KR20170052630A - 아스타잔틴 에스테르의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반식 1 의 아스타잔틴 디에스테르의 환경 친화적이고, 지속가능하고, 비용-효과적인 제조 방법을 기재하며, 여기에서 일반식 2 의 아스타잔틴은 일반식 3 의 지방산 클로라이드로 이중으로 에스테르화된다. 이 목적을 위해, 화합물 2 및 3 은 유기 용매에서 일반식 4 의 질소-함유 염기의 존재 하에 반응된다. 본 발명은 추가로 인간 또는 동물 영양에서의, 디에스테르 1 [식에서 R 은 C13 - C19-알킬, C13 - C19-알케닐, C13 - C19-알크디에닐 및 C13 - C19-알크트리에닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 잔기임] 의 비-치료적 용도 및 또한 의약으로서의 및 또한 의약 제제에서의 성분으로서의, 본 발명의 방법에 따라 제조된 디에스테르 1 의 치료적 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 아스타잔틴 디에스테르의 제조 방법 및 그의 용도에 관한 것이다.
아스타잔틴의 산업적 합성은 관련 문헌, 예를 들어 G. Britton, S. Liaanen-Jensen, H. Pfander, Carotenoids, Vol. 2, Birkhauser Verlag, Basle, 1996, 283 페이지와 그 다음에서, 및 다양한 교과서, 예를 들어 B. Schafer, Naturstoffe der chemischen Industrie (Natural Substances of the Chemical Industry), Akademischer Verlag, Heidelberg, 2007, 427 페이지와 그 다음에서, 과학 잡지, 예를 들어 K. Meyer, Chemie in unserer Zeit (Chemistry in Our Time) 36 (2002) 178 에서 및 또한 특허 문헌, 예를 들어 DE 10049271 (2000) 또는 EP 1285912 (2003) 에서 상세히 기재된 바 있다.
지금까지 다수의 아스타잔틴 디에스테르가 또한 이미 기재된 바 있다. 그들은 일반적으로 종종 추가로 O-, S- 및 N-함유 관능 기를 산 잔기에 보유하는 디에스테르의 형태를 취한다. 예는 아스타잔틴 디에틸숙시네이트, 아스타잔틴 디(3-메틸티오프로피오네이트) 및 아스타잔틴 디니코티네이트 (WO 2003/066 583 A1, WO 2011/095 571) 를 포함한다. 이들 문헌의 교시에 따르면, 아스타잔틴은 산, 산 클로라이드 또는 산 무수물과 커플링 시약 예컨대 에틸 클로로포르메이트 또는 N,N-디시클로헥실카르보디이미드, 또는 염기 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘, 및 촉매 예컨대 DMAP 의 존재 하에 반응된다.
흥미롭게도, 아스타잔틴의 지방산 에스테르 (이는, 최광의에서, 추가로 O-, S- 및 N-함유 관능 기를 보유하지 않는 카르복시산 잔기를 의미하는 것으로 이해된다) 의 경우에, 리파아제를 사용하는, 특히 8 내지 12 개의 C 원자를 포함하는 중간-범위 지방산과의, 효소적 에스테르화만 현재 알려져 있다 (M. Nakao, M. Sumida, K. Katano, H. Fukami, J. Oleo Sci. 57 (2008) 371).
예외는 아스타잔틴의 지방산 에스테르이며, 이는 스페인 특허 ES 2223270 의 교시에 따르면, 제아잔틴을 에스테르화하고 그 후 이러한 에스테르를 피리디늄 클로로크로메이트로 산화시킴으로써 얻어진다. 구체적으로, 제아잔틴으로부터 출발하여 디팔미테이트가 제조되고 상응하는 아스타잔틴 디팔미테이트가 그로부터 산화에 의해 얻어진다.
그것은 하나 더 적은 방법 단계를 의미할 것이고 그러므로 그것은 더 빠르고 상당히 더욱 비용-효과적일 것이지만, ES 2 223 270 에서 당업자는 출발 재료로서 직접 아스타잔틴으로부터가 아니라 제아잔틴으로부터 진행하여 아스타잔틴 디팔미테이트를 제조한다. 따라서, 당업자에게 심지어는 2003 년에도, 예를 들어, 아스타잔틴 디팔미테이트를 직접 아스타잔틴으로부터 제조하는 것, 특히, 아스타잔틴 디팔미테이트를 직접 아스타잔틴으로부터 비용이 드는 산화제 및/또는 커플링 시약 없이 제조하는 것은 명백하지 않았다.
출원인의 작업의 결과의 대다수는 아래 비교예에서 추가로 보여지는 바와 동일한 방향의 경향을 보이며, 비교예에서 아스타잔틴의 긴 사슬 지방산 디에스테르를 직접 아스타잔틴으로부터 제조하는 많은 실험들은, 만약에 있다면, 오직 매우 낮은 수율을 제공한다. 더욱이, 기록된 낮은 수율에서 대다수의 경우에 그들은 오직 매우 긴, 그러므로 비경제적인, 반응 시간 후에만 얻어졌다는 점이 밝혀졌다.
하기는 또한 상응하는 아스타잔틴 디에스테르가 긴 사슬 지방산 단위체 및 아스타잔틴으로부터 비용-효과적 및 시간-절약적 방식으로 쉽게 제조될 수 없다는 사실을 나타낸다. 1982 년부터 하기 일반식 A 를 갖는 아스타신이,
상응하는 디에스테르로 지방산 클로라이드를 사용하여 전환될 수 있다는 것이 알려졌다. Widmer 등의 논문 Helv. Chim. Acta. 65(3) 1982 671, 페이지 683 실시예 8 에서 다음이 언급되었다: "아스타신 디팔미테이트 (29) 의 제조. 50 ㎖ 의 피리딘 (45"; 4 h) 에서 3.3 g 의 아스타신 1 (5.6 mmol) 과 3.4 g 의 팔미토일 클로라이드 (12.2 mmol) 의 반응 및 700 ㎖ 의 1.7 N H2SO4, 400 ㎖ 의 CH2Cl2 및 100 ㎖ 의 포화 수성 NaHCO3 용액을 이용한 워크-업 (work-up) 에 의해, 미정제 산물이 얻어졌다,......: 적자색, 약간 끈적거리는 결정으로서 5.0 g (83.5%) 의 29;"
일반식 A 의 아스타신은 아래 일반식 2 의 아스타잔틴과
오직 후자의 화합물은 오직 하나의 시클릭 이중 결합을 포함하지만, 일반식 A 의 아스타신은 사이클 당 2 개의 이중 결합을 갖는다는 점에서만 구조적으로 상이하다. 따라서, 이러한 출발점으로부터, 당업자가 아스타신 에스테르의 아스타신으로부터의 제조에 관한 교시를 사용하여 또한 상응하는 아스타잔틴 에스테르를 아스타잔틴으로부터 형성하는 것은 간단할 것이다.
출원인은, 그러나, 이러한 종류의 정보를 선행 기술에서 찾을 수 없었다. 그 대신에, 아스타잔틴의 지방산 디에스테르를 얻기 위해 위에서 이미 언급된 스페인 문헌으로부터 절차가 선택되었다.
그로부터 발생하는 달성되어야 하는 본 발명의 기술적 목적은 선행 기술의 단점을 극복하고 중간 및 긴 사슬 지방산 (C9 내지 C20) 을 사용하여 아스타잔틴을 에스테르화하는 일반적으로 유효한, 단순한 방법을 찾는 것이다. 상기 방법은 또한 다량의 반응물에 적용가능하지만, 그럼에도 불구하고 에너지 효율적이어야 한다. 더욱이, 그것은 비용-효과적이어야 하며, 즉 그것은 값비싼 커플링 시약을 요구하지 않고, 디에스테르의 높은 수율을 제공해야 한다. 그것은, 더욱이, 요망되는 디에스테르를 신속히 생산해야 하며, 즉 그것은 과잉 반응 또는 방법 단계를 줄이고, 가능한 한, 회피하고 높은 반응 속도를 특징으로 해야 한다. 게다가, 부산물은, 발생하더라도, 가능한 한 거의 발생하지 않고, 피할 수 없는 경우에는, 쉽게 제거가능해야 한다. 사용된 용매는 반응 혼합물로부터 최소 노력으로 제거가능하고 재사용가능해야 한다. 게다가, 물과 쉽게 혼화가능하고 그러므로 일반적으로 제거하기 어려운, 물-오염 물질의 비율이 감소되어야 한다. 게다가, 목적은 아스타잔틴의 디에스테르를 가능한 한 높은 수율로 고체 또는 결정질 고체로서 중간 및 긴 사슬 지방산 (C9 내지 C20) 을 사용하여 얻는 것이다.
본 발명의 주요 특색은 청구항 1, 16 및 17 의 주제이다. 추가 구성은 청구항 2 내지 15 에서 발생한다.
따라서, 일반식 1 의 아스타잔틴 디에스테르는
[식에서 위치 3 및 3' 에서의 비대칭 중심은 라세미이거나, 또는 각각 (S) 또는 (R) 입체배치를 갖고 R 은 C9 - C19-알킬, C9 - C19-알케닐, C9 - C19-알크디에닐 및 C9 - C19-알크트리에닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 잔기임],
발명에 따른 제조 방법에 의해 얻어지며, 발명에 따른 제조 방법에서 일반식 2 의 아스타잔틴은
유기 용매에서 일반식 3 의 산 클로라이드와
[식에서 R 은 일반식 1 에서 정의된 바와 같음]
적어도 하나의 일반식 4 의 질소-함유 염기의 존재 하에 반응된다
NR1R2R3
4
[식에서 R1, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 하기로 이루어지는 군으로부터 선택됨: 포화 C1 - C6 사슬, 불포화 C1 - C6 사슬, 방향족 C6 고리, 3 개의 잔기 R1, R2 및 R3 중 2 개로부터 형성된 C1 - C6 사슬 (여기에서 상기 2 개의 잔기는 서로 연결되어 있고, 염기 4 의 질소 원자와 함께, 알킬화된 또는 비-알킬화된 헤테로사이클 또는 알킬화된 또는 비-알킬화된 헤테로방향족 사이클을 형성함), 또는 3 개의 잔기 R1, R2 및 R3 중 2 개로부터 형성된 C1 - C6 사슬 (여기에서 상기 2 개의 잔기는 추가의 질소 원자를 통해 서로 연결되어 있고, 염기 4 의 질소 원자와 함께, 알킬화된 또는 비-알킬화된 헤테로사이클 또는 알킬화된 또는 비-알킬화된 헤테로방향족 사이클을 형성함)].
이러한 결과는 쉽게 예측할 수 없었다. 첫째로, 이미 위에서 언급한 바와 같이, 선행 기술은 이에 대한 언급을 제공하지 않는다.
둘째로, 일반식 2 의 아스타잔틴 및 일반식 A 의 아스타신은 그들의 반응성의 면에서 완전히 상이하다. 그러므로, 일반식 2 의 아스타잔틴 및 일반식 A 의 아스타신의 에스테르화는 2 가지 기본적으로 상이한 양상을 제시하며, 이는 당업자에게, 6-원 고리계의 입체 환경에서 본질적으로 발견되는 것이다.
