JP6393754B2 - カロテノイド誘導体、その薬学上許容される塩又はその薬学上許容されるエステル類若しくはアミド類 - Google Patents
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Description
従って、本発明の課題は、さらに水溶性及び経口吸収性が向上し、かつ抗炎症作用などの優れた薬理活性を有するアスタキサンチン誘導体、これを含有する組成物及びその製造法を提供することにある。
R1及びR2の少なくとも一方は以下の(a)及び(b)から選ばれる基を示し、残余は以下の一般式(a)、(b)、(c)及び水素原子から選ばれる基を示し、
{式中、Aは下記(i)乃至(xi)から選ばれる1種以上の基の1個乃至10個で構成される二価の基(但し、酸素原子はそれ自体隣り合って結合することはない。)を示し:(i)C1−C10アルキレン基(該アルキレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、鎖中に環状のアルキレン部分を含んでいてもよく、後述する置換分αを有していてもよい。)、(ii)C2−C10アルケニレン基(該アルケニレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、後述する置換分αを有していてもよい。)、(iii)C2−C10アルキニレン基(該アルキニレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、後述する置換分αを有していてもよい。)、(iv)−NR3−(式中、R3は(a1)水素原子、(b1)C1−C6アルキル基、(c1)後述する置換分βを1乃至5個有していてもよいC6−C10アリール基、又は(d1)アリール部分に、後述する置換分βを1乃至5個有していてもよい、C6−C10アリールC1−C6アルキル基を示す。)、(v)酸素原子、(vi)カルボニル基、(viia)式−S(O)n−(式中、nは0又は2の整数を表す。)、(viii)後述する置換分βを1乃至4個有していてもよいC6−C10の2価のアリーレン基、(ix)後述する置換分αを1乃至4個有していてもよいC5−C10の2価の飽和環状炭化水素基、(x)後述する置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環へテロアリーレン基、及び(xi)後述する置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環飽和複素環基、
Bは(viib)式−S(O)n−(式中、nは0乃至2の整数を示す。)又は(xii)式−NR4CONR5−(式中、R4及びR5は、同一又は異なって(a1)水素原子、(b1)C1−C6アルキル基、(c1)後述する置換分βを1乃至5個有していてもよいC6−C10アリール基、又は(d1)アリール部分に、後述する置換分βを1乃至5個有していてもよい、C6−C10アリールC1−C6アルキル基を示す。)を示し、また、R4及びR5は一緒になって、エチレン基、プロピレン基、或いは基−COCH2−を示し[但し、Bが上記、(viib)式−S(O)n−(式中、nは0乃至2の整数を示す。)の場合、Bと結合するAの結合部位は炭素原子である。]、
Dは以下の(i)乃至(xi)から選ばれる1種以上の基の0個乃至10個と(xiii)乃至(xxiv)から選ばれる基とで構成される一価の基を示し:(i)C1−C10アルキレン基(該アルキレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、鎖中に環状のアルキレン部分を含んでいてもよく、後述する置換分αを有していてもよい。)、(ii)C2−C10アルケニレン基(該アルケニレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、後述する置換分αを有していてもよい。)、(iii)C2−C10アルキニレン基(該アルキニレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、後述する置換分αを有していてもよい。)、(iv)式−N(Ra3)−(式中、Ra3は(a1)水素原子、(b1)C1−C6アルキル基、(c1)後述する置換分βを1乃至5個有していてもよいC6−C10アリール基、(d1)アリール部分に、後述する置換分βを1乃至5個有していてもよい、C6−C10アリールC1−C6アルキル基を示す。)を有する基、(v)酸素原子、(vi)カルボニル基、(viib)式−S(O)n−(式中、nは0乃至2の整数を示す。)を有する基、(viii)後述する置換分βを1乃至4個有していてもよいC6−C10の2価のアリーレン基、(ix)後述する置換分αを1乃至4個有していてもよいC5−C10の2価の飽和環状炭化水素基、(x)後述する置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環へテロアリーレン基、及び(xi)後述する置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環飽和複素環基、並びに(xiii)水素原子、(xiv)C1−C6アルキル基(該アルキル基は直鎖状又は分枝鎖状であり、後述する置換分αを有していてもよい。)、(xv)C1−C6ハロゲノアルキル基(該アルキル基は直鎖状又は分枝鎖状であり、後述する置換分αを有していてもよい。)、(xvi)C3−C10シクロアルキル基、(xviia)後述する置換分βを1乃至5個有していてもよいC6−C10アリール基、(xviii)後述する置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する5乃至7員環へテロアリール基、(xix)式−N(Ra1)(Ra2)(式中、Ra1は(a1)水素原子、(b1)C1−C6アルキル基、(c1)後述する置換分βを1乃至5個有していてもよいC6−C10アリール基、又は(d1)アリール部分に、後述する置換分βを1乃至5個有していてもよい、C6−C10アリールC1−C6アルキル基を示し、Ra2は水素原子又はC1−C6アルキル基を示す。)を有する基、(xx)ヒドロキシ基、(xxi)ホルミル基、(xxii)カルボキシ基、(xxiii)スルホ基、(xxiv)ホスホ基、(また、DはBにおける−NR5−と一緒になって窒素原子を含む複素環を形成してもよい。)を示す。}、
{式中、Eは下記(i)乃至(xi)から選ばれる1種以上の基の1個乃至10個で構成される二価の基(但し、酸素原子はそれ自体隣り合って結合することはない。)を示し:(i)C1−C10アルキレン基(該アルキレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、鎖中に環状のアルキレン部分を含んでいてもよく、後述する置換分αを有していてもよい。)、(ii)C2−C10アルケニレン基(該アルケニレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、後述する置換分αを有していてもよい。)、(iii)C2−C10アルキニレン基(該アルキニレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、後述する置換分αを有していてもよい。)、(iv)−NR3−(式中、R3は(a1)水素原子、(b1)C1−C6アルキル基、(c1)後述する置換分βを1乃至5個有していてもよいC6−C10アリール基、又は(d1)アリール部分に、後述する置換分βを1乃至5個有していてもよい、C6−C10アリールC1−C6アルキル基を示す。)、(v)酸素原子、(vi)カルボニル基、(viia)式−S(O)n−(式中nは0又は2の整数を表す。)、(viii)後述する置換分βを1乃至4個有していてもよいC6−C10の2価のアリーレン基、(ix)後述する置換分αを1乃至4個有していてもよいC5−C10の2価の飽和環状炭化水素基、(x)後述する置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環へテロアリーレン基、及び(xi)後述する置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環飽和複素環基、
Fは(xxiii)スルホ基を示す。}を示し、
{式中、Gは下記(i)乃至(xi)から選ばれる1種以上の基の0個乃至10個と(xiii)乃至(xxiv)から選ばれる基とで構成される一価の基(但し、酸素原子はそれ自体隣り合って結合することはない。)を示し:(i)C1−C10アルキレン基(該アルキレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、鎖中に環状のアルキレン部分を含んでいてもよく、下記に示す置換分αを有していてもよい。)、(ii)C2−C10アルケニレン基(該アルケニレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、下記に示す置換分αを有していてもよい。)、(iii)C2−C10アルキニレン基(該アルキニレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、下記に示す置換分αを有していてもよい。)、(iv)式−N(Ra3)−(式中、Ra3は(a1)水素原子、(b1)C1−C6アルキル基、(c1)後述する置換分βを1乃至5個有していてもよいC6−C10アリール基、(d1)アリール部分に、後述する置換分βを1乃至5個有していてもよい、C6−C10アリールC1−C6アルキル基を示す。)を有する基、(v)酸素原子、(vi)カルボニル基、(viia)式−S(O)n−(式中、nは0又は2の整数を示す。)を有する基、(viii)後述する置換分βを1乃至4個有していてもよいC6−C10の2価のアリーレン基、(ix)後述する置換分αを1乃至4個有していてもよいC5−C10の2価の飽和環状炭化水素基、(x)後述する置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環へテロアリーレン基、及び(xi)後述する置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環飽和複素環基、並びに(xiii)水素原子、(xiv)C1−C6アルキル基(該アルキル基は直鎖状又は分枝鎖状であり、下記に示す置換分αを有していてもよい。)、(xv)C1−C6ハロゲノアルキル基(該アルキル基は直鎖状又は分枝鎖状であり、下記に示す置換分αを有していてもよい。)、(xvi)C3−C10シクロアルキル基、(xviia)後述する置換分βを1乃至5個有していてもよいC6−C10アリール基、(xviii)後述する置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する5乃至7員環へテロアリール基、(xix)式−N(Ra1)(Ra2)(式中、Ra1は(a1)水素原子、(b1)C1−C6アルキル基、(c1)後述する置換分βを1乃至5個有していてもよいC6−C10アリール基、又は(d1)アリール部分に、後述する置換分βを1乃至5個有していてもよい、C6−C10アリールC1−C6アルキル基を示し、Ra2は水素原子又はC1−C6アルキル基を示す。)を有する基、(xx)ヒドロキシ基、(xxi)ホルミル基、(xxii)カルボキシ基、(xxiii)スルホ基、及び(xxiv)ホスホ基を示す。}を示し、
(R−2):R1及びR2の少なくとも一方は、(a):−CO−A−B−D、又は(b):−CO−E−Fであり、残余は水素原子である。
(R−3):R1及びR2は同一又は異なって、(a):−CO−A−B−D、又は(b):−CO−E−Fである。
最も好適には、
(R−4):R1及びR2は同一で、(a):−CO−A−B−D、又は(b):−CO−E−Fである。
(A−1):(i)「C1−C10アルキレン基(該アルキレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、鎖中に環状のアルキレン部分を含んでいてもよく、前記の置換分αを有していてもよい。)」、(ii)「C2−C10アルケニレン基(該アルケニレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、前記の置換分αを有していてもよい。)」、(iii)「C2−C10アルキニレン基(該アルキニレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、前記の置換分αを有していてもよい。)」、(iv)「−NR3−(式中、R3は(a1)水素原子、(b1)C1−C6アルキル基、(c1)前記の置換分βを1乃至5個有していてもよいC6−C10アリール基、又は(d1)アリール部分に、前記の置換分βを1乃至5個有していてもよい、C6−C10アリールC1−C6アルキル基を示す。)」、(v)「酸素原子」、(vi)「カルボニル基」、(viia)「式−S(O)n−(式中、nは0又は2の整数を表す。)」、(viii)「前記の置換分βを1乃至4個有していてもよいC6−C10の2価のアリーレン基」、(ix)「前記の置換分αを1乃至4個有していてもよいC5−C10の2価の飽和環状炭化水素基」、(x)「前記の置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環へテロアリーレン基」、(xi)「前記の置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環飽和複素環基」、から選ばれる1種以上の1個乃至6個の基から構成される二価の基である。
(A−2):(i)「C1−C10アルキレン基(該アルキレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、鎖中に環状のアルキレン部分を含んでいてもよく、置換分αを有していてもよい。)」、(ii)「C2−C10アルケニレン基(該アルケニレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、前記の置換分αを有していてもよい。)」、(iv)「−NR3−(式中、R3は(a1)水素原子、(b1)C1−C6アルキル基、(c1)前記の置換分βを1乃至5個有していてもよいC6−C10アリール基、又は(d1)アリール部分に、前記の置換分βを1乃至5個有していてもよい、C6−C10アリールC1−C6アルキル基を示す。)」、(v)「酸素原子」、(vi)「カルボニル基」、(viia)「式−S(O)n−(式中、nは0又は2の整数を表す。)」、(viii)「前記の置換分βを1乃至4個有していてもよいC6−C10の2価のアリーレン基」、(x)「前記の置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環へテロアリーレン基」、(xi)「前記の置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環飽和複素環基」、から選ばれる1種以上の1個乃至6個の基から構成される二価の基である。
(A−3):(i)「C1−C10アルキレン基(該アルキレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、鎖中に環状のアルキレン部分を含んでいてもよく、置換分αを有していてもよい。)」、(ii)「C2−C10アルケニレン基(該アルケニレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、前記の置換分αを有していてもよい。)」、(iv)「−NR3−(式中、R3は(a1)水素原子、(b1)C1−C6アルキル基、(c1)前記の置換分βを1乃至5個有していてもよいC6−C10アリール基、又は(d1)アリール部分に、前記の置換分βを1乃至5個有していてもよい、C6−C10アリールC1−C6アルキル基を示す。)」、(v)「酸素原子」、(vi)「カルボニル基」、(viia)「式−S(O)n−(式中、nは0又は2の整数を表す。)」、(xi)「前記の置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環飽和複素環基」、から選ばれる1種以上の1個乃至6個から構成される二価の基である。
(A−4):(i)「C1−C10アルキレン基(該アルキレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、鎖中に環状のアルキレン部分を含んでいてもよく、置換分αを有していてもよい。)」、(iv)「−NR3−(式中、R3は(a1)水素原子、(b1)C1−C6アルキル基、(c1)前記の置換分βを1乃至5個有していてもよいC6−C10アリール基、又は(d1)アリール部分に、前記の置換分βを1乃至5個有していてもよい、C6−C10アリールC1−C6アルキル基を示す。)」、(v)「酸素原子」、(vi)「カルボニル基」、(viia)「式−S(O)n−(式中、nは0又は2の整数を表す。)」、(xi)「前記の置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環飽和複素環基」、から選ばれる1種以上の1個乃至6個から構成される二価の基である。
(A−5):(i)「C1−C10アルキレン基(該アルキレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、鎖中に環状のアルキレン部分を含んでいてもよく、置換分αを有していてもよい。)」、(iv)「−NR3−(式中、R3は(a1)水素原子、(b1)C1−C6アルキル基、(c1)前記の置換分βを1乃至5個有していてもよいC6−C10アリール基、又は(d1)アリール部分に、前記の置換分βを1乃至5個有していてもよい、C6−C10アリールC1−C6アルキル基を示す。)」、(vi)「カルボニル基」、(viia)「式−S(O)n−(式中、nは0又は2の整数を表す。)」、(xi)「前記の置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環飽和複素環基」、から選ばれる1種以上の1個乃至6個から構成される二価の基である。
−CH2−、−CH(CH3)−、−CH(C2H5)−、−CH(n−C3H7)−、−CH(i−C3H7)−、−CH(n−C4H9)−、−CH(i−C4H9)−、−CH(s−C4H9)−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH(CH3)−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH(CH3)CH2CH2−、−CH2CH(CH3)CH2−、−CH2CH(i-C4H9)CH2−、−CH2C(CH2CH2CH2CH2CH2)CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH(CH3)CH2CH2CH2−、−CH2CH(CH3)CH2CH2−、−CH2CH(CH3)CH(CH3)−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH(CH3)CH2CH2CH2CH2−、−CH(C2H5)CH2CH2CH2−、−CH(CH3)CH(CH3)CH2CH2−、−CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH(CH(CH3)2)CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、−6−CH2−3−ethylbicyclo[3,2,0]hepta−3−ene−6−yl−CH2−、−CH(CH2SCH3)−、−CH(CH2CH2SCH3)−、−CH(CH2Phenyl)−、−CH[CH2(4−hydroxyphenyl)]−、−CH[CH2(4−imidazolyl)]−、−CH(CH2CONH2)−、−CH(CH2CH2CONH2)−、−CH(CH2OH)−、−CH[CHOH(CH3)]−、−CH(CH2CH2CH2NH2)−、−CH(CH2CH2CH2CH2NH2)−、−CH[CH2CH2CH2NHC(=NH)NH2]−、−CH(CH2CO2H)−、−CH(CH2CO2But)−、−CH(CH2CH2CO2H)−、−CH(CH2CH2CO2But)−、−CH(NH2)CH2−、−CH(COOH)−、−CH(COOH)CH2−、−CH(CH2SCH3)CH2−、−CH(CH2S−n−hexyl)−、−CH(CH2−2−imidazolyl)−、−CH2NHCH2−、−CH2CH2NHCH2CH2−、−CH2CH2N(CH3)CH2CH2−、−CH2CH2N(i−C3H7)CH2CH2−、−CH2CH2N(4−Methoxyphenyl)CH2CH2−、−CH2CH2N(CH2Ph)CH2CH2−、−CH2CH2N(n−C4H9)CH2CH2CH2−、−CH2CH2N(n−C4H9)CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH(OH)CH2NHCH2CH2−、−CH2NHCH2CH2−、−CH2CH2NHCH2CH2CH2−、−CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2N(CH3)CH2CH2−、−CH2CH2N(CH3)CH2CH2CH2−、−CH2N(C2H5)CH2CH2−、−CH2CH2N(C2H5)CH2CH2−、−CH2CH2N(C2H5)CH2CH2CH2−、−CH2N(C2H5)CH2CH2CH2CH2−、−CH2N(i−C3H7)CH2CH2CH2CH2−、−CH2N(CH3)CH2NHCH2−、−CH2N(Ph)CH2CH2−、−CH2N(4−Cl−Ph)CH2CH2−、−CH2N(4−Cl−3−CH3−Ph)CH2CH2−、−CH2N(CH2Ph)CH2CH2−、−CH2CH2N(CH2Ph)CH2CH2−、−CH2CH2SCH2CH2−、−CH2CH2SCH2−、−CH2CH(OH)CH2SCH2CH2−、−CH2CH2S(O)2CH2CH2−、−CH2COCH2−、−CH2CH2COCH2CH2−、−NH−、−N(CH3)−、−N(CH2CH3)−、−N(CH2CH2CH3)−、−N(CH2CH2Ph)−、−N(i−C3H7)−、−N(CH2CH2CH2CH3)−、−N(i−C4H9)−、−N(s−C4H9)−、−N(Ph)−、−N(3−Bromo−Ph)−、−N(3−Nitro−Ph)−、−N(4−Ethyl−Ph)−、−N(4−Butyl−Ph)−、−N(4−Chloro−Ph)−、−N(3−Chloro−Ph)−、−N(2−Chloro−Ph)−、−N(4−Fluoro−Ph)−、−N(4−Benzyl−Ph)−、−N(2、4−Dichloro−Ph)−、−N(4−Trifluoromethyl−Ph)−、−N(4−Hydroxy−Ph)−、−N(4−Cyano−Ph)−、−N(4−Ph−Ph)−、−N(4−CHO−Ph)−、−N(4−Carbamoyl−Ph)−、−N(4−Amino−Ph)−、−N(3−(N,N−Dimethylamino)−Ph)−、−N(4−Me−Ph−Ph)−、−N(4−Benzyloxy−Ph)−、−N(4−Ethoxycarbonyl−Ph)−、−N(4−Carboxy−Ph)−、−N(3−Carboxy−Ph)−、−N(2−Carboxy−Ph)−、−N(CH2Ph)−、−N(4−Carboxyphenylmethyl)−、
