HU176076B - Process for producing 2,2-dimethyl-6-aquare bracket-2-bracket-3-benzoyl-1-ureido-bracket closed-2-phenyl-acetamido-square bracket closed-pename-3-carboxylic acid derivatives - Google Patents
Process for producing 2,2-dimethyl-6-aquare bracket-2-bracket-3-benzoyl-1-ureido-bracket closed-2-phenyl-acetamido-square bracket closed-pename-3-carboxylic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU176076B HU176076B HU79CU160A HUCU000160A HU176076B HU 176076 B HU176076 B HU 176076B HU 79CU160 A HU79CU160 A HU 79CU160A HU CU000160 A HUCU000160 A HU CU000160A HU 176076 B HU176076 B HU 176076B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- ureido
- formula
- carboxylic acid
- hydrogen
- dimethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha, Tokió, Japán
Eljárás 2,2-dimetil-6-[2-(3-benzoil-l-uredio)-2-fenil-acetamido]“penám-3-karbonsav-származékok előállítására
A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új 2,2-dimetil-6-[2-(3-benzoil-1 -ureido)-2-fenil-acetamido]-penám-3-karbonsav-származékok és sóik előállítására. Az I általános képletben
Rí hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot,
R2 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot,
R3 hidroxilcsoportot vagy kevés szénatomos alkanoilcsoportot jelent;
n értéke 2 vagy 3; és az
R3 jelű csoportok közül legalább kettő szomszédos szénatomhoz kapcsolódik; és ha R; kevés szénatomos alkilcsoportot és R3 hidroxilcsoportot jelent, akkor R3 a 3—5 helyzetekben lehet, és ha R] és R3 más, fent megadott csoportot jelent, akkor R3 a 2—6 helyzetekben lehet.
Az 1 250 611 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás, a 3 931 405 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, a 2 311 328 számú német szövetségi köztársaságbeli nyiivánosságrahozatali irat és a 3532/78 számú japán nyiivánosságrahozatali irat számos a-(benzoií-ureido)-a-benzil-peniciilint ír le, de ezek a korábbi közlemények nem említenek olyan vegyületeket, amelyekben a benzoilcsoport hidroxilcsoporttal vagy kevés szénatomos alkanoilcsoporttal van szubsztituálva.
Az 1 301 961 számú és az 1 426 199 számú nagybritanniai szabadalmi leírások, valamint a 3 933 795,
936 442, 3 939 149, 3 959 258, 3 974 140, 3 978 223,
980 792 és 4 016 282 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások sokféle a-(benzoil-ureido)-α-benzil-penicillint ismertetnek, de ezek közül egyik sem említ olyan vegyületeket, amelyekben a benzoilcsoport hidroxilcsoporttal van szubsztituálva. Ezekben a korábbi közleményekben a benzoilcsoport szubsztítuensei definíciójára megadott kifejezés „kevés szénatomos alkanoiloxi-csoport”, de semmi további magyarázat nem utal a kevés szénatomos alkanoiloxicsoportok számára és a szomszédos szénatomokhoz való kötődésükre.
Az 1 260 882 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás olyan a-(benzoil-ureido)-a-benzil-penicillineket ismertet, amelyekben a benzoil-csoport például 4-klór-3-hidroxi-benzoil-csoport, 3-klór-4-hidroxibenzoil-csoport, m-hidroxi-benzoil-csoport lehet. Ez a régebbi szabadalmi leírás magában foglalja a p-acetoxi-benzoil-, 2-acetoxi-3-klór-benzoiI-, o-acetoxi-benzoil-, 2-acetoxi-3-metil-5-klór-benzoiloxi-, 2-acetoxi-5-metiI-benzoil-, 2-acetoxi-4,6-dimetil-benzoil-, 2-acetoxi-5-terc-butil-benzoil-, 3-metil-2-pivaloiloxi-benzoil- és a 2,4-diacetoxi-benzoil-csoportokat is. Azonban nem említ olyan benzoilcsoport ot, amely két vagy több hidroxilcsoportot vagy több egymásmelletti kevés szénatomos alkanoiloxicsoportot tartalmaz szubsztituensként.
Az 1 904 851 számú német szövetségi köztársasági nyiivánosságrahozatali irat sokféle a-(benzoil-ureido)-a-benzil-penicillin-származékot ismertet· Bár leír olyan vegyületet, amelyben a benzoilcsoport hidroxilcsoporttal van szubsztituálva — ez a vegyület a D-a-[N-(p-hidroxi-benzoil)-ureido]-benzil-penicillin — de nem említ olyan vegyületet, amelyben a benzoilcsoport két vagy több hidroxilcsoporttal vagy kevés szénatomos alkanoiloxicsoportokkal van szubsztituálva.
A régebbi szakközlemények közül elsőként az 1 904 851 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat ismertet olyan a-(benzoil-ureido)-α-benzil-penicillineket, amelyekben a benzoilcsoportnak több egymásmelletti szubsztituense, különösen oxigénatomot tartalmazó csoportja van, ilyen vegyület a D-a-[N-(3,4-metiléndioxid-benzoil)-ureido]-benzil-penicillin; és másodikként az 1 260 882 számú nagybritanniai szabadalmi leírás ismertet olyan vegyületet, amely 3,4-dimetoxi-benzoil-csoportot, 3,4,5-trimetoxi-benzoil-csoportot és 2,3-dimetoxi-benzoil-csoportot tartalmaz. Azonban a két szabadalmi leírás közül egyik sem említ olyan vegyületet, amelyben a benzoilcsoportnak több egymásmelletti hidroxilcsoport vagy kevés szénatomos alkanoiloxicsoport szubsztituense van.
Amint a fentiekben kimutattuk, a találmány szerinti I általános képletű penicillánsav-származékok olyan új vegyületek, amelyeket egyetlen régebbi szakközlemény sem ismertetett.
. A találmány szerinti penicillánsav-származékok benzoilcsoportjában 2 vagy 3 hidroxilcsoport vagy kevés szénatomos alkanoiloxi-csoport van, ezek közül legalább kettő egymás mellett van, és ezért feltehetően kedvezőbb hatásuk van, mint a fent felsorolt korábbi közleményekben ismertetett bármely vegyületnek.
A találmány szerinti penicillánsav-származékoknak a Pseudomonas csoportba tartozó baktériumok ellen in vitro vizsgálatokban és in vivő állatkísérletekben erősebb baktériumellenes hatásuk van, mint az idézett korábbi szak közleményekben ismertetett vegyületeknek vagy a karbenicillinnek, amelyet jellegzetesen hatásos szernek tekintenek a Pseudomonas-baktériumok ellen; a találmány szerinti származékok az ilyen baktériumok okozta fertőzések megelőzésében is nagyon hatékonynak bizonyultak. Ezenkívül a találmány szerinti penicillánsav-származékok nemcsak semleges körülmények között, hanem savas körülmények között is viszonylag stabilisak. Ezért az I általános képletű penicillánsavszármazékok hatékony baktériumellenes szerek.
Az I általános képletben az RI szimbólummal jelölt kevés szénatomos alkilcsoport 1—4 szénatomot tartalmaz, és egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, terc-butilcsoportot stb. jelenthet. Előnyös például a metil- és etilcsoport. Az R3-maI jelölt kevés szénatomos alkanoiloxicsoport kevés szénatomos alkanoilcsoportja
2— 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, például acetil-, propionil-, n-butiril- és izobutirilcsoport lehet. Előnyös az acetilcsoport.
Ha R1 kevés szénatomos alkilcsoportot és R3 hidroxilcsoportot jelent, és ha a hidroxilcsoport a benzoilgyűrűben a 2- vagy 6-helyzetben van, akkor az ureidocsoport instabilissá válik, és így korlátozza az R3 szubsztituens helyzetét. Ezért ha R] kevés szénatomos alkilcsoportot és R3 hidroxilcsoportot jelent, akkor az R3 szubsztituens 3- és 4-helyzetű vagy 3-, 4- és 5-helyzetű. Az Rt és R3 jelek más jelentése esetén az R3 szubsztituens 2- és
3- helyzetű vagy 3- és 4-helyzetű vagy 2-, 3- és 4-helyzetű vagy 2-, 4- és 5-helyzetű vagy 2-, 4- és 5-helyzetű vagy 2-, 3- és 5-helyzetű vagy 2-, 3- és 6-helyzetű; ezek közül előnyös a 2- és 3-helyzet, a 3- és 4-helyzet vagy a 3-, 4- és
5-helyzet.
A találmány szerinti I általános képletű penicillán sav-származékban karboxilcsoport van, ezért különféle bázikus anyagokkal sókat alkothat. Mindezek a sók a találmány körébe tartoznak. A találmány szerinti vegyület sói közül példaként megemlítjük a szervetlen bázisokkal alkotott sókat, ilyenek az alkálifém-, például nátrium- és káliumsók, az alkáliföldfém-, például a kalcium-sók, valamint a szerves bázisokkal alkotott sók, például a prokain- és a dibenziletiléndiamin-sók. Ezeket a sókat úgy állítjuk elő, hogy a penicillánsav-származék szabad karboxilcsoportját a fent leírt szervetlen vagy szerves bázisokkal reagáltatjuk.
A 6-acetamido-csoportban levő aszimmetrikus szénatomok következtében egyes vegyületeknek optikai izomerjei, azaz DL-, D- és L-izomerjei vannak. Mindezek az izomerek és előállításuk a találmány körébe tartoznak.
A találmány értelmében az I általános képletű penicillánsav-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy II általános képletű szubsztituált ureido-fenil-ecetsavat — ebben a képletben Rb R2 és n, valamint R3 helyzete a fenti jelentésű — vagy ennek egy reakcióképes származékát 6-amino-penicillánsavval vagy ennek egy reakcióképes származékával reagáltatjuk, mire I általános képletű penicillánsav-származékot vagy ennek sóját kapjuk.
A II általános képletű szubsztituált ureido-fenil-ecetsav reakcióképes származékán olyan származékát értjük, amelynek karboxilcsoportja aktiválva van. Ilyen származék például a savanhidrid, reakcióképes észter vagy reakcióképes amid. Részletesebben kifejezve, ezek alifás karbonsavakkal, például pivalinsavval, triklór-ecetsavval vagy pentánkarbonsavval alkotott vegyes anhidridek, alkilkarbonátokkal alkotott vegyes anhidridek, fenil-foszforsavval alkotott vegyes anhidridek, aromás karbonsavval alkotott vegyes anhidridek; észterek, például 1-hidroxi-benztriazolil-észter, 2,4-dinitro-fenilészter, N-hidroxi-szukcinimid-észter, N-hidroxi-ftálimid-észter, pentaklór-fenilészter, fenil-azofenilészter, ciano-metilészter és metoxi-metilészter; amidok, például imidazol-, triazol-, tetrazol- stb. származékok. A II általános képletű szubsztituált ureido-fenil-ecetsav reakcióképes származéka savhalogenid is lehet abban az esetben, ha a II általános képletben R3 kevés szénatomos alkanoilcsoportot és R2 hidrogénatomot jelent.
A penicillánsav reakcióképes származékán olyan penicillánsav-származékot értünk, amelynek 6-aminocsoportja reakcióképessé aktivált. Például a trimetil-szilil-csoport bevezetése a 6-aminocsoportba elegendő a szükséges amidképző reakció végrehajtásához.
Az amidképző reakciót általában oldószerben hajtjuk végre. A reakcióban használható oldószer iners szerves oldószer, például aceton, tetrahidro-furán, dimetil-formamid, pipiridin, acetonitril, dioxán, kloroform, diklór-metán vagy etil-acetát lehet. A vízzel elegyíthető oldószereket vizes elegyekként lehet használni.
A reakciót a reagensektől függően általában hűtés közben vagy szobahőmérsékleten vagy melegítés közben hajthatjuk végre. A reakció hőmérséklete rendszerint — 30 és +35 °C között van. A reakció időtartama a reakció hőmérsékletétől, a használt reagensektől és az oldószertől függően néhányszor tíz perctől többször tíz óráig terjedhet. Mivel a reakciót általában —30 és + 35 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, így időtartama 0,5—48 óra vagy előnyösen —20 és +20 °C közötti hőmérsékleten 1—24 óra.
A reakciókeverékből a célvegyületet bármely olyan szokásos módszerrel ki lehet nyerni, amelyet a penicillin elkülönítésére használni szoktak; ilyen a szerves oldószerrel, például diklór-metánnal, kloroformmal vagy etil-acetáttal való extrahálás; kromatografálás kovasavgélen, ioncserélő gyantán, térhálósított dextránon, szóról vagy akrilsavészter nagy pórusú polimerjén stb.
A II általános képletű szubsztituált ureido-fenil-ecetsav új vegyület, és könnyen előállítható, például úgy, hogy egy megfelelő α-amino-fenil-ecetsavat benzoil-izocianáttal vagy olyan N-benzoil-N-(kevés szénatomos)-alkil-karbamoil-halogeniddel reagáltatunk, amelynek hidroxilcsoportjai védettek, majd kívánt esetben a védőcsoportot eltávolítjuk. A használható védőcsoportot vagy védőcsoport eltávolításának módszerét részletesen a III általános képletű vegyületnél, különösen az R21 és R31 csoportokkal kapcsolatban ismertetjük.
A találmány tárgya továbbá eljárás a fenti I általános képletű olyan penicillánsav-származékok és sóik előállítására, amelyek képletében R3 hidroxilcsoportot jelent. Ez az eljárás magában foglalja a III általános képletű védett penicillánsav-származékról a védőcsoportok eltávolítását — ebben az utóbbi képletben Rj hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot; R2I hidrogénatomot, hidroxilcsoportot vagy védett hidroxilcsoportot; Rn hidroxilcsoportot vagy védett hidroxilcsoportot jelent, n értéke 2 vagy 3; legalább két R31 csoport szomszédos szénatomhoz kapcsolódik; és ha Rj kevés szénatomos alkilcsoportot jelent, akkor R3I 3—5 helyzetű, és ha Rj hidrogénatomot jelent, akkor R3) 2—6 helyzetű lehet; Y hidrogénatomot vagy a karboxilcsoport védőcsoportját jelenti; és R2,, R31 és Y közül legalább egy védőcsoport vagy védett csoport — IV általános képletű penicillánsav-származék — ebben a képletben Rj és R2 az I általános képletben definiált jelentésűek, R32 hidroxilcsoportot jelent, legalább két R32 szomszédos szénatomokhoz kapcsolódik, és az R32 szubsztituens helyzete azonos az I általános képlettel kapcsolatban Rj-ra definiált helyzettel — képződése közben.
A III általános képletben az R2) vagy R3j jelű hidroxilcsoportot védő csoport enyhe körülmények között eltávolítható, bármely védöcsoport lehet. Ilyen csoport például a kevés szénatomos alkanoilcsoport, például acetil-, butiril- vagy izobutirilcsoport.