일반식 2 의 아스타잔틴에서는 오직 3 개의 C 원자, 즉 위치 4, 5 및 6 에서의 C 원자가 sp2 혼성화되지만, 일반식 A 의 아스타신에서는 5 개 이상의 C 원자, 즉 위치 2, 3, 4, 5 및 6 에서의 C 원자가 sp2 혼성화된다. 일반식 2 의 아스타잔틴의 뒤틀린 의자 입체구조는 그에 의해 상당히 평평화되고 일반식 A 의 아스타신에서는 벤젠 (이는 6 개의 sp2 혼성화된 C 원자를 가짐) 과 더욱 동등하다. 일반식 2 의 아스타잔틴의 경우에, 당업자는, 1,3-고리횡단 상호작용으로 인한, 히드록실 기의 반응성에 대한 위치 1 에서의 2 개의 메틸 기에 의한 분명한 입체 효과를 예상하며, 이는, 특히 6-원 고리계에 관한, 모든 유기 화학 교과서의 표준 목록에 포함되어 있다. 일반식 A 의 아스타신의 경우에 6-원 고리의 평평화로 인해, 이러한 에스테르화-방해 상호작용은 무효화되어 에스테르화는 더욱 쉽게 가능하고, 발명에 따른 목적의 면에서 2 개의 분자, 일반식 2 의 아스타잔틴 및 일반식 A 의 아스타신의 형식적 비교는 유효하지 않다.
당업자는, 위에서 언급된 바에 따르면, 아스타잔틴과 청구된 산 클로라이드가 다양한 염기의 존재 하에 반응하여 상응하는 디에스테르를 제공하는 것은 불가능하거나 또는 거의 가능하지 않다고 예상했을 것이다. 단지 이것만 현저하게 확인되는 것은 아니며 이는 아래에서 추가로 예시된다. 실제로, 심지어는 9 내지 19 개의 C 원자를 갖는 비-클로라이드-활성화된 지방산은 일반식 2 의 아스타잔틴과 상응하는 디에스테르를 형성하는 경향이 적거나 그러한 경향을 보이지 않는다. 예를 들어, 비닐 팔미테이트가 아스타잔틴에 Novozyme 435 (CAS number 9001-62-1) 의 존재 하에 첨가되는 경우에, 반응이 전혀 관찰되지 않으며, 이는 마찬가지로 아래에서 관련 비교예에서 추가로 예시된다. 비교예에서 임의의 반응이 기록될 수 있었던 경우에, 그 때 그것은 일반적으로 불완전하고 매우 긴 반응 시간 후이다.
더욱이, Widmer 논문의 실시예 8 은 피리딘에서 수행된다. 이러한 화합물은 따라서 농축되며, 즉 동시에 용매 및 질소-함유 염기로서 사용된다. 위에 기재된 아스타신 및 아스타잔틴의 불량한 비교가능성을 고려하여, 당업자는, Widmer 와 유사하게, 단지 아스타신을 아스타잔틴으로 교환했을 것이나, 그 외에는 상응하는 디에스테르로의 임의의 전환을 달성하는 것을 희망하여 정확히 동일한 반응 조건을 선택했을 것이다. 그러므로, 상기 당업자는, 아스타잔틴의 불량한 반응성을 알고 있으므로, 최선의 경우에 Widmer 와 유사하게 이러한 분자의 대략 수용가능한 에스테르화를 달성하기 위해서 농축된 피리딘에서 작업했을 것이다.
그러므로 더욱더 놀라운 점은, 본 발명에 따르면, 양호한 결과가 유기 용매에서 달성되며 이러한 용매는 질소-함유 염기를 함유하지 않는다는 점이며, 이는 아래에서 추가로 예시된다. 후자는 오직 사용되는 산 클로라이드의 상응하는 몰 양의 범위에서 달라지고 많아야 산 클로라이드에 대한 3-배 몰 과잉에 해당하는 몰 양으로 첨가된다.
따라서, 발명에 따른 방법은 Widmer 와 2 개의 본질적 특색에서 상이하다: 1. 일반식 A 의 아스타신 대신에, 일반식 2 의 아스타잔틴이 상응하는 디에스테르로의 전환에 사용된다. 2. 사용되는 용매는 피리딘 대신에 유기 용매이다. 비교 실험에서의 실망스러운 결과에도 불구하고, 아스타잔틴은 산 클로라이드와 반응하여 상응하는 디에스테르를 양호한 수율로 그리고 짧은 반응 시간 후에 제공할 수 있고 이는 순수한 피리딘에서만이 아니라 유기 용매에서도 가능하다는 사실은 놀랍고 이는 출원인에게 정말 놀라웠다.
일반식 3 의 산 클로라이드 및 일반식 4 의 질소-함유 염기는 커플링 시약 (이를 이용하여 일반식 3 의 산 클로라이드의 상응하는 자유 산은 일반식 2 의 아스타잔틴과의 반응 전에 활성화되어야 한다) 보다 획득하는 비용이 훨씬 더 적으므로, 발명에 따른 방법은 또한 경제적 관점에서 유리하고 산업적 규모로 적용가능하다.
더욱이, Widmer 에 의해 용매로서 사용되는 피리딘은 물에 쉽게 용해되고 그러므로 워크-업에서 결국 수성 상에 존재하고 그로부터 물-오염 물질로서 제거되어야 한다. 피리딘이 더이상 용매로서 사용되지 않을 경우에, 그것의 제거는 대부분 또는 심지어는 완전히 회피되며, 이에 의해 발명에 따른 방법은 더욱 경제적 및 환경 친화적이다.
용어 "라세미 (racemic)" 는, 청구항 1 에서 사용되며, 위치 3 및 3' 에서의 입체화학이 임의적이라는 것을 의미한다. 용어 "(S)-입체배치" 는 위치 3 및 3' 에서의 개별 치환기의 배열이, 가장 무거운 치환기로부터 가장 가벼운 치환기 근처까지의, 번호지정이 반시계방향, 즉 왼쪽으로이지만, 용어 "(R)-입체배치" 에서 그것은 시계방향, 즉 오른쪽으로임을 의미하는 것으로 이해된다. 두 경우 모두 번호지정은 계수하는 동안 보는 사람으로부터 먼 쪽을 향하는 가장 가벼운 치환기에 기초한다.
R 은 잔기 C9 - C19-알킬, C9 - C19-알케닐, C9 - C19-알크디에닐, C9 - C19-알크트리에닐을 포함한다.
C9 - C19-알킬은 적어도 9 개 및 최대 19 개의 포화 탄소 원자를 포함하는 모든 잔기를 의미하는 것으로 이해된다. C9 - C19-알킬은 바람직하게는 선형 방식으로 서로 연결된 적어도 9 개 및 최대 19 개의 포화 탄소 원자를 포함하는 모든 잔기를 의미하는 것으로 이해된다. C9 - C19-알킬은 따라서 n-노닐 또는 n-펠라르고닐, n-데실 또는 n-카프릴, n-운데실, 도데실 또는 n-라우릴, n-트리데실, n-테트라데실 또는 n-미리스틸, n-펜타데실, n-헥사데실 또는 n-팔미틸, n-헵타데실, n-옥타데실 또는 n-스테아릴 및 n-노나데실로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
C9 - C19-알케닐은 적어도 9 개 및 최대 19 개의 탄소 원자를 포함하는 잔기로서, 탄소 원자들 중 둘은 이중 결합을 통해 E 또는 Z 입체배치로 서로 연결되어 있는 모든 잔기를 의미하는 것으로 이해된다. C9 - C19-알케닐은 바람직하게는 선형 방식으로 서로 연결된 적어도 9 개 및 최대 19 개의 탄소 원자를 포함하는 잔기로서, 탄소 원자들 중 둘은 이중 결합을 통해 E 또는 Z 입체배치로 서로 연결되어 있는 모든 잔기를 의미하는 것으로 이해된다. C9 - C19-알케닐은 따라서 n-노네닐, n-데세닐, n-운데세닐, n-도데세닐, n-트리데세닐, n-테트라데세닐, n-펜타데세닐, n-헥사데세닐, 예를 들어 (9Z)-n-헥사데스-9-에닐 또는 팔미톨레일, n-헵타데세닐, n-옥타데세닐, 예를 들어 (9Z)-n-옥타데스-9-에닐 또는 올레일, (9E)-n-옥타데스-9-에닐 또는 엘라리디닐 및 n-노나데세닐로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
C9 - C19-알크디에닐은 적어도 9 개 및 최대 19 개의 탄소 원자를 포함하는 잔기로서, 2 개의 이중 결합을 E 및/또는 Z 입체배치로 갖는 모든 잔기를 의미하는 것으로 이해된다. C9 - C19-알크디에닐은 바람직하게는 선형 방식으로 서로 연결된 적어도 9 개 및 최대 19 개의 탄소 원자를 포함하는 잔기로서, 2 개의 이중 결합을 E 및/또는 Z 입체배치로 갖는 모든 잔기를 의미하는 것으로 이해된다. C9 - C19-알크디에닐은 따라서 n-노나디에닐, n-데카디에닐, n-운데카디에닐, n-도데카디에닐, n-트리데카디에닐, n-테트라데카디에닐, n-펜타데카디에닐, n-헥사데카디에닐, n-헵타데카디에닐, n-옥타데카디에닐, 예를 들어 [(9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디에닐 또는 리놀레일 및 n-노나데카디에닐로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
C9 - C19-알크트리에닐은 적어도 9 개 및 최대 19 개의 탄소 원자를 포함하는 잔기로서, 3 개의 이중 결합을 E 및/또는 Z 입체배치로 갖는 모든 잔기를 의미하는 것으로 이해된다. C9 - C19-알크트리에닐은 바람직하게는 선형 방식으로 서로 연결된 적어도 9 개 및 최대 19 개의 탄소 원자를 포함하는 잔기로서, 3 개의 이중 결합을 E 및/또는 Z 입체배치로 갖는 모든 잔기를 의미하는 것으로 이해된다. C9 - C19-알크트리에닐은 따라서 n-노나트리에닐, n-데카트리에닐, n-운데카트리에닐, n-도데카트리에닐, n-트리데카트리에닐, n-테트라데카트리에닐, n-펜타데카트리에닐, n-헥사데카트리에닐, n-헵타데카트리에닐, n-옥타데카트리에닐, 예를 들어 (9Z,12Z,15Z)-옥타데카-9,12,15-트리에닐 또는 리놀레닐, (6Z,9Z,12Z)-옥타데카-6,9,12-트리에닐 또는 감마 리놀레닐, (9Z,11E,13E)-옥타데카-9,11,13-트리에닐 또는 엘라에오스테아릴, (5Z,9Z,12Z)-옥타데카-5,9,12-트리에닐 또는 피놀레닐, (5E,9Z,12Z)-옥타데카-5,9,12-트리에닐 또는 콜룸바이닐 (columbinyl), n-노나데카트리에닐, (8Z,11Z,14Z)-에이코사-8,11,14-트리에닐 또는 디호모-감마-리놀레닐로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
C9 - C19-알크트리에닐은 아라키돈산의 알킬 잔기, 즉 19 개의 C 원자 및 4 개의 이중 결합를 포함하는 잔기 (공식적으로 C19-알크테트라에닐 잔기 그러나 이는 더 쉬운 가독성을 위해서 용어 "C9 - C19-알크트리에닐" 에 또한 포함되었다) 를 추가로 포함한다.