(B−1):−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NHCONH−、−N(CH3)CONH−、−NHCON(CH3)−、−N(CH3)CON(CH3)−、−N(C2H5)CONH−、−N(n−C3H7)CONH−、−N(i−C3H7)CONH−、−N(n−C4H9)CONH−、−N(n−C6H13)CONH−、−N(n−C4H9)CON(CH3)−、−N(Ph)CONH−、−NHCON(4−Chlorophenyl)−、−NHCON(CH2Phenyl)−、−N(i−C3H7)CON(4−Methoxyphenyl)−、−N(4−Chlorophenyl)CON(4−Methoxyphenyl)−及び下記基等である。
(B−2):−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NHCONH―、−N(CH3)CONH―、−NHCON(CH3)―、−N(CH3)CON(CH3)−、−N(C2H5)CONH−、−N(n−C3H7)CONH−、−N(i−C3H7)CONH−、−N(n−C4H9)CONH−、−N(n−C6H13)CONH−、−N(n−C4H9)CON(CH3)−及び下記基等である。
(B−3):−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NHCONH―、−N(CH3)CONH―、−NHCON(CH3)―、−N(C2H5)CONH−、−N(n−C3H7)CONH−、−N(i−C3H7)CONH−等である。
(B−4):−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NHCONH―、−N(CH3)CONH―、−NHCON(CH3)―、−N(C2H5)CONH−等である。
(D−1):前記(i)「C1−C10アルキレン基」、(ii)「C2−C10アルケニレン基」、(iii)「C2−C10アルキニレン基」、(iv)「式−NR3−」、(v)「酸素原子」、(vi)「カルボニル基」、(viib)「式−S(O)n−(式中、nは0乃至2の整数を示す。)」、(viii)「置換分βを1乃至4個有していてもよいC6−C10の2価のアリーレン基」、(ix)「置換分αを1乃至4個有していてもよいC5−C10の2価の飽和環状炭化水素基」、(x)「置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環へテロアリーレン基」及び、(xi)「置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環飽和複素環基」、から選ばれる1種以上の基の10個乃至6個から構成される二価の基と、(xiii)水素原子、(xiv)前述の「C1−C6アルキル基」で述べたアルキル基、(xv)「C1−C6ハロゲノアルキル基」で述べたハロゲノアルキル基、(xvi)「C3−C10シクロアルキル基」で述べたシクロアルキル基、(xviia)「置換分βを1乃至5個有していてもよいC6−C10アリール基」で述べたアリール基、(xviii)「置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する5乃至7員環へテロアリール基」で述べたヘテロアリール基、(xix)「式−N(Ra1)(Ra2)を有する基」で述べたアミノ基、(xx)ヒドロキシ基、(xxi)ホルミル基、(xxii)カルボキシ基、(xxiii)スルホ基、及び(xxiv)ホスホ基から選ばれる基から構成される一価の基であり、例えば、A(A−1)で示した二価の基の末端に、(xiii)水素原子、(xiv)「C1−C6アルキル基」で述べたアルキル基、(xv)「C1−C6ハロゲノアルキル基」で述べたハロゲノアルキル基、(xvi)「C3−C10シクロアルキル基」で述べたシクロアルキル基、(xviia)「置換分βを1乃至5個有していてもよいC6−C10アリール基」で述べたアリール基、(xviii)「置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する5乃至7員環へテロアリール基」で述べたヘテロアリール基、(xix)「式−N(Ra1)(Ra2)を有する基」で述べたアミノ基、(xx)ヒドロキシ基(但し、本ヒドロキシ基が炭素原子に結合する場合には、該炭素原子は不飽和炭素原子ではない。)、(xxi)ホルミル基、(xxii)カルボキシ基、(xxiii)スルホ基、及び(xxiv)ホスホ基から選ばれる1個の基とで、構成される一価の基があげられる。
(D−2):(i)「C1−C10アルキレン基(該アルキレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、鎖中に環状のアルキレン部分を含んでいてもよく、置換分αを有していてもよい。)」、(ii)「C2−C10アルケニレン基(該アルケニレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、前記の置換分αを有していてもよい。)」、(iv)「−NR3−(式中、R3は(a1)水素原子、(b1)C1−C6アルキル基、(c1)前記の置換分βを1乃至5個有していてもよいC6−C10アリール基、又は(d1)アリール部分に、前記の置換分βを1乃至5個有していてもよい、C6−C10アリールC1−C6アルキル基を示す。)」、(v)「酸素原子」、(vi)「カルボニル基」、(viia)「式−S(O)n−(式中、nは0又は2の整数を表す。)」、(viii)「前記の置換分βを1乃至4個有していてもよいC6−C10の2価のアリーレン基」、(x)「前記の置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環へテロアリーレン基」、(xi)「前記の置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環飽和複素環基」から選ばれる1種以上の基の0個乃至6個の基から構成される二価の基と、(xiii)水素原子、(xiv)「C1−C6アルキル基」で述べたアルキル基、(xviii)「置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する5乃至7員環へテロアリール基」で述べたヘテロアリール基、(xix)「式−N(Ra1)(Ra2)を有する基」で述べたアミノ基、(xx)ヒドロキシ基(但し、本ヒドロキシ基が炭素原子に結合する場合には、該炭素原子は不飽和炭素原子ではない。)、(xxi)ホルミル基、(xxii)カルボキシ基、(xxiii)スルホ基、及び(xxiv)ホスホ基から選ばれる基とで、構成される一価の基である。
(D−3):(i)「C1−C10アルキレン基(該アルキレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、鎖中に環状のアルキレン部分を含んでいてもよく、置換分αを有していてもよい。)」、(ii)「C2−C10アルケニレン基(該アルケニレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、前記の置換分αを有していてもよい。)」、(iv)「−NR3−(式中、R3は(a1)水素原子、(b1)C1−C6アルキル基、(c1)前記の置換分βを1乃至5個有していてもよいC6−C10アリール基、又は(d1)アリール部分に、前記の置換分βを1乃至5個有していてもよい、C6−C10アリールC1−C6アルキル基を示す。)」、(v)「酸素原子」、(vi)「カルボニル基」、(viia)「式−S(O)n−(式中、nは0又は2の整数を表す。)」、(xi)「前記の置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環飽和複素環基」から選ばれる1種以上の基の0個乃至6個から構成される二価の基と、(xiii)水素原子、(xiv)「C1−C6アルキル基」で述べたアルキル基、(xviii)「置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する5乃至7員環へテロアリール基」で述べたヘテロアリール基、(xix)「式−N(Ra1)(Ra2)を有する基」で述べたアミノ基、(xx)ヒドロキシ基(但し、本ヒドロキシ基が炭素原子に結合する場合には、該炭素原子は不飽和炭素原子ではない。)、(xxii)カルボキシ基、(xxiii)スルホ基、及び(xxiv)ホスホ基から選ばれる基とで、構成される一価の基である。
(D−4):(i)「C1−C10アルキレン基(該アルキレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、鎖中に環状のアルキレン部分を含んでいてもよく、置換分αを有していてもよい。)」、(iv)「−NR3−(式中、R3は(a1)水素原子、(b1)C1−C6アルキル基、(c1)前記の置換分βを1乃至5個有していてもよいC6−C10アリール基、又は(d1)アリール部分に、前記の置換分βを1乃至5個有していてもよい、C6−C10アリールC1−C6アルキル基を示す。)」、(v)「酸素原子」、(vi)「カルボニル基」、(viia)「式−S(O)n−(式中、nは0又は2の整数を表す。)」、(xi)「前記の置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環飽和複素環基」から選ばれる1種以上の基の0個乃至6個から構成される二価の基と、(xiii)水素原子、(xviii)「置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する5乃至7員環へテロアリール基」で述べたヘテロアリール基、(xix)「式−N(Ra1)(Ra2)を有する基」で述べたアミノ基、(xx)ヒドロキシ基(但し、本ヒドロキシ基が炭素原子に結合する場合には、該炭素原子は不飽和炭素原子ではない。)、(xxii)カルボキシ基、(xxiii)スルホ基、及び(xxiv)ホスホ基から選ばれる基とで、構成される一価の基である。
(D−5):(i)「C1−C10アルキレン基(該アルキレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、鎖中に環状のアルキレン部分を含んでいてもよく、置換分αを有していてもよい。)」、(iv)「−NR3−(式中、R3は(a1)水素原子、(b1)C1−C6アルキル基、(c1)前記の置換分βを1乃至5個有していてもよいC6−C10アリール基、又は(d1)アリール部分に、前記の置換分βを1乃至5個有していてもよい、C6−C10アリールC1−C6アルキル基を示す。)」、(vi)「カルボニル基」、(viia)「式−S(O)n−(式中、nは0又は2の整数を表す。)」、(xi)「前記の置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環飽和複素環基」から選ばれる1種以上の基の0個乃至6個から構成される二価の基と、(xiii)水素原子、(xix)「式−N(Ra1)(Ra2)を有する基」で述べたアミノ基、(xx)ヒドロキシ基(但し、本ヒドロキシ基が炭素原子に結合する場合には、該炭素原子は不飽和炭素原子ではない。)、(xxii)カルボキシ基、(xxiii)スルホ基、及び(xxiv)ホスホ基から選ばれる基とで、構成される一価の基である。
(E−1):(i)「C1−C10アルキレン基(該アルキレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、鎖中に環状のアルキレン部分を含んでいてもよく、置換分αを有していてもよい。)」、(ii)「C2−C10アルケニレン基(該アルケニレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、前記の置換分αを有していてもよい。)」、(iii)「C2−C10アルキニレン基(該アルキニレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、前記の置換分αを有していてもよい。)」、(iv)「−NR3−(式中、R3は(a1)水素原子、(b1)C1−C6アルキル基、(c1)前記の置換分βを1乃至5個有していてもよいC6−C10アリール基、又は(d1)アリール部分に、前記の置換分βを1乃至5個有していてもよい、C6−C10アリールC1−C6アルキル基を示す。)」、(v)「酸素原子」、(vi)「カルボニル基」、(viia)「式−S(O)n−(式中、nは0又は2の整数を表す。)」、(viii)「前記の置換分βを1乃至4個有していてもよいC6−C10の2価のアリーレン基」、(ix)「前記の置換分αを1乃至4個有していてもよいC5−C10の2価の飽和環状炭化水素基」、(x)「前記の置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環へテロアリーレン基」、及び(xi)「前記の置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環飽和複素環基」から選ばれる1種以上の基の1個乃至6個の基から構成される二価の基、である。
(E−2):(i)「C1−C10アルキレン基(該アルキレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、鎖中に環状のアルキレン部分を含んでいてもよく、置換分αを有していてもよい。)」、(ii)「C2−C10アルケニレン基(該アルケニレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、前記の置換分αを有していてもよい。)」、(iv)「−NR3−(式中、R3は(a1)水素原子、(b1)C1−C6アルキル基、(c1)前記の置換分βを1乃至5個有していてもよいC6−C10アリール基、又は(d1)アリール部分に、前記の置換分βを1乃至5個有していてもよい、C6−C10アリールC1−C6アルキル基を示す。)」、(v)「酸素原子」、(vi)「カルボニル基」、(viia)「式−S(O)n−(式中、nは0又は2の整数を表す。)」、(viii)「前記の置換分βを1乃至4個有していてもよいC6−C10の2価のアリーレン基」、(x)「前記の置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環へテロアリーレン基」、及び(xi)「前記の置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環飽和複素環基」から選ばれる1種以上の基の1個乃至6個の基から構成される二価の基である。
(E−3);(i)「C1−C10アルキレン基(該アルキレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、鎖中に環状のアルキレン部分を含んでいてもよく、置換分αを有していてもよい。)」、(ii)「C2−C10アルケニレン基(該アルケニレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、前記の置換分αを有していてもよい。)」、(iv)「−NR3−(式中、R3は(a1)水素原子、(b1)C1−C6アルキル基、(c1)前記の置換分βを1乃至5個有していてもよいC6−C10アリール基、又は(d1)アリール部分に、前記の置換分βを1乃至5個有していてもよい、C6−C10アリールC1−C6アルキル基を示す。)」、(v)「酸素原子」、(vi)「カルボニル基」、(viia)「式−S(O)n−(式中、nは0又は2の整数を表す。)」、及び(xi)「前記の置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環飽和複素環基」から選ばれる1種以上の基の1個乃至6個の基から構成される二価の基である。
(E−4):(i)「C1−C10アルキレン基(該アルキレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、鎖中に環状のアルキレン部分を含んでいてもよく、置換分αを有していてもよい。)」、(iv)「−NR3−(式中、R3は(a1)水素原子、(b1)C1−C6アルキル基、(c1)前記の置換分βを1乃至5個有していてもよいC6−C10アリール基、又は(d1)アリール部分に、前記の置換分βを1乃至5個有していてもよい、C6−C10アリールC1−C6アルキル基を示す。)」、(v)「酸素原子」、(vi)「カルボニル基」、(viia)「式−S(O)n−(式中、nは0又は2の整数を表す。)」、及び(xi)「前記の置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環飽和複素環基」から選ばれる1種以上の基の1個乃至6個の基から構成される二価の基である。
(E−5):(i)「C1−C10アルキレン基(該アルキレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、鎖中に環状のアルキレン部分を含んでいてもよく、置換分αを有していてもよい。)」、(iv)「−NR3−(式中、R3は(a1)水素原子、(b1)C1−C6アルキル基、(c1)置換分βを1乃至5個有していてもよいC6−C10アリール基、又は(d1)アリール部分に、置換分βを1乃至5個有していてもよい、C6−C10アリールC1−C6アルキル基を示す。)」、(vi)「カルボニル基」、及び(xi)「前記の置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環飽和複素環基」から選ばれる1種以上の基の1個乃至6個のから構成される二価の基である。
(G−1):前記(i)「C1−C10アルキレン基」、(ii)「C2−C10アルケニレン基」、(iii)「C2−C10アルキニレン基」、(iv)「式−NR3−」、(v)「酸素原子」、(vi)「カルボニル基」、(viia)「式−S(O)n−(式中、nは0又は2の整数を表す。)」、(viii)「置換分βを1乃至4個有していてもよいC6−C10の2価のアリーレン基」、(ix)「置換分αを1乃至4個有していてもよいC5−C10の2価の飽和環状炭化水素基」、(x)「置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環へテロアリーレン基」、及び(xi)「置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環飽和複素環基」から選ばれる1種以上の基の0個乃至6個から構成される二価の基と、(xiii)水素原子、(xiv)前述の「C1−C6アルキル基」で述べたアルキル基、(xv)「C1−C6ハロゲノアルキル基」で述べたハロゲノアルキル基、(xvi)「C3−C10シクロアルキル基」で述べたシクロアルキル基、(xviia)「置換分βを1乃至5個有していてもよいC6−C10アリール基」で述べたアリール基、(xviii)「置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する5乃至7員環へテロアリール基」で述べたヘテロアリール基、(xix)「式−N(Ra1)(Ra2)を有する基」で述べたアミノ基、(xx)ヒドロキシ基、(xxi)ホルミル基、(xxii)カルボキシ基、(xxiii)スルホ基、及び(xxiv)ホスホ基から選ばれる基とから構成される一価の基である。
(G−2):前記(i)「C1−C10アルキレン基」、(ii)「C2−C10アルケニレン基」、(iii)「C2−C10アルキニレン基」、(iv)「式−NR3−」、(v)「酸素原子」、(vi)「カルボニル基」、(viia)「式−S(O)n−(式中、nは0又は2の整数を表す。)」、(viii)「置換分βを1乃至4個有していてもよいC6−C10の2価のアリーレン基」、(ix)「置換分αを1乃至4個有していてもよいC5−C10の2価の飽和環状炭化水素基」、(x)「置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環へテロアリーレン基」、及び(xi)「置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環飽和複素環基」から選ばれる1種以上の基の0個乃至6個から構成される二価の基と、(xiii)水素原子、(xiv)「C1−C6アルキル基」で述べたアルキル基、(xvi)「C3−C10シクロアルキル基」で述べたシクロアルキル基、(xviia)「置換分βを1乃至5個有していてもよいC6−C10アリール基」で述べたアリール基、(xviii)「置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する5乃至7員環へテロアリール基」で述べたヘテロアリール基、(xix)「式−N(Ra1)(Ra2)を有する基」で述べたアミノ基、(xx)ヒドロキシ基、(xxi)ホルミル基、(xxii)カルボキシ基、(xxiii)スルホ基、及び(xxiv)ホスホ基から選ばれる基とから構成される一価の基である。
(G−3):前記(i)「C1−C10アルキレン基」、(ii)「C2−C10アルケニレン基」、(iv)「式−NR3−」、(v)「酸素原子」、(vi)「カルボニル基」、(viia)「式−S(O)n−(式中、nは0又は2の整数を表す。)」、(viii)「置換分βを1乃至4個有していてもよいC6−C10の2価のアリーレン基」、及び(xi)「置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環飽和複素環基」から選ばれる1種以上の基の0個乃至6個から構成される二価の基と、(xiii)水素原子、(xiv)「C1−C6アルキル基」で述べたアルキル基、(xviia)「置換分βを1乃至5個有していてもよいC6−C10アリール基」で述べたアリール基、(xviii)「置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する5乃至7員環へテロアリール基」で述べたヘテロアリール基、(xix)「式−N(Ra1)(Ra2)を有する基」で述べたアミノ基、(xx)ヒドロキシ基、(xxi)ホルミル基、(xxii)カルボキシ基、(xxiii)スルホ基、及び(xxiv)ホスホ基から選ばれる基とから構成される一価の基である。
