddel.
37. Fremgangsmåte som angitt i krav 36, karakterisert ved at det som losningsmiddel anvendes dimetylformamid, diklormetan eller kloroform.
38. Fremgangsmåte som angitt i krav 34, karakterisert ved at substansen med en eller flere alkoholiske hydroksylgrupper anvendes i en mengde på 2j til 10 mol pr. mol penicillansyrederivat med,beskyttende gruppe.
39. Fremgangsmåte som angitt i krav 38, karakterisert ved at reaksjonen gjennomfores ved en temperatur på fra -30 til 40°C i lopet av 0,5 til 20 timer.
40. Fremgangsmåte som angitt i krav 36, karakterisert ved at reaksjonen gjennomfores ved bruk av 0,1 til 10 mol trietylamin som base og 0,7 til 10 mol trietanolamin som substans med en eller flere alkoholiske hydroksylgrupper pr. mol penicillansyrederivat med beskyttende gruppe i dimetylformamid som ikke-protonisk losningsmiddel.
41. Fremgangsmåte som angitt i krav 28, karakterisert ved at reaksjonen gjennomfores ved bruk av en base med et eller flere nitrogenatomer i et ikke-protonisk losningsmiddel.
42. Fremgangsmåte som angitt i krav 40, karakterisert ved at det som base anvendes ammoniakk og primære eller sekundære lavere alkylaminer og at det som losningsmiddel anvendes dimetylformamid.
43. Fremgangsmåte- som angitt i krav 28, karakterisert ved at reaksjonen gjennomfores ved bruk av en organisk eller uorganisk base i et losningsmiddel valgt fra gruppen bestående av vann og vandige blandinger av vann-blandbare, ikke-protoniske organiske løsningsmidler.
44. Fremgangsmåte som angitt i krav 42, karakterisert ved at det som base anvendes ammoniakk, ammonium- eller alkalimetall-salter av eddiksyre, tilsvarende noytrale eller sure salter av kullsyre, primære, sekundære eller tertiære lavere alkylaminer og alicykliske aminer.
45. Fremgangsmåte som angitt i krav 42, karakterisert ved at det som losningsmiddel anvendes dioksan og/eller aceton.
46. Fremgangsmåte som angitt i krav 18, karakterisert ved at det som penicillansyrederivat anvendes en forbindelse hvori er en lavere alkanoyloksylgruppe idet den nevnte lavere alkanoyloksylgruppe omdannes til en hydroksylgruppe ved hjelp av en fremgangsmåte angitt i kravene 28-44.
47. Fremgangsmåte som angitt i krav 18, karakterisert ved at det som penicillansyrederivat anvendes en forbindelse hvori R^ er en benzyloksylgruppe og den nevnte benzyloksylgruppe omdannes til en hydroksylgruppe ved katalytisk reduksjon med palladiumkarbon.
48. Fremgangsmåte som angitt i krav 18, karakterisert ved at det som penicillansyrederivat anvendes en forbindelse hvori Y er en beskyttende gruppe for karboksylgruppen og den nevnte beskyttende gruppe omdannes til et hydrogenatom ved bruk av vann, en alkohol eller en syre.
4 9. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (XV)
hvori R 1 er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, R2 er et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe, R^ er en lavere alkanoyloksylgruppe, n er 2 eller 3 og i det minste to av R^ er bundet til nabo-karbonatomer, eller et salt derav, karakterisert ved å omsette et a-aminobenzylpenicillin med formel (XII)
hvori R2 har den ovennevnte betydning og Y er et hydrogenatom, eller en beskyttende gruppe for karboksylgruppen, eller dets reaktive derivat, omsettes med et benzoylisocyanat med formel (XIII)
hvori R^4 og n har den ovennevnte betydning, eller en benzoylkarbamoylhalogenid med formel (XIV)
hvori R^^ og n har den ovennevnte betydning og R^ er en lavere alkylgruppe og X er et halogenatom, og eventuelt omdannes Y til et hydrogenatom.
50. Fremgangsmåte som angitt i krav 48, karakterisert ved at a-aminobenzylpenicillinet eller dets reaktive derivat omsettes med benzoylisocyanatet til å gi den onskede forbindelse hvori R^ er et hydrogenatom.
51. Fremgangsmåte som angitt i krav 48, karakterisert ved at a-aminobenzylpenicillinet eller dets reaktive derivat omsettes med benzoylkarbamoyl-halogenidet til å gi den onskede forbindelse hvori R^ er en lavere alkylgruppe.
52. Fremgangsmåte som angitt i krav 48, karakterisert ved at et aOaminobenzylpenicill med formel
eller dets reaktive deriat omsettes med benzoylkarbamoylhalogenid med formel
hvori X er et halogenatom til å gi en forbindelse med formel
53. Fremgangsmåte som angitt i krav 48, karakterisert ved at et a-aminobenzylpenicillin med formel
eller dets reaktive derivat omsettes med et benzoylkarbamoylhalogenid med formel
hvori X er et halogenatom til å gi en forbindelse med formel
54. Fremgangsmåte som angitt i krav 48, karakterisert ved at reaksjonen gjennomfores i et inert organisk losningsmiddel eller et vandig inert organisk losningsmiddel ved en temperatur på fra -30 til 35°C i lopet av noen 10-talls min. til 24 timer.
55. Fremgangsmåte som angitt i krav 53, karakterisert ved at det som losningsmiddel anvendes aceton, tetrahydrofuran, acetonitril, dioksan, kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan-etylacetat, vandig aceton eller vandig dioksan ved temperatur -10 til 20°C og at reaksjonstiden er 0,5 til 5 timer.
56. Fremgangsmåte som angitt i krav 48, karakterisert ved at det som reaktivt derivat av a-aminobenzylpenicillin anvendes en forbindelse hvor aminogruppen er aktivert med trimetylsilylgruppen.
57. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel
hvori R er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, R22 er et hydrogenatom, R^4 er en lavere alkanoyloksylgruppe, n er 2 eller 3, idet i det minste to av R^er bundet til nabo-karbonatomer, eller dens salt, karakterisert ved å omsette et a-ureidobenzylpenicillin med formel (XVI)
hvori R^ og R22 ^ar ^en ovennevnte betydning og Y er et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe for karboksylgruppen, eller dens reaktive derivat, med et benzoylhalogenid med formel hvori n og R_ . har den ovennevnte betydning og X er et halogenatom og deretter eventuelt omdanne Y til et hydrogenatom.
58. Fremgangsmåte som angitt i krav 57, karakterisert ved at det som a-ureidobenzylpenicillin eller dets reaktive derivat anvendes en forbindelse hvori R^ er et hydrogenatom.
59. Fremgangsmåte som angitt i krav 57, karakterisert ved at det som a-ureidobenzylpenicillin eller dets reaktive derivat anvendes en forbindelse hvori R^ er en lavere alkylgruppe.
60. Fremgangsmåte som angitt i krav 57, karakterisert ved at a-ureidobenzylpenicillinet med £or.mel
eller dens reaktive derivat omsettes med et benzoylhalogenid med formel
hvori X er et halogenatom til å gi den onskede forbindelse med formel
eller dens salt.
61. Fremgangsmåte som angitt i krav 57, karakterisert ved at reaksjonen gjennomfores i et inert organisk losningsmiddel ved en temperatur på fra -10°C til omgivelsenes temperatur i lopet av 1 til 48 timer.
62. Fremgangsmåte som angitt i krav 61, karakterisert ved at det som losningsmiddel anvendes tetrahydrofuran, acetonitril, dioksan, kloroform, diklormetan og etylacetat, idet temperaturen er 0 til 10°C og reaksjonstiden er 1 til 10 timer.
63. Fremgangsmåte som angitt i krav 57, karakterisert ved at det som reaktivt derivat av a-ureidobenzylpenicillin anvendes en forbindelse hvor aminogruppen er aktivert ved hjelp av trimetylsilylgruppen.
NO791687A 1978-05-26 1979-05-22 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive penicillansyre-derivater NO791687L (no)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6216478A JPS54154782A (en) 1978-05-26 1978-05-26 Penicillin derivative and its salt
JP7036578A JPS54163590A (en) 1978-06-13 1978-06-13 Penicilunic acid derivative and salt thereof
JP9730978A JPS5524135A (en) 1978-08-11 1978-08-11 Penicillin derivative and its preparation
JP10436278A JPS5531044A (en) 1978-08-29 1978-08-29 Penicillanic acid derivative and its preparation
JP10915778A JPS5536411A (en) 1978-09-07 1978-09-07 Benzylpenicillin derivative and their preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO791687L true NO791687L (no) 1979-11-27