발명에 따른 방법에 적합한 용매는 아스타잔틴 및 관련 반응 상대가 충분히 쉽게 용해될 수 있는 모든 유기 용매이다. 유기 용매는 그러므로 디클로로메탄, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 에틸렌 카르보네이트, 프로필렌 카르보네이트, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 톨루엔, 자일렌, 헵탄, 헥산, 펜탄, N-메틸-2-피롤리돈, 디옥산, 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디에틸 에테르, 디-n-부틸 에테르, 아세토니트릴, 트리클로로메탄, 클로로벤젠으로 이루어지는 군으로부터, 바람직하게는 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 클로로벤젠, 에틸렌 카르보네이트, 프로필렌 카르보네이트, 에틸 아세테이트 및 메틸 tert-부틸 에테르로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 포함한다. 이 공개의 문맥에서, 질소-함유 염기, 특히 피리딘은, 발명에 따른 유기 용매에 명백히 포함되지 않는다.
발명에 따른 산 클로라이드는 일반식 3: R-C(=O)Cl 의 화합물로서, 식에서 R 은 C9 - C19-알킬, C9 - C19-알케닐, C9 - C19-알크디에닐 및 C9 - C19-알크트리에닐의 군으로부터 선택되는 잔기인 모든 화합물이며, 이는 위에서 정의된 바와 같다.
"일반식 4 의 질소-함유 염기" 는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 모든 염기를 의미하는 것으로 이해되고, 또한 잔기 R1, R2, R3 은 수소 클로라이드 (HCl) 와 하이드로클로라이드를 형성한다. 아미드는 용어 "질소-함유 염기" 에 포함되지 않는다.
발명에 따르면, "포화 C1-C6 사슬" 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, 시클로펜틸 및 시클로헥실로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
발명에 따르면, "불포화 C1-C6 사슬" 은 비닐, 알릴, 프레닐, 이소프레닐, 호모알릴, 시클로펜타디에닐 및 시클로헥세닐로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
발명에 따르면, "방향족 C6 고리" 는 페닐이다.
발명에 따른 방법의 연속은 일반식 2 의 아스타잔틴이 유기 용매에서, 아스타잔틴 2 을 기준으로, 2-배 초과 몰 과잉의 일반식 3 의 산 클로라이드와 적어도 하나의 일반식 4 의 질소-함유 염기의 존재 하에 반응되는 것을 제공한다. 아스타잔틴 2 의 2 개의 OH 기 외에 산 클로라이드 3 에 접근가능한 추가의 반응성 기가 없으므로, 일반적으로 일반식 2 의 아스타잔틴의 몰 당 일반식 3 의 산 클로라이드의 양을 2 배로 사용하는 것으로 충분하다. 당업자는 비용을 이유로 어떠한 경우에도 더 많은 양을 사용하지 않을 것이다. 그러나, 본 발명의 문맥에서의 실험에 기초하면, 공업용 산 클로라이드는 상응하는 자유 카르복시산에서 절대로 완전히 자유롭지 않으며, 특히 더 큰 뱃치로 작업할 때 또는 연속 작업에서 그러하다는 것이 밝혀졌다. 그러한 미량의 자유 카르복시산은 그러나 일반식 3 의 산 클로라이드의 일정 부분이 자유 카르복시산과 상응하는 무수물을 형성하는 효과를 갖는다. 후자는 반응 혼합물에서 축적되나 더이상 일반식 2 의 아스타잔틴과 반응하지 않는다. 그럼에도 불구하고 일반식 2 의 아스타잔틴과 상응하는 일반식 3 의 산 클로라이드의 최선의 가능한 전환을 달성하기 위해서, 이러한 발명에 따른 방법의 연속은 그러므로 특별히 중요하다.
발명에 따른 방법의 추가의 개선된 구성은 일반식 2 의 아스타잔틴은 유기 용매에서, 아스타잔틴을 기준으로, 2.1-배 내지 9-배 몰 과잉, 바람직하게는 2.3-배 내지 7-배 몰 과잉, 더욱 바람직하게는 2.5-배 내지 5-배 몰 과잉, 가장 바람직하게는 2.7-배 내지 3-배 몰 과잉의, 일반식 3 의 산 클로라이드와 적어도 하나의 일반식 4 의 질소-함유 염기의 존재 하에 반응되는 것을 제공한다. 사용되는 일반식 3 의 산 클로라이드의 양은, 위에서 언급된 구현예에 따르면, 가수분해 및 무수물 형성에 의해 야기되는 손실이 보상되고 일반식 2 의 아스타잔틴의 몰 당 적어도 2 moles 의 반응성 일반식 3 의 산 클로라이드가 이용가능할 정도로 충분히 커야 한다. 다른 한편으로는, 너무 많은 양의 일반식 3 의 산 클로라이드의 사용은 발명에 따른 방법의 비용을 끌어 올릴 뿐만 아니라, 더 많은 양의 일반식 3 의 산 클로라이드의 요망되지 않는 무수물이 불가피하게 형성된다. 높은 전환율과 동시에 최소 무수물 형성은 위에서 언급된 일반식 3 의 산 클로라이드의 농도로 달성될 수 있을 것이고, 이러한 이유로, 이러한 발명에 따른 방법의 추가의 개선된 구성은 또한 중요하다.
발명의 추가의 양상은 일반식 2 의 아스타잔틴이 염소-함유 유기 용매에서, 바람직하게는 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 1,1-디클로로에탄, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 테트라클로로에틸렌, 퍼클로로에틸렌, 클로로벤젠 또는 이들 용매 중 적어도 둘의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 염소-함유 유기 용매에서, 일반식 3 의 산 클로라이드와 적어도 하나의 일반식 4 의 질소-함유 염기의 존재 하에 반응되는 것을 제공한다.
염소-함유 용매 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄 또는 클로로벤젠 또는 이들 용매의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 잔토필 및 또한 β-카로텐은 그 자체로 전형적으로 용매에 오직 중간 정도로 가용성이거나 또는 불용성이다. 이는 또한 Widmer 에 의해 출판물 Helv. Chim. Acta. 65(3) 1982 671 의 p. 678 의 마지막 단락에서 확인되며, 여기에서 그는 다음과 같이 썼다: "이미 C40 단계까지 커진 카로테노이드에 대한 화학 반응은 종종 중대한 문제와 연결될 수 있으며, 특히 결과적인 혼합물의 정제가 또한 어렵다는 것이 따라서 한번 더 입증되었다". 낮은 용해도는 일반적으로, 그러나, 액체 매질 또는 용액에서의 반응에서 해롭다. 위에서 언급된 용매에서, 일반식 2 의 아스타잔틴의 일반적으로 불량한 용해도에도 불구하고, 양호한 전환율 및 수율이 달성되었다. 더욱이, 언급된 비-방향족 용매는 그의 낮은 비등점으로 이해 낮은 온도 및 표준 압력에서 제거될 수 있는 것을 특징으로 한다. 클로로벤젠은 또한 그의 높은 소수성으로 인해 반응 혼합물의 다른 성분으로부터 추출에 의해 또는 감소된 압력 하에 쉽게 제거될 수 있다. 마지막으로, 이 단락 및 이전 단락에서 언급된 모든 용매는 물과 비혼화성이고, 이 정도로 많은 비용이 드는 물 처리가 회피된다. 방법의 이러한 양상은 그러므로 또한 발명에 관하여 중요하다.
발명에 따른 방법은, 그 중에서도, 선행 기술과 비교시 에너지 효율적 및 비용-효과적이다. 이러한 목적은 일반식 2 의 아스타잔틴이 유기 용매에서 일반식 3 의 산 클로라이드와 적어도 하나의 일반식 4 의 질소-함유 염기의 존재 하에 -20 내지 + 100℃ 의 온도 범위에서, 특히 0℃ 내지 60℃ 의 온도 범위에서 반응되는 경우에 달성된다. 이는 발명에 따른 반응은 -20 내지 + 100℃ 의 온도 범위에서, 특히 0℃ 내지 60℃ 의 온도 범위에서 수행된다는 것을 의미한다.
아래 제공된 실시예 및 비교예가 요약으로 여겨지는 경우에, 일반식 2 의 아스타잔틴의 일반식 1 의 디에스테르로의 완전한 전환은 시클릭 질소-함유 염기의 존재 하에 가능하다는 것이 분명하다. 그러므로, 발명의 연속은 일반식 2 의 아스타잔틴이 유기 용매에서 일반식 3 의 산 클로라이드와 적어도 하나의 일반식 4 의 질소-함유 염기의 존재 하에 반응되며, 염기 4 는 모노시클릭 질소-함유 염기, 바람직하게는 피리딘 또는 이미다졸 및 바이시클릭 질소-함유 염기 예컨대 DBU 로 이루어지는 군으로부터 선택된다는 것을 명시한다.
사용되는 염기는 바람직하게는 모노시클릭 질소-함유 염기 예컨대 피리딘, 특히 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 3-메틸피리딘 및 5-에틸-2-메틸피리딘 또는 이미다졸 예컨대 N-메틸이미다졸 또는 바이시클릭 질소-함유 염기 예컨대 DBU 이다.
모노시클릭 질소-함유 염기는 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진 및 테트라진을 포함하는 군으로부터 선택된다.
바이시클릭 질소-함유 염기는 인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퓨린, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]비-5-엔, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 및 4-(N-피롤리디닐)피리딘을 포함하는 군으로부터 선택된다.
일반식 4 의 질소-함유 염기는 특히 바람직하게는 N-메틸이미다졸, 2-메틸이미다졸, 4-메틸이미다졸, 피리딘, 3-메틸피리딘, 2-메틸피리딘, 4-메틸피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 5-에틸-2-메틸피리딘 및 니코틴으로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 이는 일반식 3 의 산 클로라이드와 일반식 2 의 아스타잔틴의 완전한 반응으로 상응하는 일반식 1 의 아스타잔틴 디에스테르를 제공하는 것이 이들 질소-함유 염기로 가능하기 때문이다.
그러므로, 발명에 따른 방법의 중요한 구현예는 일반식 2 의 아스타잔틴이 유기 용매에서 일반식 3 의 산 클로라이드와 적어도 하나의 일반식 4 의 질소-함유 염기의 존재 하에 반응되며, 여기에서 염기 4 는 N-메틸이미다졸, 2-메틸이미다졸, 4-메틸이미다졸, 피리딘, 3-메틸피리딘, 2-메틸피리딘, 4-메틸피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 4-(N-피롤리디닐)피리딘, 5-에틸-2-메틸피리딘 및 니코틴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 제공한다.