(G−4):前記(i)「C1−C10アルキレン基」、(iv)「式−NR3−」、(v)「酸素原子」、(vi)「カルボニル基」、(viia)「式−S(O)n−(式中、nは0又は2の整数を表す。)」、及び(xi)「置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環飽和複素環基」から選ばれる1種以上の基の0個乃至6個から構成される二価の基と、(xiii)水素原子、(xiv)「C1−C6アルキル基」で述べたアルキル基、(xviia)「置換分βを1乃至5個有していてもよいC6−C10アリール基」で述べたアリール基、(xviii)「置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する5乃至7員環へテロアリール基」で述べたヘテロアリール基、(xix)「式−N(Ra1)(Ra2)を有する基」で述べたアミノ基、(xx)ヒドロキシ基、(xxi)ホルミル基、(xxii)カルボキシ基、(xxiii)スルホ基、及び(xxiv)ホスホ基から選ばれる基とから構成される一価の基である。
(G−5):前記(i)「C1−C10アルキレン基」、(iv)「式−NR3−」、(vi)「カルボニル基」、(viia)「式−S(O)n−(式中、nは0又は2の整数を表す。)」、(xi)「置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環飽和複素環基」から選ばれる1種以上の基の0個乃至6個から構成される二価の基と、(xiii)水素原子、(xiv)「C1−C6アルキル基」で述べたアルキル基、(xviii)「置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する5乃至7員環へテロアリール基」で述べたヘテロアリール基、(xix)「式−N(Ra1)(Ra2)を有する基」で述べたアミノ基、(xx)ヒドロキシ基、(xxi)ホルミル基、(xxii)カルボキシ基、(xxiii)スルホ基、及び(xxiv)ホスホ基から選ばれる基とから構成される一価の基である。
(G−6):前記(i)「C1−C10アルキレン基」、(iv)「式−NR3−」、(vi)「カルボニル基」、(xi)「置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環飽和複素環基」から選ばれる1種以上の基の0個乃至6個から構成される二価の基と、(xiii)水素原子、(xiv)「C1−C6アルキル基」で述べたアルキル基、(xix)「式−N(Ra1)(Ra2)を有する基」で述べたアミノ基、(xx)ヒドロキシ基、(xxi)ホルミル基、(xxii)カルボキシ基、(xxiii)スルホ基、及び(xxiv)ホスホ基から選ばれる基とから構成される一価の基である。
最も好適には、アミド(−CONH2)、N−メチルアミド、N−エチルアミド、N,N−ジメチルアミド、又はN,N−ジエチルアミドである。
更に、生体内において代謝されて本発明の化合物(I)又はその薬学上許容される塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグも全て本発明に包含される。
(X−1):Xはカルボニル基或いはメチレン基であり、
(R−1):R1及びR2の少なくとも一方が(a):−CO−A−B−D、又は(b):−CO−E−F又は(c):−CO−Gであり、残余が(a)、(b)、(c)又は水素原子であり、残余は(a):−Z−CO−A−B−U、(b):−CO−E−F、(c):−CO−G又は水素原子であり、
(A−1):Aは、(i)C1−C10アルキレン基(該アルキレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、鎖中に環状のアルキレン部分を含んでいてもよく、置換分αを有していてもよい。)、(ii)C2−C10アルケニレン基(該アルケニレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、前記の置換分αを有していてもよい。)、(iii)C2−C10アルキニレン基(該アルキニレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、前記の置換分αを有していてもよい。)、(iv)−NR3−(式中、R3は(a1)水素原子、(b1)C1−C6アルキル基、(c1)前記の置換分βを1乃至5個有していてもよいC6−C10アリール基、又は(d1)アリール部分に、前記の置換分βを1乃至5個有していてもよい、C6−C10アリールC1−C6アルキル基を示す。)、(v)酸素原子、(vi)カルボニル基、(viia)式−S(O)n−(式中、nは0又は2の整数を表す。)、(viii)前記の置換分βを1乃至4個有していてもよいC6−C10の2価のアリーレン基、(ix)前記の置換分αを1乃至4個有していてもよいC5−C10の2価の飽和環状炭化水素基、(x)前記の置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環へテロアリーレン基、及び(xi)前記の置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環飽和複素環基、から選ばれる1種以上の基の1個乃至6個の基を組み合わせてなる二価の基であり、
Fは(xxiii)スルホ基であり、
(X−2):Xはカルボニル基であり、
(R−1):R1及びR2の少なくとも一方が(a):−CO−A−B−D又は(b):−CO−E−Fであり、残余が(a):−CO−A−B−D、(b):−CO−E−F、(c):−CO−G又は水素原子であり、
(A−2):Aは、(i)「C1−C10アルキレン基(該アルキレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、鎖中に環状のアルキレン部分を含んでいてもよく、置換分αを有していてもよい。)」、(ii)「C2−C10アルケニレン基(該アルケニレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、前記の置換分αを有していてもよい。)」、(iv)「−NR3−(式中、R3は(a1)水素原子、(b1)C1−C6アルキル基、(c1)前記の置換分βを1乃至5個有していてもよいC6−C10アリール基、又は(d1)アリール部分に、置換分βを1乃至5個有していてもよい、C6−C10アリールC1−C6アルキル基を示す。)」、(v)「酸素原子」、(vi)「カルボニル基」、(viia)「式−S(O)n−(式中、nは0又は2の整数を表す。)」、(viii)「前記の置換分βを1乃至4個有していてもよいC6−C10の2価のアリーレン基」、(x)「前記の置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環へテロアリーレン基」、(xi)「前記の置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環飽和複素環基」から選ばれる1種以上の基の1個乃至6個の基を組み合わせてなる二価の基であり、
Fは(xxiii)スルホ基であり、
(X−2):Xはカルボニル基であり、
(R−2):R1及びR2の少なくとも一方が(a):−CO−A−B−D、又は(b):−CO−E−Fであり、残余が(a):−CO−A−B−D、(b):−CO−E−F又は水素原子であり、
(A−3);Aは(i)「C1−C10アルキレン基(該アルキレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、鎖中に環状のアルキレン部分を含んでいてもよく、置換分αを有していてもよい。)」、(ii)「C2−C10アルケニレン基(該アルケニレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、前記の置換分αを有していてもよい。)」、(iv)「−NR3−(式中、R3は(a1)水素原子、(b1)C1−C6アルキル基、(c1)前記の置換分βを1乃至5個有していてもよいC6−C10アリール基、又は(d1)アリール部分に、前記の置換分βを1乃至5個有していてもよい、C6−C10アリールC1−C6アルキル基を示す。)」、(v)「酸素原子」、(vi)「カルボニル基」、(viia)「式−S(O)n−(式中、nは0又は2の整数を表す。)」、(xi)「前記の置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環飽和複素環基」から選ばれる1種以上の基の1個乃至6個を組み合わせてなる二価の基であり、
(B−2):Bは、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NHCONH−、−N(CH3)CONH−、−NHCON(CH3)−、−N(CH3)CON(CH3)−、−N(C2H5)CONH−、−N(n−C3H7)CONH−、−N(i−C3H7)CONH−、−N(n−C4H9)CONH−、−N(n−C6H13)CONH−、−N(n−C4H9)CON(CH3)−、又は下記基であり、
(E−3);Eは(i)「C1−C10アルキレン基(該アルキレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、鎖中に環状のアルキレン部分を含んでいてもよく、置換分αを有していてもよい。)」、(ii)「C2−C10アルケニレン基(該アルケニレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、前記の置換分αを有していてもよい。)」、(iv)「−NR3−(式中、R3は(a1)水素原子、(b1)C1−C6アルキル基、(c1)前記の置換分βを1乃至5個有していてもよいC6−C10アリール基、又は(d1)アリール部分に、前記の置換分βを1乃至5個有していてもよい、C6−C10アリールC1−C6アルキル基を示す。)」、(v)「酸素原子」、(vi)「カルボニル基」、(viia)「式−S(O)n−(式中、nは0又は2の整数を表す。)」、(xi)「前記の置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環飽和複素環基」から選ばれる1種以上の基の1個乃至6個を組み合わせてなる二価の基であり、
Fは(xxiii)スルホ基である。
(X−2):Xはカルボニル基であり、
(R−3):R1及びR2は同一又は異なって、(a):−CO−A−B−D、又は(b):−CO−E−Fであり、
(A−4):Aは(i)「C1−C10アルキレン基(該アルキレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、鎖中に環状のアルキレン部分を含んでいてもよく、置換分αを有していてもよい。)」、(iv)「−NR3−(式中、R3は(a1)水素原子、(b1)C1−C6アルキル基、(c1)前記の置換分βを1乃至5個有していてもよいC6−C10アリール基、又は(d1)アリール部分に、前記の置換分βを1乃至5個有していてもよい、C6−C10アリールC1−C6アルキル基を示す。)」、(v)「酸素原子」、(vi)「カルボニル基」、(viia)「式−S(O)n−(式中、nは0又は2の整数を表す。)」、(xi)「前記の置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環飽和複素環基」から選ばれる1種以上の基の1個乃至6個を組み合わせてなる二価の基であり、
(B−3):Bは、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NHCONH−、−N(CH3)CONH−、−NHCON(CH3)−、−N(C2H5)CONH−、−N(n−C3H7)CONH−、−N(i−C3H7)CONH−、であり、
Fは(xxiii)スルホ基である。
(X−2):Xはカルボニル基であり、
(R−4):R1及びR2は同一で、(a):−CO−A−B−D、又は(b):−CO−E−Fである。
(A−5):Aは(i)「C1−C10アルキレン基(該アルキレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、鎖中に環状のアルキレン部分を含んでいてもよく、置換分αを有していてもよい。)」、(iv)「−NR3−(式中、R3は(a1)水素原子、(b1)C1−C6アルキル基、(c1)前記の置換分βを1乃至5個有していてもよいC6−C10アリール基、又は(d1)アリール部分に、前記の置換分βを1乃至5個有していてもよい、C6−C10アリールC1−C6アルキル基を示す。)」、(vi)「カルボニル基」、(viia)「式−S(O)n−(式中、nは0又は2の整数を表す。)」、(xi)「前記の置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環飽和複素環基」から選ばれる1種以上の基の1個乃至6個を組み合わせてなる二価の基であり、
(D−5):Dは上記−A(A−5)−B(B−4)−で示した二価の基の末端に、(i)C1−C10アルキレン基(該アルキレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、鎖中に環状のアルキレン部分を含んでいてもよく、置換分αを有していてもよい。)、(iv)式−N(Ra3)−(式中、Ra3は(a1)水素原子、(b1)C1−C6アルキル基、(c1)置換分βを1乃至5個有していてもよいC6−C10アリール基、(d1)アリール部分に、置換分βを1乃至5個有していてもよい、C6−C10アリール−C1−C6アルキル基を示す。)を有する基、(vi)カルボニル基、(viib)式−S(O)n−(式中、nは0乃至2の整数を示す。)を有する基、及び(xi)置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環飽和複素環基、から選ばれる1種以上の基の1個乃至6個から構成される二価の基と、(xiii)水素原子、(xix)「式−N(Ra1)(Ra2)を有する基」で述べたアミノ基、(xx)ヒドロキシ基(但し、本ヒドロキシ基が炭素原子に結合する場合には、該炭素原子は不飽和炭素原子ではない。)、(xxii)カルボキシ基、(xxiii)スルホ基、及び(xxiv)ホスホ基、から選ばれるの基とを組み合わせてなる一価の基、
(E−5):Eは(i)「C1−C10アルキレン基(該アルキレン基は直鎖状又は分枝鎖状であり、鎖中に環状のアルキレン部分を含んでいてもよく、置換分αを有していてもよい。)」、(iv)「−NR3−(式中、R3は(a1)水素原子、(b1)C1−C6アルキル基、(c1)前記の置換分βを1乃至5個有していてもよいC6−C10アリール基、又は(d1)アリール部分に、前記の置換分βを1乃至5個有していてもよい、C6−C10アリールC1−C6アルキル基を示す。)」、(vi)「カルボニル基」、(xi)「前記の置換分γを1乃至2個有していてもよく、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子の1乃至3個を含有する2価の5乃至7員環飽和複素環基」から選ばれる1種以上の基の1個乃至6個を組み合わせてなる二価の基であり、
Fは(xxiii)スルホ基である。
(A)下記式化合物であり、当該R1及びR2を表1〜表30に示す。
例示化合物番号1−2の化合物:(4−{18−[4−カルボキシメチルスルフィニルアセトキシ)−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル]−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル}−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチルスルフィニル)酢酸、
例示化合物番号1−102の化合物:3−[2−(4−(18−{4−[3−(3−t−ブトキシカルボニルメチルウレイド)プロピオニルオキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロへキサ−1−エニル}−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル)−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロへキサ−3−エニルオキシカルボニル)エチル]ウレイド酢酸 t―ブチル エステル、
例示化合物番号1−103の化合物: 3−{2−[4−(18−{4−[3−(3−カルボキシメチルウレイド)プロピオニルオキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル}−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル)−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニル]エチル}ウレイド酢酸、
例示化合物番号2−1の化合物:2−[3−(4−〔18−[4−{3−(2−スルホエチルアミノカルボニル)プロピオニルオキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル]−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル〕−3,5,5−トリメチル−2‐オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニル)プロピオニルアミノ]エタンスルホン酸、
例示化合物番号2−10の化合物:2−(3,5,5−トリメチル−2−オキソ−4−{3,7,12,16−テトラメチル−18−[2,6,6−トリメチル−3−オキソ−4−(2−スルホエチルカルバモイルオキシ)シクロヘキサ−1−エニル]オクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル}シクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルアミノ)エタンスルホン酸、
例示化合物番号1−62の化合物:3−[4−(18−{4−[3−t−ブトキシカルボニルメチルウレイドアセトキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル}−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル)−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル]ウレイド酢酸 t−ブチル エステル、
例示化合物番号1−63の化合物:3−[4−(18−{4−(3−カルボキシメチルウレイドアセトキシ)−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル}−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル)−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル]ウレイド酢酸、
例示化合物番号1−366の化合物:3−(イミダゾール−1−イルカルボニルアミノ)プロピオン酸 4−[18−(4−{3−(イミダゾール−1−イルカルボニルアミノ)プロピオニルオキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニル エステル、
例示化合物番号1−367の化合物:4−(イミダゾ−ル−1−イルカルボニルアミノ)酪酸 4−[18−(4−{4−(イミダゾ−ル−1−イルカルボニルアミノ)ブチリルオキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニル エステル、
例示化合物番号2−11の化合物:2−[3−{4−(18−〔4−(3−[2−スルホエチル]ウレイドアセトキシ)−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル〕−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル)−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル}ウレイド]エタンスルホン酸、
例示化合物番号2−12の化合物:2−[3−(2−{4−[18−(4−{3−[3−(2−スルホエチル)ウレイド]プロピオニルオキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニル}エチル)ウレイド]エタンスルホン酸、
例示化合物番号2−13の化合物:2−[3−(3−{4−[18−(4−{4−[3−(2−スルホエチル)ウレイド]ブチリルオキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニル}プロピル)ウレイド]エタンスルホン酸、
例示化合物番号2−62の化合物:2−[3−(1−{4−(18−{4−[2−(3−(2−スルホエチル)ウレイド)−4−メチルチオブチリルオキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル}−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル)−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニル}−3−メチルチオプロピル)ウレイド]エタンスルホン酸、
例示化合物番号1−185の化合物:3−{3−[4−(18−{4−[3−(2−カルボキシエチル)ウレイドアセトキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル}−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル)−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル]ウレイド}プロピオン酸、
例示化合物番号1−187の化合物:4−(3−{4−[18−(4−[3−(3−カルボキシプロピル)ウレイドアセトキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル}ウレイド)酪酸、
例示化合物番号1−193の化合物:3−[3−(3−{4−[18−(4−{4−[3−(2−カルボキシエチル)ウレイド]ブチリルオキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニル}プロピル)ウレイド]プロピオン酸、
例示化合物番号1−65の化合物:2−{3−[4−(18−{4−[3−(1−カルボキシエチル)ウレイドアセトキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル}−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル)−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル]ウレイド}プロピオン酸、
例示化合物番号1−76の化合物:3−フェニル−2−{3−[4−(18−{4−[3−(2−フェニル−1−カルボキシエチル)ウレイドアセトキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル}−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル)−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル]ウレイド}プロピオン酸、