Bár a kevés szénatomos alkanoilcsoport bármely olyan módon eltávolítható, amely penicillinszármazékok esetében alkalmazható, mégis kívánatos olyan eljárást választani, amely nagy szelektivitással távolítja el a kevés szénatomos alkanoilcsoportot, és ezt követően a termék tisztítása könnyen végrehajtható. A követelményeknek a bázisokkal dolgozó eljárások felelnek meg leginkább. A módszerben használható egy szervetlen bázisnak gyenge savval, például szénsavval, ecetsavval vagy foszforsavval alkotott sója, például ammóniumvagy alkálifémsója; ammónium vagy gyengén savas ioncserélő gyanta ammóniumalakja vagy szerves bázis, például primer, szekunder vagy tercier-(kevés szénatomos>alkilamin vagy 1—3 kevés szénatomos hidroxi-alkil-csoportot tartalmazó primer, szekunder vagy tercier amin vagy aliciklusos amin, például piperidin vagy morfolin.
A védőcsoport eltávolítását úgy hajtjuk végre, hogy a bázist alkoholos hidroxilcsoportokat tartalmazó vegyület jelenlétében oldószerhez adjuk hozzá. Ebben a mód szerben előnyös az alkoholos hidroxilcsoportokat tartalmazó vegyületben oldható bázist, előnyösen legalább egy bázisos nitrogénatomot tartalmazó bázist, például ammóniát, propií-amint, dietil-amint, trietil-amint, dietil-amino-etanolt, etanol-amint, trietanol-amint, piperidint vagy morfolint használni. Ezeken a bázisokon kívül az oldószerben szuszpenziókent jelenlevő, gyengén savas ioncserélő gyanta ammóniumalakját is használhatjuk.
A használható alkoholos hidroxilcsoportokat tartalmazó vegyületek közé tartoznak az alkoholok, például a metanol, etanol, etilén-glikol vagy glicerin; vagy hidroxi-(kevés szénatomos)-alkil-amin, például dietil-amino-etanol, etanol-amin vagy trietanol-amin.
Olyan oldószert használhatunk, amely a bázis sóját és a védett penicillánsav-származékot, valamint a penicillánsav-származékot, a célvegyületet oldani képes. Ilyen oldószerek az aprotikus, poláris oldószerek, például dimetil-formamid; apoláris oldószerek, például diklór-metán vagy kloroform. Továbbá az alkoholos hidroxilcsoportokat tartalmazó vegyületek közül oldószeiként például metanolt vagy glicerint használhatunk, feltéve, hogy az oldószerrel szemben támasztott, fent említett követelményeket kielégítik.
Az alkoholos védőcsoportokat tartalmazó vegyületnek és az oldószernek a védőcsoport eltávolítására használt előnyös kombinációja a metanol-ammónia, a trietil-amin-trietanol-amin-dimetil-formamid stb. A bázis mennyisége a III általános képletű védett penicillánsav-származékban levő védőcsoportok számától és a reakciórendszerben jelenlevő bázisos anyag összes mennyiségétől függ. A bázis azonban a védett penicillánsav-származék mólonként! mennyiségére számítva rendszerint 1—15 mól, előnyösen 3—10 mól mennyiségben van jelen.
Az alkoholos hidroxilcsoportokat tartalmazó vegyületet általában a védett penicillánsav-származék hoz képest fölöslegben használjuk. Bár az ilyen vegyület oldószerként nagy fölöslegben lehet jelen, ha nem oldószerként használjuk, akkor rendszerint a védett penicillánsav-származék egy mól mennyiségére 2—10 mólt számítunk. A trietilamin — trietanol-amin — dimetil-formamid rendszernél az egyik előnyös kombinációban a trietil-amint rendszerint 0,1—10 mól, előnyösen 2—4 mól, és a trietanol-amint rendszerint 0,7—10 mól, előnyösen 3—5 mól mennyiségben használjuk a védett penicillánsav-származék egy móljára számítva. Ha metanol-ammónia rendszert használunk, akkor az ammónia mennyisége a penicillánsav-származék egy móljára számítva 1,1—10 mól, előnyösen 2—3 mól lehet, és metanolt annyit használunk, amennyi oldószerként szükséges.
Bár a reakció hőmérséklete az alkoholos hidroxilcsoportokat tartalmazó vegyülettől, a bázistól és az oldószertől függ, rendszerint — 30 és +40 CC között van. Különösen abban az esetben, ha a hidroxilcsoportokat tartalmazó vegyület bázisként is szerepel, a hőmérséklet 10—40 °C, előnyösen 20—35 C; és ha a hidroxilcsoportokat tartalmazó vegyületet oldószerként is használjuk, a hőmérséklet rendszerint —30 és +40 °C, előnyösen — 25 és +35 CC között van.
A reakció időtartama rendszerint 30 perc és 20 óra között, előnyösen 1 és 10 óra között van.
A III általános képletű védett penicillánsav-származékról a védőcsoport eltávolítására fent leírt módszeren kívül más eljárások is használhatók. Az egyik ilyen eljárást úgy hajtjuk végre, hogy nitrogénatomot tartalmazó bázis, például ammónia vagy primer vagy szekunder-(kevés szénatomos)-alkil-amin és egy olyan aprotikus oldószer, mint például a dimetil-formamid — amely a penicillánsav-származéknak a bázissal alkotott sóját oldani képes — kombinációját használjuk.
Másik módszer az, hogy aj egy bázist, például szervetlen bázist, például ammóniát, ammónium-hidrogénkarbonátot, ammónium-karbonátot, ammónium-foszfátot, ammónium-acetátot, alkálifém-hidrogénkarbonátot, alkálifém-karbonátot vagy alkálifém-acetátot; szerves bázist, például etil-amint, dietil-amint, trietil-amint, piperidint vagy morfolint; vagy gyengén savas ioncserélő gyanta ammóniumalakját és b) oldószert, például vizet vagy hidrofil aprotikus oldószert, például dioxánt vagy acetont használunk.
AIII általános képletben az R2] védőcsoportja benzilcsoport lehet. Ebben az esetben a benzilcsoportot palládium-szén katalizátorral végzett katalitikus redukcióval távolítjuk el.
A III általános képletben az Y védőcsoportja például a karboxilcsoporttal észtert alkotni képes trimetil-szilil-csoport lehet. A karbonilcsoporthoz kapcsolódó trimetil-szilil-csoport vízzel vagy alkohollal kezelve, könynyen eltávolítható. Az előnyös Y védőcsoportok közé tartoznak azok a szerves vagy szervetlen bázisok, amelyek karboxilcsoporttal sót képesek alkotni, ilyenek például az alkálifémek, alkáliföJdfémek, és a tercier aminok, például trietil-amin, N-metil-piperidin és piridin. Ezeket a sóképző bázisokat savval reagáltatva távolíthatjuk el.
A III általános képletű védett penicillánsav-származékokat különféle módszerekkel állíthatjuk elő. Például a II általános képletű vagy az V általános képletű szubsztituált ureido-fenil-ecetsav-származékot — ebben a képletben R31, Rj, R21 és n a fenti jelentésűek — vagy ezek reakcióképes származékát 6-amino-penicillánsavval vagy ennek VI általános képletű reakcióképes származékával — ebben a képletben Y fentebb, a III általános képletnél megadott jelentésű — reagáltatjuk. Az V és VI általános képletű vegyületeknél használt „reakcióképes származék” kifejezés a korábban már meghatározott jelentésű. Ebben az amidképzö reakcióban a reakciókörülmények azonosak az amidképzö reakcióra fentebb ismertetettekkel.
Ha olyan VI általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében Y karboxilcsoportot védő csoportot jelent, az amidképzö reakciót kondenzálószer, például karbodiimid, például N,N'-dicikIohexil-karbodiimid, Ν,Ν'-dietil-karbodiimid, N-ciklohexil-N'-morfolino-etilkarbodiimid, Ν,Ν'-diizopropil-karbodiimid és hasonlók jelenlétében hatékonyan hajthatjuk végre anélkül, hogy a szubsztituált ureido-fenil-ecetsavat előzőleg reakcióképes származékká alakítottuk volna.
Ebben az amidképzö reakcióban természetes, hogy a szubsztituált ureido-fenil-ecetsavat egy karbodiimiddel reagáltatjuk azért, hogy az amidképzö reakció előtt a karboxilcsoportot aktiváljuk.
Más módon a III általános képletű védett penicillánsav-származékot úgy is előállíthatjuk, hogy egy VII általános képletű α-amino-benzil-penicillánsavat — ebben a képletben R21 és Y a III általános képletnél megadott jelentésűek — az α-amino-csoporton egy VIII általános képletű benzoil-izocianáttal — ebben a képlet ben n értéke 2 vagy 3, és R33 védett hidroxilcsoportot jelent, legalább két R33 jel szomszédos szénatomhoz kapcsolódik, és a szubsztituensek 2—6-helyzetűek lehetnek — vagy egy IX általános képletű N-benzoil-karbamoil-halogeniddel — ebben a képletben n és R33 a fenti jelentésűek azzal az eltéréssel, hogy R33 helyzete tetszés szerint 3—5-heIyzet lehet, és X halogénatomot és Ru kevés szénatomos alkilcsoportot jelent — reagáltatunk .
Továbbá azokat a III általános képletű védett penicillánsav-származékokat, amelyek képletében R21 hidrogénatomot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy X általános képletű α-ureido-benzil-penicillint vagy ennek reakcióképes származékát — ebben a képletben Rj és Y a fenti jelentésűek — egy IX általános képletű benzoil-halogeniddel — ebben a képletben n, R33 és X a fenti jelentésűek — reagáltatunk.
A találmány egy további tárgya eljárás olyan I általános képletű penicillánsav-származékok vagy ezek sói előállítására, amelyek képletében R3 kevés szénatomos alkanoiloxi-csoportot jelent. Ennek az eljárásnak jellemző vonása, hogy egy XV általános képletű penicillánsav-származékot — ebben a képletben n, Rj és R2 az I általános képletre megadott jelentésűek, és R34 a XIII általános képletre megadott jelentésű — vagy egy XII általános képletű a-amino-benzil-penicillint vagy ennek reakcióképes származékát — ebben a képletben R2 az I általános képletre megadott jelentésű, és Y hidrogénatomot vagy karboxilcsoportot védő csoportot jelent — egy XIII általános képletű benzoil-izocianáttal — ebben a képletben n értéke 2 vagy 3, és R34 kevés szénatomos alkanoiloxicsoportot jelent, és ezek közül legalább kettő szomszédos szénatomhoz kapcsolódik — vagy egy XIV általános képletű benzoil-karbamoil-halogeniddel — ebben a képletben n és R34 a fenti jelentésűek; Rn kevés szénatomos alkilcsoportot és X halogénatomot jelent — reagáltatunk, és szükség esetén Y-t hidrogénatommá alakítjuk.
Ennél az eljárásnál az α-amino-benzil-penicillin reakcióképes származékán olyan származékot értünk, amelyben az α-aminocsoport aktiválva van, például úgy, hogy az aminocsoportba trimetil-szilil-csoportot vittünk be.
A Xll általános képletben az Y-t védő csoport és a védőcsoportot eltávolító eljárás ugyanaz, mint amit a III általános képletű vegyületnél kifejtettünk. A XIII általános képletű benzoil-izocianáttal végzett reakció esetében olyan XV általános képletű penicillánsav-származék keletkezik, amelynek képletében Rj hidrogénatomot jelent. Ha a XIV általános képletű benzoil-karbamoil-halogenidet reagáltatjuk, akkor olyan XV általános képletű származék keletkezik, amelynek képletében Rj kevés szénatomos alkilcsoportot jelent.
A reakciót általában oldószerben hajtjuk végre. Ebben a reakcióban használható oldószer bármely iners, szerves oldószer, például diklór-metán, 1,2-diklór-etán, kloroform, acetonitril, aceton, tetrahidro-furán, etil-acetát, dioxán stb. Mindegyik vízzel elegyíthető oldószert vizes elegyként is használhatjuk.
A reakciót a reagensektől és a használt oldószertől függően általában hűtés közben vagy szobahőmérsékleten vagy melegítés közben hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete azonban rendszerint —30 és +35 °C, előnyösen —10 és +20 °C között van. A reakció időtartama a hőmérséklettől és a használt oldószertől függően néhányszor tíz perc és többször tíz óra között változhat. A reakciót rendszerint —30 és +35 °C közötti hőmérsékleten néhányszor tíz perctől 24 óráig terjedő idő alatt, előnyösen —10 és +20 °C közötti hőmérsékleten 0,5—5 óra alatt hatjuk végre.
A reakciókeverékből a célvegyületet bármely olyan eljárással elkülöníthetjük, amelyet a penicillin elválasztására használni szoktak, például szerves oldószerrel, például diklór-metánnal, kloroformmal vagy etil-acetáttal extrahálhatjuk; kromatografálhatjuk kovasavgélen, ioncserélő gyantán, térhálósított dextránon, sztirol vagy akrilát-észter nagy pórusú polimerjén stb.
A találmány további tárgya eljárás olyan I általános képletű penicillánsav-származékok és sóik előállítására, amelyek képletében R2 hidrogénatomot és R3 kevés szénatomos alkanoiloxi-csoportot jelent. Az eljárás lényege, hogy egy XVI általános képletű a-ureido-benzil-penicillint — ebben a képletben R! az I általános képletre fent megadott jelentésű, R22 hidrogénatomot és
Y hidrogénatomot vagy karboxilcsoportot védő csoportot jelent — vagy ennek egy reakcióképes származékát egy XVII általános képletű benzoil-ha+geniddel — ebben a képletben n és R34 a fent a XIII általános képletre megadott jelentésű, és X halogénatomot jelent — reagáltatunk, és ha szükséges, Y-t hidrogénatommá alakítjuk; így olyan XV általános képletű penicillánsav-származék vagy ennek egy sója keletkezik, amelynek képletében R2 hidrogénatomot jelent.
A XVI általános képletű a-ureido-benzil-penicillin reakcióképes származéka olyan penicillin-származék, amelynek amin-végcsoportja reakcióképes alakká aktivált. Az aktiválást például trimetilszilil-csoport bevitelével hajtjuk végre.
Ebben az eljárásban a XVI általános képletű vegyület
Y védőcsoportja és a védőcsoport eltávolításának célszerű módszere ugyanaz, mint amit a III általános képletű vegyülettel kapcsolatban leírtunk.
A reakciót általában oldószerben hajtjuk végre. Ebben a reakcióban hasznos oldószer az iners szerves oldószer, például diklór-metán, 1,2-diklór-etán, kloroform, acetonitril, aceton, tetrahidro-furán, etil-acetát, dioxán és hasonlók. Mindegyik vízzel elegyíthető oldószer vizes elegyként is használható.
A reakciót a reagensektől és a használt oldószertől függően általában hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete általában —10 °C-tól szobahőmérsékletig, előnyösen 0 °C-tól 10 °C-ig terjedhet. A reakció időtartama a hőmérséklettől és a használt oldószertől függően néhányszor tíz perc és többször tíz óra között változhat. A reakciót általában —10 °C és szobahőmérséklet közötti hőfokon, rendszerint 1—48 óra alatt, előnyösen 0—10 °C-on, 1—10 óra alatt hajtjuk végre.