디에스테르 1 로의 완전한, 뿐만 아니라 꽤 신속한 전환은 일반식 2 의 아스타잔틴이 유기 용매에서 일반식 3 의 산 클로라이드와 적어도 하나의 일반식 4 의 질소-함유 염기의 존재 하에 반응되며, 여기에서 염기 4 는 N-메틸이미다졸, 피리딘, 3-메틸피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 및 5-에틸-2-메틸피리딘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 경우에 달성된다.
화합물 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 은, 그러나, 시클릭 질소-함유 염기에 포함되지 않으며, 이는 그것이 카르복시산에 관해 활성화 시약이기 때문이다 (아래 비교예 참고).
일반식 3 의 질소-함유 염기는 일반적으로 수용성일 뿐만 아니라, 유기 용매에 부분적으로 용해되거나 또는 하이드로클로라이드로서 침전된다. 그러므로, 그 때 상기 염기가 반응 절차에 요구되는 양을 훨씬 초과하는 양으로 사용되는 경우에 반응 혼합물로부터의 완전한 제거는 특히 어렵다. 이를 피하기 위해서, 발명의 추가의 양상은 일반식 2 의 아스타잔틴이 유기 용매에서 일반식 3 의 산 클로라이드와 적어도 하나의 일반식 4 의 질소-함유 염기의 존재 하에 반응되며, 여기에서 염기는 일반식 3 의 산 클로라이드를 기준으로 1 내지 3-배 몰비로, 바람직하게는 1.1 내지 2-배 몰비로, 가장 바람직하게는 1.1 내지 1.5-배 몰비로 사용되는 것을 제공한다. 이들 양으로, 첫째로, 일반식 2 의 아스타잔틴의 히드록실 기는 촉매적으로 탈양자화되어, HCl 을 형성하며 이는 하이드로클로라이드로서 결합되는 것 및, 둘째로, 오직 어렵게만 제거될 수 있을 정도로 많은 염기가 반응 혼합물에 존재하지 않는 것이 보장된다. 이와 같이, Helv. Chim. Acta. 65(3) 1982 671 의 실시예 8 에 비해 상당한 개선이 달성되며, 이는 용매로서의 순수한 피리딘에서 아스타잔틴 2 가 아닌 아스타신 A 의 반응을 허용한다.
위에서 이미 시사한 바와 같이, 산 클로라이드와의 에스테르화에 바람직한, 미량의 자유 카르복시산이 없는 작업은, 장기간 또는 연속 작업에서, 특히 다량의 일반식 2 의 출발 화합물 아스타잔틴으로는 보장될 수 없다. 미량의 상기 자유 카르복시산은, 그러나, 추가의 일반식 3 의 산 클로라이드와의 반응에서, 상응하는 무수물의 형성을 초래하며, 이러한 무수물은 일반식 2 의 아스타잔틴과 더이상 반응하지 않고 반응 혼합물에 남는다. 이는 오직 그로부터 어렵게 제거될 수 있다. 이는 또한 발명에 따른 디에스테르 1 에 여전히 미량으로 존재하며, 이 때문에 이는 정제 후에 고체로서가 아니라 오직 오일로서만 얻어질 수 있다.
발명에 따른 방법의 본질적 추가의 구체적 변형예는 그러므로 이러한 결점을 해결하는 것을 목적으로 한다. 이는 일반식 2 의 아스타잔틴은 유기 용매에서 일반식 3 의 산 클로라이드와 적어도 하나의 일반식 4 의 질소-함유 염기의 존재 하에 반응되는 것; 및 결과적인 반응 혼합물은 일반식 5: R4OH [식에서 R4 는 C1 - C6-알킬과 동등함] 의 알코올 및 일반식 6: R5R6NH [식에서 R5 및 R6 은 각각 독립적으로 H 또는 C1 - C6-알킬과 동등하며, 식에서 R5 및 R6 은 각각 독립적 기를 형성하거나 또는 서로 연결되어 있음] 의 아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물로 처리된다는 것을 명시한다.
다시 말하면, 워크-업 과정에서 일반식 5 R4OH [식에서 R4 는 C1 - C6-알킬과 동등함] 의 알코올의 첨가는, 잠재적 부산물이 더욱 쉽게 제거될 수 있으므로 유리하다는 것이 또한 언급될 수 있다. 메탄올, 에탄올 및 n-프로판올은 특히 유리한 것으로 입증되었다. 워크-업 과정 동안 일반식 6 R5R6NH [식에서 R5 및 R6 은 각각 독립적으로 H 또는 C1 - C6-알킬과 동등하며, 여기에서 서로 연결된 R5 및 R6 이 또한 포함된다] 의 아민을 사용하는 것이 마찬가지로 유리하다.
잔기 R5 및 R6 은 H 및 C1 - C6-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 잔기 R4 는 용어 C1 - C6-알킬에 포함될 수 있는 모든 모이어티를 포함한다. 용어 C1 - C6-알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, n-헥실, 시클로펜틸 및 시클로헥실로 이루어지는 군으로부터 선택되는 모든 모이어티를 포함한다.
결과적인 반응 혼합물, 즉 에스테르화 반응의 완료 후의 반응 혼합물이 일반식 5 의 알코올 및 일반식 6 의 아민으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물로 처리되는 경우에, 상응하는 에스테르 및/또는 상응하는 아미드는 일반식 3 의 과잉 산 클로라이드로부터 뿐만 아니라 형성된 무수물로부터 형성된다. 일반식 3 의 산 클로라이드의 아미드 및 에스테르는 둘다 위에서 언급된 무수물과 대조적으로 반응 혼합물로부터 쉽게 제거될 수 있다. 이러한 조치에 의해 일반식 1 의 디에스테르를 단순한 방식으로, 심지어는 고체로서 단리하는 것이 가능하다.
발명에 따른 방법의 특히 바람직한 변형예는 그러므로 일반식 2 의 아스타잔틴을 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 클로로벤젠 또는 이들 유기 용매 중 적어도 둘의 혼합물에서, 일반식 3 의 산 클로라이드와 N-메틸이미다졸, 피리딘, 3-메틸피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 및 5-에틸-2-메틸피리딘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 질소-함유 염기의 존재 하에 반응시키는 것; 및 결과적인 반응 혼합물을 일반식 5: R4OH [식에서 R4 는 C1 - C6-알킬과 동등함] 의 알코올 및 일반식 6: R5R6NH [식에서 R5 및 R6 은 각각 독립적으로 H 또는 C1 - C6-알킬과 동등하며, 식에서 R5 및 R6 은 각각 독립적 기를 형성하거나 또는 서로 연결되어 있다] 의 아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물로 처리하는 것과 관련된다.
발명에 따른 에스테르화의 완료 후에, 일반식 6 의 아민 또는 일반식 5 의 알코올이 과잉으로 첨가되는 경우에 염이 형성될 수 있다. 이러한 염은 반응 산물로부터 제거되어야 한다. 더욱이, 특정 알코올, 예컨대, 그 중에서도, 메탄올은 2상 혼합물로 극성 상 내로 및 소수성 또는 유기 상 내로 양쪽으로 나누어지는 경향이 있다. 예를 들어, 메탄올에 쉽게 용해되는 화합물은 그 때 마찬가지로 양쪽 상에 분포되고 이는 한쪽 상 내로의 이러한 화합물의 불완전한, 그러므로 요망되지 않는, 분리를 초래한다.
이들 단점은 하기 발명에 따른 방법의 확대로 대응될 수 있다. 이는 일반식 2 의 아스타잔틴이 유기 용매에서 일반식 3 의 산 클로라이드와 적어도 하나의 일반식 4 의 질소-함유 염기의 존재 하에 반응되는 것; 및 결과적인 반응 혼합물이, 산 클로라이드 3 의 양을 기준으로, 몰 부족의 일반식 5 의 알코올 및 일반식 6 의 아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물로 처리되는 것을 포함한다.
일반식 3 의 산 클로라이드가, 양에 관하여, 몰 부족의 일반식 5 의 알코올 및 일반식 6 의 아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물과 함께 사용되는 경우에, 이러한 화합물은 초기에 일반식 3 의 과잉 산 클로라이드 및 부분적으로 형성된 그의 무수물과 반응하여 상응하는 에스테르 또는 아미드를 제공한다. 그러므로, 일반식 5 및/또는 6 의 화합물은, 대체로, 또는 심지어는 완전히, 소모되고 위에 기재된 혼합물 현상을 더이상 초래할 수 없다.
아래 실시예로부터 명백한 바와 같이, 일반식 2 의 아스타잔틴은 유기 용매에서 일반식 3 의 산 클로라이드와 적어도 하나의 일반식 4 의 질소-함유 염기의 존재 하에 반응되고; 결과적인 반응 혼합물은, 산 클로라이드 3 의 양을 기준으로, 0.1 내지 0.9-배 몰 양, 바람직하게는 0.2 내지 0.7-배 몰 양, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 0.6-배 몰 양, 가장 바람직하게는 0.34 내지 0.5-배 몰 양의, 일반식 5 의 알코올 및 일반식 6 의 아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물로 처리되는 방법 절차가 특히 실행가능한 것으로 입증되었다.
추가의 구체예에서, 발명에 따른 방법은 부가적으로 일반식 2 의 아스타잔틴은 유기 용매에서 일반식 3 의 산 클로라이드와 적어도 하나의 일반식 4 의 질소-함유 염기의 존재 하에 반응되는 것; 및 결과적인 반응 혼합물은 메탄올, 에탄올 및 n-프로판올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 일반식 5 의 알코올로 처리되는 것을 제공한다. 이들 일차 알코올은 획득하는 비용이 저렴하고 기재된 부산물의 제거로 인해 디에스테르 1 이 고체로서 얻어지는 효과를 갖는다.
발명에 따른 방법의 추가의 개선예는 일반식 2 의 아스타잔틴은 유기 용매에서 일반식 3 의 산 클로라이드와 적어도 하나의 일반식 4 의 질소-함유 염기의 존재 하에 반응되는 것; 및 결과적인 반응 혼합물은 메틸아민, 에틸아민, n-프로필아민, 이소프로필아민, n-부틸아민, sec-부틸아민, tert-부틸아민, 이소부틸아민, n-펜틸아민, 아닐린 및 벤질아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 아민으로 처리되는 것을 명시한다. 이들 아민은 또한 획득하는 비용이 저렴하고 기재된 부산물의 제거로 인해 디에스테르 1 이 고체로서 얻어지는 효과를 갖는다.
일반식 5 및/또는 6 의 화합물의 도움에 의한 부산물의 전환 및 제거에 관한 실험은 그것이 또한 에스테르화 후의 반응 혼합물, 다시 말하면, 특히 거기에 존재하는 부산물이 일반식 5 및/또는 6 의 화합물과 접촉하게 되는 지속시간에 따라 좌우된다는 것을 보여줬다. 그럼에도 불구하고, 반응 혼합물에 존재하는 무수물 및 일반식 3 의 잔류 산 클로라이드는 충분한 양으로, 가능하다면 완전히, 일반식 5 및/또는 6 의 화합물 중 적어도 하나와 반응해야 한다. 이 사실에 부응하기 위해서, 발명에 따른 방법의 추가의 구체적 변형예는 일반식 2 의 아스타잔틴은 유기 용매에서 일반식 3 의 산 클로라이드와 적어도 하나의 일반식 4 의 질소-함유 염기의 존재 하에 반응되는 것; 및 결과적인 반응 혼합물은 일반식 5 의 알코올 및 일반식 6 의 아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물로 10 min 내지 3 h 의 기간에 걸쳐, 바람직하게는 20 min 내지 2 h, 가장 바람직하게는 30 min 내지 1 h 의 기간에 걸쳐 처리되는 것을 제공한다.
