TWI841759B - 可用於治療流感病毒感染之化合物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供可抑制流感病毒複製且因此可用於治療由流感病毒引起之病毒感染之化合物。本發明進一步提供含有此等化合物之醫藥組合物及使用此等化合物治療或預防由流感病毒引起之病毒感染之方法。
Description
本揭示內容概言之係關於可用於治療病毒感染之化合物及組合物。
全世界每年秋季及冬季皆爆發流感。流感通常會導致伴有持續3至7天之發燒之自限性呼吸道疾患。儘管有流感疫苗可用，但全球每年估計有10億流感病例，300-500萬例為重症病例且290000-650000例導致與流感相關之呼吸性死亡(WHO: Global Influenza Strategy 2019-2030及Iuliano AD等人Lancet. 2018, 391, 1285–300)。
流感病毒屬於正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)
，其係含有單鏈負義RNA基因體之包膜病毒。在過去幾十年裡，通常可利用兩類抗流感病毒療法：M2離子通道抑制劑及神經胺糖酸酶抑制劑。然而，已廣泛觀察到對M2離子通道抑制劑之抗性，且對神經胺糖酸酶抑制劑之抗病毒抗性之出現仍係威脅。基質蛋白2(M2)抑制劑(金剛乙胺及金剛烷胺)藉由阻斷M2質子通道來抑制A型流感病毒複製，但缺乏抗B型流感病毒之活性(Gu R, Liu LA, Wei D, Trends Pharmacol Sci 2013, 34, 571)。
需要其他有效之抗病毒劑來治療及預防流感病毒感染。具有內核酸酶活性之流感病毒RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)切割細胞mRNA之經加帽5'端之一區段，且使用其引發病毒mRNA之轉錄，該過程稱為「搶帽(cap-snatching)」。由PA、PB1及PB2次單元組成之核糖核蛋白複合物負責「搶帽」過程且係該過程所必需。流感病毒聚合酶複合物作為用於治療流感病毒感染之小分子抑制劑之靶標已受到相當大之關注(Stevaert, A.及Naesens, L, Medicinal Research Reviews 2016, 36, 1127–1173)。在2018年，巴洛沙韋瑪波西酯(baloxavir marboxil) (Xofluza) (帽依賴性內核酸酶(CEN)抑制劑)在美國及日本被批准用於治療A型流感及B型流感。巴洛沙韋瑪波西酯係藉助水解轉化為其活性形式巴洛沙韋之前藥。巴洛沙韋抑制流感病毒聚合酶酸性(PA)蛋白質內核酸酶，使病毒RNA之合成得以抑制。然而，在2期試驗中之2.2%接受者中以及在3期試驗中之約10%接受者中，流感病毒株變得有抗性，此歸因於I38T/M/F突變體(Shinya O等人，Scientific Reports 2018, 8, 9633)。此外，巴洛沙韋瑪波西酯及其活性組分巴洛沙韋具有差的口服利用度。
因此，迫切需要開發具有改良之醫藥及/或生物性質之新治療劑。
在一個態樣中，提供式(I)化合物：(I)，
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或溶劑合物，其中R1
、R2
、R3
、R4
、m、n、p及G係如本文所詳述。
在一個態樣中，提供式(II)化合物：(II)，
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或溶劑合物，其中R1
、R2
、R3
、R4
、m、n、p及G係如本文所詳述。
在一些實施例中，式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或溶劑合物係式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(II-1)、(II-2)或(II-3)，如本文所詳述。
在另一態樣中，提供種治療或預防流感病毒感染之方法。
在一些實施例中，提供治療流感之方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或溶劑合物。
亦提供醫藥組合物，其包含：(A)本文所詳述之化合物(諸如式(I)或(II)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或溶劑合物；及(B)醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。亦提供包含本文所詳述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或溶劑合物及視情況使用說明之套組。
提供如本文詳述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或溶劑合物，其用作藥劑。亦提供如本文所詳述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或溶劑合物，其用於製造用於治療或預防流感病毒感染之藥劑。
如本文所詳述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或溶劑合物顯示出優異之藥物動力學性質及生物活性。舉例而言，食物對食蟹猴之藥物動力學參數無作用：禁食猴及進食猴二者之口服生物利用度皆超過50%。因此，如本文所詳述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或溶劑合物顯示出極大之優勢。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2019年7月11日提出申請之美國臨時專利申請案第62/872,998號及2019年12月5日提出申請之美國臨時專利申請案第62/944,309號之優先權益，該等案件中每一者之揭示內容皆特此以引用方式全文併入本文中。定義
對於在本文中之使用而言，除非另外明確指明，否則術語「一(a、an)」及諸如此類之使用係指一或多者。
如本文所用且除非另有說明，否則術語「約」及「大約」在結合組合物或劑型之成分之劑量、量或重量百分比使用時，意指為彼等熟習此項技術者所承認之可提供與自指定劑量、量或重量百分比獲得之藥理效應等效之藥理效應之劑量、量或重量百分比。具體而言，術語「約」及「大約」在結合值使用時，涵蓋在指定值之±15%內、±10%內、±5%內、±4%內、±3%內、±2%內、±1%內或±0.5%內之變化。本文中之所提及「約」某一值或參數包括(且闡述)與該值或參數本身有關之實施例。例如，提及「約X」之闡述包括對「X」之闡述。
除非另有說明，否則如本文所用之「烷基」係指且包括具有指定碳原子數(即
，C1
-C10
意指一至十個碳原子)之飽和直鏈(即
，無支鏈)或具支鏈單價烴鏈或其組合。特定烷基係具有1至20個碳原子(「C1
-C20
烷基」)、具有1至10個碳原子(「C1
-C10
烷基」)、具有6至10個碳原子(「C6
-C10
烷基」)、具有1至6個碳原子(「C1
-C6
烷基」)、具有2至6個碳原子(「C2
-C6
烷基」)或具有1至4個碳原子(「C1
-C4
烷基」)之彼等烷基。烷基之實例包括但不限於諸如以下之基團：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基及諸如此類。
除非另有說明，否則如本文所用之「環烷基」係指且包括具有指定碳原子數(即
，C3
-C10
意指三至十個碳原子)之飽和環狀單價烴結構。環烷基可由一個環(諸如環己基)或多個環(例如金剛烷基)組成。包含超過一個環之環烷基可稠合、螺接或橋接或其組合。特定之環烷基係具有3至12個環狀碳原子之彼等環烷基。較佳之環烷基係具有3至8個環狀碳原子(「C3
-C8
環烷基」)、具有3至6個碳原子(「C3
-C6
環烷基」)或具有3至4個環狀碳原子(「C3
-C4
環烷基」)之環狀烴。環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、降莰基及諸如此類。
「雜環」或「雜環的」或「雜環烷基」或「雜環基」係指具有1至10個環碳原子、較佳1至8個碳原子且更佳1至6個碳原子及1至4個環雜原子、較佳1至3個雜原子且更佳1至2個雜原子之飽和或部分飽和但非芳族之基團，該等雜原子選自由氮、硫或氧組成之群。雜環涵蓋單環或多個稠環，包括稠合環、橋接環及螺環系統。在稠合環系統中，一或多個環可為環烷基、芳基或雜芳基，條件係連接點穿過非芳族環。在一個實施例中，雜環基團之一或多個氮及/或硫原子視情況經氧化以提供N-氧化物、亞磺醯基、磺醯基部分。
「鹵基」或「鹵素」係指具有9至85之原子序數之第17族系列元素。較佳之鹵基包括氟、氯、溴及碘之基團。倘若殘基經超過一個鹵素取代，則其可藉由使用對應於所連接鹵素部分之數目之前綴來提及，例如
，二鹵代芳基、二鹵代烷基、三鹵代芳基等係指經兩個(「二」)或三個(「三」)鹵基取代之芳基及烷基，該兩個或三個鹵基可為但未必為相同鹵素；因而4-氯-3-氟苯基在二鹵代芳基之範圍內。將每個氫經鹵基置換之烷基稱為「全鹵代烷基」。較佳之全鹵代烷基係三氟甲基(-CF3
)。
「醫藥學上可接受之鹽」係保留游離(非鹽)化合物之至少一些生物活性且可作為藥物或醫藥向個體投與之彼等鹽。此等鹽例如包括：(1)與諸如以下之無機酸形成之酸加成鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類，或與諸如以下之有機酸形成之酸加成鹽：乙酸、草酸、丙酸、琥珀酸、馬來酸、酒石酸及諸如此類；(2)當存在於母體化合物中之酸性質子由金屬離子(例如
，鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換時所形成之鹽；或與有機鹼形成之配合物。可接受之有機鹼包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺及諸如此類。可用於製備鹽之可接受之無機鹼包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉及諸如此類。醫藥學上可接受之鹽可在製造過程中原位
製備，或藉由使本發明之純化化合物以其游離酸或游離鹼形式分別與合適之有機或無機的鹼或酸反應且在後續純化期間分離由此形成之鹽來製備。
「醫藥學上可接受之載劑」係指醫藥調配物中除活性成分以外對個體無毒之成分。醫藥學上可接受之載劑包括但不限於緩沖劑、賦形劑、穩定劑或防腐劑。
如本文所用之術語「賦形劑」意指可用於藥物或醫藥生產之惰性或無活性物質，諸如含有本發明化合物作為活性成分之錠劑。術語賦形劑涵蓋各種物質，包括但不限於用作以下之任何物質：黏合劑、崩解劑、包衣、壓縮/囊封助劑、乳霜或洗劑、潤滑劑、用於非經腸投與之溶液、用於可咀嚼錠劑之材料、甜味劑或矯味劑、懸浮劑/膠凝劑或濕法製粒劑。黏合劑包括例如
卡波姆(carbomer)、聚維酮(povidone)、黃原膠等；包衣包括例如
，鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙基纖維素、結蘭膠(gellan gum)、麥芽糊精、腸溶包衣等；壓縮/囊封助劑包括例如
碳酸鈣、右旋糖、果糖dc (dc=「直接可壓縮」)、蜂蜜dc、乳糖(無水物或單水合物；視情況與阿斯巴甜(aspartame)、纖維素或微晶纖維素組合)、澱粉dc、蔗糖等；崩解劑包括例如
交聯羧甲基纖維素鈉、結蘭膠、羥乙酸澱粉鈉等；乳霜或洗劑包括例如
麥芽糊精、角叉菜膠等；潤滑劑包括例如
硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂醯富馬酸鈉等；用於可咀嚼錠劑之材料包括例如
右旋糖、果糖dc、乳糖(單水合物，視情況與阿斯巴甜或纖維素組合)等；懸浮劑/膠凝劑包括例如
角叉菜膠、羥乙酸澱粉鈉、黃原膠等；甜味劑包括例如
阿斯巴甜、右旋糖、果糖dc、山梨糖醇、蔗糖dc等；且濕法製粒劑包括例如
碳酸鈣、麥芽糊精、微晶纖維素等。
「一種立體異構物」或「多種立體異構物」係指在組成原子之立體源性(stereogenicity)方面(諸如但不限於在一或多個立體中心之對掌性方面)不同或與碳-碳或碳-氮雙鍵之順式或反式構形相關之化合物。立體異構物包括鏡像異構物及非鏡像異構物。
如本文所用之「治療(treatment或treating)」係用於獲得有益或期望結果(包括臨床結果)之方法。舉例而言，有益或期望結果包括但不限於以下中之一或多者：減少由疾病產生之症狀、提高彼等罹患疾病者之生活品質、降低治療疾病所需其他藥劑之劑量、延遲疾病之進展及/或延長個體之存活。
如本文所用之化合物或其鹽或醫藥組合物之「有效劑量」或「有效量」係足以實現有益或期望結果之量。對於預防性用途而言，有益或期望結果包括諸如以下等結果：消除或降低疾病風險、減輕其嚴重程度或延遲其發作，該疾病包括疾病之生物化學、組織學及/或行為症狀、其在疾病發展期間呈現之併發症及中間病理學表型。對於治療性用途而言，有益或期望結果包括改善、緩和、減輕、延遲或降低一或多種自疾病產生之症狀、提高彼等罹患疾病者之生活品質、降低治療疾病所需其他藥劑之劑量、諸如經由靶向增強另一藥劑之效應、延遲疾病進展及/或延長存活。在一些實施例中，有效量係足以延遲發展之量。在一些實施例中，有效量係足以預防或延遲復發之量。有效劑量可以一或多次投與來投與。出於本揭示內容之目的，化合物或其鹽或醫藥組合物之有效劑量係足以直接或間接地實現預防性或治療性治療之量。意欲且應理解，化合物或其鹽或醫藥組合物之有效劑量可或可不結合另一藥物、化合物或醫藥組合物達成。因此，可認為「有效劑量」係在投與一或多種治療劑之背景下進行，且若結合一或多種其他藥劑可達成或達成合意結果，則可認為單一藥劑係以有效量給予。
如本文所用之術語「個體」係哺乳動物，包括人類。個體包括但不限於人類、牛、馬、貓、犬、囓齒動物或靈長類動物。在一些實施例中，個體係人類。
除非另有說明，否則「基本上純的」意欲指含有不超過10%雜質之組合物，諸如包含少於約9%、7%、5%、3%、1%、0.5%雜質之組合物。
應當理解，本文所述之態樣及變化形式亦包括「由態樣及變化形式組成」及/或「基本上由態樣及變化形式組成」。
通篇中之所有參考文獻(諸如出版物、專利、專利申請案及公開專利申請案)之全文皆以引用方式併入本文中。化合物
在一個態樣中，本發明提供式(I)化合物：(I)，
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或溶劑合物，其中：
每一R1
係獨立地選自由H及鹵基組成之群；
每一R2
係獨立地選自由H及鹵基組成之群；
R3
係選自由H、鹵基、Me、CN及P(O)Me2
組成之群；
每一R4
係獨立地選自由C1
-C6
烷基及C3
-C6
環烷基組成之群，其中任兩個R4
視情況與其所連接之原子一起形成C3
-C6
環烷基；
n及m各自獨立地為0、1、2、3或4；
p係0、1、2或3；並且
G係H或係選自由以下組成之群：C(O)R、C(O)OR、C(O)NR’R、C(R’)2
-O-C(O)R、C(R’)2
-O-C(O)OR及C(R’)2
-O-C(O)NR’R，其中
每一R係選自由以下組成之群：C1
-C6
烷基、苯基、吡啶基、C3