Family

ID=27523696

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO791687A NO791687L (no) 1978-05-26 1979-05-22 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive penicillansyre-derivater

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4229348A (no)
AU (1) AU4689879A (no)
CA (1) CA1133896A (no)
DD (1) DD143259A5 (no)
DE (1) DE2921324C2 (no)
DK (1) DK179579A (no)
FI (1) FI791680A (no)
FR (1) FR2426691A1 (no)
GB (1) GB2021576B (no)
HU (1) HU176076B (no)
IL (1) IL57264A0 (no)
IT (1) IT1120970B (no)
NL (1) NL7904112A (no)
NO (1) NO791687L (no)
PT (1) PT69665A (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5732289A (en) * 1980-08-05 1982-02-20 Chugai Pharmaceut Co Ltd Alpha-substituted ureidobenzylpenicillin
DE3372208D1 (en) * 1982-04-29 1987-07-30 Beecham Group Plc Beta-lactam antibiotics
MXPA05010296A (es) * 2003-03-26 2005-11-17 Bayer Cropscience Gmbh Utilizacion de compuestos hidroxilicos aromaticos como antidotos.
EP4141110A1 (en) 2020-04-24 2023-03-01 Obshchestvo S Ogranichennoy Otvetstvennost'yu "Ingenik" Method for producing particles of bacteriophages of the genus levivirus