일반식 2 의 아스타잔틴 및 일반식 3 의 산 클로라이드 사이의 에스테르화 반응의 완료 후에 일반식 5 또는 6 의 화합물 중 적어도 하나가 반응 혼합물에 첨가되지 않은 경우에, 출원인의 관찰에 따르면, 결정화시키기에 충분히 순수한 디에스테르 1 을 얻는 것은 거의 가능하지 않다.
발명에 따른 과정의 일부는, 그러므로, 또한 기재된 워크-업에 따라, 또다른 유기 용매 또는 둘 이상의 유기 용매의 혼합물로부터의 결정화의 과정에서, 일반식 1 의 아스타잔틴 디에스테르가 일반적으로 고체로서 얻어지는 것이다.
그러므로, 발명에 따른 방법의 추가의 양상은 일반식 2 의 아스타잔틴은 유기 용매에서 일반식 3 의 산 클로라이드와 적어도 하나의 일반식 4 의 질소-함유 염기의 존재 하에 반응된다는 것; 결과적인 반응 혼합물은 일반식 5 의 알코올 및 일반식 6 의 아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물로 처리된다는 것; 및 일반식 1 의 반응 산물은 또다른 용매 또는 둘 이상의 용매의 혼합물로부터 결정화된다는 것을 명시한다.
추가의 용매는 디에스테르 1 이 그 용매로부터 결정화될 수 있는 임의의 용매인 것으로 여겨진다. 추가의 용매는 일반적으로 짧은 알킬 사슬을 갖는 알코올, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, sec-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올 및 또한 다양한 펜탄올, 및 또한 시클로펜탄올 및 시클로헥산올이다. 둘 이상의 용매의 혼합물은 일반적으로 유기 용매 중 하나와 추가의 용매의 혼합물을 의미하는 것으로 이해된다. 더욱 정확하게는, 일반식 1 의 디에스테르가 간신히 용해될 정도로 많은 양의 추가의 용매가 유기 용매에 가열하면서 첨가된다.
양호한 수율을 제공하는 발명에 따른 방법의 추가의 최적화된 구현예는 일반식 2 의 아스타잔틴이 디클로로메탄에서 일반식 3 의 산 클로라이드와 N-메틸이미다졸, 피리딘, 3-메틸피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 및 5-에틸-2-메틸피리딘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 질소-함유 염기의 존재 하에 반응된다는 것; 결과적인 반응 혼합물은 메탄올, 에탄올 및 n-프로판올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물로 처리된다는 것; 및 일반식 1 의 반응 산물은 알코올/에테르 혼합물로부터 또는 알코올/에스테르 혼합물로부터 결정화된다는 것을 명시한다.
알코올/에테르 혼합물은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, sec-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올 및 또한 다양한 펜탄올, 및 또한 시클로펜탄올 및 시클로헥산올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 알코올; 및 디에틸 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 이소프로필 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 디부틸 에테르, 디시클로펜틸 에테르 및 시클로펜틸 메틸 에테르로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 에테르로 이루어진다.
알코올/에스테르 혼합물은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, sec-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올 및 또한 다양한 펜탄올, 및 또한 시클로펜탄올 및 시클로헥산올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 알코올; 및 메틸 포르메이트, 에틸 포르메이트, n-프로필 포르메이트, 이소프로필 포르메이트, n-부틸 포르메이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 프로피오네이트, 에틸 프로피오네이트, n-프로필 프로피오네이트, 이소프로필 프로피오네이트 및 n-부틸 프로피오네이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 에스테르로 이루어진다.
예를 들어 반-산업적 또는 산업적 규모에서, 더 많은 양의 일반식 2 의 아스타잔틴이 반응되는 경우에, 더 많은 양의 하이드로클로라이드가 또한 불가피하게 발생되며, 이는 비-수성 매질에 부분적으로 가용성, 부분적으로 불용성이다. 그럼에도 불구하고 그것을 일반식 1 의 디에스테르로부터 완전히 제거할 수 있기 위해서, 발명에 따른 방법의 추가의 변형예는 일반식 2 의 아스타잔틴은 유기 용매에서 일반식 3 의 산 클로라이드와 적어도 하나의 일반식 4 의 질소-함유 염기의 존재 하에 반응된다는 것; 결과적인 반응 혼합물은 일반식 5 의 알코올 및 일반식 6 의 아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물로 처리된다는 것; 및 물이 후속적으로 반응 혼합물에 첨가된다는 것을 제공한다. 하이드로클로라이드는 첨가된 물에서 완전히 또는 거의 완전히 축적되고 따라서 반응 혼합물로부터 제거하기 쉽다.
방법 절차에 따라, 반응 혼합물은 첨가되는 상이한 염기로 인해 어느 정도 알칼리성이다. 염기성 조건 하에, 에스테르, 예컨대 또한 일반식 1 의 디에스테르는, 장기간에 걸쳐 오직 중간 정도로 안정적이다. 이는 일반식 2 의 아스타잔틴은 유기 용매에서 일반식 3 의 산 클로라이드와 적어도 하나의 일반식 4 의 질소-함유 염기의 존재 하에 반응되고; 결과적인 반응 혼합물은 일반식 5 의 알코올 및 일반식 6 의 아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물로 처리되고; 그것은 산성 워크-업에 적용되고; 및 일반식 1 의 반응 산물은 또다른 용매 또는 둘 이상의 용매의 혼합물로부터 결정화되는, 발명에 따른 방법의 추가의 구성에 의해 해결된다.
용어 "또다른 용매" 및 "둘 이상의 용매의 혼합물" 은 위에서 이미 정의된 바와 같다.
"산성 워크-업" 은 반응 혼합물을 중성 또는 약산성 pH 로 만드는 반응 혼합물에 대한 임의의 유형의 효과를 의미하는 것으로 이해된다. 이러한 효과는 일반적으로 브뢴스테드산, 예를 들어 황산, 염산, 인산, 시트르산, 포름산 또는 아세트산의 첨가를 의미한다.
반응 혼합물의 염기성 특질에 대응하는 것이 요망되고 또한 비교적 큰 뱃치가 이용되는 경우에, 하기 발명의 구현예가 유리하다. 구현예는 일반식 2 의 아스타잔틴은 유기 용매에서 일반식 3 의 산 클로라이드와 적어도 하나의 일반식 4 의 질소-함유 염기의 존재 하에 반응되고; 결과적인 반응 혼합물은 일반식 5 의 알코올 및 일반식 6 의 아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물로 처리되고; 물이 그 후 거기에 첨가되고 혼합물은 산성 워크-업에 적용되고; 일반식 1 의 반응 산물은 또다른 용매 또는 둘 이상의 용매의 혼합물로부터 결정화되는 방법을 기재한다.
발명의 추가의 양상은 인간 또는 동물 영양에서의 및 또한 인간 또는 동물 영양을 위한 제제에서의, 발명에 따른 방법에 의해 제조된 디에스테르 1 [식에서 R 은 C13 - C19-알킬, C13 - C19-알케닐, C13 - C19-알크디에닐 및 C13 - C19-알크트리에닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 잔기임]; 바람직하게는 디에스테르 1 [식에서 R 은 C15 - C19-알킬, C15 - C19-알케닐, C15 - C19-알크디에닐 및 C15 - C19-알크트리에닐로 이루어지는 군으로부터; 더욱 바람직하게는 C16 - C19-알킬, C16 - C19-알케닐, C16 - C19-알크디에닐 및 C16 - C19-알크트리에닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 잔기임]; 가장 바람직하게는 디에스테르 1 [식에서 R 은 C16 - C18-알킬, C16 - C18-알케닐, C16 - C18-알크디에닐 및 C16 - C18-알크트리에닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 잔기임] 의 비-치료적 용도에 관한 것이다.
게다가, 본 발명은 의약으로서의 및 또한 의약 제제를 위한 성분으로서의 치료적 사용을 위한, 발명에 따른 방법에 의해 제조되는 디에스테르 1; 바람직하게는 발명에 따른 방법에 의해 제조된 디에스테르 1 [식에서 R 은 C13 - C19-알킬, C13 - C19-알케닐, C13 - C19-알크디에닐 및 C13 - C19-알크트리에닐로 이루어지는 군으로부터; 더욱 바람직하게는 C15 - C19-알킬, C15 - C19-알케닐, C15 - C19-알크디에닐 및 C15 - C19-알크트리에닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 잔기임]; 더더욱 바람직하게는 발명에 따른 방법에 의해 제조되는 디에스테르 1 [식에서 R 은 C16 - C19-알킬, C16 - C19-알케닐, C16 - C19-알크디에닐 및 C16 - C19-알크트리에닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 잔기임]; 가장 바람직하게는 발명에 따른 방법에 의해 제조되는 디에스테르 1 [식에서 R 은 C16 - C18-알킬, C16 - C18-알케닐, C16 - C18-알크디에닐 및 C16 - C18-알크트리에닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 잔기임] 을 포함한다.
발명의 추가의 특징, 세부사항 및 이점은 청구항의 표현으로부터 및 또한 아래 기재된 작업 실시예 및 또한 비교예로부터 표 및 도면을 참조하여 명백하다. 도면은 다음을 보여준다:
도 1:
아스타잔틴 2, 팔미트산, N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 의 반응의 박막 크로마토그램 (TLC).
도 2:
아스타잔틴 2, 팔미트산, N,N-디이소프로필카르보디이미드 (DIC) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 의 반응의 박막 크로마토그램 (TLC).
도 3:
아스타잔틴 2, 팔미트산, 프로필인산 무수물 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 의 반응의 박막 크로마토그램 (TLC).
도 4:
아스타잔틴 2, 팔미트산, 1,1-카르보닐디이미다졸 (CDI) 및 아세트산의 반응의 박막 크로마토그램 (TLC).
도 5:
아스타잔틴 2, 비닐 팔미테이트, Novozyme 435 및 아세토니트릴의 반응의 박막 크로마토그램 (TLC).
도 6:
아스타잔틴 2, 팔미토일 클로라이드 및 N-메틸이미다졸의 반응의 박막 크로마토그램 (TLC).
도 7:
아스타잔틴 2, 팔미토일 클로라이드, N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 및 알킬아민 염기의 반응의 박막 크로마토그램 (TLC).
도 8:
아스타잔틴 2, 팔미토일 클로라이드 및 3-메틸피리딘 (3-피콜린) 의 반응의 박막 크로마토그램 (TLC).