-C6
環烷基及4至6員雜環，該雜環含有一或兩個選自由N、O及S組成之群之雜原子作為環成員，其中R之該C1
-C6
烷基、苯基、吡啶基、C3
-C6
環烷基及4至6員雜環獨立地視情況經一或兩個選自由以下組成之群之取代基取代：H、鹵基、CN、OH、NH2
、C1
-C3
烷基、苯基、C1
-C4
烷氧基、C1
-C3
鹵代烷基及C1
-C3
鹵代烷氧基；並且
每一R’係獨立地選自由H及C1
-C3
烷基組成之群。
在一些實施例中，提供式(I-1)化合物：(I-1)，
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或溶劑合物，其中R1
、R2
、R3
、R4
、m、n、p及G係如本文針對式(I)式所詳述。
在一些實施例中，提供式(I-2)化合物：(I-2)，
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或溶劑合物，其中R1
、n及G係如本文針對式(I)所詳述。
在一些實施例中，提供選自由以下組成之群之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或溶劑合物。
在一些實施例中，提供式(I-3)化合物：(I-3),
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或溶劑合物，其中G係如本文針對式(I)所詳述。
在另一態樣中，本發明提供式(II)化合物：(II)，
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或溶劑合物，其中：
每一R1
係獨立地選自由H及鹵基組成之群；
每一R2
係獨立地選自由H及鹵基組成之群；
R3
係P(O)Me2
或P(O)Et2
；
每一R4
係獨立地選自由C1
-C6
烷基及C3
-C6
環烷基組成之群，其中任兩個R4
視情況與其所連接之原子一起形成C3
-C6
環烷基；
n及m各自獨立地為0、1、2、3或4；
p係0、1、2或3；並且
G係H或係選自由以下組成之群：C(O)R、C(O)OR、C(O)NR’R、C(R’)2
-O-C(O)R、C(R’)2
-O-C(O)OR及C(R’)2
-O-C(O)NR’R，其中
每一R係選自由以下組成之群：C1
-C6
烷基、苯基、吡啶基、C3
-C6
環烷基及4至6員雜環，該雜環含有一或兩個選自由N、O及S組成之群之雜原子作為環成員，其中R之該C1
-C6
烷基、苯基、吡啶基、C3
-C6
環烷基及4至6員雜環獨立地視情況經一或兩個選自由以下組成之群之取代基取代：H、鹵基、CN、OH、NH2
、C1
-C3
烷基、苯基、C1
-C4
烷氧基、C1
-C3
鹵代烷基及C1
-C3
鹵代烷氧基；並且
每一R’係獨立地選自由H及C1
-C3
烷基組成之群。
在一些實施例中，提供式(II-1)化合物：(II-1)，
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或溶劑合物，其中R1
、R2
、R3
、R4
、m、n、p及G係如本文針對式(II)式所詳述。
在一些實施例中，提供式(II-2)化合物：(II-2)，
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或溶劑合物，其中R1
、n、R3
及G係如本文針對式(II)所詳述。
在一些實施例中，提供式(II-3)化合物：(II-3)，
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或溶劑合物，其中R3
及G係如本文針對式(II)所詳述。
在一些實施例中，本發明提供式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(II)、(II-1)、(II-2)或(II-3)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或溶劑合物，其中G係氫或係選自由以下組成之群：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。醫藥組合物及調配物
本揭示內容涵蓋本文所詳述之任何化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或溶劑合物之醫藥組合物。因此，本揭示內容包括醫藥組合物，其包含如本文所詳述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或溶劑合物及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一個態樣中，醫藥學上可接受之鹽係酸加成鹽，諸如由無機酸或有機酸形成之鹽。醫藥組合物可採取適於經口、經頰、非經腸、經鼻、局部或直腸投與之形式或適於藉由吸入投與之形式。
如本文所詳述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或互變異構物在一個態樣中可呈純化形式，且本文詳述了包含呈純化形式之化合物之組合物。提供包含如本文所詳述之化合物或其鹽之組合物，諸如實質上純之化合物之組合物。在一些實施例中，含有如本文所詳述化合物或其鹽之組合物係呈實質上純之形式。
在一種變化形式中，本文之化合物係經製備用於向個體投與之合成化合物。在另一種變化形式中，提供含有呈實質上純之形式之化合物之組合物。在另一變化形式中，本揭示內容涵蓋醫藥組合物，其包含如本文所詳述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或溶劑合物及醫藥學上可接受之載劑。在另一變化形式中，提供投與化合物之方法。純化之形式、醫藥組合物及投與化合物之方法適於本文所詳述之任何化合物或其形式。
本文所詳述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或溶劑合物可經調配用於任何可用之遞送途徑，包括經口、經黏膜(例如
，經鼻、舌下、經陰道、經頰或經直腸)、非經腸(例如
，肌內、皮下或靜脈內)、局部或經皮遞送形式。化合物或其鹽可與合適載劑一起調配以提供遞送形式，該等遞送形式包括但不限於錠劑、囊片、膠囊(諸如硬明膠膠囊或軟彈性明膠膠囊)、扁囊劑、口含錠、菱形錠劑、口香糖、分散劑、栓劑、軟膏、泥罨劑(泥敷劑)、糊劑、粉劑、敷料、乳霜、溶液、貼劑、氣溶膠(例如
，鼻噴霧劑或吸入劑)、凝膠、懸浮液(例如
，水性或非水性液體懸浮液、水包油乳液或油包水液體乳液)、溶液及酏劑。
本文所述之一或若干種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或溶劑合物，可藉由將作為活性成分之一或多種化合物或其鹽與醫藥學上可接受之載劑(諸如上述彼等載劑)組合，用於製備調配物，諸如醫藥調配物。端視系統之治療形式(例如
，經皮貼劑對經口錠劑)，載劑可呈各種形式。此外，醫藥調配物可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、再潤濕劑、乳化劑、甜味劑、染料、調節劑及用於調節滲透壓之鹽、緩衝劑、包衣劑或抗氧化劑。包含該化合物之調配物亦可含有具有有價值之治療性質之其他物質。可藉由已知之醫藥方法製備醫藥調配物。合適調配物可參見例如 Remington's Pharmaceutical Sciences
, Mack Publishing公司，Philadelphia, PA, 第20版(2000)，該文獻以引用方式併入本文中。
可以通常可接受之經口組合物之形式向個體投與如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或溶劑合物，該形式諸如錠劑、包衣錠劑及於硬殼或軟殼中之凝膠膠囊、乳液或懸浮液。可用於製備該等組合物之載劑之實例係乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸酯或其鹽等。用於具有軟殼之凝膠膠囊的可接受之載劑係例如植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇等。此外，醫藥調配物可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、再潤濕劑、乳化劑、甜味劑、染料、調節劑及用於調節滲透壓之鹽、緩衝劑、包衣劑或抗氧化劑。
本文所述之任何化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或溶劑合物可以所述之任何劑型調配成錠劑，例如，可將如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽調配為10 mg錠劑。使用方法及用途
除了如本文所揭示之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、水合物、溶劑合物以及包含此等化合物之組合物及組合之外，本發明亦包括如本文進一步所述使用其之方法。
式(I)及(II) (包括所有式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(II-1)、(II-2)及(II-3))之化合物係流感病毒之內核酸酶功能之抑制劑，如藉由本文所提供之資料所示，且其抑制流感病毒之複製。因此，此等化合物可用於治療或預防人類之流感病毒感染。
在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含式(I)或(II)之化合物，諸如式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(II-1)、(II-2)及(II-3)之化合物，該化合物與至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑一起投與，視情況與兩種或更多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑一起投與。該等化合物可作為醫藥學上可接受之鹽及水合物使用。
在另一態樣中，本發明提供治療感染A型、B型或C型流感病毒之個體之方法，其包括向需要該治療之個體投與有效量之式(I)或(II)化合物，諸如如本文所述之式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(II-1)、(II-2)或(II-3)之化合物，或其任何亞屬或種，或包含該化合物之醫藥組合物。儘管本發明之化合物及方法適於治療感染A型流感、B型流感或C型流感之其他物種以及其他流感病毒，但個體係人類。
如本文所揭示之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物展現出抑制或預防流感病毒複製之能力及藥物性質，如藉由以下提供之測試資料所示，且因此被指示用於抑制流感病毒(特別是A型流感病毒、B型流感病毒或C型流感病毒)複製之療法。因此，本發明之化合物可用於治療由流感病毒引起之感染(特別是A型流感、B型流感或C型流感)，尤其在具有或處於感染流感病毒感染風險之人類個體中。舉例而言，具有與自體免疫或呼吸性疾病相關之預先存在之疾患(其可由流感感染大大加劇)之個體可在展現出流感感染症狀之前用本發明之方法或化合物治療。在其他態樣中，供治療之個體係被診斷為具有與流感感染一致之症狀之個體。作為又一態樣，本發明提供如本文所述之化合物作為治療劑之用途。特定而言，該化合物適用於治療具有或處於特別高之流感病毒病毒感染(尤其A型流感、B型流感或C型流感)風險之個體。
在另一態樣中，本發明提供治療由流感病毒引起之疾病之方法，其包括向需要該治療之個體投與治療有效量之如本文所述之式(I)或(II)之化合物，諸如式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(II-1)、(II-2)或(II-3)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物。在一些態樣中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物係經口投與。在又一態樣中，該疾病係選自A型流感、B型流感及C型流感。該方法通常包括向需要該治療之個體投與有效量之如本文所述之化合物或包含有效量之該化合物之醫藥組合物。該化合物可藉由任何合適之方法(諸如本文所述之彼等方法)來投與，且可以可由內科醫師選擇之間隔重複投與。在一些態樣中，該化合物或醫藥組合物係經口投與。
因此，作為又一態樣，本發明提供式(I)或(II)之化合物(諸如式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(II-1)、(II-2)或(II-3)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物用於製造藥劑之用途。在一特定態樣中，該藥劑用於治療流感病毒感染，尤其A型流感、B型流感或C型流感。
本發明化合物可與一或多種治療劑同時或在其之前或之後投與。本發明之化合物可藉由相同或不同投與途徑單獨投與，或以相同醫藥組合物與一或多種治療劑一起投與。與本發明化合物一起使用之合適之一或多種治療劑包括對流感病毒具有活性之抗病毒劑，諸如神經胺糖酸酶抑制劑，包括奧司他韋、帕拉米韋(peramivir)、紮那米韋(zanamivir)及拉尼米韋(laninamivir)、辛酸拉尼米韋，以及金剛烷，諸如金剛烷胺及金剛乙胺。另外，該等化合物可與M2蛋白抑制劑、聚合酶抑制劑、PB2抑制劑、法匹拉韋(favipiravir)、流感酶(fludase)、貝前列素(beraprost)、Neugene®、利巴韋林(ribavirin)、Flu Mist四價體®、Fluarix®四價體、Fluzone®四價體、Flucelvax®及FluBlok®組合。
在一個態樣中，本發明提供一種產品，其包含式(I)或(II)之化合物(諸如式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(II-1)、(II-2)或(II-3)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物及至少另一種治療劑，該產品作為組合製劑用於同時、分開或依序用於療法中。
本發明亦提供用於治療由流感病毒引起之病毒感染(特別是A型流感、B型流感或C型流感)的方法中之治療劑，其中該治療劑係與式(I)或(II)之化合物(諸如式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(II-1)、(II-2)或(II-3)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物一起投與。