例示化合物番号1−74の化合物:4−メチルチオ−2−{3−[4−(18−{4−[3−(3−メチルチオ−1−カルボキシプロピル)ウレイドアセトキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル}−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル)−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル]ウレイド}酪酸、
例示化合物番号1−88の化合物:6−アミノ−2−{3−[4−(18−{4−[3−(5−アミノ−1−カルボキシペンチル)ウレイドアセトキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル}−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル)−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル]ウレイド}ヘキサン酸、
例示化合物番号1−89の化合物:2−アミノ−6−{3−[4−(18−{4−[3−(5−アミノ−5−カルボキシペンチル)ウレイドアセトキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル}−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル)−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル]ウレイド}ヘキサン酸、
例示化合物番号1−375の化合物:2−アミノ−5−{3−[4−(18−{4−[3−(4−アミノ−4−カルボキシブチル)ウレイドアセトキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル}−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル)−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル]ウレイド}ペンタン酸、
例示化合物番号1−189の化合物:3−[3−(2−{4−[18−(4−{3−[3−(2−カルボキシエチル)ウレイド]プロピオニルオキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニル}エチル)ウレイド]プロピオン酸、
例示化合物番号1−191の化合物:4−[3−(2−{4−[18−(4−{3−[3−(3−カルボキシプロピル)ウレイド]プロピオニルオキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニル}エチル)ウレイド]酪酸、
例示化合物番号1−143の化合物:3−(3−{4−[18−(4−{4−[3−カルボキシメチルウレイド]ブチリルオキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニル}プロピル)ウレイド酢酸、
例示化合物番号1−134の化合物:4−カルボキシ−4−(3−<2−{4−[18−(4−{3−(3−[1、3−ジカルボキシプロピル]ウレイド)プロピオニルオキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニル}エチル>ウレイド)酪酸、
例示化合物番号1−132の化合物:3−カルボキシ−3−(3−<2−{4−[18−(4−{3−(3−[1,2−ジカルボキシエチル]ウレイド)プロピオニルオキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニル}エチル>ウレイド)プロピオン酸、
例示化合物番号1−174の化合物:4−カルボキシ−4−(3−<3−{4−[18−(4−{4−(3−[1、3−ジカルボキシプロピル]ウレイド)ブチリルオキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニル}プロピル>ウレイド)酪酸、
例示化合物番号1−172の化合物:3−カルボキシ−3−(3−<3−{4−[18−(4−{4−(3−[1,2−ジカルボキシエチル]ウレイド)ブチリルオキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニル}プロピル>ウレイド)プロピオン酸、
例示化合物番号1−169の化合物:2−アミノ−6−(3−<3−{4−[18−(4−{4−(3−[5−アミノ−5−カルボキシペンチル]ウレイド)ブチリルオキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニル}プロピル>ウレイド)ヘキサン酸、
例示化合物番号1−373の化合物:2−アミノ−5−(3−<2−{4−[18−(4−{3−(3−[4−アミノ−4−カルボキシブチル]ウレイド)プロピオニルオキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニル}エチル>ウレイド)ペンタン酸、
例示化合物番号1−372の化合物:2−アミノ−5−(3−<3−{4−[18−(4−{4−(3−[4−アミノ−4−カルボキシブチル]ウレイド)ブチリルオキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニル}プロピル>ウレイド)ペンタン酸、
例示化合物番号1−187の化合物の2リジン塩:4−(3−{4−[18−(4−[3−(3−カルボキシプロピル)ウレイドアセトキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル}ウレイド)酪酸 2リジン塩、
例示化合物番号1−378の化合物:3−イソブチル−4−(3−{4−[18−(4−[3−(2−イソブチル−3−カルボキシプロピル)ウレイドアセトキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル}ウレイド)酪酸、
例示化合物番号1−385の化合物:1−(3−{4−[18−(4−[3−(1−カルボキシメチルシクロヘキシルメチル)ウレイドアセトキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル}ウレイドメチル)シクロヘキシル酢酸、
例示化合物番号2−12の化合物の2Na塩:2−[3−(2−{4−[18−(4−{3−[3−(2−スルホエチル)ウレイド]プロピオニルオキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニル}エチル)ウレイド]エタンスルホン酸 2ナトリウム塩、
例示化合物番号2−12の化合物の2リジン塩:2−[3−(2−{4−[18−(4−{3−[3−(2−スルホエチル)ウレイド]プロピオニルオキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニル}エチル)ウレイド]エタンスルホン酸 2リジン塩、
例示化合物番号1−388の化合物:1−(3−[1−{4−(18−[4−{1−(3−[1−カルボキシメチルシクロヘキシルメチル]ウレイドメチル)シクロヘキシルアセトキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル]−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル)−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル}シクロヘキシルメチル]ウレイドメチル)シクロヘキシル酢酸、
例示化合物番号1−390の化合物:6−(3−{4−(18−[4−{3−(6−カルボキシメチル−3−エチルビシクロ[3,2,0]ヘプタ−3−エン−6−イルメチル)ウレイドメチルアセトキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル]−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル)−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル}ウレイドメチル)−3−エチルビシクロ[3,2,0]ヘプタ−3−エン−6−イル酢酸、
例示化合物番号1−392の化合物:6−(3−[3−{4−(18−[4−〔4−{3−(6−カルボキシメチル−3−エチルビシクロ[3,2,0]ヘプタ−3−エン−6−イルメチル)ウレイド}ブチリルオキシ〕−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル]−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル)−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニル}プロピル}ウレイドメチル)−3−エチルビシクロ[3,2,0]ヘプタ−3−エン−6−イル酢酸、
例示化合物番号1−394の化合物:6−(3−[6−{4−(18−[4−〔6−{3−(6−カルボキシメチル−3−エチルビシクロ[3,2,0]ヘプタ−3−エン−6−イルメチル)ウレイドメチル}−3−エチルビシクロ[3,2,0]ヘプタ−3−エン−6−イルアセトキシ〕−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル]−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル)−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル}−3−エチルビシクロ[3,2,0]ヘプタ−3−エン−6−イルメチル]ウレイドメチル)−3−エチルビシクロ[3,2,0]ヘプタ−3−エン−6−イル酢酸である。
<A法>
この保護基を除去する方法は、有機化学おいて、公知の方法、すなわち、不活性溶媒中、(a)化合物(I')を酸と反応させる方法又は(b)化合物(I')を塩基と反応させる方法により行われる。
カルボキシル基の保護基がトリフェニルメチル基又はC1−C6アルキル基である場合、(a)化合物(I')を酸と反応させる方法を用いて、保護基を除去することができる。
反応時間は、原料化合物、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、30分間乃至10日間であり、好適には、2時間乃至5日間である。
使用される溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、上記の「(a)の反応」に使用されるものであり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコール類、アミド類、水、又はこれらの溶媒の混合溶媒であり、更に好適には、水、アルコール類、エーテル類、又は水との混合溶媒であり、最も好適には、水、メタノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、又は水とこれらの有機溶媒との混合溶媒である。
1級及び2級アミノ基の保護基がt−ブトキシカルボニル基である場合、化合物(I')を酸と反応させる方法を用いて、保護基を除去することができる。
使用される溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;クロロホルム、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;メタノール、エタノール、プロパノールのようなアルコール類;トリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸のような有機酸類;水;又はこれらの溶媒の混合溶媒であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコール類、アミド類、水、又はこれらの溶媒の混合溶媒であり、更に好適には、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、又はエーテル類であり、最も好適には、ハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はこれらの有機溶媒の混合溶媒である。
反応時間は、原料化合物、酸、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、30分間乃至3日間であり、好適には、1時間乃至2日間である。
ヒドロキシ基の保護基がC1−C6アルキルアシル基である場合、前記カルボキシル基の脱保護反応を適用することにより、保護基を除去できる。
<B法>
酸ハライド法は、不活性溶媒中、一般式(III)乃至一般式(V)を有する化合物を、ハロゲン化剤(例えば、塩化チオニル、臭化チオニル、シュウ酸クロリド、シュウ酸ジクロリド、オキシ塩化リン、三塩化リン、又は五塩化リンであり得、好適には、シュウ酸ジクロリドである。)と反応させ、得られた酸ハライド類又はその酸付加塩と化合物(II)を、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下(好適には、存在下)、反応させることにより行われる。
反応時間は、原料化合物、ハロゲン化剤、反応温度等により異なるが、ハロゲン化剤と一般式(III)乃至一般式(V)を有する化合物の反応及び酸ハライド類と化合物(II)との反応とも、通常、30分間乃至80時間であり、好適には、1時間乃至48時間である。
活性エステル法は、不活性溶媒中、一般式(III)乃至一般式(V)を有する化合物と活性エステル化剤を反応させ、得られた活性エステル類を、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下(好適には、存在下)で、化合物(II)と反応させることによって行われる。また、一般式(III)乃至(V)を有する化合物と一般式(II)を有する化合物の存在下に活性エステル化剤及び塩基を加えることによっても行われる。
反応温度は、原料化合物、塩基、活性エステル化剤等により異なるが、通常、活性エステル化反応では、−70℃乃至150℃であり、好適には、−10℃乃至100℃であり、活性エステル類と化合物(II)との反応では、−20℃乃至100℃であり、好適には、0℃乃至50℃である。
反応時間は、原料化合物、塩基、活性エステル化剤、反応温度等により異なるが、活性エステル化反応及び活性エステル類と化合物(II)との反応ともに、通常、30分間乃至10日間であり、好適には、1時間乃至48時間である。
混合酸無水物法は、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下(好適には、存在下)、一般式(III)乃至一般式(V)を有する化合物と混合酸無水物化剤を反応させ、得られた混合酸無水物類を、不活性溶媒中、化合物(II)と反応させることにより行われる。
混合酸無水物類の製造における反応時間は、原料化合物、塩基、混合酸無水物化剤、反応温度等により異なるが、通常、30分間乃至1週間であり、好適には、1時間乃至3日間である。
混合酸無水物類と化合物(II)との反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下(好適には、存在下)で行われ、使用される塩基及び不活性溶媒は、上記の混合酸無水物類を製造する反応において使用されるものと同様である。
混合酸無水物類と化合物(II)の反応温度は、原料化合物、塩基等により異なるが、通常、−30℃乃至100℃であり、好適には、0℃乃至80℃である。
混合酸無水物類と化合物(II)の反応時間は、原料化合物、塩基、反応温度等により異なるが、通常、5分間乃至24時間であり、好適には、30分間乃至16時間である。
<C法>
<D法>
第一工程は、一般式(XVII)[(XVIII)乃至(XIX)]を有する化合物を製造する工程である。一般式(II)を有する化合物と1,1'−カルボニルビス−1H−イミダゾールを反応させることにより達成される。
本反応は上記B法の(b)活性エステル法と同様に行われる。本反応においては塩基の非存在化でもよい。
第二工程は、一般式(XXIII)[(XXIV)及び(XXIX)]を有する化合物を製造する工程である。一般式(XVII)を有する化合物と一般式(XX)乃至一般式(XXII)を有する化合物を反応させることにより達成される。
本工程において一般式(XX)、(XXI)及び(XXII)を有する化合物がカルボキシル基、ヒドロキシル基或いはスルホ基を有する場合、前もってこれらの化合物を塩基の存在下にクロロトリメチルシランと反応させ、これらの基をシリル化し、シリル化物を単離することなく本工程を施すことができる。
使用される溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;アセトンのようなケトン類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類;又はスルホランであり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、又はアミド類であり、最も好適には、塩化メチレン、1,2ージクロロエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、又はジメチルホルムアミドである。
反応温度は、原料化合物、一般式(II)及び(XVII)を有する化合物等により異なるが、通常、第一工程の反応では−70℃乃至150℃であり、好適には、−10℃乃至100℃であり、第二工程の反応では−20℃乃至100℃であり、好適には、0℃乃至50℃である。
反応時間は、原料化合物、一般式(II)及び(XVII)を有する化合物、反応温度等により異なるが、通常、30分間乃至10日間であり、好適には、1時間乃至48時間である。
<E法>
第一工程は、一般式(XXXI)を有する化合物を製造する工程である。一般式(II)を有する化合物と一般式(XXX)を有する化合物を反応させることにより達成される。
本反応は、前記B法と同様に行われる。
本反応は、前記B法と同様に行われる。本工程において一般式(XXXII)のスルホ基を塩基の存在下にクロロトリメチルシランと反応させこの基をシリル化し、シリル化物を単離することなく本工程を施すことができる。
<F法>
F−1法
第一工程は、一般式(XXXV)を有する化合物を製造する工程である。一般式(II)を有する化合物と一般式(XXXIV)を有する化合物を反応させることにより達成される。
第二工程は、一般式(XXXVI)を有する化合物を製造する工程である。一般式(XXXV)を有する化合物のアミノ基の保護基であるt−ブトキシカルボニル基を除去することにより達成される。
本反応は、前記A法と同様に行われる。
第三工程は、一般式(XXXVII)を有する化合物を製造する工程である。一般式(XXXVI)を有する化合物と1,1'−カルボニルビス−1H−イミダゾールを反応させることにより達成される。
本反応は、前記B法の(b)活性エステル法と同様に行われる。
本工程において一般式(XXXVIII)を有する化合物がカルボキシル基、ヒドロキシル基或いはスルホ基を有する場合、前もってこれらの化合物を塩基の存在下にクロロトリメチルシランと反応させこれらの基をシリル化し、シリル化物を単離することなく本工程を施すことができる。
本反応は、前記D法第二工程と同様に行われる。
F−2法
第一工程は、一般式(XL)を有する化合物を製造する工程である。一般式(XXXVIII)を有する化合物と1,1'−カルボニルビス−1H−イミダゾールを反応させることにより達成される。
本反応は、前記B法の(b)活性エステル法と同様に行われる。
本反応は、前記D法第二工程と同様に行われる。
F−3法
反応は、不活性溶媒中、一般式(XXXVI)を有する化合物と、一般式(XLI)を有する化合物を反応させることによって行われる。
反応温度は、原料化合物、溶媒、塩基等により異なるが、通常、−70℃乃至150℃であり、好適には、−10℃乃至100℃である。
反応時間は、原料化合物、溶媒、塩基、反応温度等により異なるが、通常、30分間乃至3日間であり、好適には、1時間乃至48時間である。
<G法>
反応時間は、原料化合物、使用される塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、30分間乃至5日間であり、好適には、1時間乃至3日間である。
例えば、トリフェニルメチル基で保護する場合は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、又はこれらの混合溶媒中、トリエチルアミン又はN,N−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、塩化トリフェニルメチル又は臭化トリフェニルメチルと、通常、0℃乃至溶媒の沸点温度(好適には、0℃乃至70℃)で、1時間乃至5日間(好適には、2時間乃至2日間)反応させることにより行われる。
使用される溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;クロロホルム、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類;酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;又はこれら溶媒の混合溶媒であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類又はエーテル類であり、最も好適には、クロロホルム、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、又はジオキサンである。
反応時間は、原料化合物、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、1時間乃至5日間であり、好適には、2時間乃至2日間である。
文献:PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, Theodora W. Greene & Peter G. M. Wuts, JOHN WILEY & SONS, INC.、
Protecting Groups in Organic Synthesis, James R. Hanson, Sheffield Academic Press, Blackwell Science.、
PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY, J. F. W. McOmie, PLENUM PRESS.