도 9:
아스타잔틴 2, 팔미토일 클로라이드, 피리딘 또는 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 또는 트리에틸아민 (TEA) 의 반응의 박막 크로마토그램 (TLC).
아스타잔틴 2 과 자유 카르복시산의 반응에 관한 비교예
자유 카르복시산은 일반식 7 의 카르복시산을 의미하는 것으로 이해된다
식에서 R 은 C9 - C19-알킬, C9 - C19-알케닐, C9 - C19-알크디에닐, C9 - C19-알크트리에닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 잔기이며, 이들 용어는 상기 본문에서 이미 정의된 바와 같다.
비교예 1: EDC 의 존재 하에 아스타잔틴 2 과 팔미트산의 반응
3 g (11.7 mmol) 의 팔미트산을 47.37 ㎖ (53 g, 740 mmol) 의 디클로로메탄에 충전하고 3.36 g (17.55 mmol) 의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC) 를 실온에서 5 분에 걸쳐 첨가했다. 2 시간 후에, 3.49 g (5.85 mmol) 의 아스타잔틴 2 을 실온에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류시키고, 그 후 142.93 mg (1.17 mmol) 의 4-디메틸아미노피리딘 DMAP 를 첨가하고, 혼합물을 추가의 4 시간 동안 환류 하에 끓이고 그 후 밤새 교반했다. 아스타잔틴 디팔미테이트로의 전환을 박막 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 = 1:2) 에 의해 및 HPLC 에 의해 평가했다.
도 1 은 3 시간 후에 및 심지어는 7 시간 후에도 어떠한 유형의 반응도 검출될 수 없다는 것을 보여준다. 심지어는 아스타잔틴 모노팔미테이트, 즉 아스타잔틴 2 의 상응하는 모노에스테르의 형성도 일어나지 않는다.
비교예 2: DIC 의 존재 하에 아스타잔틴 2 과 팔미트산의 반응
3 g (11.7 mmol) 의 팔미트산을 47.37 ㎖ (53 g, 740 mmol) 의 디클로로메탄에 충전하고 2.21 g (17.55 mmol) 의 N,N-디이소프로필카르보디이미드 (DIC) 를 실온에서 5 분에 걸쳐 첨가했다. 2 시간 후에, 142.93 mg (1.17 mmol) 의 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 및 2.3 g (3.86 mmol) 의 아스타잔틴 2 을 첨가하고 혼합물을 20 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후에, 아스타잔틴 디팔미테이트로의 전환을 박막 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 = 1:2) 에 의해 평가했다.
도 2 에서 볼 수 있는 바와 같이, 심지어는 20 h 후에도 아스타잔틴 2 의 큰 비율이 반응되지 않고, 추가의 큰 비율이 반응되어 아스타잔틴 모노팔미테이트를 제공하고 사용된 아스타잔틴 2 의 오직 일부만 아스타잔틴 디팔미테이트를 형성했다.
레티노산 또는 디호모-감마-리놀렌산 (DGLA) 또는 감마-리놀렌산 (GLA) 을 팔미트산 대신에 사용했을 때 그 외에는 동일한 조건 하에서 유사한 결과가 얻어졌다.
비교예 3: PPA 의 존재 하에 아스타잔틴 2 과 팔미트산의 반응
1.08 g (4.2 mmol) 의 팔미트산 및 2.39 g (4.0 mmol) 의 아스타잔틴 2 을 25.56 ㎖ (34 g, 400.32 mmol) 의 디클로로메탄에 충전했다. 0 내지 5℃ 에서, 3.18 g (5 mmol) 의 DMF 중 프로필인산 무수물 용액 (PPA) 의 50 중량% 용액 및 그 후 3 분에 걸쳐 1.81 g (14 mmol) 의 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 을 드롭식으로 (dropwise) 첨가했다. 혼합물을 그 후 35 분 동안 0 내지 5℃ 에서 교반하고, 실온으로 되게 하고 밤새 교반했다. 상기 35 분 후에 및 20 시간 후에, 아스타잔틴 디팔미테이트로의 전환을 박막 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 = 1:2) 에 의해 평가했다.
도 3 으로부터 35 분 후에도 또는 20 시간 후에도 반응이 일어나지 않았다는 것을 볼 수 있다. 심지어는 미량의 아스타잔틴 모노팔미테이트도 20 시간 후에 검출할 수 없었다.
비교예 4: CDI 의 존재 하에 아스타잔틴 2 과 팔미트산의 반응
3 g (11.7 mmol) 의 팔미트산을 47.37 ㎖ (53 g, 740 mmol) 의 디클로로메탄에 충전했다. 2.85 g (17.55 mmol) 의 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 을 실온에서 3 개의 분량으로 각각 5 분의 간격으로 첨가했다. 혼합물을 밤새 교반하고 3.49 g (5.85 mmol) 의 아스타잔틴 2 을 그 다음 날 첨가했다. 샘플을 박막 크로마토그래피에 의해 6 시간 후에 분석하고, 그 후 133.8 ㎕ 의 아세트산을 첨가하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 20 시간 후에, 추가의 샘플을 박막 크로마토그래피에 의해 분석했다. (2 개의 크로마토그램에 대한 용리액은 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 1:2 이었다.)
도 4 는 6 시간 후에 아스타잔틴 디팔미테이트가 형성되지 않는 것을 보여준다. 기껏해야, 미량의 아스타잔틴 모노팔미테이트가 검출가능하다. 심지어는 20 시간 후에도, 다량의 반응되지 않은 아스타잔틴 2 이 여전히 남아 있고 아스타잔틴 모노팔미테이트의 일정한 부분이 존재한다. 요망되는 아스타잔틴 디팔미테이트는 오직 매우 적은 양으로 검출될 수 있다.
아스타잔틴 2 과 카르복시산 에스테르의 반응에 관한 비교예
비교예 5: Novozyme 435 의 존재 하에 아스타잔틴 2 과 비닐 팔미테이트의 반응
1.04 g (3.69 mmol) 의 비닐 팔미테이트 및 1 g (1.68 mmol) 의 거울상이성질체적으로 순수한 3S,3'S-아스타잔틴 2 을 25.45 ㎖ (20 g, 0.49 mmol) 의 아세토니트릴에 충전하고 1 g 의 Novozyme 435 (아크릴산 수지 위에 부동화된 칸디다 안타르크티카 (Candida antarctica) 로부터의 리파아제, CAS Number 9001-62-1, EC Number 232-619-9) 로 처리했다. 이러한 혼합물을 물 바쓰에서 55℃ (바쓰 온도 60℃) 로 가열했다. 이 온도에서 5 시간 후에 샘플을 박막 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 1:2) 에 의해 분석했다.
도 5 로부터 5 시간 후에 어떠한 유형의 거울상이성질체적으로 순수한 아스타잔틴 2 도 아스타잔틴 모노팔미테이트 또는 아스타잔틴 디팔미테이트로 전환되지 않은 것을 볼 수 있다.
비닐 아세테이트를 비닐 팔미테이트 대신에 사용했을 때 그 외에는 동일한 조건 하에 유사하게 불량한 결과가 얻어졌다.
아스타잔틴 2 과 산 클로라이드의 반응에 관한 실시예
실시예 1: 메틸 이미다졸의 존재 하에 아스타잔틴 2 과 팔미토일 클로라이드의 반응
2.98 g (5 mmol) 의 아스타잔틴 2 을 25 ㎖ (33.25 g, 391.5 mmol) 의 디클로로메탄에 충전하고 1.32 ㎖ (1.35 g, 16.5 mmol) 의 N-메틸이미다졸을 하나의 분량으로 (in one portion) 실온에서 첨가했다. 4.12 g (15 mmol) 의 팔미토일 클로라이드를 2 분에 걸쳐 20-28℃ 에서 드롭식으로 첨가하고 발열 반응에 의해 발생한 열을 얼음 바쓰를 통해 제거했다. 추가의 25 ㎖ (33.25 g, 391.5 mmol) 의 디클로로메탄을 혼합물에 첨가하고 이를 실온에서 2.5 시간 동안 교반하고 그 후 밤새 교반했다. 2.5 시간 후에 및 20 시간 후에 취한 샘플을 박막 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 1:2) 에 의해 분석했다.
도 6 에서 심지어는 2.5 시간 후에도 아스타잔틴 2 의 큰 비율이 상응하는 아스타잔틴 디팔미테이트로 전환되었고 추가의 비율이 아스타잔틴 모노팔미테이트로 전환되었다는 것을 볼 수 있다. 20 시간 후에, 오직 아스타잔틴 디팔미테이트만 발견된다.
실시예 2: N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 및 알킬아민 염기의 존재 하에 아스타잔틴 2 과 팔미토일 클로라이드의 반응
실시예 2a 및 실시예 2b 에서 각각 0.25 g (0.42 mmol) 의 아스타잔틴 2 을 2.09 ㎖ (2.79 g, 30 mmol) 의 디클로로메탄에 충전했다. 실시예 2a 에서, 140 mg (192.66 ㎕, 1.38 mmol) 의 트리에틸아민 (TEA) 및 5.12 mg (0.04 mmol) 의 N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 을 하나의 분량으로 첨가하고, 마찬가지로 실시예 2b 에서, 180 mg (240.77 ㎕, 1.38 mmol) 의 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 및 5.12 mg (0.04 mmol) 의 N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 을 하나의 분량으로 첨가했다. 그 후, 실시예 2a 및 실시예 2b 에서 각각의 경우에 380 ㎕ (350 mg, 1.26 mmol) 의 팔미토일 클로라이드를 첨가하고 혼합물을 밤새 교반되게 두었다. 5 시간 후에 아스타잔틴 디팔미테이트의 형성을 박막 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 1:2) 에 의해 조사했다.
도 7 로부터 트리에틸아민 (TEA) 과 촉매적 양의 N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 을 사용한 경우 5 시간 후에 이미 아스타잔틴 디팔미테이트의 큰 비율이 형성되었지만 (실시예 2a), 반면에 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 을 사용한 경우 5 시간 후에 눈에 띄는 양의 아스타잔틴 디팔미테이트가 검출될 수 없다는 것을 볼 수 있다.
실시예 3: 3-메틸피리딘 (3-피콜린) 의 존재 하에 아스타잔틴 2 과 팔미토일 클로라이드의 반응
0.25 g (0.42 mmol) 의 아스타잔틴 2 을 2.09 ㎖ (2.79 g, 30 mmol) 의 디클로로메탄에 충전했다. 130 mg (134.51 ㎕, 1.38 mmol) 의 3-메틸피리딘을 하나의 분량으로 첨가했다. 그 후, 380 ㎕ (350 mg, 1.26 mmol) 의 팔미토일 클로라이드를 첨가하고 혼합물을 밤새 교반되게 두었다. 4 시간 및 20 시간 후에 아스타잔틴 디팔미테이트의 형성을 박막 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 1:2) 에 의해 조사했다.
도 8 은 4 시간 후에 이미 아스타잔틴 2 이 아스타잔틴 디팔미테이트로 완전히 전환되고 20 시간 후에 아무 것도 변하지 않는다는 것을 분명히 보여준다.