A reakciókeverékböl a célvegyületet bármely, a penicillinek elkülönítésére szokásosan használt módszerrel elkülöníthetjük, például szerves oldószerrel, így diklór-metánnal, kloroformmal vagy etil-acetáttal extrahálhatjuk; kromatografálhatjuk kovasavgélen, ioncserélő gyantán, térhálósított dextránon, sztirol vagy akrilát-észter nagy pórusú polimetjén stb.
Az I általános képletű célvegyület optikai izomerjét, például D- vagy L-izomeijét úgy állíthatjuk elő, hogy szokásos izomerszétválasztási módszert, például a J. P.
Grcenstein, M. Winitz, „Chemistry of the Amino Acids, 1. kötet, 715—760 old., John Wiley and Sons, N. Y. (1961) műben leírt módszert alkalmazva, aminosavként vagy szubsztituált ureido-fenil-ecetsavként optikailag aktív kiindulási vegyületet használunk.
A találmány szerinti célvegyületet és sóit a többi penicillin-vegyületekhez hasonló módon a különféle beadásmódokra alkalmas, különféle gyógyszerkészítményekké dolgozhatjuk fel. Ezért a találmány további tárgya eljárás emberek vagy állatok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására. A készítményeket szokásos gyógyszerészeti hordozóanyag, hígító- és/vagy kötőanyag használatával állítjuk elő.
Injekcióra alkalmas emulziót, oldatot vagy szuszpenziót vízben vagy olajos vivöanyagban készíthetünk. Szokásos végbélkúp alapanyagot, például kókuszolajat vagy egyéb glicerideket használva, végbélkúpokat is előállíthatunk.
A hatóanyagtartalom a beadás módjától függően változik, de általában 0,1%-nál több, például 5—99%, előnyösen 10—60% lehet.
Az embereknek beadható adagmennyiség felnőtteknél rendszerint napi 100—3000 mg. Bár a hatóanyag beadható mennyisége a testsúlytól, a kortól, a kórtünetektöl, a beadás módjától és gyakoriságától függ, felnőtteknek előnyösen naponta 500—2000 mg mennyiséget adhatunk be.
A találmány szerint előállított vegyületek közül többet sokféle baktériummal szemben mutatott legkisebb gátló koncentrációjuk (LGK) alapján vizsgáltunk, és összehasonlítottuk a karbenicillin (karboxi-benzil-penicillin) legkisebb gátló koncentrációjával. Az eredményeket táblázatban foglaltuk össze. A következő vegyületeket vizsgáltuk:
(1) 6-[D(—)-a-/3-(2,3-dihidroxi-benzoil)-l-ureido/-a-fenil-acetamido]-penicillánsav, (2) 6-[D(—)-a-/3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-l-ureido/-2-fenil-acetamido]-penicillánsav, (3) 6-[D(—)-2-/3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-l-ureido/-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-penicillánsav, (4) 6-[D(—)-z-/3-(3,4,5-trihidroxi-benzoil)-l-ureido/-!Z-fenil-acetamidoj-penicillánsav, (5) 6-[D(—)-a-/3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-3-metil-l-ureido/-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-penicillánsav, (6) 6-[D(—)-a-/3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-3-metil-1-ureido/-a-fenil-acetamido]-penicillánsav, (7) 6-[D(—)-2-/3-(3,4,5-trihidroxi-benzoil)-3-metil-1-ureido/-a-fenil-acetamido]-penicillánsav, (8) 6-[D(—>a-/3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-3-etil-1-ureido/-a-fenil-acetamido]-penicillánsav, (9) 6-[D(—)-2-/3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-3-metil-l-
-ureido/-a-fenil-acetamido]-penicillánsav, (10) 6-[D(—)-a-/3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-metil-l-ureido/-a-(4-hidroxi-fenil>acetamido]-penicillánsav, (11) 6-[D(—>a-/3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-l-ureido/-a-fenil-acetamidoj-penicillánsav, (12) 6-[D(—)-a-/3-(3,4-diacetoxi-benzoiJ)-l-ureido/-a-(4-hidroxi-fenil>acetamido]-penicillánsav, (13) 6-[D(—)-2-/3-(3,4,5-triacetoxi-benzoiI)-l-ureido/-a-fenil-acetamidoj-penicillánsav.
s! =
OO OO </1 OO CM Ο OO
Γ-, Γ. °ί f. •'Ύ r-_ θ’ Ο* 'Ű θ' rn —' eV Q
VII VII VII VII ®
ο\ I r- r*o ο Ο Í
ΓΜ KC ι— τΓ -rf m CM^ ΓΜ ΓΜ | rn ©* Ο* —* © © ©* Φ* I νιι!
d | © VH | γμ o‘ | CM rn | © VI i | Φ © | CM θ' | CM | x© | ©’ | cT | QO o | ©* | © | ©* | © VII | |
©‘ | rn | |||||||||||||||
CM | 00 | un | χ© | ό | ||||||||||||
τΓ | r- | CM | Tt | m | rq | CM | CM | |||||||||
© | Φ | cn | © | Φ | O | o | SC | O | © | Φ | © | © | © | |||
VII | w | VII | VII |
m Μ X cm rj· rq — γμ —· 4 — cm cm rt w- ·—γμ
Q* Ο* \Ο ©* ο ο ο* ο ο θ' Ο φΓ θ' © ©*
VII VII VII VII
5^ | <0,09 | 0,19 | un ΓΜ \© | © o’ V | ©X © Φ* V | ©u o, ©’ V | ©χ ©’ V!i | ©x m φ | 00 ©* | ©x m Φ* | OO ©P | CM | 0,19 | Ch rn © | ox ©_ Φ* V | ©X ! ©, ©* V |
00 | 00 | 00 | 00 | 00 | 00 | X© | 00 | CM | un | 00 | 00 | 00 | 00 | |||
r- | r*' | T) | r- | r- | r- | r- | tn | r*. | CM | Γ- | r- | r- | ||||
00 | © | o | cm | Φ | © | © | Φ | *-· | Φ | m | X© | © | © | © | © | |
VI i | Vil | VII | VII | VII | Vi! | VII | VII | |||||||||
00 | x© | 00 | 00 | o | CM | «η | xo | rq | X© | 00 | ||||||
r* | un | r* | r-* | CM | -—1 | •/Ί | CM | un | 1— | |||||||
r- | ©* | <—1 | tn | Φ | o | w— | 'sC | m | CM | X© | rq | rr | w·» | © | ||
VII | CM | VII | VII | |||||||||||||
oo | 00 | CM | 00 | 00 | 00 | 00 | 00 | 00 | 00 | 00 | s© | 00 | □0 | 00 | 00 | |
r- | r- | r- | r- | r* | Γ*- | r*> | r- | r*· | Γ*· | r- | ||||||
© | © | Φ | Φ | © | o | o | o | o | o | © | o | o | o | |||
VII | VII | VII | VII | VII | VII | VII | VII | VII | VII | VII | VII | VII | ||||
00 | 00 | »/ί | 00 | oo | 00 | 00 | CM | 00 | 00 | 00 | 00 | 00 | 00 | 00 | 00 | |
1- | r- | CM | r- | r— | r- | r- | r- | Γ*· | b- | r* | b- | r- | r- | r- | ||
© | © | <5 | © | © | © | © | m | Φ | © | © | © | © | © | © | © | |
VII | VII | VII | VII | VII | VII | VII | VII | VII | VII | VII | VII | |||||
00 | 00 | X© | ||||||||||||||
rf | o | «M | wy | r- | v | r*· | *n | Tt | ΤΓ | CM | © | |||||
© | © | © | Φ | —1 | © «η | © | 8 | © un | © | CM | © | © | © | a | ||
Γ4 | V | |||||||||||||||
-- | — | — | - | — | — | -.....- | — | _ .. | ||||||||
un | — | x© | 00 | CM | írv | trv | ||||||||||
© | CM | CM | Φ | »—« | © | r- | w-« | CM | © | © | O | © | ||||
© | Φ | m | © | © | © | © | ·—« | © | © | © | m | © | © | © | © | |
VH | V | V | V | V | V | V | ||||||||||
CM | xo | X© | un | |||||||||||||
o | tT | CM | CM | CM | Tt | f· | CM | o | ||||||||
d | © | Φ | CT | © | © | © | © | X© | ·—· | © | © | · | Φ | © | © | © |
V | V |
CM | ©X | |
b* | X© | X© |
CM | | T | Ύ |
1 | 1 —J | 1 ·—» |
¢3 | ||
f/7 | c/i | c/i |
o | O | O |
c | c | _c |
’ofi | ’5) | |
S | 3 | 3 |
u | u- | u |
Q | O | <υ |
«3 | rí | ej |
</) | y) | y> |
es | eí | ej |
C | e | C |
o c | o c | o c |
c o | c 0 | C O |
Ό | *3 | Ό |
3 | 3 | 3 |
s? | % | |
cu | cu | fiU |
A következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik, A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg.
1. példa (1) 7,5 g 3,4-diacetoxi-benzamid 80 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatához keverés és hűtés közben hozzáadunk 10,1 g oxalil-kloridot. A reakciókeveréket lassan a visszafolyatás hőmérsékletére melegítjük, és ezen a hőmérsékleten 13 óra hosszat reagáltatjuk. A reakció teljessé válása után az oldószert és a fölös oxalil-kloridot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékként kapott (3,4-diacetoxi-benzoil)-izocianátot 15 a következő reakció számára 40 ml diklórmetánban oldjuk.
(2) 12,8 g ampicillin-trihidrát 100 ml vízmentes diklórmetánnal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 40 ml N,O-bisz(trimetil-szilil)-
-acetamidot, és a keverék teljesen tisztává válásáig keverjük. A kapott víztiszta oldathoz hozzácsepegtetjük az (1) pontban kapott termék diklór-metánnal készült oldatát, és közben az oldat hőmérsékletét 5—10°-on tartjuk, majd a keverést ezen a hőmérsékleten 2 óra 25 hosszat folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson bepároljuk, a száraz maradékhoz vízmentes metanolt adunk, és csökkentett nyomáson újra bepároljuk. A maradékhoz 300 ml etil-acetátot és 100 ml 2n sósavat adunk, és a 30 szerves réteget elválasztjuk. Az elválasztott szerves réteget vízzel mossuk, és összesen 200 ml telített, hideg, vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal háromszor extraháljuk. Az egyesített vizes kivonatokat 200 ml etil-acetáttal mossuk, pH-ját hideg 2n sósavval 2,5-re 35 állítjuk be, és 150 ml etil-acetáttal újra extraháljuk.
A szerves réteget elválasztva telített, vizes, hideg nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, aktívszénnel kezeljük, és szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 40 maradékot 80 ml n-hexánnal kezelve, halványsárga amorf szilárd termékként 8,0 g 6-[D(- )-a-/3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-l-ureido/-a-fenil-acetamido]-peniciilánsavat kapunk.
Vékonyrétegkromatogram: Rf-értéke=O,43. Hordo45 zó: 60 F254 kovasavgél (E. Merek, Darmstadt cég által gyártott előbevonatos lemez). Kifejlesztés: 25 : 5 : 1 térfogatarányú etil-acetát—etanol—ecetsav elegy.
Infravörös spektrum: (cm1) 3700—2300, 1770,
1700—1620, 1525,1490.
Mágneses rezonancia-spektrum (DMSO—d6, 60 MHz): 8 (ppm): 1,42 (3H, s), 1,54 (3H, s), 2,28 (6H, s). 4,23 (1H, s), 5,3-6,1 (3H, m), 7,0-8,0 (8H, m).
2. példa
Az 1. példa szerint előállított 2,0 g 6-[D(—)-a-/3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-l-ureido/-a-fenil-acetamido]-penicillánsavat 30 ml metanolban oldjuk, és az oldathoz keve60 rés és —15 és —10° között való hűtés közben 3,7 ml metanolos ammóniát (0,075 g/ml) csepegtetünk. Ezután a keverést további 75 percig folytatjuk, és ezalatt a keverék hőmérsékletét lassan 0°-ra hagyjuk felmelegedni, hogy a reakció teljessé váljék. Ezután a reakciókeveréket 65 keverés közben 150 ml, 5%-os vizes sósav és 150 ml etil-acetát jeges vízzel hűtött keverékéhez adjuk. A szerves réteget elválasztjuk, és 100 ml hideg, telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal cxtraháljuk. A vizes réteget elválasztva, etil-acetáttal mossuk, és miután pHját hideg 2n sósavval 2,5-re állítottuk be, 100 ml etil-acetáttal újra extraháljuk. A szerves réteget elválasztjuk, nátrium-klorid telített, hideg oldatával mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson bepároijuk. A kapott maradékot 80 ml n-hexánnal kezelve, halványsárga .amorf szilárd termék alakjában 1,2 g 6-[D( )-7.-/(3,4-dihidroxi-benz.oil)-l-ureido/-a-fenil-acetamido]-penicillánsavat kapunk.
Vékonyrétegkromatogram: Rf-értéke: 0,39. Hordozó: 60 F2J4 kovasavgél (E. Merek, Darmstadt cég által gyártott előbevonatos lemez); kifejlesztés: 25 : 5 : 1 térfogatarányú etil-acetát—etanol—ecetsav elegy
Infravörös spektrum: vj^ (cni >): 3700—2300, 1770, 1740, 1690—1620,1550—1480.
Magmágneses rezonancia-spektrum (DMSO—d6, 60 MHz): 8 (ppm) 1,41 (3H, s), 1,53 (3H, s), 4,22 (IH, s),
5,3-6,0 (3H, m), 6,6-7,7 (8H, m).
Ultraibolya spektrum (C2H5OH)Zmax (nm): 260, 295. Szinreakció vas(III)-kloriddal: pozitív (sötétzöld).
5. példa (1) Az 1. példa (1) szakasza szerint eljárva, de 7.5 g
3,4-diacetoxi-benzamid és 10,1 g oxalil-klorid helyett
8,0 g 3,4,5-triacctoxi-benzamidot és 8,6 g o.xalil-kloridot használva, 40 ml vízmentes, diklór-mctános (3,4,5-triacctoxi-benzoilj-izocianát oldatot kapunk.
(2) Az 1. pclda (2) szakasza szerint eljárva, az ennek a 10 példának az (1) szakaszában kapott izocianátot 10,9 g ampicillin-trihidráttal reagáltatjuk. mire halványbarna amorf szilárd anyagként 5,0 g 6-[D( )-a-/3-(3,4,5-triacetoxi-benzoii)-l-ureido/-a-fenil-acetamido]-pcnicillánsavat kapunk.
Vékonyrétegkromatogram: Rf-értck -0,41; hordozó: 60 F2j4 kovasavgél (E. Merek, Darmstadt cég által gyártott előbevonatos lemez); kifejlesztés: 25 : 5 : 1 térfogatarányú etil-acetát—etanol—ecetsav elcggycl.