文献:Formation of C−C Bonds, Jean Mathieu & Jean Weill−Raynal, Preface by D.H.R.Barton, Georg Thieme Publishers.、
ORGANIC SYNTHESES, Henry Gilman, Editor−in−Chief, JOHN WILEY & SONS, INC.、
Organic Reactions, Roger Adams, Editor−in−Chief, JOHN WILEY & SONS, INC.、
Reagents for Organic Synthesis, Louis F. Fieser and Mary Fieser, JOHN WILEY & SONS, INC.、
THE CHEMISTRY OF FUNCTIONAL GROUPS, Saul Patai, INTERSCIENCE PUBLISHERS, a division of JOHN WILEY & SONS, INC.、
COMPREHENSIVE ORGANIC TRANSFORMATIONS, Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc.、
COMPREHENSIVE ORGANIC CHEMISTRY, Sir Derek Barton, F.R.S. and W. David Ollis, F.R.S., PERGAMON PRESS.、
COMPREHENSIVE ORGANIC SYNTHESIS, Barry M, Trost, PERGAMON PRESS.、
Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Alan R. Katritzky, FRS, Otto Meth-Cohn, Charles W. Rees, FRS, PERGAMON PRESS.
本発明のカロテノイド誘導体は、特異な化学構造を有し、そのため、優れた水溶性を有し、天然で産出されているフリー体のカロテノイドや脂肪酸エステルのカロテノイド誘導体よりも生体の取り込みが高く、ヒトを含む温血動物に対する医薬品の有効成分として有用である。アスタキサンチンの様なフリー体のカロテノイドが活性物質である場合、生体内で活性を示すときには、分子両端6員環の3位の酸素分子に結合するアシル基がエステラーゼなどで切断されて、フリー体の形となって作用する。また、本発明の一般式(I)で示されるカロテノイド自体、又は分子構造中のウレア結合、アミド結合若しくはエステル結合の部分が切断された化合物が薬物活性を示してもよい。なお、フリー体のカロテノイドは結晶性が高く、ポリマーなどで固体分散体の形成や可溶化剤の添加など通常難溶性薬物の溶解性向上に用いられている方法では、水への溶解度の大幅な向上を行うことは困難である。そのため、生体に取り込まれやすくするために、水への溶解度の向上が重要となっている。
最も好適には、ドライアイ、非アルコール性脂肪肝炎、心不全、アトピー性皮膚炎である。
2−[3−(4−〔18−[4−{3−(2−スルホエチルアミノカルボニル)プロピオニルオキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル]−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル〕−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニル)プロピオニルアミノ]エタンスルホン酸
1H-NMR(δ, ppm) (DMSO-d6): 1.19(s, 6H), 1.33(s, 6H), 1.81(s, 6H), 1.97-2.00(m, 16H), 2.36-2.38(m, 4H), 2.51-2.59(m, 8H), 3.18-3.33(m, 4H,水のピークと重なる。), 5.40-5.44(dd, 2H), 6.28-6.76(m, 14H), 7.82(t, 2H)
4−{18−[4−カルボキシメチルスルフィニルアセトキシ−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロへキサ−1−エニル]−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル}−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロへキサ−3−エニルオキシカルボニルメチルスルフィニル酢酸
アスタキサンチン3.00g、2,2'−スルフィニル二酢酸8.35g、N,N−ジイソプロピルエチルアミン17.1mL、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン1.23g、塩化メチレン90mL溶液に、N,N'−ジイソプロピルカルボジイミド7.8mLを加え、3時間撹拌した。HPLCにより反応終了を確認し、塩化メチレン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンを減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;塩化メチレン:メタノール=2:1→1:2)で精製した。再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;塩化メチレン:メタノール=2:1→1:9)で2回精製した。精製品を塩化メチレン20mLに溶かし、1N塩酸20mLを加え、塩化メチレン層をを分液し、飽和食塩水で2度洗浄後、析出した赤黒色の固体をろ取、乾燥し、目的物を赤黒色粉末として38mg得た。
1H-NMR 400MHz(DMSO-d6): δ6.79-6.29(14H, m), 5.55-5.50(2H, m), 4.24-3.86(8H, m), 2.07-2.03(4H, m), 2.01(6H, s), 1.97(6H, s), 1.83(6H, s), 1.35(6H, s), 1.21(6H,s)
Massスペクトル:-ESI, m/z = 891.34 (M-)
6−ヒドロキシ−3−(18−[4−ヒドロキシ−2,6,6−トリメチル−3−オキソ−1−シクロヘキセニル]−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル)−2,4,4−トリメチル−2−シクロヘキセン−1−オン(アスタキサンチン)1.50g、2,2'−スルフィニル二酢酸4.18g、N,N−ジイソプロピルエチルアミン8.5mL、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン0.61g、塩化メチレン45mL溶液に、N,N'−ジイソプロピルカルボジイミド3.9mLを滴下し、3時間撹拌した。HPLCにより反応終了を確認したところで、塩化メチレン10mL、アクアリックHL415(日本触媒)を5mL、アクアリックAS(日本触媒)を5g、順次加え、15分撹拌し、濾過した。濾液を減圧濃縮後、残渣を40℃で減圧乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;塩化メチレン:メタノール=2:1→1:4)で精製し、目的物を赤黒色粉末として110mg得た。
1H-NMR 400MHz(DMSO-d6): δ6.78-6.29(14H, m), 5.51(2H, dd), 4.24(2H, t), 3.85(2H, d), 3.75(2H, t), 3.54-3.50(2H, m), 2.09-2.06(4H, m), 2.00(6H, s), 1.97(6H, s), 1.83(6H, s), 1.35(6H, s), 1.21(6H, s)
Massスペクトル: -ESI, m/z = 891.4426(M-H-)
4−{18−[4−カルボキシメチルチオアセトキシ−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロへキサ−1−エニル]−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル}−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロへキサ−3−エニルオキシカルボニルメチルチオ酢酸
1H-NMR 400MHz(CDCl3): δ6.69-6.18(14H, m), 5.58(2H, dd), 3.62-3.47(8H, m), 2.15-2.03(4H, m), 2.00(6H, s), 1.99(6H, s), 1.92(6H, s), 1.36(6H, s), 1.24(6H, s)
Massスペクトル: -ESI, m/z = 859.54(M-H-)
2−(3,5,5−トリメチル−2−オキソ−4−{3,7,12,16−テトラメチル−18−[2,6,6−トリメチル−3−オキソ−4−(2−スルホエチルカルバモイルオキシ)シクロヘキサ−1−エニル]オクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル}シクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルアミノ)エタンスルホン酸、
1H-NMR(δ, ppm) (DMSO-d6): 1.18(s, 6H), 1.33(s, 6H), 1.81(s, 6H), 1.92-2.05(m, 16H), 2.61(t, 4H), 3.29-3.32(m, 4H), 5.27(dd, 2H), 6.28-6.76(m, 14H), 7.11(t, 2H)
2−(3,5,5−トリメチル−2−オキソ−4−{3,7,12,16−テトラメチル−18−[2,6,6−トリメチル−3−オキソ−4−(2−スルホエチルカルバモイルオキシ)シクロヘキサ−1−エニル]−オクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル}シクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルアミノ)エタンスルホン酸二ナトリウム塩
1H-NMR(δ, ppm) (DMSO-d6): 7.12(t, 2H), 6.79-6.28(m, 14H), 5.27(dd, 2H), 3.30-3.24(m, 4H), 2.59(t, 4H), 2.04-1.89(m, 16H), 1.81(s, 6H), 1.33(s, 6H), 1.18(s, 6H)
Massスペクトル: Fab-MS, m/z = 897(M-H-)
3−[2−(4−(18−{4−[3−(3−t−ブトキシカルボニルメチルウレイド)プロピオニルオキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロへキサ−1−エニル}−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル)−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロへキサ−3−エニルオキシカルボニル)エチル]ウレイド酢酸 t―ブチル エステル
1H-NMR 400MHz (DMSO-d6): δ6.79-6.23(18H, m), 5.45(2H, dd), 3.66-3.64(4H, m), 3.32-3.23(4H, m), 2.04-2.02(4H, m), 2.01(6H, s), 1.97(6H, s), 1.82(6H, s), 1.41(18H, s), 1.34(6H, s), 1.20(6H, s)
Massスペクトル: +ESI, m/z = 1053.28(M+H+), 1075.60(M+Na+)
イミダゾール−1−イルカルボニルアミノ酢酸 4−{18−(4−イミダゾール−1−イルカルボニルアミノアセトキシ−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル}−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニル エステル
1H-NMR(δ, ppm)(DMSO-d6): 9.13(t, 2H), 8.28(s, 2H), 7.71(m, 2H), 7.07(s, 2H), 6.79-6.29(m, 14H), 5.50(dd, 2H), 4.22-4.08(m, 4H), 2.10-2.03(m, 4H), 2.00(s, 6H), 1.97(s, 6H), 1.83(s, 6H), 1.35(s, 6H), 1.20(s, 6H)
Massスペクトル: +ESI, m/z = 898.72(M+)
4−(3−{4−[18−(4−[3−(3−カルボキシプロピル)ウレイドアセトキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル}ウレイド)酪酸
1H-NMR(δ, ppm) (DMSO-d6): 6.79-6.23(m, 18H), 5.44(dd, 2H), 3.93-3.80(m, 4H), 3.02-2.98(m, 4H), 2.19(t, 4H), 2.03(s,4H), 2.00(s,6H), 1.97(s, 6H), 1.82(s, 6H), 1.63-1.56(m, 6H), 1.34(s, 6H), 1.20(s, 6H)
Massスペクトル: +ESI, m/z = 969.50(M+H+)
1H-NMR(δ,ppm) (DMSO-d6): 6.78-6.28(m, 18H), 5.44(dd, 2H), 3.96-3.84(m, 4H), 3.72(d, 4H), 2.03(s, 4H), 2.00(s, 6H), 1.97(s, 6H), 1.82(s, 6H), 1.34(s, 6H), 1.20(s, 6H)
Massスペクトル: +ESI, m/z = 913.36(M+H+)
3−(3−{4−[18−(4−[3−(2−カルボキシエチル)ウレイドアセトキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル}ウレイド)プロピオン酸
NMR(δ,ppm) (DMSO-d6): 12.2(brs, 2H),6.79-6.22(m, 18H), 5.44(dd, 2H), 3.93-3.81(m, 4H), 3.20(q, 4H), 2.35(t, 4H), 2.06-2.03(m, 4H), 2.00(s, 6H), 1.97(s, 6H), 1.82(s, 6H), 1.34(s, 6H), 1.20(s, 6H)
Massスペクトル: +ESI, m/z = 941.51(M+H+)
2−[3−{4−(18−〔4−(3−[2−スルホエチル]ウレイドアセトキシ)−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル〕−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル)−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル}ウレイド]エタンスルホン酸
NMR(δ,ppm) (DMSO-d6): 6.78-6.23(m, 18H), 5.44(dd, 2H), 3.90-3.78(m, 4H), 3.28(t, 4H), 2.54-2.49(m, 4H), 2.07-2.02(m, 4H), 2.00(s, 6H), 1.97(s, 6H), 1.82(s, 6H), 1.34(s, 6H), 1.20(s, 6H).
Massスペクトル:-ESI, m/z = 1011.51 (M-H-)
3−(イミダゾール−1−イルカルボニルアミノ)プロピオン酸 4−[18−(4−{3−(イミダゾール−1−イルカルボニルアミノ)プロピオニルオキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニル エステル
NMR(δ、ppm) (DMSO-d6): 8.63(t, 2H), 8.24(m, 2H), 7.67-7.66(m, 2H), 7.04-7.03(m, 2H), 6.79-6.28(m, 14H), 5.46(dd, 2H), 3.53(q, 4H), 2.73(t, 4H), 2.01-1.97(m, 16H), 1.82 (s, 10H), 1.33(s, 6H), 1.18(s, 6H)
Massスペクトル: -ESI, m/z = 925.17(M-H-)
3−{2−[4−(18−{4−[3−(3−カルボキシメチルウレイド)プロピオニルオキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル}−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル)−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニル]エチル}ウレイド酢酸
NMR(δ、ppm) (DMSO-d6): 6.79-6.23(m, 18H), 5.45(dd, 2H), 3.69(d, 4H), 3.33-3.25(m, 4H), 2.53-2.49(m, 4H), 2.09-2.02(m, 4H), 2.00(s, 6H), 1.97(s, 6H), 1.82(s, 6H), 1.34(s, 6H), 1.20(s, 6H)
Massスペクトル: +ESI, m/z = 941.58 (M+H+)
3−[3−(2−{4−[18−(4−{3−[3−(2−カルボキシエチル)ウレイド]プロピオニルオキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニル}エチル)ウレイド]プロピオン酸
NMR(δ、ppm) (DMSO-d6): 12.2(s, 2H), 6.79-6.28(m, 14H), 6.05(t, 4H), 5.44(dd, 2H), 3.29-3.16(m, 8H), 2.51-2.47(m, 4H), 2.34(t, 4H), 2.18-2.03(m, 4H), 2.00(s, 6H), 1.97(s, 6H), 1.82(s, 6H), 1.34(s, 6H), 1.20(s, 6H).