실시예 4: 피리딘 또는 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 또는 트리에틸아민 (TEA) 의 존재 하에 아스타잔틴 2 과 팔미토일 클로라이드의 반응
0.25 g (0.42 mmol) 의 아스타잔틴 2 을 실시예 4A, 4B 및 4D 에서 각각의 경우에 2.09 ㎖ (2.79 g, 30 mmol) 의 디클로로메탄에 및 실시예 4E 에서 4.19 ㎖ (5.57 g, 70 mmol) 의 디클로로메탄에 충전했다. 실시예 4A 에서 110 mg (111.34 ㎕, 1.38 mmol) 의 피리딘, 실시예 4B 에서 180 mg (240.77 ㎕, 1.38 mmol) 의 N,N-디이소프로필아민 (DIPEA) 및 실시예 4D 및 4E 에서 각각 140 mg (192.66 ㎕, 1.38 mmol) 의 트리에틸아민 (TEA) 을 각각의 경우에 하나의 분량으로 첨가했다. 그 후, 380 ㎕ (350 mg, 1.26 mmol) 의 팔미토일 클로라이드를 모든 실시예에서 각각의 경우에 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반되게 두었다. 4 시간 후에 아스타잔틴 디팔미테이트의 형성을 박막 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 1:2) 에 의해 조사했다.
도 9 에서 두번째 레인은 4 시간 후에 취한 실시예 4A 로부터의 샘플을 보여주며, 이 시간 후에 이미 아스타잔틴 2 이 상응하는 아스타잔틴 디팔미테이트로 완전히 전환되었다는 것을 볼 수 있다. 실시예 4B 에서, 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 을 염기로서 사용하였으며, 이 시점에 오직 낮은 전환이 일어났다. 실시예 4D 및 4E 는, 트리에틸아민 (TEA) 을 염기로서 사용하였으며, 오직 유기 용매로서 사용된 디클로로메탄의 양에서만 상이했으며, 4 시간 후에 아스타잔틴 디팔미테이트가 이미 형성되었으나 반응이 아직 완료되지 않았다는 것을 보여준다.
실시예 5: 아스타잔틴 2 대 산 클로라이드 3 의 최적 몰비의 확인
실시예 5a, 5b, 5c 및 5d 에서, 0.4 g (0.67 mmol) 의 아스타잔틴 2 을 각각의 경우에 3.35 ㎖ (4.46 g, 52.48 mmol) 의 디클로로메탄에 충전하고 0.17 g (178.51 ㎕, 2.21 mmol) 의 피리딘을 각각의 경우에 첨가했다. 그 후, 실시예 5a 에서 550 mg (609.99 ㎕, 2.01 mmol) 의 팔미토일 클로라이드, 실시예 5b 에서 520 mg (569.32 ㎕, 1.89 mmol) 의 팔미토일 클로라이드, 실시예 5c 에서 480 mg (528.66 ㎕, 1.75 mmol) 의 팔미토일 클로라이드 및 실시예 5d 에서 440 mg (487.99 ㎕, 1.60 mmol) 의 팔미토일 클로라이드를 첨가했다. 혼합물을 5 시간 동안 반응하게 놔두고 각각 실시예로부터의 샘플을 HPLC 에 의해 하기 조건 하에 분석했다
칼럼:
Agilent® 로부터의 Zorbax Eclipse XDB-C18 1.8㎛ 50*4.6mm
용리액:
-A: 물 중 0.05 부피% 의 트리에틸아민
-B: 테트라하이드로푸란
검출기:
UV 검출기 γ=470 ㎚, BW=50 ㎚
유속:
1.2 ㎖/min
주입:
5 ㎕
온도:
50℃
런 (Run) 시간:12 min
압력:
약 260 bar
결과가 아래 표 1 에 제시되어 있다.
표 1:
3.2 분의 체류 시간에 아스타잔틴 2, 5.3 분의 체류 시간에 아스타잔틴 모노팔미테이트 및 6.5 분의 체류 시간에 아스타잔틴 디팔미테이트가 용리되는 것을 볼 수 있다. 실시예 5a 는 최선의 결과를 제공한다. 적분된 피크에 따르면, 92.48% 의 아스타잔틴 디팔미테이트 및 0.63% 의 아스타잔틴 모노팔미테이트가 얻어진다. 아스타잔틴 2 출발 물질은 더이상 존재하지 않는다. 그러므로, 팔미토일 클로라이드 대 아스타잔틴 2 의 몰비가 3 일 때 아스타잔틴 디팔미테이트의 특히 양호한 수율이 얻어진다.
실시예 6: 아스타잔틴 디데카노에이트의 합성
10 g (16.75 mmol) 의 아스타잔틴 2 및 4.37 g (55.29 mmol) 의 피리딘을 111.4 g 의 디클로로메탄에 충전하고 10.65 g (50.26 mmol) 의 데카노일 클로라이드를 20℃ 에서 5 분에 걸쳐 드롭식으로 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 반응하게 놔두고, 혼합물을 111.4 g 의 디클로로메탄, 0.54 g 의 메탄올로 희석하고, 30 min 후에, 16.8 g 의 물을 첨가하고 상들을 분리한다. 더 낮은 상을 17.59 g 의 10% 염산으로 및 그 후 16.75 g 의 물로 2 회 세정한다. 유기 상을 50℃ 에서 회전 증발시키고, 잔류물을 약 250 ㎖ 의 t-부틸 메틸 에테르에 용해시키고 다시 완전히 농축시킨다. 잔류물을 67 ㎖ 의 t-부틸 메틸 에테르에 용해시키고 201 ㎖ 의 에탄올을 드롭식으로 첨가한다. 혼합물을 45℃ 로 가열하고 그 후 17 h 에 걸쳐 0℃ 로 냉각시킨다. 침전된 결정질 고체를 석션 하에 여과해내고, 매회 150 ㎖ 의 에탄올로 2 회 세정하고 진공 건조 캐비넷에서 40℃ 에서 건조시킨다. 10.4 g (69% 수율) 의 아스타잔틴 디데카노에이트 (m.p. 104.8℃) 가 얻어진다.
실시예 7: 아스타잔틴 디도데카노에이트의 합성
10 g (16.75 mmol) 의 아스타잔틴 2 및 4.37 g (55.29 mmol) 의 피리딘을 111.4 g 의 디클로로메탄에 충전하고 12.2 g (50.26 mmol) 의 도데카노일 클로라이드를 20℃ 에서 5 분에 걸쳐 드롭식으로 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 반응하게 놔두고, 혼합물을 111.4 g 의 디클로로메탄, 0.54 g 의 메탄올로 희석하고, 30 min 후에, 16.8 g 의 물을 첨가하고 상들을 분리한다. 더 낮은 상을 17.59 g 의 10% 염산으로 및 그 후 16.75 g 의 물로 2 회 세정한다. 유기 상을 50℃ 에서 회전 증발시키고, 잔류물을 약 250 ㎖ 의 t-부틸 메틸 에테르에 용해시키고 다시 완전히 농축시킨다. 잔류물을 67℃ 에서 117 ㎖ 의 t-부틸 메틸 에테르에 거의 용해시키고 201 ㎖ 의 에탄올을 드롭식으로 첨가한다. 혼합물을 초기에 45℃ 로 및 그 후 0℃ 로 17 h 에 걸쳐 냉각시킨다. 침전된 결정질 고체를 석션 하에 여과해내고, 매회 200 ㎖ 의 에탄올로 2 회 세정하고 진공 건조 캐비넷에서 40℃ 에서 건조시킨다. 11.7 g (73% 수율) 의 아스타잔틴 디도데카노에이트 (m.p. 130.0℃) 가 얻어진다.
실시예 8: 아스타잔틴 디헥사데카노에이트의 합성
7.6 g (12.7 mmol) 의 아스타잔틴 및 2.98 g (37.7 mmol) 의 피리딘을 75.9 g 의 디클로로메탄에 충전하고 9.42 g (34.3 mmol) 의 헥사데카노일 클로라이드를 20℃ 에서 5 분에 걸쳐 드롭식으로 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 반응하게 놔두고, 혼합물을 75.9 g 의 디클로로메탄, 0.37 g 의 메탄올로 희석하고, 30 min 후에, 11.4 g 의 물을 첨가하고 상들을 분리한다. 더 낮은 상을 11.4 g 의 10% 염산으로 및 그 후 11.4 g 의 물로 2 회 세정한다. 유기 상을 50℃ 에서 회전 증발시키고, 잔류물을 약 217 ㎖ 의 t-부틸 메틸 에테르에 용해시키고 다시 완전히 농축시킨다. 잔류물을 50℃ 에서 217 ㎖ 의 에틸 아세테이트에 거의 용해시키고 108 ㎖ 의 에탄올을 드롭식으로 첨가한다. 혼합물을 초기에 45℃ 로 및 그 후 0℃ 로 17 h 에 걸쳐 냉각시킨다. 침전된 결정질 고체를 석션 하에 여과해내고, 매회 72 ㎖ 의 에탄올로 2 회 세정하고 진공 건조 캐비넷에서 40℃ 에서 건조시킨다. 10 g (73% 수율) 의 아스타잔틴 디헥사데카노에이트 (m.p. 79.7℃) 가 얻어진다.
실시예 9: 아스타잔틴 디옥타데카노에이트의 합성
10 g (16.75 mmol) 의 아스타잔틴 및 4.37 g (55.29 mmol) 의 피리딘을 111.4 g 의 디클로로메탄에 충전하고 16.9 g (50.26 mmol) 의 옥타데카노일 클로라이드를 20℃ 에서 5 분에 걸쳐 드롭식으로 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 반응하게 놔두고, 혼합물을 111.4 g 의 디클로로메탄, 0.54 g 의 메탄올로 희석하고, 30 min 후에, 16.8 g 의 물을 첨가하고 상들을 분리한다. 더 낮은 상을 17.59 g 의 10% 염산으로 및 그 후 16.75 g 의 물로 2 회 세정한다. 유기 상을 50℃ 에서 회전 증발시키고, 잔류물을 약 250 ㎖ 의 t-부틸 메틸 에테르에 용해시키고 다시 완전히 농축시킨다. 잔류물을 53℃ 에서 67 ㎖ 의 t-부틸 메틸 에테르 및 201 ㎖ 의 에탄올에 용해시킨다. 혼합물을 45℃ 로 냉각시키고, 시드 (seed) 하고 그 후 17 h 에 걸쳐 0℃ 로 냉각시킨다. 침전된 결정질 고체를 석션 하에 여과해내고, 매회 200 ㎖ 의 에탄올로 2 회 세정하고 진공 건조 캐비넷에서 40℃ 에서 건조시킨다. 15.1 g (80% 수율) 의 아스타잔틴 디옥타데카노에이트 (m.p. 70.5℃) 가 얻어진다.
발명에 따른 방법은, 그러나, 위에 기재된 어떠한 구현예에도 제한되지 않고, 여러 가지 방식으로 적용가능하다.