Infravörös spektrum: (cm '): 3700—2300, 1775,
1700—1600. 1520. 1485.
Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO—dft) (60 MHz): δ (ppm): 1,46 (3H, s), 1,55 (3H, s), 2,30 (9H, s), 4,26 (IH. s). 5,3-6,1 (3H. m), 7,2-7,7 (5H, m). 7,83 (2H, s).
3. példa
6. példa
Az 1. példa (2) szakasza szerint eljárva, de 12,8 g ampicillin-trihidrát helyett 13,1 g amoxicillin-trihidrátot használva, halványsárga amorf szilárd termékként 9,0 g
6-[D(—)-a-/3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-l-ureido/-x-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-penicinánsavat kapunk.
Vékonyrétegkromatogram: Rf-érték- 0,40. Hordozó: 60 F254 kovasavgél (E. Merek, Darmstadt cég által gyártott előbevonatos lemez); kifejlesztés: 25 : 5 : 1 térfogatarányú etil-acetát—etanol—ecetsav elegy.
infravörös spektrum: (cm ‘): 3700—2300, 1770,
1710—1630, 1550—1450.
Magmágneses rezonancia-spektrum (DMSO—d6, 60 MHz): 8 (ppm) 1,47 (3H, s), 1,56 (3H, s), 2,28 (6H, s), 4,24 (IH, s), 5,3-6,0 (3H, m), 6,6-8,2 (7H, m).
4. példa 45
A 2. példa szerint eljárva, de 2,0 g 6-[D( —)-a-/3-(3,4-diacetoxi-benzoil F1 -ureido/-a-fenil-ac etamido]-pen icil lánsav helyett a 3. példa szerint előállított 2,0 g 6-[D( — )-x-/3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-!-ureido/-a-(4-hidroxi-fe- 50 níí)-acetamido]-penicillánsavat használva, halványsárga amorf szilárd termékként 1,1 g 6-[D( — )-a-/3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-l-ureido/-x-(4-hidroxi-fenii)-acetamido]-penicillánsavat kapunk.
Vékonyrétegkromatogram Rf-érték: 0,35; hordozó: 60 F254 kovasavgél (E. Merek, Darmstadt cég által gyártott elöbevonatoslemez); kifejlesztés: 25: 5 : 1 térfogatarányú etil-acetát—etanol—ecetsav elegy.
Infravörös spektrum: v^ (cm-1) 3700—2300, 1770, 1740—1630,1560—1480. 60
Magmágneses rezonanciaspektrum (DMSO—d6, 60 MHz): 8 (ppm) 1,43 (3H, s), 1,57 (3H, s), 4,22 (IH, s), 5,3-5,9 (3H, m), 6,5-7,6 (7H, m).
Ultraibolya spektrum (CjHjOH)/..^ (nm): 266, 295.
Színreakció vas(IÍI)-kloriddal: pozitív (sötétzöld). 65
Az 5. példa szerint előállított 2,2 g 6-fD( -)-at-/3-(3,4,30 5-triacetoxi-benzoil)-l-ureido/-x-fenil-acctamido]-penicillánsavat 30 ml metanolban oldjuk, és az. oldathoz keverés közben és a hőmérsékletet —15 és -12° között tartva, hozzácsepegtetünk 3.7 ml metanolos ammóniát (0,075 g/ml). A keverést további 40 percig folytatjuk, 35 és közben lassan 9 és 8 közötti hőmérsékletre hagyjuk melegedni, hogy a reakció teljessé váljék. Ezután a reakciókeveréket keverés közben hozzáadjuk 150 ml 5%-os sósav és 150 ml etil-acetát jeges vízzel hűtött keverékéhez. A szerves réteget elválasztva, 100 ml hideg, 40 telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal extraháljuk.
A vizes réteget elválasztva etil-acetáttal mossuk, és miután pH-ját hideg 2n sósavval 2,5-re állítottuk be, 100 ml etil-acetáttal újra extraháljuk. Az etil-acetátos kivonatot nátrium-klorid telített hideg oldatával mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson ledesztillálva, a maradékhoz 20 ml etil-acetátot adunk, és az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szüredéket 100 ml n-hexánnal kezelve, halványsárga amorf termék alakjában 1,0 g 6-[D(--)-x-/3-(3,4,5-trihidroxi-benzoil)-l-ureido,-a-fenil-acetamido]-peniciífánsavat kapunk.
Vékonyrétegkromatogram: Rf-érték =0,34; hordozó: 55 60 F2J4 kovasavgél (E. Merek, Darmstadt cég által gyártott előbevonatos lemez); kifejlesztés: 25 : 5 : 1 térfogatarányú etil-acetát—etanol—ecetsav eleggyel.
Infravörös spektrum: (cm '): 3700—2300, 1770,
1750—1630, 1560—1470.
Magmágneses rezonanciaspektrum (DMSO—d6, 60 MHz): 8 (ppm) 1,42 (3H, s), 1,53 (3H, s), 4,23 (IH, s), 5,3-6,0 (3H, m), 6,8-7,7 (7H, m).
Ultraibolya spektrum (C2HjOH) (nm): 268. Színreakció vas(III)-klóriddal: pozitív (sötétkék).
7. példa (1) 4,0 g 2,3-diacetoxi-benzamid 40 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatához hozzáadunk 5,3 g oxalil-kloridot, majd a keveréket fokozatosan visszafolyatási hőmérsékletéig melegítjük, és ezen a hőfokon 10 óra hosszat viszszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert és a fölös oxalil-kloridot csökkentett nyomáson ledesztillálva, a maradékként kapott 2,3-diacetoxi-benzoil-izocianátot a következő reakcióban való felhasználáshoz 40 ml vízmentes diklór-metánban oldjuk.
(2) 5,3 g D( —)-fenil-glicin 100 ml vízmentes diklór-metánnal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 19 ml N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot, majd a keveréket víztisztává válásáig keverjük. Ekkor a tiszta oldathoz 5—10 -on hozzácsepegtetjük az (1) szakaszban kapott oldatot. Miután a reakciókeveréket ugyanezen a hőmérsékleten 1,5 óra hosszat kevertük, szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson bepároljuk. A száraz maradékhoz vízmentes metanolt adunk, és csökkentett nyomáson újra bepároljuk. A száraz maradékhoz 200 ml hideg híg sósavat adunk, és 5—10 percig keverjük. A keletkezett fehér csapadékot szűréssel elválasztjuk, 250 ml hideg, telített, nátrium-hidrogénkarbonát oldatban oldjuk, és az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szüredéket 250 ml etil-acetáttal mossuk, cs miután pH-ját 2n hideg sósavval
2,5-re állítottuk be, a keletkezett fehér csapadékot szűréssel elválasztjuk. Vízzel, majd dietiléterrel mosva és szobahőmérsékleten, levegőn szárítva, fehér porként
4.5 g D(—)-a-/3-(2,3-diacetoxi-bcnzoil)-l-ureido/-a-fenil-ecetsavat kapunk. Olvadáspontja 200—201“ (bomlik).
(3) 2,0 g D( —)-a-[3-(2,3-diacetoxi-benzoil)-l-ureido]-a-feni]-ecetsavat 20 ml metanolban szuszpendálunk, majd jeges vízzel való hűtés közben hozzácsepegtetünk
2.5 ml, 29%-os vizes ammóniaoldatot. A keverést ezután 5—10-on további 30 percig%olytatjuk, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékhoz 50 ml etil-acetátot és 100 ml hideg, telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot adunk. A vizes réteget elválasztjuk, és az oldhatatlan anyagot szűréssel cltávolítva, a szüredék pH-ját hideg 2n sósavval 2,5-re állítjuk be. A keletkezett fehér csapadékot szűréssel elválasztva, vízzel, majd dietil-éterrel mosva és levegőn szárítva, fehér por alakjában 1,4 g D( — )-a-[3-(2,3-dihidroxi-benzoil)-l-urcido]-a-fenil-ecetsavat kapunk. Olvadáspontja 211—212' (bomlik).
(4) 1,0 g D( —)-a-[3-(2,3-dihidroxi-benzoil)-l-ureido]-α-fenil-ecetsavat és 0,41 g 1-hidroxi-benztriazolt 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz 0—5 -on hozzácsepegtetjük 0,75 g N,N'-diciklohexil-karbodiimid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután keverés közben az elegyet lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és 2,5 óra eltelte után a kivált diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolítjuk. A D(— )-a-[3-(2,3-dihidroxi-benzoil)-l-ureido]-a-fenil-ecetsavat tartalmazó szüredéket a következő reakcióban használjuk fel.
(5) 3,0 ml N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot nitrogénatmoszférában 15—20° hőmérsékleten hozzáadjuk 1,30 g 6-amino-penicillánsav 50 ml vízmentes diklór-metánnal készült szuszpenziójához, majd teljes oldódásig keverjük. Ehhez a víztiszta oldathoz a fenti (4) szakaszban kapott tetrahidrofurános oldatot — a hő mérsékletet 5—10' -on tartva — hozzácsepegtetjük, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz víz5 mentes metanolt adunk, és csökkentett nyomáson újra bepároljuk. A száraz maradékhoz 150 ml etil-acetátot és 100 ml hideg n sósavat adunk, majd a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget hideg, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és összesen 150 ml, hideg, telí10 tett nátrium-hidrogénkarbonát oldattal háromszor extraháljuk. A vizes réteget 150 ml etil-acetáttal mossuk, és miután pH-ját 2n hideg sósavval 2,5-re állítottuk be, 150 ml etil-acetáttal újra extraháljuk. A szerves réteget hideg, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes 15 nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 80 ml n-hexánnal kezelve, amorf fehér szilárd termék alakjában 1,0 g 6-[D(—)-a-/3-(2,3-dihidroxi-benzoil)-l-ureido/-a-fenil-acetamidoj-penicillánsavat kapunk.
Vékonyrétegkromatogramja: Rf-érték=O,37; hordozó: 60 F254 kovasavgél (E. Merek, Darmstadt cég által gyártott előbevonatos lemez); kifejlesztés: 25 : 5: 1 térfogatarányú etil-acetát—etanol—ecetsav eleggyel.
Infravörös spektrum: v*®' (cm1) 3700—2300, 1770, 25 1745—1625, 1560—1450.
Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO—d6) (60 MHz): 8 (ppm): 1,41 (3H, s), 1,56 (3H, s), 4,23 (1H, s), 5,3-6,0 (3H, m), 6,6-7,7 (8H, m).
Ultraibolya spektrum (C2HjOH)Xmax (nm): 254, 322. 30 Szinreakció vas(IU)-kloriddal: pozitív (sötétzöld).
8. példa (1) 15,0 g N-metil-3,4-diacetoxi-benzamidot és 6,49 g trimetil-szililkloridot 70 ml vízmentes diklór-metánban oldunk, és az oldathoz szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 6,04 g trietil-amin 20 ml vízmentes diklór-metánnai készült oldatát. A reakciókeveréket 20 percig 40 visszafolyatás közben forraljuk, majd - 5 és 4 5 közötti hőmérsékleten 42 ml foszgén 82 ml vízmentes diklór-mctánnal készült oldalát adjuk hozzá, majd fokozatosan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A fölös foszgént és az alkalmazott oldószert csökkentett nyo45 máson ledesztillálva, maradékként nyers N-(3,4-diacetoxi-benzoil)-N-metil-karbamoil-kloridot kapunk. Ezt a terméket 50 ml vízmentes diklór-metánban oldjuk, és az oldatlan anyag szűréssel való eltávolítása után a szüredéket a következő reakcióban használjuk fel.
(2) 15,40 g D(—)-p-hidroxi-fenil-glicin 150 ml vízmentes diklór-metánnal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzáadunk 44,3 ml N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot, és ehhez a keverékhez keverés közben hozzácsepegtetjük az (1) szakaszban előállított és víz55 mentes diklór-metánban oldott N-(3,4-diacetoxi-benzoil)-N-metil-karbamoil-kloridot. Miután a reakciókeveréket 5—10°-on 1,5 óra hosszat kevertük, szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz vízmentes metanolt adunk, és szobahőmér60 sékleten, csökkentett nyomáson újra bepároljuk.
Az így kapott maradékhoz 500 ml etil-acetátot és 80 ml hideg n sósavat adunk, és a szerves fázist elválasztjuk, 500 ml hideg, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és összesen 700 ml hideg, telített nátrium-hidrogén65 karbonát-oldattal háromszor extraháljuk. A vizes réte gél elválasztjuk, 100 ml etil-acetáttal háromszor mossuk, és miután pH-ját hideg 2n sósavval 2,5-rc beállítottuk, etil-acetáital újra extraháljuk. Az elválasztott szcives réteget hideg, telített nátriumklorid-oldattal mosva, vízmentes nátrium-szulfáton szárítva és csökkentett nyomáson bepárolva, halványsárga por alakjában 14,5 g D( —)-a-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-metiI-l-ureido]-a-(4-hidroxi-fenil)-ecetsavat kapunk.
Vékonyrétegkromatogramja: Rf-érték =0,51; hordozó: 60 F254 kovasavgél (E. Merek, Darmstadt cég által gyártott bevonatos lemez). Kifejlesztés: 25:5: 1 térfogatarányú etil-acetát—etanol—ecetsav eleggyel.
Infravörös spektrum: vR a' (cm *): 3700—2300, 1770, 1740,1700—1680, 1510.
Magmágneses rezonancia-spektrum (DMSO—d6, 60 MHz): δ (ppm): 2,28 (6H, s), 3,12 (3H, s), 5,23 (1H, d, J = 7 Hz), 6,6-7,6 (7H, m), 9,50 (1H, d, J = 7 Hz).
Színreakció vas(lll)-kloriddal: pozitív.
(3) 2,0 g D( —)-a-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-mctil-l-ureido]-oc-(4-hidroxi-fenil)-ecetsav 20 ml metanollal készült oldatához jeges vízzel való hűtés közben hozzácsepegtetünk 3 ml 29%-os ammóniaoldatot, majd a hőmérsékletet 0 és 5 között tartva, a keverést további 30 percig folytatjuk. A reakciókeverékhez 50 ml n sósavat adva, 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, cs 70 ml hideg, telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal extraháljuk. A vizes réteget elválasztjuk, és 100 ml etil-acetáttal mossuk.
A kivonat pH-ját 2n hideg sósavval 2,5-re állítjuk be, és a vizes réteget 200 ml etil-acetáttal újra extraháljuk. Az elválasztott szerves réteget hideg, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Száraz maradékként fehér por alakjában 1,3 g D(—)-a-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-3-metil-l-ureido]-a-4-hidroxi-fenil)-ecetsavat kapunk.