Massスペクトル:+ESI, m/z = 969.65 (M+H+)
4−[3−(2−{4−[18−(4−{3−[3−(3−カルボキシプロピル)ウレイド]プロピオニルオキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニル}エチル)ウレイド]酪酸
NMR(δ、ppm) (DMSO-d6): 6.82-6.28(m, 16H), 6.06(t, 4H), 5.90(t, 4H), 5.44(dd, 2H), 3.31-3.22(m, 4H), 2.98(q, 4H), 2.52-2.49(m, 4H), 2.19(t, 4H), 2.03-1.97(m, 16H), 1.82(s, 6H), 1.66-1.49(m, 6H), 1.34(s, 6H), 1.20(s, 6H)
Massスペクトル:+ESI, m/z = 997.81 (M+H+)
2−[3−(2−{4−[18−(4−{3−[3−(2−スルホエチル)ウレイド]プロピオニルオキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニル}エチル)ウレイド]エタンスルホン酸
NMR(δ、ppm) (DMSO-d6): 6.79-6.28(m, 18H), 5.54(dd, 2H), 3.28-3.23(q, 8H), 3.14-3.07(m, 4H), 2.53-2.48(m, 4H), 2.08-2.03(m, 4H), 1.97(s, 6H), 1.91(s, 6H), 1.82(s, 6H), 1.34(s, 6H), 1.20(s, 6H).
Massスペクトル:-ESI, m/z = 1039.85 (M-H-)
4−(イミダゾール−1−イルカルボニルアミノ)酪酸 4−[18−(4−{4−(イミダゾール−1−イルカルボニルアミノ)ブチリルオキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニル エステル
NMR (δ、ppm) (DMSO-d6): 8.54 (t, 2H), 8.24 (s, 2H), 7.67 (s, 2H), 7.03 (s, 2H), 6.78-6.28 (m, 14H), 5.43 (t, 2H), 3.35-3.30 (m, 4H), 2.51-2.47 (m, 4H), 2.00-1.97 (m, 16H), 1.91-1.82 (m, 10H), 1.33 (s, 6H), 1.18 (s, 6H).
Massスペクトル:+ESI, m/z = 955.31 (M+H+)
3−(3−{4−[18−(4−{4−[3−カルボキシメチルウレイド]ブチリルオキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニル}プロピル)ウレイド酢酸
NMR(δ、ppm) (DMSO-d6): 6.78-6.23(m, 18H), 6.04(t, 2H), 5.43(dd, 2H), 3.66(d, 2H), 3.04(q, 4H), 2.38(t, 4H), 2.06-2.03(m, 4H), 2.00(s, 6H), 1.97(s, 6H), 1.82(s, 6H), 1.72-1.64(m, 4H), 1.33(s, 6H), 1.19(s, 6H).
Massスペクトル:+ESI, m/z = 969.70 (M+H+)
3−[3−(3−{4−[18−(4−{4−[3−(2−カルボキシエチル)ウレイド]ブチリルオキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニル}プロピル)ウレイド]プロピオン酸
NMR(δ、ppm) (DMSO-d6): 6.78-6.28(m, 16H), 6.04(t, 2H), 5.86(m, 2H), 5.43(dd, 2H), 3.18(q, 4H), 3.03(q, 4H), 2.39-2.31(m, 8H), 2.03(s, 4H), 2.00(s, 6H), 1.97(s, 6H), 1.82(s, 6H), 1.66(quint, 4H), 1.34(s, 6H), 1.19(s, 6H)
Massスペクトル:+ESI, m/z = 997.80 (M+H+)
4−[3−(3−{4−[18−(4−{4−[3−(3−カルボキシプロピル)ウレイド]ブチリルオキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニル}プロピル)ウレイド]酪酸
NMR(δ、ppm) (DMSO-d6): 6.78-6.28(m, 14H), 5.90-5.84(m, 4H), 5.43(dd, 2H), 3.05-2.96(m, 8H), 2.39-2.33(m, 4H), 2.19(t, 4H), 2.02(s, 4H), 2.00(s, 6H), 1.97(s, 6H), 1.82(s, 6H), 1.70-1.55(m, 8H), 1.33(s, 6H), 1.19(s, 6H)
Massスペクトル:+ESI, m/z = 1025.44 (M+H+)
2−[3−(3−{4−[18−(4−{4−[3−(2−スルホエチル)ウレイド]ブチリルオキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニル}プロピル)ウレイド]エタンスルホン酸
NMR(δ、ppm) (DMSO-d6): 6.78-6.28(m, 18H), 5.43(dd, 2H), 3.26(t, 4H), 3.01(t, 4H), 2.54-2.48(m, 4H), 2.37(t, 4H), 2.03-2.02(m, 4H), 2.00(s, 6H), 1.97(s, 6H), 1.82(s, 6H), 1.66(quint, 4H), 1.34(s, 6H), 1.19(s, 6H).
Massスペクトル:-ESI, m/z = 1067.67 (M-H-)
4−(3−{4−[18−(4−[3−(3−カルボキシプロピル)ウレイドアセトキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル}ウレイド)酪酸 二ナトリウム塩
4−(3−{4−[18−(4−[3−(3−カルボキシプロピル)ウレイドアセトキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル}ウレイド)酪酸(実施例(8)の化合物)730mg及び2‐エチルヘキサン酸ナトリウム250mgにメタノール15mLを加えて2時間撹拌した。反応液中に酢酸エチル60mLを滴下した後、30mL程度まで減圧濃縮した。析出した固体を濾過し、これに酢酸エチル100mLを加え、7.5時間撹拌した。固体をろ取し、真空下で乾燥して、目的物を赤黒色粉末として680mg得た。
NMR(δ、ppm) (CD3OD): 6.77-6.29 (m、14H)、 5.57 (dd、2H)、4.05-3.93 (m、4H)、 3.17-3.12 (m、4H)、 2.22 (t、4H)、 2.15-1.99(m、16H)、1.89(s、6H)、 1.81-1.73(m、4H)、 1.37(s、6H)、1.25(s、6H)。
Massスペクトル:+ESI, m/z = 1013.66 (M+H+);4−(3−{4−[18−(4−[3−(3−カルボキシプロピル)ウレイドアセトキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル}ウレイド)酪酸 二ナトリウム塩、m/z = 991.52 (M+H+),;4−(3−{4−[18−(4−[3−(3−カルボキシプロピル)ウレイドアセトキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル}ウレイド)酪酸 ナトリウム塩、m/z = 969.42 (M+H+);4−(3−{4−[18−(4−[3−(3−カルボキシプロピル)ウレイドアセトキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル}ウレイド)酪酸
4−(3−{4−[18−(4−[3−(3−カルボキシプロピル)ウレイドアセトキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル}ウレイド)酪酸 二リジン塩
NMR(δ、ppm) (CD3OD): 6.77-6.29 (m、14H)、 5.57 (dd、2H)、4.05-3.93 (m、4H)、 3.53 (t、2H)、 3.17-3.13 (m、4H)、 2.92 (t、4H)、 2.22 (t、4H)、 2.09-2.00 (m、16H)、 1.88 (s、6H)、 1.85-1.49(m、22H)、1.37 (s、6H)、 1.25 (s、6H)。
Massスペクトル:-ESI, m/z = 967.60 (M-H-); 4−(3−{4−[18−(4−[3−(3−カルボキシプロピル)ウレイドアセトキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル}ウレイド)酪酸
3−イソブチル−4−(3−{4−[18−(4−[3−(2−イソブチル−3−カルボキシプロピル)ウレイドアセトキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル}ウレイド)酪酸
NMR(δ、ppm) (DMSO-d6): 12.0(brs, 2H), 6.79-6.20(m, 18H), 5.44(dd, 2H), 3.94-3.81(m, 4H), 3.10-2.86(m, 4H), 2.24-2.19(m, 4H), 2.05-2.03(m, 4H), 2.00(s, 6H), 1.97(s, 6H), 1.93-1.87(m, 4H), 1.82(s, 6H), 1.68-1.60(m, 2H), 1.34(s, 6H), 1.20(s, 6H), 1.17-1.00(m, 4H), 0.86-0.83(t, 12H)
Massスペクトル:-+ESI, m/z = 1081.50 (M+H-)
1−(3−{4−[18−(4−[3−(1−カルボキシメチルシクロヘキシルメチル)ウレイドアセトキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル}ウレイドメチル)シクロヘキシル酢酸
NMR(δ、ppm) (DMSO-d6): 6.82-6.28(m, 18H), 5.44(dd, 2H), 3.95-3.83(m, 4H), 3.15-3.04(m, 4H), 2.13(s, 4H), 2.06-2.02(m, 4H), 2.00(s, 6H), 1.97(s, 6H), 1.82(s, 6H), 1.55-1.23(m, 26H), 1.19(s, 6H)
Massスペクトル:-ESI, m/z = 1105.54 (M+H+)
N−(イミダゾール−1−イルカルボニル)グリシン t−ブチル エステル
1H-NMR(δ,ppm) (DMSO-d6): 1.43(s, 9H), 3.92(d, 2H), 7.06(dd, 1H), 7.69(dd,1H), 8.26(dd, 1H), 8.95(t, 1H)
イミダゾール−1−イルカルボン酸 4−[18−{4−(イミダゾール−1−イルカルボニルオキシ)−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル}−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニル エステル
1H-NMR(δ,ppm) (CDCl3): 1.30(s, 6H), 1.41(s, 6H), 1.94(s, 6H), 2.00(s, 6H), 2.02(s, 6H), 2.21-2.26(m, 4H), 5.65(dd, 2H), 6.21-6.70(m, 14H), 7.09(d, 2H), 7.48(s, 2H), 8.18(s, 2H)
N−t−ブトキシカルボニルアミノ酢酸 4−[18−{4−(N−t−ブトキシカルボニルアミノアセトキシ)−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル}−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニル エステル
1H-NMR(δ,ppm) (DMSO-d6): 1.20(s, 6H), 1.34(s, 6H), 1.39(s, 18H), 1.82(s, 6H), 1.97-2.00(m, 16H), 3.77(dd, 4H), 5.46(dd, 2H), 6.28-6.76(m, 14H), 7.29(t, 2H)
3−アミノプロピオン酸 4−[18−{4−(3−アミノプロピオニルオキシ)−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル}−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニル エステル 二塩酸塩
1H-NMR 400MHz (DMSO-d6): δ8.04(6H, s), 6.79-6.29(14H, m), 5.47(2H, dd), 3.06(4H, m), 2.80(4H, t), 2.06-2.03(4H, m), 2.01(6H, s), 1.97(6H, s), 1.83(6H, s), 1.35(6H, s), 1.21(6H, s)
Massスペクトル: +ESI, m/z = 739.54(M+H+)
3−N−t−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸 4−[18−{4−(3−N−t−ブトキシカルボニルアミノプロピオニルオキシ)−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル}−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニル エステル
1H-NMR 400MHz(CDCl3): δ6.69-6.19(14H, m), 5.57(2H, dd), 5.44(2H, brs), 3.49(4H, m), 2.64(4H, m), 2.12-2.02(4H, m), 2.00(6H, s), 1.99(6H, s), 1.91(6H, s), 1.45(18H, s), 1.36(6H, s), 1.24(6H, s)
Massスペクトル: +ESI, m/z = 938.61(M+H+), 961.56(M+Na+)
アミノ酢酸 4−{18−[4−アミノアセトキシ−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル]−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル}−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニル エステル 二塩酸塩
1H-NMR(δ,ppm) (DMSO-d6): 8.51(s, 6H), 6.79-6.30(m, 14H), 5.55(dd, 2H), 3.94(d, 4H), 2.08-2.05(m, 4H), 2.01(s, 6H), 1.97(s, 6H), 1.84(s, 6H), 1.37(s, 6H), 1.22(s, 6H)
Massスペクトル: +ESI, アスタキサンチンのグリシンジエステル m/z =711.50(M+H+)
4−N−t−ブトキシカルボニルアミノ酪酸 4−[18−{4−(4−N−t−ブトキシカルボニルアミノブチリルオキシ)−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル}−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニル エステル
NMR(δ、ppm) (DMSO-d6): 6.88-6.28(m, 16H), 5.43(dd, 2H), 2.97(q, 4H), 2.37(t, 4H), 2.04-2.02(m, 4H), 2.00(s, 6H), 1.97(s, 6H), 1.81(s, 6H), 1.71-1.64(m, 4H), 1.38(s, 18H), 1.33(s, 6H), 1.19(s, 6H)
Massスペクトル: +ESI, m/z = 967.26(M+H+)
4−アミノ酪酸 4−[18−{4−(4−アミノブチリルオキシ)−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル}−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニル エステル 二塩酸塩
NMR(δ,ppm) (DMSO-d6): 7.95(s, 6H), 6.79-6.29(m, 14H), 5.45(dd, 2H), 2.91-2.83(m, 4H), 2.58-2.47(m, 4H), 2.09-2.02(m, 4H), 2.01(s, 6H), 1.97(s, 6H), 1.90-1.82(m, 10H), 1.34(s, 6H), 1.20(s, 6H)
Massスペクトル: +ESI, m/z = 767.80 (M+H+);4−アミノ酪酸 4−{18−[4−(4−アミノブチリルオキシ)−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル]−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル}−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニル エステル
水溶性確認試験(水/塩化メチレンへの分配):
表43の試料のそれぞれ1mgに水5mL及び塩化メチレン5mLを加えて振盪し、これらをA液群とした。28%ナトリウムメトキシドメタノール溶液463μL(2.33mmol)を水10mL中に溶かし、その水溶液1mLを分取して水100mLに溶かし、B液とした。A液群それぞれにB液1mLを加えて振盪し、室温下放置した後、それぞれの水層、有機層をHPLCにより測定し、水層中の化合物割合を表4に示した。
水層割合[%]=[水層中の化合物のピーク面積/(水層中の化合物のピーク面積+有機層中の化合物のピーク面積)]×100
アスタキサンチンはシグマ社製を用い、アスタキサンチン ジコハク酸エステルは国際公開第2003/066583号パンフレットの実施例10に記載の方法で製造した。
実施例8の化合物、アスタキサンチン(フリー体)及びヘマトコッカス藻抽出物(アスタリールL10、富士化学工業社製、ヘマトコッカス藻から抽出したアスタキサンチン10%含有オイル)それぞれを、33%ジメチルスルホキシド、60%ポリエチレングリコール、0.03%カルボキシメチルセルロース水溶液で希釈し、フリー体アスタキサンチンに換算して5mg/mlの濃度になる様に調製した。調製した試料を、一晩絶食させたWistar系ラット(オス、9〜13 週齢、体重250〜300g、1群2又は4−匹)に、体重1kgに対してアスタキサンチン類量として50mgになる様に経口ゾンデで投与した。その後、3時間、6時間及び24時間の時点で採血し、血漿を分離した。得られた血漿0.1mlに6倍量のアセトン、50倍量のヘキサンを加えてよく撹拌した後、遠心してヘキサン層を得た。ヘキサン層を減圧乾燥させた後、0.1mlのアセトンに溶解した。得られたアセトン溶液0.05mlを、以下の条件において高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって分析し、血中濃度を測定した。
HPLC条件:
Column; YMC-Carotenoid、移動相;メタノール:t−ブチルメチルエーテル:1%リン酸=81:15:4(V:V:V)、リニアグラジエント溶出、検出波長;470nm、流速;1.0ml/min、カラム温度25℃
実施例8の化合物と市販のアスタリールL10オイルについて、ラットにおける吸収性を比較した結果(平均値)を表44と図1に示す。
RAW264.7細胞(マウス・モノサイト細胞、ATCC社)を、RPMI1640培地中で12穴マイクロプレート中に分注した。これらの細胞を37℃、5%CO2存在下で48時間培養した。培地を交換したあと、試料水溶液を添加し、24時間培養した。培地を交換し、LPSの1ng/mLを添加し、2時間培養した。
その後、培地を除去し、更に生理的リン酸緩衝液(PBS)を用いてRAW264.7細胞を洗浄した。この操作を3回行った。その後、RNeasy Mini Kit (QIAGEN Inc)を用いてTotal RNAを抽出し、定量RT−PCR法により炎症性サイトカインであるIL−1βのmRNA産生量をPRISM7000(Applied Biosystem社)にて測定した。コントロールに対するIL−1βの遺伝子発現度の結果を表6と図2に示す。