本發明亦提供式(I)或(II)之化合物(諸如式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(II-1)、(II-2)或(II-3)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物用於治療由流感病毒引起之病毒感染(特別是流感，諸如流感A、流感B或流感C)之用途，其中該患者先前(例如，在24小時內)已用另一治療劑治療。本發明亦提供另一治療劑用於治療由流感病毒引起之病毒感染(特別是A型流感、B型流感或C型流感)之用途，其中該患者先前(例如，24小時內)已用式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物治療。
在一個態樣中，組合治療劑係選自據稱可用於治療由流感病毒引起之感染之抗病毒劑，諸如神經胺糖酸酶抑制劑，包括奧司他韋、帕拉米韋、紮那米韋及拉尼那韋，以及金剛烷，諸如金剛烷胺及金剛乙胺。
本發明之醫藥組合物或組合在人類中端視體重、年齡及個體狀況、所治療病症或疾病或其嚴重程度而定。由內科醫師或臨床醫師確定有效劑量以預防、治療或抑制病症或疾病之進展。
可在活體外及活體內測試中有利地使用哺乳動物(諸如小鼠、大鼠、狗、猴或其離體器官、組織及製備物)來證實上文所列舉之劑量性質。本發明進一步包括如本文所揭示製備式(I)及(II)之化合物(諸如式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(II-1)、(II-2)或(II-3)之化合物)之製程。
在本發明之方法之實施中，治療有效量之本發明之任一種化合物或本發明之任何化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯之組合係經由此項技術中已知之任何常用且可接受之方法單獨或組合投與。因此，化合物或組合物可經口(例如，頰腔)、舌下、非經腸(例如，肌內、靜脈內或皮下)、直腸(例如，藉由栓劑或洗滌物)、經皮(例如，皮膚電穿孔)或藉由吸入(例如，藉由氣溶膠)投與，以及以固體、液體或氣體劑量(包括錠劑及懸浮液)之形式投與。投與可以利用連續療法之單一單位劑型進行，或以任意單劑量療法進行。治療組合物亦可呈結合諸如撲酸之親脂性鹽的油乳液或分散體之形式，或者呈用於皮下或肌內投與之生物可降解持續釋放組合物之形式。
向個體(諸如人類)投與之化合物之劑量可隨具體化合物或其鹽、投與方法及所治療之具體疾病而變化。在一個態樣中，化合物之有效量可為約0.01與約100 mg/kg體重之間；在一些實施例中，約0.05至10.0 mg/kg體重，且在一些實施例中，約0.10至1.4 mg/kg體重之日劑量。對於向70 kg人之投與，在一些實施例中，劑量範圍將為約0.7至7000 mg/日；在一些實施例中，為約3.5至700.0 mg/日，且在一些實施例中，為約7至100.0 mg/日。本發明化合物之有效量或劑量可藉由常規方法(諸如建模、劑量遞增或臨床試驗)，考慮各種因素(例如，投與或藥物遞送之方式或途徑、藥劑之藥物動力學、欲治療疾病之嚴重程度及病程、個體之健康狀態、狀況及體重)來確定。例示性劑量在每日約0.1 mg至10 g之範圍內。舉例而言，用於經口投與之例示性劑量範圍為約5 mg至約500 mg/日，且例示性靜脈內投與劑量為約5 mg至約500 mg/日，各自端視藥物動力學而定。
本發明之化合物或組合物可根據有效給藥方案向個體投與期望之時間段或持續時間，諸如至少約一個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約6個月或至少約12個月或更長，在一些變化形式中，其可持續個體之生命之持續時間。在一種變化形式中，該化合物係按每日或間歇之時間表投與。可在一段時間內向個體連續(例如，每日至少一次)投與該化合物。給藥頻率亦可小於每日一次，例如
，約每週一次給藥。給藥頻率可為每日超過一次，例如
每日兩次或三次。給藥頻率亦可為間歇的，包括『藥物假期』 (例如
，每日一次給藥，持續7日，之後無劑量，持續7日，重複任何14日時間段，諸如約2個月、約4個月、約6個月或更長)。任何給藥頻率皆可採用本文所述之任何化合物以及本文所述之任何劑量。製品及套組
本揭示內容進一步提供在合適包裝中包含本文所述之本揭示化合物或其鹽、組合物及單位劑量之製品。在某些實施例中，該製品用於本文所述之任何方法中。合適包裝為此項技術中已知，且包括例如小瓶、器皿、安瓿、瓶、廣口瓶、撓性包裝及諸如此類。製品可進一步經滅菌及/或密封。
本揭示內容進一步提供用於實施本揭示之方法之套組，其包含一或多種本文所述之化合物或包含本文所述之化合物之組合物。套組可採用本文所揭示之任何化合物。在一種變化形式中，套組採用本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。套組可用於本文所述之任何一或多種用途，且因此可含有關於本文所述疾病之治療之說明。
套組通常包含合適包裝。套組可包含一或多個包含本文所述之任何化合物之容器。每種組分(若存在超過一種組分)可包裝在單獨容器中，或者一些組分可組合在一個交叉反應性及儲放壽命允許之容器中。
套組可為單位劑型、散裝包裝(例如
，多劑量包裝)或次單位劑量。舉例而言，可提供套組，其含有足夠劑量之如本文所揭示之化合物及/或可用於本文所詳述之疾病(例如，高血壓)之第二醫藥活性化合物，以在諸如以下之延長時段內提供對個體之有效治療：1週、2週、3週、4週、6週、8週、3個月、4個月、5個月、7個月、8個月、9個月或更長時段中之任一者。套組亦可包括多個單位劑量之化合物及使用說明，且以足以在藥房(例如
，醫院藥房及複合(compounding)藥房)中儲存及使用之量包裝。
套組可視情況包括一組與本發明方法之一或多種組分之使用相關之說明，通常為書面說明，但包含說明之電子存儲媒體(例如
，磁碟或光碟)亦可接受。套組中所包括之說明通常包括關於組分及其對個體之投與之資訊。
在一些實施例中，本發明提供含硒及/或膦之化合物。
所提供之實施例包括：
實施例1. 一種式(A)化合物：
式A
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
R1
係獨立地選自H及/或氟，n=0-4；
R2
係獨立地選自H及/或氟，n=0-4；
R3
係選自H、F、Cl、Br、Me、CN及P(O)Me2；
R4
係獨立地選自Me及/或氟，p=0-3；
G係H或係選自以下之基團：C(O)R、C(O)OR、C(O)NR’R、C(R’)2-O-C(O)R、C(R’)2-OC(O)OR及C(R’)2-O-C(O)NR，其中每一R係選自以下之基團：C1-C6烷基、苯基、吡啶基、C3-C6環烷基及4至6員雜環，該雜環含有一或兩個選自N、O及S之雜原子作為環成員；且每一R視情況經一或兩個選自以下之基團取代：H、鹵基、CN、OH、胺基、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3鹵代烷基及C1-C3鹵代烷氧基；且每一R’係獨立地選自由H及C1
-C3
烷基組成之群。
實施例2. 如實施例1之化合物，其中G=H，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
實施例3. 如實施例1之化合物，其中G=C(O)R、C(O)OR、C(O)NR’R、C(R’)2-O-C(O)R、C(R’)2-O-C(O)OR及C(R’)2-O-C(O)NR，其中每一R係選自以下之基團：C1-C6烷基、苯基、吡啶基、C3-C6環烷基及4至6員雜環，該雜環含有一或兩個選自N、O及S之雜原子作為環成員；且每一R視情況經一或兩個選自以下之基團取代：H、鹵基、CN、OH、胺基、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3鹵代烷基及C1-C3鹵代烷氧基；且每一R’係獨立地選自由H及C1-C3烷基組成之群，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
實施例4. 如實施例1之化合物，其中G=C(O)R、C(O)OR、C(R’)2-O-C(O)R及C(R’)2-O-C(O)OR，其中每一R係選自以下之基團：C1-C6烷基、苯基、吡啶基、C3-C6環烷基及4至6員雜環，該雜環含有一或兩個選自N、O及S之雜原子作為環成員；且每一R視情況經一或兩個選自以下之基團取代：H、鹵基、CN、OH、胺基、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3鹵代烷基及C1-C3鹵代烷氧基；且每一R’係獨立地選自由H及C1-C3烷基組成之群，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
實施例5. 如實施例1之化合物，其中G=C(O)R、C(O)OR、CH2-O-C(O)R及CH2-O-C(O)OR，其中每一R係選自C1-C5烷基之基團且每一R視情況經一個選自H、鹵基、CN、OH、胺基之基團取代，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
實施例6. 如實施例1之化合物，其具有式B：
式B
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
實施例7. 如實施例6之化合物，其中R1係獨立地選自H及/或氟，n=0-4；R2係獨立地選自H及/或氟，n=0-4；R3係選自H、F、Cl、Br、Me、CN及P(O)Me2；G係H或選自以下之基團：C(O)R、C(O)OR、C(O)NR’R、C(R’)2-O-C(O)R、C(R’)2-O-C(O)OR及C(R’)2-O-C(O)NR，其中每一R係選自以下之基團：C1-C6烷基、苯基、吡啶基、C3-C6環烷基及4至6員雜環，該雜環含有一或兩個選自N、O及S之雜原子作為環成員；且每一R視情況經一或兩個選自以下之基團取代：H、鹵基、CN、OH、胺基、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3鹵代烷基及C1-C3鹵代烷氧基；且每一R’係獨立地選自由H及C1-C3烷基組成之群，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
實施例8. 如實施例1之化合物，其具有式C：
式C
R1係獨立地選自H及/或氟，n=0-4；G係H或選自以下之基團：C(O)R、C(O)OR、C(O)NR’R、C(R’)2-O-C(O)R、C(R’)2-O-C(O)OR及C(R’)2-O-C(O)NR，其中每一R係選自以下之基團：C1-C6烷基、苯基、吡啶基、C3-C6環烷基及4至6員雜環，該雜環含有一或兩個選自N、O及S之雜原子作為環成員；且每一R視情況經一或兩個選自以下之基團取代：H、鹵基、CN、OH、胺基、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3鹵代烷基及C1-C3鹵代烷氧基；且每一R’係獨立地選自由H及C1-C3烷基組成之群，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
實施例9. 如實施例8之化合物，其具有式D：
式D
G係H或選自以下之基團：C(O)R、C(O)OR、C(O)NR’R、C(R’)2-O-C(O)R、C(R’)2-O-C(O)OR及C(R’)2-O-C(O)NR，其中每一R係選自以下之基團：C1-C6烷基、苯基、吡啶基、C3-C6環烷基及4至6員雜環，該雜環含有一或兩個選自N、O及S之雜原子作為環成員；且每一R視情況經一或兩個選自以下之基團取代：H、鹵基、CN、OH、胺基、C1-C3烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3鹵代烷基及C1-C3鹵代烷氧基；且每一R’係獨立地選自由H及C1-C3烷基組成之群，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
實施例10. 如實施例9之化合物，其中G=C(O)R、C(O)OR、CH2-O-C(O)R及CH2-O-C(O)OR，其中每一R係選自C1-C5烷基之基團且每一R視情況經一個選自H、鹵基、CN、OH、胺基之基團取代，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
實施例11. 一種醫藥組合物，其包含如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物以及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
實施例12. 一種治療流感之方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
可藉由參考以下實例進一步理解本發明，該等實例係以說明方式提供且不意欲具有限制性。
實例合成實例
以下所用之試劑及溶劑合物可自商業來源獲得。在Varian III plus 300 MHz上記錄1
H NMR譜且將TMS用作內標。將有效峰以如下順序列表：多重性(s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，寬單峰)、以赫茲(Hz)計之偶合常數及質子數。質譜結果以質荷比報告，之後以括號中各離子之相對豐度報告。在Agilent LC/MSD 1200系列之四極質譜儀(管柱：Welchrom XB-C18 (50 ×4.6 mm, 5 μm)；T=30℃；流量=1.5 ml/分鐘；偵測波長：214 nm)上進行電噴霧電離(ESl)質譜分析。
術語「溶劑」、「惰性有機溶劑」或「惰性溶劑」係指在結合其所闡述之反應條件下為惰性之溶劑(包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(「THF」)、二甲基甲醯胺(「DMF」)、乙酸乙酯(EA或EtOAc)、二氯甲烷(DCM)、二乙醚、甲醇、吡啶、甲酸(FA)及諸如此類。除非說明相反之情形，否則用於本發明反應中之溶劑合物係惰性有機溶劑合物，且反應係在惰性氣體、較佳氮及氬下實施。實例 1 12-(7,8- 二氟 -6,11- 二氫二苯并 [b,e] 硒雜環庚三烯 -11- 基 )-7- 羥基 -3,4,12,12a- 四氫 -1H-[1,4] 噁嗪并 [3,4-c] 吡啶并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -6,8- 二酮 (A-1) 之合成 方案 1. A-1 之合成
4,5-二氟-3-羥基異苯并呋喃-1(3H)-酮(3)
之合成
在-40℃下，向LDA (4.8 g, 0.045 mol)於THF (15 mL)中之溶液中緩慢添加3,4-二氟苯甲酸(3 g, 0.019 mol)於THF (5 mL)中之溶液。將反應溶液在-40℃下攪拌1小時，且緩慢添加DMF (3.45 g, 0.047 mol)，將6 mol/L於水(20 mL)中之鹽酸添加至反應混合物中，接著分離有機層及水層。用乙酸乙酯(30 mL)萃取所獲得之水層。將有機層合併且濃縮以獲得粗製化合物3
(3.55 g)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS計算值：186；MS實驗值：185 ([M - H]-
)。
4,5-二氟-3-(苯基硒基)異苯并呋喃-1(3H)-酮(5)