(4) Foszforpentaklorid fölött tökéletesen megszárított 0,70 g D( )-a-[3-(3,4-dihidroxi-benzoi))-3-metil-l-ureido]-a-(4-hidroxi-fenil)-ecetsavat feloldunk 0,30 g 1-hidroxi-benztriazolt tartalmazó 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és az oldathoz nitrogénatmoszférában és jégfürdőben 0c-on való hűtés közben hozzácsepegtetjük 0,48 g Ν,Ν'-diciklohexil-karbodiimid vízmentes tetrahidrofuránnal készült 8 ml oldatát. A keverést további 2 óra hosszat folytatjuk, és az elegyet lassan szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A csapadékként kivált Ν,Ν-diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolítjuk. A szüredékben levő D(--)-a-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-3-metil-l-ureido]-a-(4-hidroxi-fenil)-ecetsav-l-benzotriazolilésztert a kővetkező reakcióban használjuk fel.
(5) 50 ml vízmentes diklór-metánban szuszpendált 0,84 g 6-amino-penicillánsavhoz nitrogénatmoszférában 15—20 -on hozzáadunk 2,0 ml N,O-bisz(trimetíI-sziliI)-acetamidot, és a keverést az oldat teljes tisztulásáig folytatjuk. A viztiszta oldathoz hozzácsepegtetjük a fenti (4) szakaszban előállított termék tetrahidrofurános oldatát, és közben a reakciókeverék hőmérsékletét 5 és 10 között tartjuk. A keverést a hozzáadás után további 2 óra hosszat folytatjuk, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson bepároljuk. A száraz maradékhoz vízmentes metanolt adunk, és csökkentett nyomáson újra bepároljuk. A maradékhoz 100 ml etil-acetátot és 80 ml hideg n sósavat adunk. A szerves fázist elválasztjuk, hideg, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és összesen 200 ml hideg, telí tett nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal háromszor extraháljuk. Az elválasztott vizes réteget 150 ntl etil-acctáttal mossuk, és pH-ját hideg 2n sósavval, 2,5-re beállítva, 150 ml etil-acetáttal újra extraháljuk. Λ szerves réteget 5 hideg, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, cs csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 80 ml n-hexánnal kezelve, halványsárga amorf termék alakjában 0,7 g 6-[D( -)-«-/3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-3-metil-l-ureido;-a-(4-hid10 roxi-fenil)-acetamido]-penicillánsavat kapunk.
Vékonyrétegkromatogramja: Rf-érték- 0,38; hordozó: 60 F254 kovasavgél (E. Merek, Darmstadt cég által gyártott előbevonatos lemez); kifejlesztés: 25: 5: 1 térfogatarányú etil-acetát—etanol—ecetsav eleggyel.
Infravörös spektrum: vR.“r (cm '): 3700—2300, 1770, 1750—1620.
Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO—d6, 60 MHz): δ (ppm): 1,42 (3H, s), 1,55 (3H, s), 3,10 (3H, s), 4,20 (1H, s), 5,3-5,7 (3H, m). 6,5-7,4 (7H, m).
Ultraibolya spektrum (C2H,OH) λπκιν (nm): 275, 280 (széles váll), 290 (széles váll).
Szinreakció vas(IIl)-kloriddal: pozitív (sötétzöld).
9. példa (1) A 8. példa (2) szakasza szerint eljárva, de 15,40 g D(—)-p-hidroxi-fenil-glicin helyett 14,00 g D( )-fenti-glicint használva, halványsárga porként 15,0 g D( — )-z-
-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-mctil-l-urcido]-«-fenil-ccetsavat kapunk.
Vékonyrétegkromatogramja: Rt-érték =0,52; hordozó: 60 F254 kovasavgél (E. Merek, Darmstadt cég által gyártott előbevonatos lemez); kifejlesztés: 25: 5: 1 35 térfogatarányú etil-acetát—etanol—ecetsav eleggyel.
Infravörös spektrum: (cm '): 3700— 2400, 1775,
1740, 1700, 1510.
Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO—d6, 60 MHz): δ (ppm): 2,29 (6H, s), 3,12 (3H, s), 5,35 40 HH, d, J 7 Hz), 7,2-7,6 (7H, m), 9,65 (1H, d, J = = 7 Hz).
A fenti vegyületet a következő módon is előállíthatjuk : D(—)-fenil-glicin és N-metil-izocianát reagáltatásávai előállított 6,4 g C( )-a-(3-metil-l-ureido)-a-fenil-ccctsav, 50 ml letrahidrofurán és 7 g trimetil-szililklorid keverékéhez 10 alatti hőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetünk 6,4 g triettlamini. A hozzáadás befejezése után a reakciókeveréket 40—50 -on egy óra hosszat tovább keverjük, majd 10 alatti hőmérsékletre hütjük le, és hozzácscpegtctjük 7,9 g 3,4-diacetoxi-benzoilklorid 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután a keverést 50 -on további 2 óra hosszat folytatjuk, majd a reakciókeveréket 10 -nál alacsonyabb hőmérsékletre hűtjük, kevés metanolt adunk hozzá, és az oldatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szüredéket szobahőmérsékleten csökkentett nyomáson bepárolva, a maradékot kovasavgéllel (Wako Junyaku K. K. japán cég által gyártott Wako-gel C—200) töltött oszlopon kromatografálással, 3,4% metanolt tartalmazó kloroformmal tisztítva, fehér porként 5 g terméket kapunk.
(2) A 8. példa (3) szakasza szerint eljárva, de D(— >z-(3-(3,4-diacetoxi-benzoil )-3-metil-l-ureidoj-a-(4-hidroxi-fenil)-ecetsav helyett D(—)-a-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-metil-l-ureido]-a-fenjl-ecetsavat használva, és a kapott terméket a 8. példa (4) és (5) szakaszai szerint reagáltatva, halványsárga amorf szilárd termék alakjában 0,5 g 6-[D(—)-a-/3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-3-metil-l-ureido/-x-fenil-acetamido]-penicillánsavat kapunk.
Vékonyrétegkromatogramja: Rf-érték=0,99; hordozó: 60 F254 kovasavgél (E. Merek, Darmstadt cég által gyártott előbevonatos lemez); kifejlesztés: 25: 5: 1 térfogatarányú etil-acetát—etanol—ecetsav eleggyel.
Infravörös spektrum: v*’x r (cm 1): 3700—2300, 1775, 1740—1620.
Magmágneses rezonanciaspektrum (DMSO—d6, 60 MHz): 8 (ppm): 1,41 (3H, s), 1,54 (3H, s), 3,10 (3H, s), 4,20 (1H, s), 5,3-5,8 (3H, m), 6,6-7,5 (8H, m).
Ultraibolya spektrum (C2H5OH)Xmax (nm): 270, 295.
Színreakció vas(III)-kloriddal: pozitív (sötétzöld).
10. példa (1) 10,00 g amoxicillin-trihidrát 70 ml vízmentes diklór-metánnal készült szuszpenziójához 15—20°-on hozzáadunk 11,8 mIN,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot, és a keverést a szuszpenzió tisztulásáig folytatjuk. A víztiszta oldathoz a 8. példa (1) szakasza szerint 4,00 g N-metiI-3,4-diacetoxi-benzamidból előállított és 30 ml vízmentes diklór-metánban oldott N-(3,4-diacetoxi-benzoil)-N-metil-karbamoil-kloridot csepegtetünk. A reakciókeveréket 5—10°-on 1,5 óra hosszat keverjük, majd szobahőmérsékleten és csökkentett nyomáson bepároljuk. A száraz maradékhoz vízmentes metanolt adunk, és csökkentett nyomáson újra bepároljuk. A száraz maradékhoz 200 ml etil-acetátot és 50 ml hideg n sósavat adunk. A szerves réteget elválasztjuk, 200 ml hideg, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, és összesen 300 ml hideg, telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal háromszor extraháljuk. Az egyesített vizes fázisokat egyenként 150 ml etil-acetáttal kétszer mossuk, és miután pH-ját 2n hideg sósavval 2,5-re beállítottuk, etil-acetáttal újra extraháljuk. A szerves réteget elválasztva, hideg, telített nátrium-klorid-oldattal mosva, vízmentes nátrium-szulfáton szárítva, csökkentett nyomáson szárazra bepárolva és a maradékot 50 ml n-hexánnal kezelve, fehér por alakjában 6-[D(—)-α-/3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-metil-l-ureido/-α-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-penicillánsavat kapunk.
Vékonyrétegkromatogramja: Rf-érték=0,40. Hordozó: 60 F254 kovasavgél (E. Merek, Darmstadt cég által gyártott előbevonatos lemez). Kifejlesztés: 25: 5: 1 térfogatarányú etil-acetát—etanol—ecetsav eleggyel.
Infravörös spektrum: v“J (cm1): 3700—2300, 1770, 1720—1620,1510.
Magmágneses rezonanciaspektrum (DMSO—d6, 60 MHz): 8 (ppm): 1,45 (3H, s), 1,57 (3H, s), 2,^8 (6H, s), 3,11 (3H, s), 4,23 (1H, s), 5,3-5,8 (3H, m), 6,6-7,8 (7H, m).
11. példa
A 10. példa szerint előállított 1,0 g fehér port 30 ml etanolban oldjuk, és az oldathoz jeges vízzel való hűtés közben 0,47 ml, 29%-os ammóniát csepegtetünk. A keverést 0 és 5° között további 30 percig folytatjuk, majd az oldatot 50 ml hideg n sósavba öntjük, és 100 ml etil
-acetáttal extraháljuk. Az elválasztott szerves réteget vízzel mossuk, és 50 ml hideg, telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. Az elválasztott vizes réteget 50 ml etil-acetáttal mossuk, és miután pH-ját 2n hideg sósavval 2,5-re beállítottuk, 100 ml etil-acetáttal újra extraháljuk. Az elválasztott szerves réteget hideg, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 50 ml n-hexánnal kezelve, 6-[D(-)-a -/3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-3-metil-l-ureido/-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-peniciIIánsavat kapunk. A termék infravörös, magmágneses rezonancia és ultraibolya spektrumai, vékonyrétegkromatogramjának Rfértéke és a vas(III)-kloridos színreakció eredménye ugyanaz, mint a 8. példa (5) szakaszában kapott terméké.
12. példa
A 10. példa szerint eljárva, de 10,00 g amoxicillin-trihidrát helyett 9,64 g ampicillin-trihidrátot használva, fehér por alakjában 6-[D(—)-a-/3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-metil-l-ureido/-a-fenil-acetamido]-penicillánsavat kapunk.
Vékonyrétegkromatogramja: Rf-érték=0,44; hordozó : 60 F2J4 kovasavgél (E. Merek, Darmstadt cég által gyártott előbevonatos lemez); kifejlesztés: 25: 5: 1 térfogatarányú etil-acetát—etanol—ecetsav eleggyel.
Infravörös spektrum: v^ax (cm-1): 3700—2300, 1780, 1720—1620,1510.
Magmágneses rezonancia spektrum (DCD13, 60 MHz): 8 (ppm): 1,48 (6H, s), 2,27 (6H, s), 3,18 (3H, s), 4,34 (1H, s), 5,35—5,75 (3H, m), 7,1-7,6 (8H, m).
13. példa
A 12. példa szerint előállított 1,0 g 6-[D(—)-a-/3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-2-metil-l-ureido/-a-fenil-acetamido]-penicillánsav 5 ml metanollal készült oldatához keverés közben és a hőmérsékletet —15 és —10° között tartva, hozzácsepegtetünk 3 ml metanolos ammóniaoldatot (0,075 g/ml), majd a keverést ugyanezen a hőmérsékleten további 10 percig folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket jeges vízzel való hűtés és keverés közben 20 ml 5%-os sósav és 20 ml etil-acetát keverékébe öntjük. A szerves réteget elválasztjuk, a visszamaradt vizes réteget 20 ml etil-acetáttal újra extraháljuk, és az elválasztott szerves réteget az előzetesen elválasztott szerves réteggel egyesítjük. Az egyesített kivonatokat vízzel mossuk, és 100 ml hideg, telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. Az elválasztott vizes réteget etil-acetáttal mossuk, és pH-ját 2n hideg sósavval 2,5-re beállítva, 30 ml etil-acetáttal újra extraháljuk. Az elválasztott szerves réteget vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szántjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml n-hexánnal kezelve, 6-[D(—)-a-/3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-3-metil-l-ureido/-a-fenil-acetamidoj-penicillánsavat kapunk. A termék infravörös, magmágneses rezonancia és ultraibolya spektrumai, vékonyrétegkromatogramján kapott Rf-értéke és vasfllí)-kloriddal kapott színreakciójának eredménye ugyanolyan, mint a 9. példa (2) szakaszában kapott terméké.
14. példa (1) A 8. példa (1) szakasza szerint eljárva, de 15,0 g N-metil-3,4-diacetoxi-benzamid helyett 15,84 g N-etil-3,4-diacetoxi-benzamidot használva, N-(3,4-diacetoxi- 5 -benzoil)-N-etil-karbamoilkloridot kapunk. Ezt a terméket 14,00 g D(—)-fenil-glicinnel a 8. példa (2) szakasza szerint reagáltatva, 14,0 g D( )-a-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-etil-l-ureido]-a-fenil-ecetsavat kapunk.
Vékonyrétegkromatogramja: Rf-érték =0,54; hordo- 10 zó: 60 F254 kovasavgél (E. Merek, Darmstadt cég által gyártott elöbevonatos lemez); kifejlesztés: 25: 5: 1 térfogatarányú etil-acetát—etanol—ecetsav eleggyel.
Infravörös spektrum: (cm1): 3700—2300, 1775,
1750, 1700, 1510. 15
Magmágneses rezonanciaspektrum (CDC13,60 MHz): δ (ppm): 1,10 (3H, t, J=7 Jz), 2,28 (6H, s), 3,75 (2H, q, J=7 Hz), 5,53 (1H, d, J=6,5 Hz), 7,2-7,5 (8H, m), 9,70 (lH,d,J =6,5 Hz).
(2) A 8. példa (3)—(5) szakaszai szerint eljárva, 10,0 g 20 D(—)-oe-[3-(3,4-diacetoxi-benzoiI)-3-etil-1 -ureido]-oc-fenil-ecetsavból fehér amorf szilárd termék alakjában 6-[D(—)-a-/3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-3-etii-l-ureido/-a-fenil-acetamidoj-penicilíánsavat állítunk elő.
Vékonyrétegkromatogramja: Rf-érték =0,42; hordo- 25 zó: 60 F254 kovasavgél (E. Merek, Darmstadt cég által gyártott elöbevonatos lemez); kifejlesztés: 25: 5: 1 térfogatarányú etil-acetát—etanol—ecetsav eleggyel.
Infravörös spektrum: v*ax (cm-1): 3700—2300, 1775, 1750—1620,1515. 30
Magmágneses rezonanciaspektrum (DMSO—d6, 60 MHz): δ (ppm): 0,8-1,3 (3H, m), 1,43 (3H, s), 1,57 (3H, s), 3,4-4,0 (2H, m), 4,23 (1H, s), 5,3-5,8 (3H, m), 6,7-7,5 (8H, m).
Ultraibolya spektrum (C2H5OH) Xmax (nm): 265 35 (széles váll), 292.