6週齢のWistar系ラット(三協ラボ社より購入、体重200-250g)を昼夜12時間のサイクル、餌の自由摂取で、1週間馴致した。LPS(リポ多糖、大腸菌由来、和光純薬工業社製)4mg/kgの水溶液を腹腔内注射したのち、次いで試料の水溶液を腹腔内注射した。9時間後腹部大動脈より全血を採取し、10,000rpmで10分間、遠心分離して血漿を採取し、TNF−α測定キット(Rat TNF-alpha Quantikine ELISA Kit RTA00、R&D Systems Inc.製)で血漿TNF−α濃度を、IL−1β測定キット(Rat IL-1b/IL1F2 Quantikine ELISA Kit、R&D Systems Inc.製)を測定した。動物数は、各群3〜4匹であった。血漿中のTNF−α濃度を表46と図3に、血漿中のIL−1β濃度を表46と図4に示す。
実施例4の化合物17.5重量部、乳糖67.6重量部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース20重量部、ヒドロキシプロピルセルロース2.5重量部、結晶セルロース10重量部、黄色三二酸化鉄0.0002重量部、ステアリン酸マグネシウム1重量部の割合で秤量し、混合したのち、ロータリー打錠機を用いて、錠剤重量240mg、設定硬度7N、錠剤径8.5mmの条件で打錠する。
流動層造粒機に乳糖100.5重量部を流動させ、実施例4の化合物17.5重量部とヒドロキシプロピルセルロース3.9重量部を添加した水溶液を噴霧して、造粒物を得る。この造粒物65重量部、結晶セルロース15.0重量部、クロスカルメロースナトリウム19.5重量部及びステアリン酸マグネシウム0.5重量部を混合したのち、ロータリー打錠機を用いて、錠剤重量200mg、設定硬度7N、錠剤径7mmの条件で圧縮成形する。
実施例(8)の化合物0.00175%、ポリソルベート80 0.05%、エデト酸ナトリウム0.05%、リン酸水素ナトリウム水和物0.1%、グリセリン0.5%、6.5〜7.0のpH調整用に塩酸/水酸化ナトリウム 適量、及び残りを水として点眼剤を調製する。
実施例(23)の化合物36mg、リン酸緩衝液(pH7.0)を加えて全量を1mlをとし、2mLのガラスアンプルに分注して密封・滅菌して、用時溶解性アンプルを作成する。
実施例(23)の化合物36mg、塩化ナトリウム90mg、ポリソルベート適量に滅菌水を加えて全量を10mlとして、注射剤を調製する。
Claims (11)
- 一般式(I)
Xはカルボニル基を示し、
R1及びR2の少なくとも一方は以下の(a)を示し、残余は以下の(a)又は水素原子を示し、
(a):−CO−A−B−D
{式中、Aは、−CH2−、−CH(CH3)−、−CH(C2H5)−、−CH(n−C3H7)−、−CH(i−C3H7)−、−CH(n−C4H9)−、−CH(i−C4H9)−、−CH(s−C4H9)−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH(CH3)−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH(CH3)CH2CH2−、−CH2CH(CH3)CH2−、−CH2CH(i-C4H9)CH2−、−CH2C(CH2CH2CH2CH2CH2)CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH(CH3)CH2CH2CH2−、−CH2CH(CH3)CH2CH2−、−CH2CH(CH3)CH(CH3)−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH(CH3)CH2CH2CH2CH2−、−CH(C2H5)CH2CH2CH2−、−CH(CH3)CH(CH3)CH2CH2−、−CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH(CH(CH3)2)CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH(CH2CO2H)−、−CH(CH2CO2But)−、−CH(CH2CH2CO2H)−、−CH(CH2CH2CO2But)−、−CH(NH2)CH2−、−CH(COOH)−、−CH(COOH)CH2−、−CH(CH2SCH3)CH2−、−CH(CH2S−n−hexyl)−、−CH(CH2−2−imidazolyl)−、−CH2NHCH2−、−CH2CH2NHCH2CH2−、−CH2CH2N(CH3)CH2CH2−、−CH2CH2N(i−C3H7)CH2CH2−、−CH2CH2N(4−Methoxyphenyl)CH2CH2−、−CH2CH2N(CH2Ph)CH2CH2−、−CH2CH2N(n−C4H9)CH2CH2CH2−、−CH2CH2N(n−C4H9)CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH(OH)CH2NHCH2CH2−、−CH2NHCH2CH2−、−CH2CH2NHCH2CH2CH2−、−CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2N(CH3)CH2CH2−、−CH2CH2N(CH3)CH2CH2CH2−、−CH2N(C2H5)CH2CH2−、−CH2CH2N(C2H5)CH2CH2−、−CH2CH2N(C2H5)CH2CH2CH2−、−CH2N(C2H5)CH2CH2CH2CH2−、−CH2N(i−C3H7)CH2CH2CH2CH2−、−CH2N(CH3)CH2NHCH2−、−CH2N(Ph)CH2CH2−、−CH2N(4−Cl−Ph)CH2CH2−、−CH2N(4−Cl−3−CH3−Ph)CH2CH2−、−CH2N(CH2Ph)CH2CH2−、−CH2CH2N(CH2Ph)CH2CH2−、−CH2CH2SCH2CH2−、−CH2CH2SCH2−、−CH2CH(OH)CH2SCH2CH2−、−CH2CH2S(O)2CH2CH2−、−CH2COCH2−、−CH2CH2COCH2CH2−、−NHCH2CONHCH2CH2−、−N(CH3)CH2CONHCH2CH2−、−N(CH2Ph)CH2CONHCH2CH2−、−NHCH2CON(CH3)CH2CH2−、−NHCH2CH2SCH2CH2−、−CH2CH2CONHCH2CH2−、−CH2COCH2SCH2−、−CH(CH2CH2SCH3)CONHCH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH(NH2)−、−NHCH2CH2CH2CH2CH(COOH)−、−NHCH2CH2CH2CH(COOH)−、−NHCH2CH2CH(COOC2H5)−又は−NHCH2CH2CH2CH(COOC2H5)−を示し、
Bは、−NHCONH−、−N(CH3)CONH−、−NHCON(CH3)−、−N(CH3)CON(CH3)−、−N(C2H5)CONH−、−N(n−C3H7)CONH−、−N(i−C3H7)CONH−、−N(n−C4H9)CONH−、−N(n−C6H13)CONH−、−N(n−C4H9)CON(CH3)−、−N(Ph)CONH−、−NHCON(4−Chlorophenyl)−、−NHCON(CH2Phenyl)−、−N(i−C3H7)CON(4−Methoxyphenyl)−、−N(4−Chlorophenyl)CON(4−Methoxyphenyl)−又は下記
Dは、−CH2COOH、−CH2CH2COOH、−CH2CH2CH2COOH、−CH2CH(i-C4H9)CH2COOH、−CH2CH(i-C4H9)CH2CONHCH2CH(i-C4H9)CH2COOH、−CH2C(CH2CH2CH2CH2CH2)CH2COOH、−CH2C(CH2CH2CH2CH2CH2)CH2CONHCH2C(CH2CH2CH2CH2CH2)CH2COOH、−CH(CH2SCH3)COOH、−CH(CH2CH2SCH3)COOH、−CH(CH2Phenyl)COOH、−CH[CH2(4−hydroxyphenyl)]COOH、−CH[CH2(4−imidazolyl)]COOH、−CH(CH2CONH2)COOH、−CH(CH2CH2CONH2)COOH、−CH(CH2OH)COOH、−CH[CHOH(CH3)]COOH、−CH(CH2CH2CH2NH2)COOH、−CH(CH2CH2CH2CH2NH2)COOH、−CH[CH2CH2CH2NHC(=NH)NH2]COOH、−CH(CH2CO2H)COOH、−CH(CH2CO2But)COOH、−CH(CH2CH2CO2H)COOH、−CH(CH2CH2CO2But)COOH、−CH2CH2CH2CH(NH2)COOH、−CH2CH2CH2CH2CH(NH2)COOH、−CH(COOH)CH3、−CH2CONHCH2COOH、−CH2CONHCH(CH2CH2SCH3)COOH、−CH2CONHCH[CH2(4−imidazolyl)]COOH、−CH2CONHCH(CH2CONH2)COOH、−CH2CONHCH(CH2CH2CONH2)COOH、−CH2CH2CONHCH2COOH、−CH2CH2CONHCH(CH2CH2SCH3)COOH、−CH2CH2CONHCH[CH2(4−imidazolyl)]COOH、−CH2CH2CONHCH(CH2CONH2)COOH、−CH2CH2CONHCH(CH2CH2CONH2)COOH、−CH2CH2CH2CONHCH2COOH、−CH2CH2CH2CONHCH(CH2CH2SCH3)COOH、−CH2CH2CH2CONHCH[CH2(4−imidazolyl)]COOH、−CH2CH2CH2CONHCH(CH2CONH2)COOH、−CH2CH2CH2CONHCH(CH2CH2CONH2)COOH、−6−CH2−3−ethylbicyclo[3,2,0]hepta−3−ene−6−yl−CH2COOH又はBにおける−NH−と一緒になって下記
で示されるカロテノイド誘導体、又はその薬学上許容される塩。 - 式(I)中、R1およびR2が同じでともに(a):−CO−A−B−Dであり;
Aが−CH2−、−CH(CH3)−、−CH(C2H5)−、−CH(n−C3H7)−、−CH(i−C3H7)−、−CH(n−C4H9)−、−CH(i−C4H9)−、−CH(s−C4H9)−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH(CH3)−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH(CH3)CH2CH2−、−CH2CH(CH3)CH2−、−CH2CH(i−C4H9)CH2−、−CH2C(CH2CH2CH2CH2CH2)CH2−、−CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH(CH3)CH2CH2CH2−、−CH2CH(CH3)CH2CH2−、−CH2CH(CH3)CH(CH3)−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH(CH3)CH2CH2CH2CH2−、−CH(C2H5)CH2CH2CH2−、−CH(CH3)CH(CH3)CH2CH2−、−CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)−、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH(CH2CO2H)−、−CH(CH2CH2CO2H)−、−CH2NHCH2−、−CH2CH2NHCH2CH2−、−CH2CH2N(CH3)CH2CH2−、−CH2CH2N(i−C3H7)CH2CH2−、−CH2CH2N(4−Methoxyphenyl)CH2CH2−、−CH2CH2N(CH2Ph)CH2CH2−、−CH2CH2N(n−C4H9)CH2CH2CH2−、−CH2CH2N(n−C4H9)CH2CH2CH2CH2−、−CH2NHCH2CH2−、−CH2CH2NHCH2CH2CH2−、−CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2CH2CH2−、−CH2N(CH3)CH2CH2−、−CH2CH2N(CH3)CH2CH2CH2−、−CH2N(C2H5)CH2CH2−、−CH2CH2N(C2H5)CH2CH2−、−CH2CH2N(C2H5)CH2CH2CH2−、−CH2N(C2H5)CH2CH2CH2CH2−、−CH2N(i−C3H7)CH2CH2CH2CH2−、−CH2N(CH3)CH2NHCH2−、−CH2N(Ph)CH2CH2−、−CH2N(4−Cl−Ph)CH2CH2−、−CH2N(4−Cl−3−CH3−Ph)CH2CH2−、−CH2N(CH2Ph)CH2CH2−、−CH2CH2N(CH2Ph)CH2CH2−、−CH2CH2SCH2CH2−、−CH2CH2SCH2−、−CH2CH2S(O)2CH2CH2−、−CH2COCH2−、−CH2CH2COCH2CH2−、−NHCH2CONHCH2CH2−、−N(CH3)CH2CONHCH2CH2−、−N(CH2Ph)CH2CONHCH2CH2−、−NHCH2CON(CH3)CH2CH2−、−NHCH2CH2SCH2CH2−、−CH2CH2CONHCH2CH2−、−CH2COCH2SCH2−、−CH(CH2CH2SCH3)CONHCH2CH2−、−NHCH2CH2CH2CH2CH(COOH)−又は−NHCH2CH2CH2CH(COOH)−であり、
Bが、−NHCONH−、−N(CH3)CONH−、−NHCON(CH3)−、−N(CH3)CON(CH3)−、−N(C2H5)CONH−、−N(n−C3H7)CONH−、−N(i−C3H7)CONH−、−N(n−C4H9)CONH−、−N(n−C6H13)CONH−、−N(n−C4H9)CON(CH3)−又は式
Dが、−CH2COOH、−CH2CH2COOH、−CH2CH2CH2COOH、−CH2CH(i−C4H9)CH2COOH、−CH2CH(i−C4H9)CH2CONHCH2CH(i−C4H9)CH2COOH、−CH2C(CH2CH2CH2CH2CH2)CH2COOH、−CH2C(CH2CH2CH2CH2CH2)CH2CONHCH2C(CH2CH2CH2CH2CH2)CH2COOH、−CH(CH2SCH3)COOH、−CH(CH2CH2SCH3)COOH、−CH(CH2Phenyl)COOH、−CH[CH2(4−hydroxyphenyl)]COOH、−CH[CH2(4−imidazolyl)]COOH、−CH(CH2CONH2)COOH、−CH(CH2CH2CONH2)COOH、−CH(CH2OH)COOH、−CH[CHOH(CH3)]COOH、−CH(CH2CH2CH2NH2)COOH、−CH(CH2CH2CH2CH2NH2)COOH、−CH[CH2CH2CH2NHC(=NH)NH2]COOH、−CH(CH2CO2H)COOH、−CH(CH2CH2CO2H)COOH、−CH2CH2CH2CH(NH2)COOH、−CH2CH2CH2CH2CH(NH2)COOH、−CH(COOH)CH3、−CH2CONHCH2COOH、−CH2CONHCH(CH2CH2SCH3)COOH、−CH2CONHCH[CH2(4−imidazolyl)]COOH、−CH2CONHCH(CH2CONH2)COOH、−CH2CONHCH(CH2CH2CONH2)COOH、−CH2CH2CONHCH2COOH、−CH2CH2CONHCH(CH2CH2SCH3)COOH、−CH2CH2CONHCH[CH2(4−imidazolyl)]COOH、−CH2CH2CONHCH(CH2CONH2)COOH、−CH2CH2CONHCH(CH2CH2CONH2)COOH、−CH2CH2CH2CONHCH2COOH、−CH2CH2CH2CONHCH(CH2CH2SCH3)COOH、−CH2CH2CH2CONHCH[CH2(4−imidazolyl)]COOH、−CH2CH2CH2CONHCH(CH2CONH2)COOH又は−CH2CH2CH2CONHCH(CH2CH2CONH2)COOHである、請求項1記載のカロテノイド誘導体、又はその薬学上許容される塩。 - 式(I)中、R1およびR2は同じでともに(a):−CO−A−B−Dであり、;
Aが−CH2−、−CH(CH3)−、−CH(C2H5)−、−CH(n−C3H7)−、−CH(i−C3H7)−、−CH(n−C4H9)−、−CH(i−C4H9)−、−CH(s−C4H9)−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH(CH3)−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH(i−C4H9)CH2−、−CH2C(CH2CH2CH2CH2CH2)CH2−、−CH(CH2CO2H)−、−CH(CH2CH2CO2H)−、−CH2NHCH2−、−CH2CH2NHCH2CH2−、−CH2CH2N(CH3)CH2CH2−、−CH2CH2N(i−C3H7)CH2CH2−、−CH2CH2N(4−Methoxyphenyl)CH2CH2−、−CH2CH2N(CH2Ph)CH2CH2−、−CH2CH2N(n−C4H9)CH2CH2CH2−、−CH2CH2N(n−C4H9)CH2CH2CH2CH2−、−CH2NHCH2CH2−、−CH2CH2NHCH2CH2CH2−、−CH2N(CH3)CH2CH2−、−CH2CH2N(CH3)CH2CH2CH2−、−CH2N(C2H5)CH2CH2−、−CH2CH2N(C2H5)CH2CH2−、−CH2CH2N(C2H5)CH2CH2CH2−、−CH2N(C2H5)CH2CH2CH2CH2−、−CH2N(i−C3H7)CH2CH2CH2CH2−、−CH2N(CH3)CH2NHCH2−、−CH2N(Ph)CH2CH2−、−CH2N(4−Cl−Ph)CH2CH2−、−CH2N(4−Cl−3−CH3−Ph)CH2CH2−、−CH2N(CH2Ph)CH2CH2−、−CH2CH2N(CH2Ph)CH2CH2−、−CH2CH2SCH2CH2−、−CH2CH2SCH2−、−CH2CH2S(O)2CH2CH2−、−CH2COCH2−、−CH2CH2COCH2CH2−、−NHCH2CONHCH2CH2−、−N(CH3)CH2CONHCH2CH2−、−N(CH2Ph)CH2CONHCH2CH2−、−NHCH2CON(CH3)CH2CH2−、−NHCH2CH2SCH2CH2−、−CH2CH2CONHCH2CH2−、−CH2COCH2SCH2−又は−CH(CH2CH2SCH3)CONHCH2CH2−であり;
Bが、−NHCONH−、−N(CH3)CONH−、−NHCON(CH3)−、−N(C2H5)CONH−、−N(n−C3H7)CONH−又は−N(i−C3H7)CONH−であり;
Dが、−CH2COOH、−CH2CH2COOH、−CH2CH2CH2COOH、−CH2CH(i−C4H9)CH2COOH、−CH2CH(i−C4H9)CH2CONHCH2CH(i−C4H9)CH2COOH、−CH2C(CH2CH2CH2CH2CH2)CH2COOH、−CH2C(CH2CH2CH2CH2CH2)CH2CONHCH2C(CH2CH2CH2CH2CH2)CH2COOH、−CH(CH2SCH3)COOH、−CH(CH2CH2SCH3)COOH、−CH(CH2Phenyl)COOH、−CH[CH2(4−hydroxyphenyl)]COOH、−CH[CH2(4−imidazolyl)]COOH、−CH(CH2CONH2)COOH、−CH(CH2CH2CONH2)COOH、−CH(CH2OH)COOH、−CH[CHOH(CH3)]COOH、−CH(CH2CH2CH2NH2)COOH、−CH(CH2CH2CH2CH2NH2)COOH、−CH[CH2CH2CH2NHC(=NH)NH2]COOH、−CH(CH2CO2H)COOH、−CH(CH2CH2CO2H)COOH、−CH(COOH)CH3、−CH2CONHCH2COOH、−CH2CONHCH(CH2CH2SCH3)COOH、−CH2CONHCH[CH2(4−imidazolyl)]COOH、−CH2CONHCH(CH2CONH2)COOH、−CH2CONHCH(CH2CH2CONH2)COOH、−CH2CH2CONHCH2COOH、−CH2CH2CONHCH(CH2CH2SCH3)COOH、−CH2CH2CONHCH[CH2(4−imidazolyl)]COOH、−CH2CH2CONHCH(CH2CONH2)COOH、−CH2CH2CONHCH(CH2CH2CONH2)COOH、−CH2CH2CH2CONHCH2COOH、−CH2CH2CH2CONHCH(CH2CH2SCH3)COOH、−CH2CH2CH2CONHCH[CH2(4−imidazolyl)]COOH、−CH2CH2CH2CONHCH(CH2CONH2)COOH又は−CH2CH2CH2CONHCH(CH2CH2CONH2)COOHである請求項1記載のカロテノイド誘導体、又はその薬学上許容される塩。 - R1およびR2は同じでともに(a):−CO−A−B−Dであり;