之合成
向化合物3
(3.5 g, 19 mmol)於甲苯(20 mL)中之溶液中添加化合物4
(2 g, 12.5 mmol)及D-樟腦磺酸(0.7 g, 3 mmol)。將該混合物在60℃下攪拌隔夜，接著冷卻至5℃。向反應溶液中添加氫氧化鈉水溶液(7 mL, 2 M)。使溫度升高至25℃。用甲苯(30 mL)萃取反應溶液。將所獲得之有機層在減壓下濃縮，藉由矽膠上之急速管柱層析(PE:EA=5:1)加以純化，得到呈白色固體之化合物5
(3 g，產率50%)。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
): δ7.48-7.46 (d,J
= 6.8 Hz, 2H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.30-7.16 (m, 4H), 6.97 (s, 1H)。MS計算值：326；MS實驗值：325 ([M - H]-
)。
3,4-二氟-2-((苯基硒基)甲基)苯甲酸(7)
之合成
在0℃下攪拌氯化鋁(0.8 g，414 mmol)於甲苯(20 mL)中之溶液。接著將化合物6
(0.8 g, 6 mmol)於甲苯(3 mL)中之溶液逐滴添加至反應溶液中，且將溫度升高至25℃。將化合物5
(1.5 g, 4.6 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液緩慢添加至反應溶液中，且將該混合物在25℃下攪拌2.5小時。在添加15%硫酸水溶液(5 mL)後，攪拌所得反應混合物且分離有機層，並且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之化合物7
(2 g)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS計算值：328；MS實驗值：327 ([M-H]-
)。
7,8-二氟二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11(6H)-酮(8)
之合成
在80℃下攪拌多磷酸(20 g)且向其中添加化合物7
(2 g, 4.6 mmol)。將溫度升高至120℃且將反應保持3小時。將反應溶液冷卻至80℃，且緩慢添加水(10 mL)。接著將反應溶液進一步冷卻至30℃，且添加水(20 mL)。用乙酸乙酯(30 mL)萃取所得混合物。在減壓下蒸餾掉有機層，接著藉由矽膠上之急速管柱層析(PE: EA =50:1)加以純化，得到呈褐色固體之化合物8
(560 mg，產率36%)。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
)：δ 8.09 – 8.07 (m, 1H), 7.40 - 7.18 (m, 3H), 7.00 – 6.97 (m, 2H), 4.04 (s, 2H)；MS計算值：310；MS實驗值：311 ([M+H]+
)。
7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-醇(9)
之合成
向化合物8
(560 mg, 1.8 mmol)於2-丙醇(5 mL)及H2
O (1.0 mL)中之溶液中添加NaOH (2 mg)及NaBH4
(24 mg, 0.65 mmol)。將反應混合物在40℃下攪拌2小時且冷卻至25℃。將水(10 mL)添加至反應混合物中，並且添加水及HCl以將反應混合物調節至pH=6~7。將所得混合物用EA (30 mL)萃取且藉由矽膠上之急速管柱層析(PE: EA = 10:0~10:1)加以純化，得到呈黃色固體之化合物9
(460 mg，產率80%)。1
H-NMR (300 MHz, CDCl3
)：δ 7.68 - 7.66 (d,J
= 7.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 3H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 6.21 – 6.21 (d,J
= 1.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.49 – 2.48 (d,J
= 2.7 Hz, 1H)；MS計算值：312；MS實驗值：311 ([M - H]-
)。
甲烷磺酸7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基酯(10)
之合成
在0℃下，向化合物9
(200 mg, 0.64 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加TEA (194 mg, 1.9 mmol)，接著在N2
氛圍下添加MsCl (111 mg, 0.96 mmol)。將反應物在0℃下攪拌下2小時。將反應物用DCM (20 mL)稀釋，用HCl (1N，10 ml*3)、鹽水洗滌。將有機相經Na2
SO4
乾燥，過濾且在減壓下去除溶劑，得到呈黃色油狀物之粗製化合物10
(175 mg)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
7-(苯甲氧基)-12-(7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(12)
之合成
向化合物10
(130 mg, 0.397 mmol)於MeCN (10 mL)中之懸浮液中添加K2
CO3
(82 mg, 0.596 mmol)。在室溫下攪拌1小時後，添加粗製化合物11
(232 mg, 0.596 mmol，以與JP5971830B1中所述類似之方式製得)，接著將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應物用EA (30 mL)稀釋，用水及鹽水洗滌，且濃縮，接著藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之化合物12
(85 mg，產率34.4%)。MS計算值：621；MS實驗值：622 ([M + H]+
)。
12-(7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-1)
之合成
在80℃下，向化合物12
(50 mg, 0.08 mmol)於NMP (1.5 mL)中之溶液中添加LiCl (34 mg, 0.8 mmol)隔夜。將反應物冷卻至室溫且藉由製備型HPLC純化，得到兩個呈淺黃色固體之A-1
級分(P1
, 7 mg及P2
, 7 mg)。A-1-P1及A-1-P2各自皆為兩種非鏡像異構物之混合物。
A-1-P1
：1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
): δ 7.31-7.22 (m, 2H), 7.14-6.98 (m, 3H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.72-6.70 (d,J
= 7.6 Hz, 1H), 6.08-6.06 (d,J
= 7.6 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.18-5.14 (m, 1H), 4.71-4.66 (m, 2H), 4.10-4.03 (m, 2H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 1H)。LCMS [移動相：95%水(0.1% TFA)及5%乙腈至5%水(0.1% TFA)及95%乙腈，6分鐘，最終在此等條件下持續0.5分鐘。] 純度＞95%，Rt = 3.604分鐘；MS計算值：531；MS實驗值：532 ([M+1]+
)。
A-1-P2 ： 1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
): δ7.36-7.18 (m, 4H), 6.93-6.89 (m, 2H), 6.64-6.61 (m, 1H), 6.20-6.17 (d,J
= 8 Hz, 1H), 5.45-5.41(m, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.57-4.51 (m, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.61-3.56 (m, 1H), 3.47-3.42 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H)。LCMS [移動相：70%水(0.1% TFA)及30%乙腈至30%水(0.1% TFA)及70%乙腈，6分鐘，最終在此等條件下持續0.5分鐘。] 純度＞96%，Rt = 3.276分鐘；MS計算值：531；MS實驗值：532 ([M+1]+
)。
立體異構物之混合物(包括例如一對鏡像異構物或非鏡像異構物之混合物)可藉由任何合適方法分離，該方法包括但不限於對掌HPLC。當藉由HPLC分離立體異構物之混合物時，應當理解，所得個別立體異構物或混合物將被賦予順序標記(例如
，P1、P2等)，其順序表示自HPLC管柱溶析異構物之順序。在該實施例中，當藉由HPLC分離A-1之混合物時，應當理解，將非鏡像異構物之第一溶析混合物標記為「P1」，且將非鏡像異構物之第二溶析混合物標記為「P2」。「P1」及「P2」之絕對立體化學可藉由已知方法獲得。化合物 A-2 至 A-9 之合成
以與A-1類似之方式，自相應之起始材料取代之2-甲醯基苯甲酸合成化合物A-2至A-9。
在一些實施例中，本文提供選自由以下組成之群之化合物：
8-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-2
)，
7-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-3
)，
8,9-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-4
)，
10-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-5
)，
6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-6
)，
7,8,10-三氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-7
)，
7,10-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-8
)，及
9-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-9
)。實例 2 (R)-12-((S)-7,8- 二氟 -6,11- 二氫二苯并 [b,e] 硒雜環庚三烯 -11- 基 )-7- 羥基 -3,4,12,12a- 四氫 -1H-[1,4] 噁嗪并 [3,4-c] 吡啶并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -6,8- 二酮 (B-1) 之合成
(R)-7-(苯甲氧基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(11-R
)之合成
利用對掌HPLC (60-40% CO2
、溶劑(MeOH)、管柱(IA))分離化合物11
(7.0 g, 21.4 mmol)。收集峰1以獲得11-R
(3.2 g，產率45.7%)。
(R)-7-(己氧基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(13
)之合成
向己-1-醇(5.5 g, 55 mmol)於THF (12 mL)中之溶液中添加i-PrMgCl (3.7 mL, 3.7 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌0.5 h。將該溶液添加至化合物11-R
(3.0 g, 9.17 mmol)於己-1-醇(5.5 g, 55 mmol)中之懸浮液中，接著在室溫下攪拌24 h。藉由HCl (1N)至pH 7來淬滅反應物，用EtOAc (20 mL*3)萃取且藉由矽膠上之急速管柱層析(DCM:MeOH=10:1)加以純化，得到呈白色固體之化合物13
(2.3 g，產率78.2%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS計算值：321；MS實驗值：322 ([M+H]+
)。
可藉由除iPrMgCl以外之其他試劑(諸如Li鹽或K鹽)催化以上說明之自11-R合成化合物13。舉例而言，將LDA (二異丙基醯胺鋰)、烷氧基Li鹽或K鹽、LHMDS (雙(三甲基甲矽烷基)胺基鋰)或KHMDS (雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鉀)用於將化合物11-R轉化為化合物13。
(R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-7-(己氧基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(14
)之合成
向化合物13
(1.7 g, 5.29 mmol)於EA (12 mL)中之懸浮液中添加己烷(3.5 mL)、化合物9
(1.65 g，5.3 mmol)、T3
P (6.75 g, 10.6 mmol)、MeSO3
H (1.7 g, 17.7 mmol)。將反應物在60℃下攪拌隔夜，且LCMS顯示大部分化合物13
轉化為化合物1
4。將反應混合物冷卻至室溫，用EA (30 mL)稀釋，添加20% NaOH至pH＞8，用EA萃取，經Na2
SO4
乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC (0.1% TFA)純化，獲得呈灰白色固體之化合物14
(1.06 g，產率32.6%)。MS計算值：615；MS實驗值：616 ([M+H]+
)。
(R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-1
)之合成
向化合物14
(1.06 g, 1.72 mmol)於NMP (5 mL)中之懸浮液中添加LiCl (724 mg, 17.2 mmol)，接著將反應混合物在90℃下攪拌24 h。藉由製備型HPLC (0.1% TFA)純化反應物，得到呈白色固體之化合物B-1
(367 mg, 86.3%)。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ7.41-7.30 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.92-6.88 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.61-5.59 (d,J