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE32700B1 (en) * 1968-02-03 1973-10-31 Beecham Group Ltd Penicillins
GB1250611A (no) * 1968-02-03 1971-10-20
DE1770620A1 (de) * 1968-06-12 1971-11-11 Bayer Ag Neue Penicilline
US3479339A (en) * 1968-06-13 1969-11-18 Bristol Myers Co 6-(alpha-3 - acylureidophenylacetamido)- and 6-(alpha - 3 - acylureidothienylacetamido)-penicillanic acids
US3936442A (en) * 1970-05-25 1976-02-03 Bayer Aktiengesellschaft Unreidoacetamido-penicilins
CH562249A5 (no) * 1970-05-25 1975-05-30 Bayer Ag
US3980792A (en) * 1970-05-25 1976-09-14 Bayer Aktiengesellschaft Ureidoacetamido-penicillins
US3933795A (en) * 1970-05-25 1976-01-20 Hans-Bodo Konig Ureidoacetamido-penicillins
US3939149A (en) * 1970-05-25 1976-02-17 Bayer Aktiengesellschaft Ureidoacetamido-penicillins
US3959258A (en) * 1970-05-25 1976-05-25 Bayer Aktiengesellschaft Ureidoacetamido-penicillins
US4016282A (en) * 1970-05-25 1977-04-05 Bayer Aktiengesellschaft Ureidoacetamido-penicillins
US3978223A (en) * 1970-05-25 1976-08-31 Bayer Aktiengesellschaft Ureidoacetamido-penicillins for treating bacterial infections
US3974140A (en) * 1970-05-25 1976-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Ureidoacetamido-penicillins
GB1433131A (en) * 1972-03-13 1976-04-22 Astra Laekemedel Ab Penicillins
DE2258973A1 (de) * 1972-12-01 1974-06-06 Bayer Ag Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
DD143259A5 (de) 1980-08-13
CA1133896A (en) 1982-10-19
AU4689879A (en) 1979-11-29
FI791680A (fi) 1979-11-27
US4229348A (en) 1980-10-21
DE2921324A1 (de) 1979-11-29
GB2021576A (en) 1979-12-05
NL7904112A (nl) 1979-11-28
HU176076B (en) 1980-12-28
IL57264A0 (en) 1979-09-30
DK179579A (da) 1979-11-27
PT69665A (pt) 1979-06-01
IT1120970B (it) 1986-03-26
IT7968103A0 (it) 1979-05-24
DE2921324C2 (de) 1983-02-10
FR2426691A1 (fr) 1979-12-21
GB2021576B (en) 1982-09-29
FR2426691B1 (no) 1982-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2477154A1 (fr) Bis-esters de methanediol avec des penicillines et le 1,1-dioxyde d&#39;acide penicillanique, leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant
CA1319682C (fr) Procede de preparation de nouvelles oximes derivees de l&#39;acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique
EP1219596A1 (en) Salicylamide derivatives
NO153573B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-acylamino-alfa-arylacet-amidocefalosporiner.
FI65253B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt verksamma 9-aminodeoxi-clavulansyraderivat
US5081116A (en) Cephalosporin derivatives
GB1589094A (en) 7 - - oxyiminoacylaminocephalosporins
NO791687L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive penicillansyre-derivater
CH621125A5 (no)
US3951954A (en) Novel oxofuryl ester derivatives of penicillin and cephalosporin
US4104469A (en) 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
CH626370A5 (en) Process for the preparation of the syn isomer or of a mixture of syn and anti isomers of 7beta-acylamidoceph-3-em-4-carboxylic acids with antibiotic activity
FR2496666A1 (fr) Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant
US4193918A (en) Process for the preparation of hydroxy-alpha-amino-benzyl penicillin
FR2466466A1 (fr) Nouvelles penicillines, utiles notamment comme antibiotiques, et leur procede de preparation
US4178444A (en) Hydrazono derivatives of cephalosporins
US4179502A (en) 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins
US4328224A (en) Cephalosporin derivatives
US4185015A (en) Methoxymethyl 6-[D-2,2-dimethyl-4-(4-hydroxyphenyl)-5-oxo-1-imidazolyl]penicillanate
EP1370515A2 (en) Synthesis of n,n-dimethyl-3-(4-methyl) benzoyl propionamide, a key intermediate of zolpidem
US3985738A (en) 7-(D-.alpha.-Hydroxy-2-arylacetamido)-3-(tetrazolo-[4,5-b]pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
CA2064566A1 (en) Kynurenic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR830000343B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제법
NO761438L (no)
CA2233842C (en) Novel heterocyclic derivatives having indoline, indole or tetrahydroquinoline ring and pharmaceutical use thereof