Aが−CH2−、−CH(CH3)−、−CH(C2H5)−、−CH(i−C3H7)−、−CH(n−C4H9)−、−CH(i−C4H9)−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH(i−C4H9)CH2−、−CH2C(CH2CH2CH2CH2CH2)CH2−、−CH(CH2CO2H)−、−CH(CH2CH2CO2H)−、−CH(CH2SCH3)CH2−、−CH2NHCH2−、−CH2CH2NHCH2CH2−、−CH2CH2N(CH3)CH2CH2−、−CH2CH2N(4−Methoxyphenyl)CH2CH2−、−CH2CH2N(CH2Ph)CH2CH2−、−CH2NHCH2CH2−、−CH2CH2NHCH2CH2CH2−、−CH2N(CH3)CH2CH2−、−CH2CH2N(CH3)CH2CH2CH2−、−CH2N(C2H5)CH2CH2−、−CH2CH2N(C2H5)CH2CH2−、−CH2CH2N(C2H5)CH2CH2CH2−、−CH2N(CH3)CH2NHCH2−、−CH2N(Ph)CH2CH2−、−CH2N(4−Cl−Ph)CH2CH2−、−CH2N(4−Cl−3−CH3−Ph)CH2CH2−、−CH2N(CH2Ph)CH2CH2−、−CH2CH2N(CH2Ph)CH2CH2−、−CH2CH2SCH2CH2−、−CH2CH2SCH2−、−CH2CH2S(O)2CH2CH2−、−CH2COCH2−、−CH2CH2COCH2CH2−、−NHCH2CONHCH2CH2−、−N(CH3)CH2CONHCH2CH2−、−N(CH2Ph)CH2CONHCH2CH2−、−NHCH2CON(CH3)CH2CH2−、−NHCH2CH2SCH2CH2−、−CH2CH2CONHCH2CH2−、−CH2COCH2SCH2−又は−CH(CH2CH2SCH3)CONHCH2CH2−であり;
Bが−NHCONH−、−N(CH3)CONH−、−NHCON(CH3)−又は−N(C2H5)CONH−;
Dが−CH2COOH、−CH2CH2COOH、−CH2CH2CH2COOH、−CH2CH(i−C4H9)CH2COOH、−CH2CH(i−C4H9)CH2CONHCH2CH(i−C4H9)CH2COOH、−CH2C(CH2CH2CH2CH2CH2)CH2COOH、−CH2C(CH2CH2CH2CH2CH2)CH2CONHCH2C(CH2CH2CH2CH2CH2)CH2COOH、−CH(CH2SCH3)COOH、−CH(CH2CH2SCH3)COOH、−CH(CH2Phenyl)COOH、−CH[CH2(4−hydroxyphenyl)]COOH、−CH[CH2(4−imidazolyl)]COOH、−CH(CH2CONH2)COOH、−CH(CH2CH2CONH2)COOH、−CH(CH2OH)COOH、−CH[CHOH(CH3)]COOH、−CH(CH2CH2CH2NH2)COOH、−CH(CH2CH2CH2CH2NH2)COOH、−CH[CH2CH2CH2NHC(=NH)NH2]COOH、−CH(CH2CO2H)COOH、−CH(CH2CH2CO2H)COOH、−CH(COOH)CH3、−CH2CONHCH2COOH、−CH2CONHCH(CH2CH2SCH3)COOH、−CH2CONHCH[CH2(4−imidazolyl)]COOH、−CH2CONHCH(CH2CONH2)COOH、−CH2CONHCH(CH2CH2CONH2)COOH、−CH2CH2CONHCH2COOH、−CH2CH2CONHCH(CH2CH2SCH3)COOH、−CH2CH2CONHCH[CH2(4−imidazolyl)]COOH、−CH2CH2CONHCH(CH2CONH2)COOH、−CH2CH2CONHCH(CH2CH2CONH2)COOH、−CH2CH2CH2CONHCH2COOH、−CH2CH2CH2CONHCH(CH2CH2SCH3)COOH、−CH2CH2CH2CONHCH[CH2(4−imidazolyl)]COOH、−CH2CH2CH2CONHCH(CH2CONH2)COOH又は−CH2CH2CH2CONHCH(CH2CH2CONH2)COOHである請求項1記載のカロテノイド誘導体、又はその薬学上許容される塩。 - 3−{2−[4−(18−{4−[3−(3−カルボキシメチルウレイド)プロピオニルオキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル}−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル)−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニル]エチル}ウレイド酢酸、
3−[4−(18−{4−(3−カルボキシメチルウレイドアセトキシ)−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル}−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル)−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル]ウレイド酢酸、
3−{3−[4−(18−{4−[3−(2−カルボキシエチル)ウレイドアセトキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル}−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル)−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル]ウレイド}プロピオン酸、
4−(3−{4−[18−(4−[3−(3−カルボキシプロピル)ウレイドアセトキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル}ウレイド)酪酸、
3−[3−(3−{4−[18−(4−{4−[3−(2−カルボキシエチル)ウレイド]ブチリルオキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニル}プロピル)ウレイド]プロピオン酸、
4−[3−(3−{4−[18−(4−{4−[3−(3−カルボキシプロピル)ウレイド]ブチリルオキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニル}プロピル)ウレイド]酪酸、
2−{3−[4−(18−{4−[3−(1−カルボキシエチル)ウレイドアセトキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル}−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル)−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル]ウレイド}プロピオン酸、
3−フェニル−2−{3−[4−(18−{4−[3−(2−フェニル−1−カルボキシエチル)ウレイドアセトキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル}−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル)−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル]ウレイド}プロピオン酸、
4−メチルチオ−2−{3−[4−(18−{4−[3−(3−メチルチオ−1−カルボキシプロピル)ウレイドアセトキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル}−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル)−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル]ウレイド}酪酸、
6−アミノ−2−{3−[4−(18−{4−[3−(5−アミノ−1−カルボキシペンチル)ウレイドアセトキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル}−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル)−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル]ウレイド}ヘキサン酸、
2−アミノ−6−{3−[4−(18−{4−[3−(5−アミノ−5−カルボキシペンチル)ウレイドアセトキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル}−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル)−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル]ウレイド}ヘキサン酸、
2−アミノ−5−{3−[4−(18−{4−[3−(4−アミノ−4−カルボキシブチル)ウレイドアセトキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル}−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル)−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル]ウレイド}ペンタン酸、
5−グアニジル−2−{3−[4−(18−{4−[3−(1−カルボキシ−4−グアニジルブチル)ウレイドアセトキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル}−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル)−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル]ウレイド}ペンタン酸、
3−[3−(2−{4−[18−(4−{3−[3−(2−カルボキシエチル)ウレイド]プロピオニルオキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニル}エチル)ウレイド]プロピオン酸、
4−[3−(2−{4−[18−(4−{3−[3−(3−カルボキシプロピル)ウレイド]プロピオニルオキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニル}エチル)ウレイド]酪酸、
3−(3−{4−[18−(4−{4−[3−カルボキシメチルウレイド]ブチリルオキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニル}プロピル)ウレイド酢酸、
4−カルボキシ−4−(3−<2−{4−[18−(4−{3−(3−[1、3−ジカルボキシプロピル]ウレイド)プロピオニルオキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニル}エチル>ウレイド)酪酸、
3−カルボキシ−3−(3−<2−{4−[18−(4−{3−(3−[1、2−ジカルボキシエチル]ウレイド)プロピオニルオキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニル}エチル>ウレイド)プロピオン酸、
2−アミノ−6−(3−<2−{4−[18−(4−{3−(3−[5−アミノ−5−カルボキシペンチル]ウレイド)プロピオニルオキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニル}エチル>ウレイド)ヘキサン酸、
4−カルボキシ−4−(3−<3−{4−[18−(4−{4−(3−[1、3−ジカルボキシプロピル]ウレイド)ブチリルオキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニル}プロピル>ウレイド)酪酸、
3−カルボキシ−3−(3−<3−{4−[18−(4−{4−(3−[1、2−ジカルボキシエチル]ウレイド)ブチリルオキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニル}プロピル>ウレイド)プロピオン酸、
2−アミノ−6−(3−<3−{4−[18−(4−{4−(3−[5−アミノ−5−カルボキシペンチル]ウレイド)ブチリルオキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニル}プロピル>ウレイド)ヘキサン酸、
2−アミノ−5−(3−<2−{4−[18−(4−{3−(3−[4−アミノ−4−カルボキシブチル]ウレイド)プロピオニルオキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニル}エチル>ウレイド)ペンタン酸、
2−アミノ−5−(3−<3−{4−[18−(4−{4−(3−[4−アミノ−4−カルボキシブチル]ウレイド)ブチリルオキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニル}プロピル>ウレイド)ペンタン酸、
3−イソブチル−4−(3−{4−[18−(4−[3−(2−イソブチル−3−カルボキシプロピル)ウレイドアセトキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル}ウレイド)酪酸、
1−(3−{4−[18−(4−[3−(1−カルボキシメチルシクロヘキシルメチル
)ウレイドアセトキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル}ウレイドメチル)シクロヘキシル酢酸、
3−イソブチル−4−[3−{2−イソブチル−3−〔4−(18−[4−{3−イソブチル−4−〔3−(2−イソブチル−3−カルボキシプロピル)ウレイド〕ブチリルオキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル]−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル)−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニル〕プロピル}ウレイド]酪酸、
1−(3−[1−{4−(18−[4−{1−(3−[1−カルボキシメチルシクロヘキシルメチル]ウレイドメチル)シクロヘキシルアセトキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル]−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル)−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル}シクロヘキシルメチル]ウレイドメチル)シクロヘキシル酢酸、
6−(3−{4−(18−[4−{3−(6−カルボキシメチル−3−エチルビシクロ[3,2,0]ヘプタ−3−エン−6−イルメチル)ウレイドメチルアセトキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル]−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル)−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル}ウレイドメチル)−3−エチルビシクロ[3,2,0]ヘプタ−3−エン−6−イル酢酸、
6−(3−[3−{4−(18−[4−〔4−{3−(6−カルボキシメチル−3−エチルビシクロ[3,2,0]ヘプタ−3−エン−6−イルメチル)ウレイド}ブチリルオキシ〕−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル]−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル)−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニル}プロピル}ウレイドメチル)−3−エチルビシクロ[3,2,0]ヘプタ−3−エン−6−イル酢酸、及び
6−(3−[6−{4−(18−[4−〔6−{3−(6−カルボキシメチル−3−エチルビシクロ[3,2,0]ヘプタ−3−エン−6−イルメチル)ウレイドメチル}−3−エチルビシクロ[3,2,0]ヘプタ−3−エン−6−イルアセトキシ〕−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル]−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル)−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル}−3−エチルビシクロ[3,2,0]ヘプタ−3−エン−6−イルメチル]ウレイドメチル)−3−エチルビシクロ[3,2,0]ヘプタ−3−エン−6−イル酢酸からなる群より選択される、請求項1に記載のカロテノイド誘導体、又はその薬学上許容される塩。 - 4−(3−{4−[18−(4−[3−(3−カルボキシプロピル)ウレイドアセトキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル}ウレイド)酪酸 二ナトリウム塩、及び
4−(3−{4−[18−(4−[3−(3−カルボキシプロピル)ウレイドアセトキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル}ウレイド)酪酸 二リジン塩、
からなる群より選択される、請求項1に記載のカロテノイド誘導体、又はその薬学上許容される塩。 - 4−(3−{4−[18−(4−[3−(3−カルボキシプロピル)ウレイドアセトキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル}ウレイド)酪酸である、請求項1に記載のカロテノイド誘導体、又はその薬学上許容される塩。
- 4−(3−{4−[18−(4−[3−(3−カルボキシプロピル)ウレイドアセトキシ]−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニルメチル}ウレイド)酪酸 二リジン塩である、請求項1に記載のカロテノイド誘導体、又はその薬学上許容される塩。
- 3−[3−(2−{4−[18−(4−{3−[3−(2−カルボキシエチル)ウレイド]−プロピオニルオキシ}−2,6,6−トリメチル−3−オキソシクロヘキサ−1−エニル)−3,7,12,16−テトラメチルオクタデカ−1,3,5,7,9,11,13,15,17−ノナエニル]−3,5,5−トリメチル−2−オキソシクロヘキサ−3−エニルオキシカルボニル}エチル)ウレイド]プロピオン酸又はその薬学上許容される塩である、請求項1に記載のカロテノイド誘導体、又はその薬学上許容される塩。
- 請求項1乃至9のいずれか1項に記載のカロテノイド誘導体、又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有し、薬学的に許容される医薬添加剤を含有する医薬組成物。
- 高脂血症、肥満症、耐糖能不全、高血圧症、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、脂肪肝、糖尿病、糖尿病合併症、脂肪肝炎、非アルコール性脂肪肝炎、C型肝炎、動脈硬化症、妊娠性糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、心血管性疾患、心不全、アテローム性動脈硬化症、血管不全、虚血性心疾患により惹起される細胞損傷、痛風、炎症性疾患、胃潰瘍、ガン、骨粗鬆症、白内障、緑内障、加齢黄斑変性、ドライアイ、眼精疲労、アルツハイマー症、うつ病、双極性障害、統合失調症、慢性疲労、廃用性筋萎縮、萎縮性側索硬化症、筋萎縮、サルコぺニア、悪液質、尿酸抑制作用、発毛促進作用、創傷又は手術後を予防又は治療するための、請求項10に記載の医薬組成物。
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