= 7.6Hz, 1H), 5.31-5.27 (dd,J
= 2 Hz及12.4 Hz, 1H), 4.61-4.58 (m, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 4.13-4.10 (d,J
= 12.8Hz, 1H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.70-3.64 (m, 2H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 1H)。LCMS [移動相：80%水(0.1% TFA)及20%乙腈至30%水(0.1% TFA)及70%乙腈，6分鐘，最終在此等條件下持續0.5分鐘。] 純度＞98%，Rt = 3.793分鐘；MS計算值：531；MS實驗值：532 ([M+1]+
)。化合物 B-2 至 B-9 之合成
以與化合物B-1類似之方式獲得化合物B-2至B-9。
在一些實施例中，本文提供選自由以下組成之群之化合物：
(R)-12-((S)-8-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-2
)，
(R)-12-((S)-7-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-3
)，
(R)-12-((S)-8,9-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-4
)，
(R)-12-((S)-10-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-5
)，
(R)-12-((S)-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-6
)，
(R)-12-((S)-7,8,10-三氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-7
)，
(R)-12-((S)-7,10-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-8
)，及
(R)-12-((S)-9-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-9
)。實例 3 2-((((R)-12-((S)-7,8- 二氟 -6,11- 二氫二苯并 [b,e] 硒雜環庚三烯 -11- 基 )-6,8- 二側氧基 -3,4,6,8,12,12a- 六氫 -1H-[1,4] 噁嗪并 [3,4-c] 吡啶并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -7- 基 ) 氧基 ) 甲氧基 ) 乙酸甲酯 (C-1) 之合成
向化合物B-1
(400 mg, 0.75 mmol)於DMA (10 mL)中之懸浮液中添加碳酸氯甲酯甲酯(187 mg, 1.5 mmol)、K2
CO3
(210 mg, 1.5 mmol)、KI (125 mg, 0.75 mmol)，接著將反應混合物在50℃下攪拌隔夜。將反應物用EA (20 mL)稀釋，用水洗滌，之後用鹽水洗滌，藉由製備型HPLC (0.1% TFA)加以純化，得到呈白色固體之化合物C-1
(237 mg, 50.8%)。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.36-7.34 (d,J
= 7.6Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.22-7.20 (d,J
= 8Hz, 1H), 7.13-6.84 (m, 5H), 6.18-6.16 (d,J
= 7.6Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.40 (s, 1H), 5.18-5.15 (dd,J
= 2.8 Hz及12.8 Hz, 1H), 4.65-4.60 (m, 2H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.58-3.42 (m, 2H), 3.01-2.93 (m, 1H)。LCMS [移動相：70%水(0.1% TFA)及30%乙腈至30%水(0.1% TFA)及70%乙腈，6分鐘，最終在此等條件下持續0.5分鐘。] 純度＞97%，Rt = 3.424分鐘；MS計算值：619；MS實驗值：620 ([M+1]+
)。化合物 C-2 至 C-9 之合成
以與化合物C-1類似之方式獲得化合物C-2至C-9。
在一些實施例中，本文提供選自由以下組成之群之化合物：
碳酸(((R)-12-((S)-8-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-6,8-二側氧基-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(C-2
)，
碳酸(((R)-12-((S)-7-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-6,8-二側氧基-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(C-3
)，
碳酸(((R)-12-((S)-8,9-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-6,8-二側氧基-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(C-4
)，
碳酸(((R)-12-((S)-10-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-6,8-二側氧基-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(C-5
)，
碳酸(((R)-12-((S)-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-6,8-二側氧基-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(C-6
)，
碳酸(((R)-6,8-二側氧基-12-((S)-7,8,10-三氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(C-7
)，
碳酸(((R)-12-((S)-7,10-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-6,8-二側氧基-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(C-8
)，及
碳酸(((R)-12-((S)-9-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-6,8-二側氧基-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(C-9
)。實例 4 化合物 D-1 至 D-9 之合成
根據以下條件獲得化合物D-1至D-9：向化合物B-1 (0.10 mmol)及碳酸鉀(138 mg, 0.22 mmol)之含水(1.0 mL)懸浮液中添加四丁基硫酸氫銨(34 mg, 0.10 mmol)及二氯甲烷(0.5 mL)，且將該混合物在室溫下攪拌10分鐘。向反應溶液中添加相應碘化物(0.22 mmol)之二氯甲烷(0.5 mL)溶液，且將混合物進一步攪拌2小時。此後，向反應溶液中添加水，分離二氯甲烷層，且用二氯甲烷將水層萃取一次。將合併之萃取物用鹽水洗滌，接著經硫酸鈉乾燥。濃縮溶劑且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。
在一些實施例中，本文提供選自由以下組成之群之化合物：
碳酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-6,8-二側氧基-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯乙酯(D-1
)，
碳酸1-(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-6,8-二側氧基-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)乙酯甲酯(D-2
)，
乙酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-6,8-二側氧基-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯(D-3
)，
碳酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-6,8-二側氧基-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯異丙酯(D-4
)，
乙酸(R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-6,8-二側氧基-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基酯(D-5
)，
碳酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-6,8-二側氧基-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲基(2-甲氧基乙基)酯(D-6
)，
L-纈胺酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-6,8-二側氧基-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯(D-7
)，
L-纈胺酸1-(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-6,8-二側氧基-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)乙酯(D-8
)，及
L-白胺酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-6,8-二側氧基-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯(D-9
)。實例 5
7-(苯甲氧基)-9-溴-12-(7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]噻呯-11-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(15)
步驟1. 向化合物11
(150 mg, 0.458 mmol)於EA (3.2 mL)中之懸浮液中添加己烷(1.25 mL)，在室溫下攪拌10分鐘，添加T3
P (1.5 g，2.36 mmol)且將混合物在室溫下攪拌30分鐘，添加7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]噻呯-11-醇(175 mg, 0.51 mmol)且將反應混合物在35℃下攪拌隔夜，添加於EA (0.5 mL)中之MeSO3
H (80 mg, 0.83 mmol)、7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]噻呯-11-醇(178 mg, 0.67 mmol)。將混合物在55℃下攪拌下隔夜，且LCMS顯示大部分化合物11
消失。將混合物冷卻至室溫，用EA (30 mL)稀釋，用水、鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾並蒸發濾液。將殘餘物在MTBE (10 mL)及PE (20 mL)中製成漿液，過濾且在真空中乾燥，得到呈黃色固體之化合物7-(苯甲氧基)-12-(7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]噻呯-11-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(205 mg，產率78.1%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS計算值：573；MS實驗值：574 (M + H+
)。
步驟2. 向7-(苯甲氧基)-12-(7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]噻呯-11-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(50 mg, 0.087 mmol)於CCl4
(10 mL)及DMF (0.2 mL)中之混合物中添加NBS (31 mg)。接著將混合物在室溫下攪拌隔夜，用水洗滌且經Na2
SO4
乾燥。去除有機相溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈淺黃色固體之化合物15
(20 mg，產率35.3%)。與另一批次合併，獲得總共65 mg之化合物15
。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
): δ 7.62-7.60 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 7.39-7.36 (m, 9H), 7.32-7.04 (m, 5H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.82-6.77 (m, 1H), 6.70-6.67 (m, 1H), 6.39-6.37 (d,J
= 7.6 Hz, 1H), 6.13-6.09 (m, 1H), 5.69-5.60 (m, 2H), 4.46-5.40 (m, 2H), 5.23-5.18 (m, 3H), 5.02 (s, 1H), 4.70-4.62 (m, 2H), 4.50-4.35 (m, 2H), 4.09-3.71 (m, 6H), 3.43-3.23 (m, 4H), 2.95-2.72 (m, 2H)。LCMS [移動相：60%水(0.1% TFA)及40%乙腈至50%水(0.1% TFA)及50%乙腈，6分鐘，最終在此等條件下持續0.5分鐘。] 純度＞96%，Rt = 3.385分鐘；MS計算值：651, 653；MS實驗值：652, 654 (M+1+