Színreakció vas(lll)-kloriddal: pozitív (sötétzöld).
15. példa 40 (1) A 8. példa (1) szakasza szerint eljárva, de 15,00 g N-metil-3,4-diacetoxi-benzamid helyett 4,5 g N-metil-3,4,5-triacetoxi-benzamidot használva, N-(3,4,5-triacetoxi-benzoil)-N-metil-karbamoil-kloridot kapunk. Ezt a 45 terméket a 8. példa (2) szakasza szerint 4,5 g D(—)-fenil-glicinnel reagáltatva és feldolgozva világos vörös por alakjában 3,0 g D(—)-a-[3-(3,4,5-triacetoxi-benzoil)-3-metil-l-ureido]-a-fenil-ecetsavat kapunk.
Vékonyrétegkromatogramja: Rf-érték =0,51; hordo- 50 zó: 60 F2J4 kovasavgél (E. Merek, Darmstadt cég által gyártott elöbevonatos lemez); kifejlesztés: 25: 5: 1 térfogatarányú etil-acetát—etanol—ecetsav eleggyel.
Infravörös spektrum: v*ax (cm-1): 3700—2300, 1780, 1750—1570, 1510. 55
Magmágneses rezonancia spektrum(CDC13,60MHz): δ (ppm): 2,21 (9H, s), 3,14 (3H, s), 5,49 (1H, d, J=6,5 Hz), 7,1-7,5 (7H, m), 9,88 (1H, d, J=6,5 Hz).
(2) A 8. példa (3)—(5) szakaszai szerint eljárva, 1,1 g D(—)-a-[3-(3,4,5-triacetoxi-benzoil)-3-metil-l-ureido]-a- 60 -fenil-ecetsavból halványbama, amorf, szilárd termék alakjában 0,4 g 6-[D(—)-a-/3-(3,4,5-triacetoxi-benzoil>-3-metil-l-ureido/-a-fenil-acetamido]-penicillánsavat kapunk.
Vékonyrétegkromatogramja: Rf-érték =0,36; hordo- 65 zó: 60 F254 kovasavgél (E. Merek, Darmstadt cég által gyártott elöbevonatos lemez); kifejlesztés: 25: 5: 1 térfogatarányú etil-acetát—etanol—ecetsav eleggyel.
Infravörös spektrum v*ax (cm '): 3700—2200, 1770, 1740—1620,1515.
Magmágneses rezonanciaspektrum (DMSO—d6, 60 MHz) δ (ppm): 1,42 (3H, s), 1,56 (3H, s), 3,10 (3H, s), 4,20 (1H, s), 5.2-5,8 (3H, m), 6,5 (2H, s). 7,1-7,5 (5H, s).
Ultraibolya spektrum (C2H5OH) Zmax (nm): 260 (széles váll), 270 (széles váll), 285.
Színreakció vas(lll)-kloriddal: pozitív (sötétkék).
16. példa mól ampicillin-trihidrátot 1,2 mól N-metil-izocianáttal reagáltatunk, és a keletkezett 4 g 6-[D(—)-a-(3-metil-l-ureido)-a-fenil-acetamido]-penicillánsavat 40 ml diklór-metánban szuszpendáljuk, majd jéggel való hűtés közben hozzácsepegtetünk 5 ml N,O-bisz(trimetiI-sziiil)-acetamidot. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten teljes feltisztulásáig keverjük, majd 5°-nál alacsonyabb hőmérsékletre hűtve hozzáadjuk 3,8 g 3,4-diacetoxi-benzoilklorid 15 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakciókeveréket ezután szobahőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot a 10. példa szerint feldolgozva,
3.5 g 6-[D( — )-a-/3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-metil-l-ureido/-a-fenii-acetamido]-penicillánsavat kapunk. A termék infravörös és magmágneses rezonancia spektruma azonos a 12. példában kapott termékével.
17. példa
A 9. példa (1) szakasza szerint előállított 2,5 g D(—)-a-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-metil-l-ureido]-a-fenil-ecetsavat 20 ml diklór-metánban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz hozzácsepegtetünk 1,4 ml N-metil-morfolint, majd 1,42 mletil-klór-karbonát 3 ml diklór-metánnal készült oldatát. 3 órai keverés után a vegyes savanhidridet diklór-metánban oldva kapjuk.
Ettől elkülönítetten 5,8 g 6-amino-penicillánsav 30 ml diklórmetánnal készült szuszpenziójához 5,3 g trietil-amint csepegtetünk, és teljes fel tisztulásig keverjük.
Az így kapott víztiszta oldatot — 20 -on hűtjük, és hozzákeverjük az előzetesen előállított vegyes savanhidridet, 1,5 óra hosszat keverjük, majd 10%-os sósavval és utána telített nátrium-klorid-oldattal többször mossuk. A szerves réteget elválasztva, vízmentes magnézium-szulfáton szárítva és csökkentett nyomáson bepárolva,
2.5 g 6-[D( — )-a-/3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-metil-l-ureido/-x-fenil-acetamido]-penicillánsavat kapunk. A kapott termék vékonyrétegkromatogramjának Rf-értéke, infravörös és magmágneses rezonancia spektruma azonosa 12. példában kapott termékével.
18. példa (1) A 9. példa (1) szakasza szerint előállított 0,50 g
D(—)-a-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-metil-l-ureido]-a-fenil-ecetsavat és 0,13 g 1-hidroxi-benztriazolhidrátot ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldjuk, és az oldathoz jégfürdőben, 0°-on, nitrogénatmoszférában hozzácsepegtetjük 0,29 g N,N'-diciklohexil-karbodiimid 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A hozzáadás befejezése után a keverést további 2 óra hosszat folytatjuk, és ezalatt a reakciókeverék hőmérsékletét lassan szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni. A csapadékként kivált diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolítjuk, és a szüredékben levő D(—)-a-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-met il-1 -ureído]-a-fenil-ecetsav-1 -benztriazolilésztert a következő reakcióban használjuk fel.
(2) 0,50 g 6-amino-penicilIánsav 20 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához 0“-on, nitrogénatmoszférában hozzáadunk 1,2 ml N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot, és a keverést teljes fel tisztulásig folytatjuk. A kapott víztiszta oldathoz hozzácsepegtetjük az (1) szakaszban kapott tetrahidrofurános oldatot, és közben a reakciókeverék hőmérsékletét 5—10°-on tartjuk, majd a keverést ugyanezen a hőmérsékleten 1,5 óra hosszat folytatjuk. Az oldószereket szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson ledesztillálva, a maradékhoz metanolt adunk, és csökkentett nyomáson újra szárazra pároljuk. A maradékhoz 100 ml etil-acetátot és 50 ml hideg n sósavat adunk, a szerves réteget elválasztjuk, hideg, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és összesen 150 ml hideg, telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal háromszor extraháijuk. Az elválasztott vizes réteget etil-acetáttal mossuk, és miután pH-ját hideg 2n sósavval
2,5-re állítottuk be, 150 ml etil-acetáttal újra extraháljuk. Az elválasztott szerves réteget hideg, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 ml n-hexánnal kezelve, halványsárga amorf porként 0,5 g 6-[D( - )-a-/3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-metil -1 -ureido/-a-fenil-acetamido]-penicillánsavat kapunk. A termék vékonyrétegkromatogramjának Rf-értéke, valamint infravörös és magmágneses rezonanciaspektruma azonos a 12. példában kapott termékével.
19. példa
A 8. példa (2) szakasza szerint előállított D(—)-a-[3-<3,4-diacetoxi-benzoil)-3-metil-l-ureido]-a-(4-hidroxi-fenil)-ecetsavat a 18. példa szerint reagáltatva, 6-[D(—)-a-/3-(3,4-diaeetoxi-benzoil)-3-metil-l-ureido/-a-(4-hidroxi-fenii)-acetamido]-penicillánsavat kapunk. Ennek a terméknek a vékonyrétegkromatográfiai Rf-értéke, valamint infravörös és magmágneses rezonanciaspektruma azonos a 10. példában kapott termékével.
20. példa (1) A 9. példa (1) szakasza szerint előállított 20,0 g D( )-a-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-metil-l-ureido]-a-fenil-ecetsavat 50 ml vízmentes diklór-metánban oldjuk, az oldatot —15° alatti hőmérsékleten hűtjük, és keverés közben ezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetünk
5,8 mi pivalil-kloridot, majd 6,6 ml trietil-amint. További egy órai keverés után 12,8 g 6-amino-penicillánsavból előállított 6-amino-peniciIlánsav-trietiiaminsó diklór-metános oldatát keverés közben és a hőmérsékletet — 15° alatt tartva csepegtetjük hozzá. A hozzáadás befejezése után a keverést egy óra hosszat tovább folytatjuk, majd a reakciókeveréket 15 ml tömény sósavat tartalmazó 10 ml hideg, tömény nátrium-klorid-oldatba öntjük. A diklór-metános réteget elválasztjuk, hideg, telített nátrium-klorid-oldattal többször mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot n-hexánban eldörzsölve, 26,7 g nyers 6-[D( )-a-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-metil-l-ureido]-a-feníl-acetamido-penicillánsavat kapunk.
(2) Az (1) szakaszban kapott 26,7 g nyers terméket 52 ml dimetil-formamidban oldjuk, az oldathoz hozzáadunk 26 ml hideg, trietanol-amint és 18 ml trietil-amint, és szobahőmérséklet és 35° között 2 óra hosszat keverjük. A reakció teljessé válása után a reakcióké vérekét 300 ml jeges víz, 39 ml tömény sósav és 140 ml etil-acetát keverékébe öntjük. Az etil-acetátos réteget elválasztva, vízzel mossuk, és hűtés közben 300 ml hideg, telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes réteget etil-acetáttal mossuk, elválasztjuk, és 200 ml jeges víz és 100 ml etil-acetát keverékébe öntjük. Keverés közben annyi 6n sósavat csepegtetünk hozzá, hogy pH-ja 3 legyen. Az etil-acetátos réteget elválasztva, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot n-hexánnal kezelve, 16 g nyers terméket kapunk. Ezt a nyers terméket 480 g Sephadex LH—20-szaI (Pharmacia Fine Chemicals, svéd vállalat által gyártott, térhálósított dextrán gél hidroxi-propil-származéka) töltött oszlopon kromatografálva és az eluálásra 1: 1 térfogatarányú diklór-metán—aceton elegyet használva, fehér porként 11,2 g 6-[D( — )-a-/3-(3,4-dihidroxi-benzoil-3-metil-l-ureido/'-a-fenil-acetamidoj-penicillánsavat kapunk. A termék vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke, valamint infravörös, magmágneses rezonancia- és ultraibolya spektrumai és vas(III)-kloridos színreakciójának eredménye azonos a 9. példa (2) szakaszában kapott termékével.
21. példa
A 7. példa (1) szakasza szerint kapott 2,3-diacetoxi-benzoil-izocianát vízmentes diklór-metánnal készült oldatát 12,8 g ampicillin-hidráttal reagáltatva és az 1. példa (2) szakasza szerint kezelve 7,7 g 6-[D(—)-a-/3-(2,3-diacetoxi-benzoil)-l-ureido/-a-feml-acetamido]-penicillánsavat kapunk.
Vékonyrétegkromatogramja: Rf-értéke 0,41; hordozó: 60 F254 jelű kovasavgél lemez (E. Merek, Darmstadt készítmény). Kifejlesztöszer: etil-acetát—etanol—ecetsav 25: 5:1 arányú elegye.
Infravörös spektruma: v*®' (cm-1) 3700—2300, 1775, 1700—1620,1530, 1490.
NMR spektruma (DMSO—d6, 60 MHz): δ (ppm): 1,42 (3H, s), 1,56 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,27 (3H, s), 4,22 (1H, s), 5,3-6,1 (3H, m), 7,0-8,0 (8H, m).
22. példa
A 21. példában kapott 2,0 g 6-[D(—)-a-/3-(2,3-diacetoxi-benzoil)-l-ureido/-a-fenil-acetamido]-penicillánsavat a 2. példában leírt módon reagáltatva 1,2 g 6-[D(—)-a-/3-(2,3-dihidroxi-benzoil)-l-ureido/-a-fenil
-acetamidoj-penicillánsavat kapunk fehér amorf anyag alakjában. A termék infravörös-, NMR- és ultraibolyaspektruma, vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke és vas(lll)-kloriddal való színreakciója azt igazolják, hogy a termék azonos a 7. példa (5) szakasza szerint kapott 5 termékkel.
23. példa
A 7. példa (1)—(3) szakaszai szerint eljárva 3,4-diacetoxi-benzamidból D(—)-a-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-l-ureido]-a-fenil-ecetsavat állítunk elő, amelyet a 7. példa (4) szakasza szerint a megfelelő benzotriazolil-észterré alakítunk. Az észtert 1,30 g 6-amino-penicillánsavval a 15 7. példa (5) szakasza szerint reagáltatva 1,01 g 6-[D(—)-/3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-l-ureido/-a-fenil-acetamido]-penicillánsavat kapunk halványsárga, amorf szilárd anyagként. A termék infravörös-, NMR- és ultraibolyaspektruma, vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke és 20 vas(lll)-kloriddal való színreakciója azt igazolják, hogy a termék azonos a 2. példában kapott vegyülettel.
24. példa 25
Az 1. példa (1) szakasza szerint előállított 3,4-diacetoxi-benzoil-izocianátot a 7. példa (2) szakasza szerint D(—)-p-hidroxi-fenil-glicinnel reagáltatva D(—)-a-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-1 -ureido]-a-(4-hidroxi-feni 1)- 30
-ecetsavat kapunk. A savat a 7. példa (3) szakasza szerint eljárva D(—)-a-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-l-ureido]-a-(4-hidroxi-fenil)-ecetsavvá alakítjuk, és ebből a 7. példa (4) szakasza szerint a megfelelő benzotriazolil-észtert állítjuk elő. Az észtert 1,30 g 6-amino-penicillán- 35 savval a 7. példa (5) szakasza szerint reagáltatva 1,02 g 6-[D(—)-a-/3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-l-ureido/-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-penicillánsavat kapunk halványsárga, amorf, szilárd termék alakjában. Infravörös-, NMR- és ultraibolya spektruma, vékonyrétegkromatog- 40 ráfiás Rf-értéke és vas(IIl)-kloridos színreakciója alapján a termék azonos a 4. példában előállított vegyülettel.
25. példa 45
Az 5. példa (1) szakasza szerint kapott 3,4,5-triacetoxi-benzoil-izocianátot a 7. példa (2)—(3) szakaszai szerint reagáltatva D(—)-a-[3-(3,4,5-trihidroxi-benzoil)-l-ureido]-a-fenil-ecetsavat állítunk elő és ezt a megfelelő 50 benzotriazolil-észterré alakítjuk. Ezt az észtert a 7. példa (5) szakasza szerint 1,30 g 6-amino-peniciJlánsawal reagáltatva 1,15 g 6-[D(—)-a-/3-(3,4,5-trihidroxi-benzoil)-l -ureido/-a-fenil-acetamido]-penicillánsavat kapunk halványsárga, amorf, szilárd tennék alakjában. 55 A termék infravörös-, NMR- és ultraibolya-spektruma, vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke és vas(III)-kloriddal végzett színreakciója azt igazolják, hogy azonos a
6. példában kapott vegyülettel.