본 공개는 일반식 1 의 아스타잔틴 디에스테르의 환경 친화적이고, 지속가능하고, 비용-효과적인 제조 방법을 제공하며, 여기에서 일반식 2 의 아스타잔틴은 일반식 3 의 지방산 클로라이드로 이중으로 에스테르화된다. 이 목적을 위해, 화합물 2 및 3 은 유기 용매에서 일반식 4 의 질소-함유 염기의 존재 하에 반응된다. 본 발명은 추가로 인간 또는 동물 영양에서의, 디에스테르 1 [식에서 R 은 C13 - C19-알킬, C13 - C19-알케닐, C13 - C19-알크디에닐 및 C13 - C19-알크트리에닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 잔기임] 의 비-치료적 용도 및 또한 의약으로서의 및 또한 의약 제제에서의 성분으로서의, 방법에 따라 제조된 디에스테르 1 의 치료적 용도에 관한 것이다.
Claims (17)
- 일반식 (1) 의 아스타잔틴 디에스테르의 제조 방법으로서,
[식에서 위치 3 및 3' 에서의 비대칭 중심은 라세미이거나, 또는 각각 (S) 또는 (R) 입체배치를 갖고 R 은 C9 - C19-알킬, C9 - C19-알케닐, C9 - C19-알크디에닐 및 C9 - C19-알크트리에닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 잔기임],
일반식 (2) 의 아스타잔틴이
유기 용매에서
일반식 (3) 의 산 클로라이드와
[식에서 R 은 일반식 (1) 에서 정의된 바와 같음],
적어도 하나의 일반식 (4) 의 질소-함유 염기의 존재 하에 반응되는 방법
NR1R2R3 (4)
[식에서 R1, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 하기로 이루어지는 군으로부터 선택됨
- 포화 C1 - C6 사슬,
- 불포화 C1 - C6 사슬,
- 방향족 C6 고리,
- 3 개의 잔기 R1, R2 및 R3 중 2 개로부터 형성된 C1 - C6 사슬, 여기에서 상기 2 개의 잔기는 서로 연결되어 있고, 염기 (4) 의 질소 원자와 함께, 알킬화된 또는 비-알킬화된 헤테로사이클 또는 알킬화된 또는 비-알킬화된 헤테로방향족 사이클을 형성함, 또는
- 3 개의 잔기 R1, R2 및 R3 중 2 개로부터 형성된 C1 - C6 사슬, 여기에서 상기 2 개의 잔기는 추가의 질소 원자를 통해 서로 연결되어 있고, 염기 (4) 의 질소 원자와 함께, 알킬화된 또는 비-알킬화된 헤테로사이클 또는 알킬화된 또는 비-알킬화된 헤테로방향족 사이클을 형성함]. - 제 1 항에 있어서, 일반식 (2) 의 아스타잔틴이 유기 용매에서, 아스타잔틴 (2) 을 기준으로, 2-배 초과 몰 과잉의 일반식 (3) 의 산 클로라이드와, 적어도 하나의 일반식 (4) 의 질소-함유 염기의 존재 하에 반응되는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 일반식 (2) 의 아스타잔틴이 유기 용매에서, 아스타잔틴 (2) 을 기준으로, 2.1-배 내지 9-배 몰 과잉, 바람직하게는 2.3-배 내지 7-배 몰 과잉, 더욱 바람직하게는 2.5-배 내지 5-배 몰 과잉, 가장 바람직하게는 2.7-배 내지 3-배 몰 과잉의 일반식 (3) 의 산 클로라이드와, 적어도 하나의 일반식 (4) 의 질소-함유 염기의 존재 하에 반응되는 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 (2) 의 아스타잔틴이 염소-함유 유기 용매에서, 바람직하게는 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 1,1-디클로로에탄, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 테트라클로로에틸렌, 퍼클로로에틸렌, 클로로벤젠 또는 이들 용매 중 적어도 둘의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 염소-함유 유기 용매에서 일반식 (3) 의 산 클로라이드와, 적어도 하나의 일반식 (4) 의 질소-함유 염기의 존재 하에 반응되는 방법.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 (2) 의 아스타잔틴이 유기 용매에서 일반식 (3) 의 산 클로라이드와, 적어도 하나의 일반식 (4) 의 질소-함유 염기의 존재 하에 -20 내지 + 100℃ 의 온도 범위에서, 특히 0℃ 내지 60℃ 의 온도 범위에서 반응되는 방법.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 (2) 의 아스타잔틴이 유기 용매에서 일반식 (3) 의 산 클로라이드와, 적어도 하나의 일반식 (4) 의 질소-함유 염기의 존재 하에 반응되며, 염기 (4) 가 모노시클릭 질소-함유 염기, 바람직하게는 피리딘 또는 이미다졸 및 바이시클릭 질소-함유 염기 예컨대 DBU 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 (2) 의 아스타잔틴이 유기 용매에서 일반식 (3) 의 산 클로라이드와, 적어도 하나의 일반식 (4) 의 질소-함유 염기의 존재 하에 반응되며, 염기 (4) 가 일반식 (3) 의 산 클로라이드를 기준으로 1 내지 3-배 몰비, 바람직하게는 1.1 내지 2-배 몰비로, 가장 바람직하게는 1.1 내지 1.5-배 몰비로 사용되는 방법.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 (2) 의 아스타잔틴이 유기 용매에서 일반식 (3) 의 산 클로라이드와, 적어도 하나의 일반식 (4) 의 질소-함유 염기의 존재 하에 반응되고; 결과적인 반응 혼합물이 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물로 처리되는 방법
일반식 (5) 의 알코올
R4OH (5) [식에서 R4 는 C1 - C6-알킬과 동등함]; 및
일반식 (6) 의 아민
R5R6NH (6) [식에서 R5 및 R6 은 각각 독립적으로 H 또는 C1 - C6-알킬과 동등하며, 식에서 R5 및 R6 은 각각 독립적 기를 형성하거나 또는 서로 연결되어 있음]. - 제 8 항에 있어서, 일반식 (2) 의 아스타잔틴이 유기 용매에서 일반식 (3) 의 산 클로라이드와, 적어도 하나의 일반식 (4) 의 질소-함유 염기의 존재 하에 반응되고; 결과적인 반응 혼합물이, 산 클로라이드 (3) 의 양을 기준으로, 몰 부족의 일반식 (5) 의 알코올 및 일반식 (6) 의 아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물로 처리되는 방법.
- 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 일반식 (2) 의 아스타잔틴이 유기 용매에서 일반식 (3) 의 산 클로라이드와, 적어도 하나의 일반식 (4) 의 질소-함유 염기의 존재 하에 반응되고; 결과적인 반응 혼합물이, 산 클로라이드 (3) 의 양을 기준으로, 0.1 내지 0.9-배 몰 양, 바람직하게는 0.2 내지 0.7-배 몰 양, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 0.6-배 몰 양, 가장 바람직하게는 0.34 내지 0.5-배 몰 양의, 일반식 (5) 의 알코올 및 일반식 (6) 의 아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물로 처리되는 방법.
- 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 (2) 의 아스타잔틴이 유기 용매에서 일반식 (3) 의 산 클로라이드와, 적어도 하나의 일반식 (4) 의 질소-함유 염기의 존재 하에 반응되고; 결과적인 반응 혼합물이 메탄올, 에탄올 및 n-프로판올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 일반식 (5) 의 알코올로 처리되는 방법.
- 제 8 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 (2) 의 아스타잔틴이 유기 용매에서 일반식 (3) 의 산 클로라이드와, 적어도 하나의 일반식 (4) 의 질소-함유 염기의 존재 하에 반응되고; 결과적인 반응 혼합물이 일반식 (5) 의 알코올 및 일반식 (6) 의 아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물로 10 min 내지 3 h 의 기간에 걸쳐, 바람직하게는 20 min 내지 2 h, 가장 바람직하게는 30 min 내지 1 h 의 기간에 걸쳐 처리되는 방법.
- 제 8 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 (2) 의 아스타잔틴이 유기 용매에서 일반식 (3) 의 산 클로라이드와, 적어도 하나의 일반식 (4) 의 질소-함유 염기의 존재 하에 반응되며; 결과적인 반응 혼합물이 일반식 (5) 의 알코올 및 일반식 (6) 의 아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물로 처리되고; 일반식 (1) 의 반응 산물이 또다른 용매 또는 둘 이상의 용매의 혼합물로부터 결정화되는 방법.
- 제 8 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 (2) 의 아스타잔틴이 유기 용매에서 일반식 (3) 의 산 클로라이드와, 적어도 하나의 일반식 (4) 의 질소-함유 염기의 존재 하에 반응되며; 결과적인 반응 혼합물이 일반식 (5) 의 알코올 및 일반식 (6) 의 아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물로 처리되고; 물이 후속적으로 반응 혼합물에 첨가되는 방법.
- 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, 결과적인 반응 혼합물이 일반식 (5) 의 알코올 및 일반식 (6) 의 아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물로 처리되며; 물이 후속적으로 반응 혼합물에 첨가되고, 상기 반응 혼합물이 산성 워크-업 (work-up) 에 적용되고; 일반식 (1) 의 반응 산물이 또다른 용매 또는 둘 이상의 용매의 혼합물로부터 결정화되는 방법.
- 인간 또는 동물 영양에서의 및 또한 인간 또는 동물 영양을 위한 제제에서의, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조된 디에스테르 (1) [식에서 R 은 C13 - C19-알킬, C13 - C19-알케닐, C13 - C19-알크디에닐 및 C13 - C19-알크트리에닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 잔기임]; 바람직하게는 디에스테르 (1) [식에서 R 은 C15 - C19-알킬, C15 - C19-알케닐, C15 - C19-알크디에닐 및 C15 - C19-알크트리에닐로 이루어지는 군으로부터; 더욱 바람직하게는 C16 - C19-알킬, C16 - C19-알케닐, C16 - C19-알크디에닐 및 C16 - C19-알크트리에닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 잔기임]; 가장 바람직하게는 디에스테르 (1) [식에서 R 은 C16 - C18-알킬, C16 - C18-알케닐, C16 - C18-알크디에닐 및 C16 - C18-알크트리에닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 잔기임] 의 비-치료적 용도.
- 의약으로서의 및 또한 의약 제제를 위한 성분으로서의 치료적 사용을 위한, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조된 디에스테르 (1); 바람직하게는 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조된 디에스테르 (1) [식에서 R 은 C13 - C19-알킬, C13 - C19-알케닐, C13 - C19-알크디에닐 및 C13 - C19-알크트리에닐로 이루어지는 군으로부터; 더욱 바람직하게는 C15 - C19-알킬, C15 - C19-알케닐, C15 - C19-알크디에닐 및 C15 - C19-알크트리에닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 잔기임]; 더더욱 바람직하게는 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조된 디에스테르 (1) [식에서 R 은 C16 - C19-알킬, C16 - C19-알케닐, C16 - C19-알크디에닐 및 C16 - C19-알크트리에닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 잔기임]; 가장 바람직하게는 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조된 디에스테르 (1) [식에서 R 은 C16 - C18-알킬, C16 - C18-알케닐, C16 - C18-알크디에닐 및 C16 - C18-알크트리에닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 잔기임].
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