)。實例 6
12-(7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]噻呯-11-基)-9-(二甲基磷醯基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(E-1a及E-1b)
步驟1：7-(苯甲氧基)-12-(7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]噻呯-11-基)-9-(二甲基磷醯基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(16a 及 16b
)
向管中添加化合物15
(46 mg, 0.071 mmol)於1,4-二噁烷(8 mL)、Cs2
CO3
(205 mg, 0.63 mmol)、二甲基氧化膦(112 mg, 1.42 mmol)、KI (60 mg, 0.36 mmol)、Pd(OAc)2
(24 mg, 0.107 mmol)及Xantphos (88 mg, 0.152 mmol)中之溶液，且將混合物用N2
鼓泡3分鐘。將管密封，且在微波下使混合物在95℃下反應3 h。將反應物濃縮且添加水(10 mL)，用EA (10 mL*3)萃取，用製備型TLC (PE:EA=1:2)純化，獲得呈黃色固體之化合物16a
(5 mg，產率10.9%)及化合物16b
(10 mg，產率21.8%)。MS計算值：649；MS實驗值：650 ([M + H]+
)。在該實例中，當藉由HPLC分離立體異構物之混合物時，將第一溶析混合物標記為「16a」，將第二溶析混合物標記為「16b」。16a
及16b
各自為兩種非鏡像異構物之混合物。
步驟2：12-(7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]噻呯-11-基)-9-(二甲基磷醯基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(E-1a 及 E-1b)
之合成
向16a
(5 mg, 0.0077 mmol)於NMP (1.5 mL)中之溶液中添加LiCl (7.2 mg, 0.17 mmol)且將反應物在80℃下攪拌隔夜並且藉由製備型HPLC (0.1% TFA)直接純化，得到呈白色固體之化合物E-1a
(2.7 mg，產率52.1%)。1
H-NMR (400 MHz, MeOH-d4
)：δ 7.41 - 7.39 (d,J
= 7.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.12 (m, 4H), 7.00 – 6.94 (m, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.44-5.26 (dd,J
= 2 Hz, 1H), 4.49-4.34 (m, 3H), 4.07-4.03 (d,J
= 14.8 Hz, 1H), 3.96-3.92 (dd,J
= 2.8 Hz, 1H), 3.68- 3.54 (m, 2H), 3.41-3.38 (m, 1H)，2.82-2.75(m，1H)，1.56-1.52 (d,J
= 14.4 Hz, 3H), 1.40-1.36 (d,J
= 14 Hz, 3H)。LCMS [移動相：95%水(0.1% TFA)及5%乙腈至5%水(0.1% TFA)及95%乙腈，6分鐘，最終在此等條件下持續0.5分鐘。] 純度＞97%，Rt = 3.567分鐘；MS計算值：559；MS實驗值：560 ([M+1]+
)。
向化合物16b
(10 mg, 0.015 mmol)於NMP (1.5 mL)中之溶液中添加LiCl (7.2 mg, 0.17 mmol)且將反應物在80℃下攪拌隔夜並且藉由製備型HPLC (0.1% TFA)直接純化，得到呈白色固體之化合物E-1b
(4.4 mg，產率43.6%)。1
H-NMR (400 MHz, MeOH-d4
)：δ 7.73 - 7.70 (d,J
= 10.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.19 (m, 4H), 6.93 – 6.86 (m, 2H), 5.67 (s, 1H), 5.51-5.47 (dd,J
= 2.4 Hz, 1H), 4.72-4.63 (m, 3H), 4.16-4.13 (d,J
= 14 Hz, 1H), 4.11-4.04 (m, 1H), 3.81- 3.70 (m, 2H), 3.54-3.47 (m, 1H)，3.18-3.11 (m，1H), 1.66-1.63 (d,J
= 14.4 Hz, 3H), 1.46-1.42 (d,J
= 14 Hz, 3H)。MS計算值：559；MS實驗值：560 ([M + H]+
)。LCMS [移動相：80%水(0.1% TFA)及20%乙腈至30%水(0.1% TFA)及70%乙腈，6分鐘，最終在此等條件下持續0.5分鐘。] 純度＞98%，Rt = 3.271分鐘；MS計算值：559；MS實驗值：560 ([M+1]+
)。
類似於16a
及16b
，E-1a
及E-1b
各自係兩種非鏡像異構物之混合物。實例 7 (R)-12-((S)-7,8- 二氟 -6,11- 二氫二苯并 [b,e] 噻呯 -11- 基 )-9-( 二甲基磷醯基 )-7- 羥基 -3,4,12,12a- 四氫 -1H-[1,4] 噁嗪并 [3,4-c] 吡啶并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -6,8- 二酮 (E-1c) 之合成
步驟1. 碳酸(((R)-9-溴-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]噻呯-11-基)-6,8-二側氧基-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(18)
之合成
向化合物17
(6 g, 10.5 mmol，市售)於DMF (30 mL)中之溶液中添加NBS (2.8 g, 15.7 mmol)，接著將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。向反應混合物中添加水(120 mL)，且過濾反應混合物並且將所獲得之濾餅用水洗滌，在真空中乾燥，得到呈淺黃色固體之化合物18
(7.1 g，產率100%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS計算值：649；MS實驗值：650 ([M+H]+
)。
步驟2. (R)-9-溴-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]噻呯-11-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(19)
之合成
向化合物18
(6.0 g, 9.2 mmol)於NMP (36 mL)中之懸浮液中添加LiCl (3.8 g, 92 mmol)，接著將反應混合物在80℃下攪拌隔夜。將反應混合物用EA (50 mL)稀釋，用水、鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥且過濾。蒸發濾液，得到呈淺色固體之粗製化合物19
(5.2 g)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS計算值：560；MS實驗值：561 ([M+H]+
)。
步驟3. (R)-7-(苯甲氧基)-9-溴-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]噻呯-11-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(20)
之合成
向化合物19
(5.2 g, 9.2 mmol)於DMA (50 mL)中之溶液中添加K2
CO3
(2.54 g, 18.4 mmol)、KI (1.53 g, 9.2 mmol)、BnBr (3.15 g, 18.4 mmol)，接著將反應混合物在50℃下攪拌隔夜。將反應混合物用EA (50 mL)稀釋，用水、鹽水洗滌，藉由製備型HPLC純化，得到呈淺黃色固體之化合物20
(4.9 g, 81.8%)。MS計算值：651；MS實驗值：652 ([M+H]+
)。
步驟4. (R)-7-(苯甲氧基)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]噻呯-11-基)-9-(二甲基磷醯基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(21)
之合成
向化合物20
(2.0 g, 3.07 mmol)於MeCN (90 mL)中之溶液中添加二甲基氧化膦(2.78 g, 35.6 mmol)、TEA (2.2 g, 21.8 mmol)、Pd(dppf)Cl2
(500 mg)，且將反應混合物用N2
填充3次。在N2
中，將反應混合物在90℃下攪拌20 h。冷卻至室溫，將反應混合物蒸發至乾燥且用水稀釋，用EA (50 mL *3)萃取，經Na2
SO4
乾燥並蒸發。將所獲得之反應混合物藉由急速管柱層析在矽膠(DCM:MeOH=10:1)上純化，得到呈黃色固體之化合物21
(1.8 g，產率90%)。MS計算值：649；MS實驗值：650 ([M+H]+
)。
步驟5. (R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]噻呯-11-基)-9-(二甲基磷醯基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(E-1c)
之合成
向化合物21
(2 g, 3 mmol)於NMP (7 mL)中之懸浮液中添加LiCl (1.3 g, 30 mmol)，接著將反應混合物在80℃下攪拌隔夜。藉由製備型HPLC (0.1% TFA)純化反應物，得到呈灰白色固體之化合物E-1c
(1.1 g, 63.8%)。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.47-7.39 (m, 3H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.99-6.97 (m, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.43-5.39 (dd,J
= 2.4 Hz及14 Hz, 1H), 4.59-4.55 (dd,J
= 2.8 Hz及10 Hz, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 4.11-4.01 (m, 2H)), 3.77-3.67 (m, 2H), 3.47-3.41 (m, 1H)，3.10-3.03 (m，1H)，1.46-1.43 (d,J
= 14.4 Hz, 3H), 1.23-1.19 (d,J
= 14.4 Hz, 3H)。LCMS [移動相：80%水(0.1% TFA)及20%乙腈至30%水(0.1% TFA)及70%乙腈，6分鐘，最終在此等條件下持續0.5分鐘。] 純度＞98%，Rt = 3.184分鐘；MS計算值：559；MS實驗值：560 ([M+1]+
)。化合物 E-2 至 E-10 之合成
根據以下條件獲得化合物E-2至E-10：向化合物E-1c (0.10 mmol)及碳酸鉀(138 mg, 0.22 mmol)之含水(1.0 mL)懸浮液中添加四丁基硫酸氫銨(34 mg, 0.10 mmol)及二氯甲烷(0.5 mL)，且將該混合物在室溫下攪拌10分鐘。向反應溶液中添加相應碘化物 (0.22 mmol)之二氯甲烷(0.5 mL)溶液，且將混合物進一步攪拌2小時。此後，向反應溶液中添加水，分離二氯甲烷層，且用二氯甲烷將水層萃取一次。將合併之萃取物用鹽水洗滌，接著經硫酸鈉乾燥。濃縮溶劑且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。
在一些實施例中，本文提供選自由以下組成之群之化合物：
碳酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]噻呯-11-基)-9-(二甲基磷醯基)-6,8-二側氧基-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯乙酯(E-2
)，
碳酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]噻呯-11-基)-9-(二甲基磷醯基)-6,8-二側氧基-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(E-3
)，
乙酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]噻呯-11-基)-9-(二甲基磷醯基)-6,8-二側氧基-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯(E-4
)，
碳酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]噻呯-11-基)-9-(二甲基磷醯基)-6,8-二側氧基-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯異丙酯(E-5
)，
乙酸(R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]噻呯-11-基)-9-(二甲基磷醯基)-6,8-二側氧基-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基酯(E-6
)，
碳酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]噻呯-11-基)-9-(二甲基磷醯基)-6,8-二側氧基-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲基(2-甲氧基乙基)酯(E-7
)，
L-纈胺酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]噻呯-11-基)-9-(二甲基磷醯基)-6,8-二側氧基-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯(E-8
)，
L-纈胺酸1-(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]噻呯-11-基)-9-(二甲基磷醯基)-6,8-二側氧基-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)乙酯(E-9