26. példa
A 14. példa (1) szakaszában előállított N-(3,4-diacetoxi-benzoil)-N-etil-karbamoil-kloridot 15,4 g ampicil- 65 iin-trihidráttal reagáltatva, majd a 12. példában leírt módon kezelve 17,9 g 6-[D( — )-a-/3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-etil-l-ureido/-a-fenil-acetamido]-penicillánsavat kapunk. Vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke 0,47; hordozó: 60 F254 jelű kovasavgél lemez (E. Merek, Darmstadt készítmény); kifejleszt öszer: etil-acetát—etanol—ecetsav 25 : 5: 1 arányú elegye.
Infravörös spektruma: v*®' (cm-') 3700—2300, 1775, 1750—1620, 1510.
NMR spektruma (DMSO—d6, 60 MHz): δ (ppm): 0,8-1,3 (3H, m), 1,42 (3H, s), 1,56 (3H, s), 2,28 (6H, s),
3,4-4,0 (2H, m), 4,22 (1H, s), 5,3-5,8 (3H, m), 7,1—
7,7 (8H, m).
27. példa
A következő a-benzoil-ureido-a-benzil-penicillin-származékokat a 16. példában ismertetett módszerrel állítottuk elő különböző α-ureido-benzil-penicillinekböl kiindulva.
(1) 6-[D(—)-a-Ureido-a-fenil-acetamido]-penicillánsavból és 3,4-diacetoxi-benzoil-kloridbói 6-[D(—)-a-/3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-l-ureido/-a-fenil-acetamidoF -penicillánsavat kapunk halványsárga amorf, szilárd termék alakjában. Infravörös- és NMR-spektruma, valamint vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke alapján a termék azonos az 1. példa (2) szakasza szerinti vegyülettel.
(2) 6-[D( - )-a-Ureido-x-fenil-acetamido]-penicillánsavból és 3,4,5-triacetoxi-benzoil-klóridból 6-[D(—)-a-/3-(3,4,5-triacetoxi-benzoil)-l-ureido/-a-fenil-acetamido]-penícillánsavat kapunk világosbarna, amorf, szilárd termék alakjában. Infravörös- és NMR-spektruma, valamint vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke alapján a termék azonos az 5. példa (2) szakasza szerinti vegyülettel.
(3) 6-[D(—)-a-(3-etil-l-ureido)-x-fenil-acetamido]-penicillánsavból és 3,4-diacetoxi-benzoil-kloridból 6-[D(—)-a-/3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-etil-I-ureido/-a-fenil-acetamidoj-penicillánsavat kapunk. Infravörös-, NMRspektruma, valamint vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke alapján a termék azonos a 26. példa szerinti vegyülettel.
(4) 6-[D(—)-a-Ureido-a-fenil-acetamido]-penicillánsavból és 2,3-diacetoxi-benzoil-kloridból 6-[D(—)-a-/3-(2,3-diacetoxi-benzoil)-l-ureido/-a-fenil-acetamido]-penicillánsavat kapunk. Infravörös- és NMR-spektruma, valamint vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke alapján a termék azonos a 21. példa szerinti vegyülettel.
(5) 6-[D(—)-a-Ureido-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-penicillánsavbó) és 3,4-diacetoxi-benzoil-kloridból 6-[D(—)-a-/3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-l-ureido/-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-penicillánsavat kapunk halványsárga, amorf, szilárd anyag alakjában. Infravörös- és NMR-spektruma, valamint vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke alapján a termék azonos a 3. példa szerinti vegyülettel.
(6) 6-[D(—)-a-(3-metil-l-ureido)-a-feniI-acetamido]-penicillánsavból és 3,4-diacetoxi-benzoil-kloridból 6-[D(~-)-a-/3-(3,4-diacetoxi-benzoilF3-metil-l-ureido/-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-penicillánsavat kapunk fehér, szilárd anyag alakjában. Infravörös- és NMR-spektruma, valamint vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke alapján a tennék azonos a 10. példa szerinti vegyülettel.
176976
28. példa
Az 5. példa (1) szakasza szerint előállított 3,4,5-triacetoxi-benzoil-izocianátot a 7. példa (2) szakasza szerint D( -)-x-(3,4,5-triacetoxi-benzoil)-l-ureido]-a-fenil-ecetsavvá alakítjuk. Ezt a savat a 18. példa (1) és (2) szakasza szerint 0,50 g 6-amino-penicillánsavval reagáltam 0,51 g 6-[D( — )-a-/3-(3,4,5-triacetoxi-benzoil)-l-ureido/-a-fenil-acetamido]-penicillánsavvá alakítjuk. A világosbarna, amorf szilárd termék infravörös- és NMR-spektruma, valamint vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke alapján azonos az 5. példa (2) szakaszában kapott vegyülettel.
29. példa
A 14. példa (1) szakasza szerint előállított D(—)-a-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-etil-l-ureidoJ-a-fenil-ecetsavat 0,50 g 6-amino-penicillánsavval reagáltatva, majd a 18. példa (1) és (2) szakasza szerint kezelve 0,50 g 6-[D(—)-x-/3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-etil-l-ureido/-x-fenil-acetamidoj-penicillánsavat kapunk. A termék infravörös- és NMR-spektruma, valamint vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke alapján azonos a 26. példában kapott vegyiilettel.
30. példa
3,4-Diacetoxi-benzamidot a 7.'példa (1) és (2) szakasza szerint reagáltatva D-( —)-a-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-l-ureido]-a-fenil-ecetsavat állítunk elő. Ezt a savat pivaloilsavval a megfelelő vegyes savanhidriddé alakítjuk, majd 1,3 g 6-amino-penicillánsavval reagáltatjuk és a 20. példa (1) szakasza szerint nyers 6-[D(—)-a-/3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-l-ureido/-a-fenil-acetamido]-penicillánsavvá alakítjuk. A porszerű'terméket etil-acetátban feloldjuk, aktívszénnel derítjük és szobahőmérsékleten csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot n-hexánnal eldörzsölve 2,0 g halványsárga, amorf, szilárd terméket kapunk. A termék infravörös- és NMR-spektruma, valamint vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke alapján azonos az 1.· példa (2) szakasza szerinti vegyülettel.
31. példa
3,4-Diacetoxi-benzamidot a 7. példa (1) és (2) szakasza szerint D(—)-a-[3-(3,4-diaceroxi-benzoil)-l-ureido]-a-(4-hidroxi-fenil)-ecetsawá alakítunk. Ezt a savat pivaloilsavval a megfelelő vegyes savanhidriddé alakítjuk, majd 1,3 g 6-amino-penicillánsavval reagáltatjuk és a 20. példa (1) szakasza szerint nyers, porszerű 6-[D(— )-a-/3-( 3,4-diacetoxi-benzoii)-l-ureido/-a-fenil-acetámido]-penicillánsavvá alakítjuk. Ezt a port a 30. példában leírt módon aktívszénnel derítve ’2,O3 g hatványsárgá, amorf, szilárd terméket kapunk. A termék infravörös-és NMR spektruma, valamint vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke alapján azonos a 3. példában kapott vegyülettei.
32. példa
A 7. példa (2) szakasza szerint előállított D(—)-a-[3-(2,3-diacetoxi-benzoil)-l-ureido]-oc-fenil-ecetsavat pi5 valoilsawal a megfelelő vegyes savanhidriddé alakítjuk, az anhidridet 1,3 g 6-amino-penicillánsavval reagáltatjuk és a 20. példa (1) szakasza szerint kezelve porszerű nyers terméket kapunk. Ezt a port a 30. példa szerint aktivszénen derítve 1,98 g 6-[D( - )-a-/’3-(2,3-diacetoxi10 -benzoil)-l-ureido,-a-fenil-acetamidoj-penicillánsavat kapunk. A termék infravörös- és NMR-spektruma, valamint vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke alapján azonos a 21. példában kapott vegyülettel.
33. példa
A 26. példában kapott 2,6 g 6-[D( — )-a-/3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-etil-l-ureido/-a-fenil-acetamido]-penicil20 lánsavat a 20. példa (2) szakasza szerint 1,0 g 6-[D(—)-a-/3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-3-etil-l-ureido/-a-fenihátbtamidol-penicillánsavvá alakítjuk. A fehér, amorf, szilárd termék infravörös-, NMR- és ultraibolya-spektruma, vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke és vas(III)25 -kloridos színreakciója alapján azonos a 14. példában kapott vegyülettel.
34. példa
A 15. példa (1) szakasza szerint előállított D(— )-a-(3-(3,4,5-triacetoxi-benzoil)-3-metil-l-ureido]-a-fenil-ecetsavat a 20. példa (1) szakasza szerint porszerű, nyers 6-[D(—)-a-/3-(3,4,5-triacetoxi-benzoil)-3-metil-l35 -ureido/-a-fenil-acetamido]-penicillánsavvá alakítjuk.
A kapott 0,76 g port a 20. példa (2) szakasza szerint 0,4 g 6-[D(—)-a-/3-(3,4,5-trihidroxi-benzoil)-3-metil-l-ureido/-a-fenil-acetamidoj-penicillánsavvá alakítjuk. A kapott világosbarna, amorf, szilárd termék irifra40 vörös-, NMR- és ultraibolya-spektruma, vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke és vas(III)-kloridos színreákciója alapján azonos a 15. példa (2) szakasza szerinti vfegyülettel.
35. példa
5,4 g 6-{D(—)-a-(3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-3-metil-l-ureido]-a-fenil-acetamido}-penicillánsav 15 ml desztil50 Iáit vízzel készült szuszpenziójához körülbelül 770 mg nátriumhidrogénkarbonátot adunk a szuszpenzió 6,0 pH értékének beállításához. Az oldatlan anyag kiszűrése után a szüredéket liofilizálva 5,5 g 6-{D(—)-oc-[3,4-dihidroxi-benzoil)-3-metil-l-ureido]-a-fenil-acetamido}-peni55 cillánsav-nátriumsót kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 181—192°.
Infravörös spektruma: (cm-1): 3700—2200,
1765,1675,1600,1515.
36. példa
A 35. példában leírt módon 5,6 g 6-{D(—)-a-[3-(3,4-dihidroxi-bénzoil)-3-metil-l-ureido]-a-(4-hidroxi-fenil)65 -acetamido}-penicillánsavat nátriumhidrogénkarbonát tál reagáltatunk, majd liofilizálva 5,7 g 6-{D( — )-z-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-3-metil-l-ureido]-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido}-penicillánsav-nátriumsót kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 184—196 .
Infravörös spektruma: (cm-1): 3700—2200,
Claims (7)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az 1 általános képletű új 2,2-dimetil-6-[2-(3-benzoil-l-ureido)-2-fenil-acetamido]-penam-3-karbonsavak és sóik előállítására — ebben a képletben R( hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot, R2 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot, R3 hidroxilcsoportot vagy kevés szénatomos alkanoiloxi-csoportot jelent és n értéke 2 vagy 3, az R3 jelű szubsztituensek közül legalább kettő szomszédos szénatomokon van, és az R3 jelű szubsztituensek 3—5 helyzetűek, ha Rt kevés szénatomosalkilcsoportot ésR3 hidroxilcsoportot jelent, azzaljellemezve, hogya) egy II általános képletű szubsztituált ureido-fenil-ecetsavat vagy reakcióképes származékát — ebben a képletben Rb R2, R3 és n a fenti jelentésűek — 6-amino-2,2-dimetil-penam-3-karbonsavval vagy reakcióképes származékával reagáltatunk, vagyb) olyan 1 általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 hidroxilcsoportot jelent, és a többi szubsztituens a fent megadott jelentésű, egy III általános képletű védett 2,2-dimetiI-6-[2-(3-benzoil-l-ureido)-2-fenil-acetamido]-penam-3-karbonsav-származékról —ebben a képletben R( és n a fenti jelentésűek, R21 hidrogénatomot vagy adott esetben védett hidroxilcsoportot, R31 adott esetben védett hidroxilcsoportot és Y hidrogénatomot vagy karboxilcsoportot védő csoportot jelent, és az R21, R31 és Y szubsztituensek közül legalább egy védőcsoportot jelent, illetve védett, és az R31 jelű szubsztituensek közül legalább kettő szomszédos szénatomokon van, és az R31 jelű szubsztituensek 3—5-helyzetűek, ha Rt kevés szénatomos alkilcsoportot jelent — a jelenlevő védőcsoporto(ka)t ismert módon lehasítjuk, vagyc) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 kevés szénatomos alkanoiloxicsoportot jelent és a többi szubsztituens a fenti jelentésű, egy XII általános képletű 6-(2-amino-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-származékot — ebben a képletben R2 a fenti jelentésű és Y hidrogénatomot vagy karboxilcsoportot védő csoportot jelent — vagy reakcióképes származékát egy XIII általános képletű bcnzoil-izocianáttal — ebben a képletben n értéke a fenti és R34 kevés szénatomos alkanoiloxi-csoportot jelent, és legalább két R34 jelű szubsztituens szomszédos szénatomokon van — vagy egy XIV általános képletű benzoil-karbamoil-halogeniddel — ebben a képletben R34 és n a fenti jelentésűek, R,, kevés szénatomos alkilcsoportot és X halogénatomot jelent — reagáltatunk, majd adott esetben a karboxilcsoport Y jelű védöcsoportját lehasitjuk, vagyd) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 hidrogénatomot és Rs kevés szénatomos alkanoiloxi-csoportot jelent és R( és n a fenti jelentésűek, egy XVI általános képletű 6-(2-ureido-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsavszármazékot vagy reakcióképes származékát — ebben a képletben R( a fenti jelentésű, R22 hidrogénatomot és Y hidrogénatomot vagy karboxilcsoportot védő csoportot jelent - - egy XVII általános képletű benzoil-halogeniddei reagáltatunk — ebben a képletben n és R34 a fenti jelentésűek, és X halogénatomot jelent, majd adott esetben a karboxilcsoport Y jelű védöcsoportját lehasítjuk, és az a)—d) eljárásváltozatok bármelyikével kapott 1 általános képletű vegyületet kívánt esetben sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1979. január 26.)