)，及
L-白胺酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]噻呯-11-基)-9-(二甲基磷醯基)-6,8-二側氧基-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯(E-10
)。實例 8 (R)-9-( 二乙基磷醯基 )-12-((S)-7,8- 二氟 -6,11- 二氫二苯并 [b,e]- 噻呯 -11- 基 )-7- 羥基 -3,4,12,12a- 四氫 -1H-[1,4] 噁嗪并 [3,4-c] 吡啶并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -6,8- 二酮 (F-1) 之合成
步驟1：向化合物20
(200 mg, 0.307 mmol)於MeCN (9 mL)中之溶液中添加二乙基氧化膦(390 mg, 3.68 mmol)、TEA (220 mg, 2.18 mmol)、Pd(dppf)Cl2
(60 mg)，用N2
填充3次。在N2
下，將反應物在90℃下攪拌20 h。冷卻至室溫，將混合物蒸發至乾燥且用水稀釋，用EA (5 mL *3)萃取，經Na2
SO4
乾燥並蒸發。將粗製物藉由矽膠上之急速管柱層析(DCM:MeOH=10:1)加以純化，得到呈黃色固體之化合物22
(150 mg，產率72.1%)。MS計算值：677；MS實驗值：678 ([M+H]+
)。
步驟2：向化合物22
(150 mg, 0.22 mmol)於NMP (1 mL)中之懸浮液中添加LiCl (93 mg, 2.2 mmol)，接著在80℃下攪拌隔夜。藉由製備型HPLC (0.1% TFA)直接純化反應物，得到呈白色固體之化合物F-1
(77 mg, 59.2%)。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.50-7.47 (d,J
= 9.6 Hz, 3H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 2H), 7.03-7.02 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.39-5.35 (m, 1H), 4.59-4.55 (dd,J
= 2.8 Hz and 9.6 Hz, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 2H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 1H)，3.09-3.02 (m, 1H)，1.79-1.70 (m, 2H), 1.65-1.42 (m, 2H), 0.87-0.79 (m, 3H), 0.70-0.62 (m, 3H)。LCMS [移動相：70%水(0.1% TFA)及30%乙腈至40%水(0.1% TFA)及60%乙腈，6分鐘，最終在此等條件下持續0.5分鐘。] 純度＞99%，Rt = 2.864分鐘；MS計算值：587；MS實驗值：588 ([M+1]+
)。生物實例
可藉由以下活體外
及活體內
方法來評估根據本發明之化合物之活性。實例 9
使用本文所述之測試分析，藉由活體外
分析來測試本發明之代表性化合物。
流感病毒帽依賴性內核酸酶(CEN)抑制分析
製備分析緩衝液2溶液(20 mM Tris, 150 mM NaCl, 2 mM MnCl2
, 10 mM β-巰基乙醇, 0.2% Trition-X100, pH 7.9)、6x化合物工作溶液及100 nM流感病毒CEN PAn酶工作溶液(2X)。向384孔板(Corning, 3676)之每一孔中添加9 μL酶工作溶液，接著向384孔板之指示孔中添加3 μL 6x化合物工作溶液，在室溫下以200 g離心60 s，接著在25℃下將該板培育20分鐘。結果示於下表 1
中。
以下程序應避光：
製備600 nM之流感PA ssDNA受質_2工作溶液(3X)。
向384孔板之每一孔中添加6 μL 3X受質工作溶液，在37℃下開始反應且培育4 hr。
藉由Victor Nivo微板讀取器在Ex/Em=485 nm/535 nm處收集資料
如下進行資料分析：
Z’因子=1-3*(SD最大
+SD最小
)/(平均最大
-平均最小
)
CV最大
=(SD最大
/平均最大
)*100%
CV最小
=(SD最小
/平均最小
)*100%
S/B=信號/背景
媒劑對照(最大)：0.1% DMSO
陽性對照(最小)：1,000 nM巴洛沙韋酸
用於IC50
值之計算公式：
Y=底部+(頂部-底部)/(1+10^((LogIC50
-X)*HillSlope))
X：化合物之對數值；Y：抑制%
如表1
中所列，代表性化合物(前藥C-1除外)對帽依賴性內核酸酶活性顯示出強效抑制作用。表 1
. 對帽依賴性內核酸酶之酶促活性之抑制效力
活體外
抗病毒活性
| 索引 | 化合物 | CEN IC50 (nM) |
| 1 | 巴洛沙韋酸 | 14 |
| 2 | A-1-P1 | 42 |
| 3 | A-1-P2 | 25 |
| 4 | E-1a | 31 |
| 5 | E-1b | 32 |
| 6 | B-1 | 15 |
| 7 | C-1 | 1548 |
將MDCK細胞以15,000個細胞/孔之密度接種於96孔板中，且在37℃及5% CO2
下培養隔夜。次日，將連續稀釋之化合物及病毒添加至細胞中。將所得培養物在35℃或37℃及5% CO2
下再保持5日，直至病毒對照(用病毒感染之細胞，無化合物處理)中之病毒感染展示顯著之細胞病變效應(CPE)。基於在藉由病毒對照正規化之各濃度下對病毒誘導之CPE之保護，計算化合物之抗病毒活性。
在相同條件下，但無病毒感染之情況下，併行評估化合物之細胞毒性。按照製造商之手冊用CCK8量測細胞活力。
化合物之抗病毒活性及細胞毒性分別表示為抑制%及活力%，且用下式計算：抑制 (%)=( 原始資料 CPD- 平均 VC )/( 平均 CC- 平均 VC )*100 活力 (%)=( 原始資料 CPD- 平均 MC )/( 平均 CC- 平均 MC )*100
原始資料CPD
指示樣品處理孔之值；平均VC
、平均CC
及平均MC
分別指示病毒對照、細胞對照(無病毒感染或化合物處理之細胞)及培養基對照(僅培養基)孔之平均值。
使用GraphPad Prism軟體，利用公式「log(抑制劑)相對於反應-可變斜率」計算EC50
及CC50
值。資料列於表 2
中。代表性化合物、特別是B-1顯示出強效抗病毒活性及極小之細胞毒性。表 2
.活體外
抗病毒活性及細胞毒性
實例 10 活體內
抗病毒活性
| B-1 | E-1c | F-1 | 巴洛沙韋酸 | 奧司他韋 酸 | ||
| EC50 (nM) | IFV A/PR/8/34 (H1N1) | 1.1 | 68 | ＞100 | 0.73 | ＞100,000 |
| IFV A/WSN/33 (H1N1) | 0.32 | 58 | 57 | 0.44 | ＞100,000 | |
| A/Weiss/43 (H1N1) | 1.2 | 133 | 22 | 0.74 | 476 | |
| 耐奧司他韋之A/Weiss/43 (H1N1) | 1.1 | 254 | 881 | 1.0 | ＞100,000 | |
| A/California/07/2009 (H1N1)pdm09 | 0.37 | 129 | 125 | 0.66 | 231 | |
| A/Hongkong/8/68 (H3N2) | 0.68 | 207 | 310 | 1.7 | 20 | |
| B/Florida/78/2015 | 25 | ＞1000 | ＞1000 | 16 | 8481 | |
| B/Lee/40 | 12 | ＞1000 | ＞1000 | 6.3 | 749 | |
| CC50 (μM) | 13 | ＞100 | ＞100 | 12 | ＞100 |
在此研究中使用6至8週齡之Balb/c小鼠。在接種日(第0日)將動物深度麻醉後，藉由移液管吸取流感病毒PR/8/34稀釋物且以於50 μL/動物中之1,000 PFU之量經由鼻內途徑接種。在5%DMSO/40%PEG400 /55%水中以0.5 mg/mL製備B-1給藥溶液。在5%DMSO/40%PEG400 /55%水中以0.15 mg/mL及0.5 mg/mL製備C-1給藥溶液。在PBS X1中以1 mg/ml製備磷酸奧司他韋給藥溶液。媒劑係5%DMSO/40%PEG400 /55%水溶液。B-1、C-1、磷酸奧司他韋或媒劑係依照BID方案(8/16 h)，自第1日至第7日以10 mL/kg/日經由PO途徑投與，其中第一劑量在病毒接種後24小時給予。自第0日至第14日連續監測動物體重及存活。將對體重減輕超過35%之動物實施安樂死且將其包括在死亡數中。統計分析動物之體重及存活率，以評價B-1、C-1、磷酸奧司他韋及媒劑於流感小鼠感染模型中之活體內功效。結果匯總於圖 1A
及圖 1B
中。
對於媒劑組，流感病毒PR/8/34感染產生實質性體重減輕，且所有小鼠皆在第8日死亡。C-1治療產生體重減輕之顯著劑量依賴性改良。5 mg/kg C-1治療之體重減輕最低。類似地，5 mg/kg B-1之治療亦顯示出強效抗病毒功效與最低體重減輕。在整個研究中，B-1及C-1治療組中之所有小鼠皆存活。奧司他韋之治療未使體重減輕實質性改良且60%之小鼠死亡。實例 11
進行了代表性化合物之藥物代謝及藥物動力學研究。
肝微粒體穩定性
將肝微粒體分析用於評價A-1-P2之代謝穩定性。在NADPH及UDPGA作為輔因子存在下，將1 μM濃度之A-1-P2與0.5 mg/mL肝微粒體培育0、15、30、45及60分鐘。在37℃與5% CO2
及飽和濕度下進行培育。藉由LC/MS/MS及t1/2
監測化合物之消失，且由化合物之消失計算固有清除率。在某些實施例中，A-1-P2於不同物種中之確定之t1/2
及固有清除率在本文闡述於表3中。表 3
. A-1-P2之肝微粒體之穩定性
大鼠中之藥物動力學
| 物種 | 半衰期t1/2 (min) | 固有清除率Cl'int , (μL/min/mg蛋白質) |
| 人類 | 3655 | 2.2 |
| 食蟹猴 | 85 | 16 |
| 狗 | 375 | 4.5 |
| 大鼠 | 173 | 8.3 |
| 小鼠 | 286 | 5.2 |
經由以0.25 mg/kg靜脈內(IV)濃注及藉由以3 mg/kg經口胃管灌食(PO)，向非禁食雄性SD大鼠(6-8週齡，200-300克，每組3隻動物)投與B-1。經由以3 mg/kg經口胃管灌食向3隻非禁食雄性SD大鼠投與C-1。對於IV投與，在給藥後0.033、0.083、0.25、0.5、1、2、4、8及24小時，以及對於PO投與，在給藥後0.083、0.25、0.5、1、2、4、8及24小時，經由頸靜脈將血液樣品(各時間點約0.2 mL)收集至含有乙二胺四乙酸鉀(K2
EDTA)作為抗凝劑之管中。接著將血液樣品在4℃下冷凍之離心機中離心5分鐘。使用LC/MS/MS分析所得血漿樣品以確定B-1之濃度。使用利用WinNonlin (PhoenixTM
，8.0版)軟體之非分室模型來計算藥物動力學(PK)參數。PK結果列於表 4
中。在大鼠中經口胃管灌食投與B-1後B-1之口服生物利用度為14%；且經口胃管灌食投與前藥C-1後B-1之口服生物利用度為30%。相比之下，在經口投與巴洛沙韋後，巴洛沙韋在大鼠中之口服生物利用度為0.69%，且在投與巴洛沙韋之前藥巴洛沙韋瑪波西酯後，巴洛沙韋在大鼠中之口服生物利用度為9.8%至14.7% (巴洛沙韋瑪波西酯NDA文件)。表 4
. SD大鼠中之PK參數
小鼠中之藥物動力學
| 單位 | B-1 IV 0.25 mg/kg n=3 | B-1 PO 3 mg/kg n=3 | C-1 PO 3 mg/kg n=3 | |
| t1/2 | h | 4.0 | 3.1 | 3.5 |
| T最大 | h | 2.6 | 1.7 | |
| C最大 | ng/mL | 21 | 37 | |
| AUC最後 | h*ng/mg | 84 | 123 | 280 |
| AUCInf | h*ng/mL | 92 | 149 | 289 |
| F | % | 14 | 30 |
經由以1 mg/kg靜脈內(IV)濃注及藉由以10 mg/kg經口胃管灌食(PO)，向雄性CD-1小鼠(4-6週齡，20-30克，每組3隻動物)投與B-1。經由以10 mg/kg經口胃管灌食向3隻雄性CD-1小鼠投與C-1。在給藥前，所有動物皆可自由獲取食物及水。對於IV投與，在給藥後0.033、0.083、0.25、0.5、1、2、4、8及24小時，以及對於PO投與，在給藥後0.083、0.25、0.5、1、2、4、8及24小時，經由頸靜脈將血液樣品(各時間點約0.03 mL)收集至含有肝素鈉作為抗凝劑之管中。接著將血液樣品在4℃下冷凍之離心機中離心5分鐘。使用LC/MS/MS分析所得血漿樣品以確定B-1之濃度。使用利用WinNonlin (PhoenixTM
，8.0版)軟體之非分室模型來計算藥物動力學(PK)參數。PK結果列於表5中。在小鼠中經口胃管灌食投與B-1後B-1之口服生物利用度為35%；且經口胃管灌食投與前藥C-1後B-1之口服生物利用度為55%。表 5
. 雄性CD-1小鼠中之PK參數
猴中之藥物動力學
| 單位 | B-1 IV 1 mg/kg n=3 | B-1 PO 10 mg/kg n=3 | C-1 PO 10 mg/kg n=3 | |
| T1/2 | h | 4.1 | 3.4 | 3.2 |
| T最大 | h | 5.3 | 1.7 | |
| C最大 | ng/mL | 165 | 330 | |
| AUC最後 | h*ng/mg | 601 | 2129 | 2834 |
| AUCInf | h*ng/mL | 608 | 2147 | 2851 |
| F | % | 35 | 55 |
經由以0.25 mg/kg靜脈內(IV)濃注及藉由以1 mg/kg經口胃管灌食(PO)，向雄性食蟹猴(2-5歲，2-5 kg，每組3隻動物)投與B-1；IV組中之動物可自由獲取食物及水(非禁食)，且PO組中之動物在給藥前禁食隔夜(禁食)。藉由以1 mg/kg經口胃管灌食向雄性食蟹猴(禁食或非禁食，每組3隻)投與C-1。對於IV投與，在給藥後0.033、0.083、0.25、0.5、1、2、4、8及24小時，以及對於PO投與，在給藥後0.083、0.25、0.5、1、2、4、8及24小時，經由頸靜脈將血液樣品(各時間點約0.5 mL)收集至含有乙二胺四乙酸鉀(K2
EDTA)作為抗凝劑之管中。接著將血液樣品在2-8℃下冷凍之離心機中離心10分鐘。使用LC/MS/MS分析所得血漿樣品以確定B-1之濃度。使用利用WinNonlin (PhoenixTM
，6.1版)軟體之非分室模型來計算藥物動力學(PK)參數。PK結果列於表6中。在猴中經口胃管灌食投與B-1後B-1之口服生物利用度為27%。經口胃管灌食投與前藥C-1後B-1之口服生物利用度在禁食及非禁食條件下分別為57%及53%；且餵飼條件不影響C-1之經口吸收。另一方面，投與巴洛沙韋之前藥巴洛沙韋瑪波西酯後巴洛沙韋之口服生物利用度很大程度上受餵飼條件影響。在向非禁食及禁食之猴經口投與巴洛沙韋瑪波西酯後，巴洛沙韋之口服生物利用度分別為10.5%至11.5%及50.6% (巴洛沙韋瑪波西酯NDA文件)。表 6
. 食蟹猴中之PK參數
| 單位 | B-1 IV 0.25 mg/kg n=3 | B-1 PO 1 mg/kg n=3 | C-1 PO 1 mg/kg n=3 | ||
| 禁食 | 非禁食 | ||||
| t1/2 | h | 11 | 9.4 | 9.6 | 8.9 |
| T最大 | h | 3.3 | 2.0 | 2.0 | |
| C最大 | ng/mL | 267 | 52 | 54 | |
| AUC最後 | h*ng/mg | 204 | 231 | 414 | 400 |
| AUCInf | h*ng/mL | 257 | 274 | 503 | 469 |
| F | % | 27 | 57 | 53 |
硒原子之摻入產生有利之藥物動力學及生物學性質。在向大鼠經口投與B-1及C-1後，B-1之口服生物利用度分別為14%及30%。B-1及C-1在CD-1小鼠中之口服生物利用度分別為35%及55%。在經口投與B-1後，B-1在猴中之口服生物利用度為27%。向禁食及非禁食猴經口胃管灌食投與前藥C-1後B-1之口服生物利用度分別為57%及53%；且餵飼條件不影響C-1之經口吸收。此外，B-1及C-1二者在流感病毒PR/8/34小鼠模型中皆顯示出強效抗病毒活性，如圖1A及圖1B中所圖解說明。實例 12
在Sprague Dawley (SD)大鼠中進行C-1之毒性研究。經由經口胃管灌食向Sprague Dawley大鼠(7-9週，雄性各自為約250-300克且雌性各自為約200-250克)投與20、100及500 mg/kg之C-1或媒劑(於DI水中之0.5% w/v CMC-Na及0.1% v/v Tween-80)，每日一次，持續7日。在每個劑量組中使用8隻雌性及8隻雄性。在所有劑量水準下皆未觀察到C-1相關毒性發現(包括異常臨床觀察、體重改變、食物消耗改變及總體病理學改變)。C-1在Sprague Dawley大鼠中耐受良好且最大耐受劑量(MTD)大於500 mg/kg/日。
應當理解，本發明不限於上述揭示內容之特定實施例及態樣，乃因可對特定實施例及態樣做出變化且其仍歸屬於隨附申請專利範圍之範圍內。本文所引用或依賴之所有文件皆以引用方式明確併入。
圖 1A
及圖 1B
圖解說明流感病毒PR/8/34小鼠模型中之抗病毒功效。圖 1A
顯示投與化合物B-1、化合物C-1、磷酸奧司他韋(Oseltamivir Phosphate)或賦形劑時之體重變化，且圖 1B
顯示投與化合物B-1、化合物C-1、磷酸奧司他韋或賦形劑時之存活百分比。
Claims (14)
- 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中該化合物具有式(I-1)：
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中該化合物具有式(I-2)：
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中該化合物具有式(I-3)：
- 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中G係H。
- 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中G係選自由以下組成之群：C(O)R、C(O)OR、C(O)NR’R、C(R’)2-O-C(O)R、C(R’)2-O-C(O)OR及C(R’)2-O-C(O)NR。
- 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中G係選自由以下組成之群：C(O)R、C(O)OR、C(R’)2-O-C(O)R及C(R’)2-O-C(O)OR。
- 如請求項7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中G係選自由以下組成之群：C(O)R、C(O)OR、CH2-O-C(O)R及CH2-O-C(O)OR，其中每一R獨立地為C1-C6烷基，並且該C1-C6烷基視情況經一個選自H、鹵基、CN、OH及NH2之基團取代。
- 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中G係選自由以下組成之群：、
、
、
、
、
及。
- 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中R3係選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、Me、CN及P(O)Me2。
- 如請求項10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中R3係P(O)Me2。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中該化合物係選自由以下組成之群：12-(7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-1)，8-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-7-羥基- 3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-2)，7-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-3)，8,9-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-4)，10-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-5)，6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-6)，7,8,10-三氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-7)，7,10-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-8)，9-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(A-9)， (R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-1)，(R)-12-((S)-8-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-2)，(R)-12-((S)-7-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-3)，(R)-12-((S)-8,9-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-4)，(R)-12-((S)-10-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-5)，(R)-12-((S)-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-6)，(R)-12-((S)-7,8,10-三氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-7)，(R)-12-((S)-7,10-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1- f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-8)(R)-12-((S)-9-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-7-羥基-3,4,12,12a-四氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮(B-9)，碳酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-6,8-二側氧基-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(C-1)，碳酸(((R)-12-((S)-8-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-6,8-二側氧基-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(C-2)，碳酸(((R)-12-((S)-7-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-6,8-二側氧基-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(C-3)，碳酸(((R)-12-((S)-8,9-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-6,8-二側氧基-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(C-4)，碳酸(((R)-12-((S)-10-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-6,8-二側氧基-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(C-5)，碳酸(((R)-12-((S)-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-6,8-二側氧基-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(C-6)，碳酸(((R)-6,8-二側氧基-12-((S)-7,8,10-三氟-6,11-二氫二苯并 [b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(C-7)，碳酸(((R)-12-((S)-7,10-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-6,8-二側氧基-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(C-8)，碳酸(((R)-12-((S)-9-氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-6,8-二側氧基-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯甲酯(C-9)，碳酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-6,8-二側氧基-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯乙酯(D-1)，碳酸1-(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-6,8-二側氧基-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)乙酯甲酯(D-2)，乙酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-6,8-二側氧基-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯(D-3)，碳酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-6,8-二側氧基-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯異丙酯(D-4)，乙酸(R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-6,8-二側氧基-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基酯(D-5)， 碳酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-6,8-二側氧基-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲基(2-甲氧基乙基)酯(D-6)，L-纈胺酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-6,8-二側氧基-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯(D-7)，L-纈胺酸1-(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-6,8-二側氧基-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)乙酯(D-8)，及L-白胺酸(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硒雜環庚三烯-11-基)-6,8-二側氧基-3,4,6,8,12,12a-六氫-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)甲酯(D-9)。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
- 一種如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物或如請求項13之醫藥組合物之用途，其係用於製備治療流感之藥物。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201702245A (zh) | 2015-04-28 | 2017-01-16 | 塩野義製藥股份有限公司 | 經取代之多環性吡啶酮衍生物及其前體藥物 |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201702245A (zh) | 2015-04-28 | 2017-01-16 | 塩野義製藥股份有限公司 | 經取代之多環性吡啶酮衍生物及其前體藥物 |
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