- 2. Eljárás az I általános képletű 2,2-dimetil-6-[2-(3-benzoil -1 -ureido)-2-feniI-acetam ido]-penam-3-karbonsavak és sóik előállítására — ebben a képletben R| hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot, R2 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot, R3 kevés szénatomos alkanoiloxi-csoportot jelent és n értéke 2 vagy 3, és az R3 jelű szubsztituensek közül legalább kettő szomszédos szénatomokon van — azzaljellemezve, hogya) egy II általános képletű szubsztituált ureido-fenil-ecetsavat vagy reakcióképes származékát — ebben a képletben R); R2, R3 és n a fenti jelentésűek — 6-amino-2,2-dimetil-penam-3-karbonsavval vagy reakcióképes származékával reagáltatjuk, vagyb) egy XII általános képletű 6-(2-amino-2-feníl-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-származékot —ebben a képletben R2a fenti jelentésű, és Y hidrogénatomot vagy karboxilcsoportot védő csoportot jelent — vagy reakcióképes származékát egy XIII általános képletű benzoi 1-izocianáttal — ebben a képletben R34 kevés szénatomos alkanoiloxi-csoportot jelent és legalább két R34 jelű szubsztituens szomszédos szénatomokon van, és n a fenti értékű — vagy egy XIV általános képletű benzoil-karbamoil-halogeniddel — ebben a képletben R34 és n a fenti jelentésűek, és R,| kevés szénatomos alkilcsoportot és X halogénatomot jelent — reagáltatunk, és adott esetben a karboxilcsoport Y jelű védőcsoportját lehasítjuk, vagyc) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 hidrogénatomot jelent, és a többi jel a fenti jelentésű, egy XVI általános képletű 6-(2-ureido-2-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-származékot vagy reakcióképes származékát — ebben a képletben Rt a fenti jelentésű és R22 hidrogénatomot és Y hidrogénatomot vagy karboxilcsoportot védő csoportot jelent — egy XVII általános képletű benzoil-halogeniddel reagáltatjuk — ebben a képletben n és R34 a fenti jelentésűek, és X halogénatomot jelent —, és adott esetben a karboxilcsoport Y jelű védöcsoportját lehasítjuk, és az a)—c) eljárás változatok bármelyikével kapott 1 általános képletű vegyületet kívánt esetben sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1978. szeptember 7.)
- 3. Eljárás az I általános képletű 2,2-dimetil-6-[2-(3-benzoiI-l-ureido)-2-fenil-acetamido]-penam-3-karbonsavak és sóik előállítására — ebben a képletben R| hidrogénatomot, R2 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot, R3 hidroxilcsoportot jelent, és n értéke 2 vagy 3 és legalább két R3 jelű szubsztituens szomszédos szénatomokon van —azzaljellemezve, hogya) egy II általános képletű szubsztituált ureido-fenil-ecetsavat — ebben a képletben Rt, R2, R3 és n a fenti jelentésűek — vagy reakcióképes származékát 6-amino-2,2-dimetil-penam-3-karbonsavval vagy reakcióképes származékával reagáltatjuk, vagyb) egy 111 általános képletű védett 2,2-dimetil-6-[2-(3-benzoil-l-ureido)-2-fenil-acetamido]-penam-3-karbon sav-származékról — ebben a képletben R] és n a fenti jelentésűek, R21 hidrogénatomot vagy adott esetben védett hidroxilcsoportot, R31 adott esetben védett hidroxilcsoportot és Y hidrogénatomot vagy karboxilcsoportot védő csoportot jelent, és az R2), R3I és Y szubsztituensek közül legalább egy védöcsoportot jelent, illetve védett, és legalább két R3I jelű szubsztituens szomszédos szénatomokon van — a védőcsoporto(ka)t lehasítjuk, és az a) vagy bj eljárásváltozattal kapott I általános képletü vegyületet kívánt esetben sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1978. augusztus 29.)
- 4. Eljárás az I általános képletű 2,2-dimetil-6-[2-(3-benzoil-l-ureido)-2-fenil-acetamído]-penam-3-karbonsavak és sóik előállítására — ebben a képletben R] kevés szénatomos alkilcsoportot, R2 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot, R3 hidroxilcsoportot jelent, és n értéke 2 vagy 3, és legalább két R3 jelű szubsztituens szomszédos szénatomokon van és 3—5-helyzetűek, azaz 3,4 illetve 4,5 helyzetben vannak — azzal jellemezve, hogya) egy II általános képletű szubsztituált ureido-fenil-ecetsavat vagy reakcióképes származékát — ebben a képletben R], R2, R3 és n a fenti jelentésűek — 6-amino-2,2-dimetil-penam-3-karbonsawal vagy reakcióképes származékával reagáltatjuk, vagyb) egy III általános képletű védett 2,2-dimetil-6-[2-(3 -benzoil-l-ureido)-2-fenil-acetamido]-penam-3-karbonsav-származékról — ebben a képletben R( és n a fenti jelentésűek, R21 hidrogénatomot vagy adott esetben védett hidroxilcsoportot, R31 adott esetben védett hidroxilcsoportot és Y hidrogénatomot vagy karboxilcsoportot védő csoportot jelent, és az R21, R31 és Y szubsztituensek közül legalább egy védőcsoportot jelent, illetve védett, és legalább két R31 jelű szubsztituens szomszédos szénatomokon van — a védőcsoporto(ka)t lehasítjuk, és az a) vagy b) eljárásváltozattal kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1978. augusztus 11.)
- 5. Eljárás 6-{2-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-l-ureido)-2-(4-hidroxi-fenil)-3-metil-acetamido}-2,2-dimeti]-penam-3-karbonsav és sói előállítására azzal jellemezve, hogy 2-[3-(2,3-dihidroxi-benzoil)-3-metil-l-ureido]-2-(4-hidroxi-fenil)-ecetsavat vagy sóját 6-amino-2,2-dimetil-penam-3-karbonsavval vagy reakcióképes származékával reagáltatunk, vagyb) 6-{2-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-l-ureido]-2-(4-hidroxi-fenil)-3-metil-acetamido}-2,2-dimetil-penam-3-karbonsavról az acetilcsoportokat lehasítjuk, és a kapott terméket kívánt esetben sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1978. június 13.)
- 6. Eljárás 6-{2-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-l-ureido}-2-fenil-3-metil-acetamido}-2,2-dimetil-penam-3-karbonsavés sói előállítására azzal jellemezve, hogy aj 2-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-3-metil-l-ureido]-2-fenil-ecetsavat vagy reakcióképes származékát 6-amino-2,2-dimetil-penam-3-karbonsavval vagy reakcióképes származékával reagáltatunk vagyb) 6-{2-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-l-ureido]-2-fenil-3-metil-acetamido}-2,2-dimetil-penam-3-karbonsavról az acetilcsoportokat lehasítjuk, és a kapott terméket kívánt esetben sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1978. május 26.)
- 7. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárásváltozat továbbfejlesztése hatóanyagként I általános képletű vegyületet vagy sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására — ebben a képletben Rb R2, R3 és n az 1. igénypontban megadott jelentésűek — azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a gyógyszerkészítmények hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival kikészítjük. (Elsőbbsége: 1979. január 26.)3 db rajz 17 képlettel
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6216478A JPS54154782A (en) | 1978-05-26 | 1978-05-26 | Penicillin derivative and its salt |
JP7036578A JPS54163590A (en) | 1978-06-13 | 1978-06-13 | Penicilunic acid derivative and salt thereof |
JP9730978A JPS5524135A (en) | 1978-08-11 | 1978-08-11 | Penicillin derivative and its preparation |
JP10436278A JPS5531044A (en) | 1978-08-29 | 1978-08-29 | Penicillanic acid derivative and its preparation |
JP10915778A JPS5536411A (en) | 1978-09-07 | 1978-09-07 | Benzylpenicillin derivative and their preparation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU176076B true HU176076B (en) | 1980-12-28 |
Family
ID=27523696
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU79CU160A HU176076B (en) | 1978-05-26 | 1979-01-26 | Process for producing 2,2-dimethyl-6-aquare bracket-2-bracket-3-benzoyl-1-ureido-bracket closed-2-phenyl-acetamido-square bracket closed-pename-3-carboxylic acid derivatives |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4229348A (hu) |
AU (1) | AU4689879A (hu) |
CA (1) | CA1133896A (hu) |
DD (1) | DD143259A5 (hu) |
DE (1) | DE2921324C2 (hu) |
DK (1) | DK179579A (hu) |
FI (1) | FI791680A (hu) |
FR (1) | FR2426691A1 (hu) |
GB (1) | GB2021576B (hu) |
HU (1) | HU176076B (hu) |
IL (1) | IL57264A0 (hu) |
IT (1) | IT1120970B (hu) |
NL (1) | NL7904112A (hu) |
NO (1) | NO791687L (hu) |
PT (1) | PT69665A (hu) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5732289A (en) * | 1980-08-05 | 1982-02-20 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Alpha-substituted ureidobenzylpenicillin |
EP0093564B1 (en) * | 1982-04-29 | 1987-06-24 | Beecham Group Plc | Beta-lactam antibiotics |
BRPI0408943A (pt) * | 2003-03-26 | 2006-04-04 | Bayer Cropscience Gmbh | aplicação de compostos hidroxiaromáticos como antìdotos |
EP4141110A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-03-01 | Obshchestvo S Ogranichennoy Otvetstvennost'yu "Ingenik" | Method for producing particles of bacteriophages of the genus levivirus |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1250611A (hu) * | 1968-02-03 | 1971-10-20 | ||
IE32700B1 (en) * | 1968-02-03 | 1973-10-31 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
DE1770620A1 (de) * | 1968-06-12 | 1971-11-11 | Bayer Ag | Neue Penicilline |
US3479339A (en) * | 1968-06-13 | 1969-11-18 | Bristol Myers Co | 6-(alpha-3 - acylureidophenylacetamido)- and 6-(alpha - 3 - acylureidothienylacetamido)-penicillanic acids |
US3980792A (en) * | 1970-05-25 | 1976-09-14 | Bayer Aktiengesellschaft | Ureidoacetamido-penicillins |
US3978223A (en) * | 1970-05-25 | 1976-08-31 | Bayer Aktiengesellschaft | Ureidoacetamido-penicillins for treating bacterial infections |
CH562249A5 (hu) * | 1970-05-25 | 1975-05-30 | Bayer Ag | |
US3974140A (en) * | 1970-05-25 | 1976-08-10 | Bayer Aktiengesellschaft | Ureidoacetamido-penicillins |
US3933795A (en) * | 1970-05-25 | 1976-01-20 | Hans-Bodo Konig | Ureidoacetamido-penicillins |
US3959258A (en) * | 1970-05-25 | 1976-05-25 | Bayer Aktiengesellschaft | Ureidoacetamido-penicillins |
US3939149A (en) * | 1970-05-25 | 1976-02-17 | Bayer Aktiengesellschaft | Ureidoacetamido-penicillins |
US4016282A (en) * | 1970-05-25 | 1977-04-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Ureidoacetamido-penicillins |
US3936442A (en) * | 1970-05-25 | 1976-02-03 | Bayer Aktiengesellschaft | Unreidoacetamido-penicilins |
GB1433131A (en) * | 1972-03-13 | 1976-04-22 | Astra Laekemedel Ab | Penicillins |
DE2258973A1 (de) * | 1972-12-01 | 1974-06-06 | Bayer Ag | Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
-
1979
- 1979-01-23 US US06/005,832 patent/US4229348A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-01-23 CA CA320,106A patent/CA1133896A/en not_active Expired
- 1979-01-25 DD DD79210631A patent/DD143259A5/de unknown
- 1979-01-26 HU HU79CU160A patent/HU176076B/hu unknown
- 1979-05-01 DK DK179579A patent/DK179579A/da unknown
- 1979-05-09 GB GB7916058A patent/GB2021576B/en not_active Expired
- 1979-05-09 AU AU46898/79A patent/AU4689879A/en not_active Abandoned
- 1979-05-14 IL IL57264A patent/IL57264A0/xx unknown
- 1979-05-22 NO NO791687A patent/NO791687L/no unknown
- 1979-05-24 PT PT69665A patent/PT69665A/pt unknown
- 1979-05-24 IT IT68103/79A patent/IT1120970B/it active
- 1979-05-25 FR FR7913332A patent/FR2426691A1/fr active Granted
- 1979-05-25 NL NL7904112BA patent/NL7904112A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-05-25 DE DE2921324A patent/DE2921324C2/de not_active Expired
- 1979-05-25 FI FI791680A patent/FI791680A/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DD143259A5 (de) | 1980-08-13 |
DK179579A (da) | 1979-11-27 |
IT7968103A0 (it) | 1979-05-24 |
DE2921324C2 (de) | 1983-02-10 |
IT1120970B (it) | 1986-03-26 |
US4229348A (en) | 1980-10-21 |
IL57264A0 (en) | 1979-09-30 |
NO791687L (no) | 1979-11-27 |
PT69665A (pt) | 1979-06-01 |
DE2921324A1 (de) | 1979-11-29 |
GB2021576A (en) | 1979-12-05 |
FI791680A (fi) | 1979-11-27 |
GB2021576B (en) | 1982-09-29 |
AU4689879A (en) | 1979-11-29 |
CA1133896A (en) | 1982-10-19 |
FR2426691B1 (hu) | 1982-04-02 |
FR2426691A1 (fr) | 1979-12-21 |
NL7904112A (nl) | 1979-11-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3251301B2 (ja) | 酸化窒素シンターゼ阻害剤 | |
JPH0470315B2 (hu) | ||
JP2002523496A (ja) | Tan−1057誘導体 | |
CH621125A5 (hu) | ||
HU176076B (en) | Process for producing 2,2-dimethyl-6-aquare bracket-2-bracket-3-benzoyl-1-ureido-bracket closed-2-phenyl-acetamido-square bracket closed-pename-3-carboxylic acid derivatives | |
US5661144A (en) | Cephem derivatives with 3-substituted bis heterocycles | |
EP0043756B1 (fr) | 1,2,4-Triazinylthiométhyl-3-céphèmes sulfoxydes, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
JPH05178861A (ja) | ジアステレオマー的に純粋な1−(2,2−ジメチルプロピオニルオキシ)−エチル3−セフェム−4−カルボキシレートの結晶性の酸付加塩 | |
JPH07224069A (ja) | 新規なセファロスポリン系抗生剤およびその製造方法 | |
US4301161A (en) | Cephalosporin derivatives | |
JPH0118916B2 (hu) | ||
JPS59199693A (ja) | インドリルグリシルセフアロスポリン誘導体 | |
JPS6334155B2 (hu) | ||
US4482553A (en) | Benzothienylglycyl cephalosporin derivatives | |
JPH0328438B2 (hu) | ||
TWI841759B (zh) | 可用於治療流感病毒感染之化合物 | |
JPS59199692A (ja) | ベンゾチエニルグリシルセフアロスポリン誘導体 | |
HU183061B (en) | Process for preparing penam-3-carboxylic acid derivatives with antibacterial activity and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
KR820001453B1 (ko) | 페니실란산 유도체의 제조방법 | |
JPH044319B2 (hu) | ||
KR830000341B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제법 | |
JPS643865B2 (hu) | ||
JPH07509493A (ja) | 三環式セフェムスルホン類 | |
JPH0254356B2 (hu) | ||
FR2536074A1 (fr) | Nouvelles cephalosporines, procedes pour les preparer, agents antibacteriens les contenant, intermediaires pour leur preparation, et procede de preparation des intermediaires |