EP3191448A1 - Verfahren zur herstellung von astaxanthinestern - Google Patents

Verfahren zur herstellung von astaxanthinestern

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Publication number
EP3191448A1
EP3191448A1 EP15750406.9A EP15750406A EP3191448A1 EP 3191448 A1 EP3191448 A1 EP 3191448A1 EP 15750406 A EP15750406 A EP 15750406A EP 3191448 A1 EP3191448 A1 EP 3191448A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
general formula
astaxanthin
formula
group
acid chloride
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP15750406.9A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Bernd Schäfer
Stefan BENSON
Wolfgang Siegel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of EP3191448A1 publication Critical patent/EP3191448A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/24—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by six-membered non-aromatic rings, e.g. beta-carotene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Definitions

  • the present invention relates to a process for producing an astaxanthin diester and its use.
  • diesters of astaxanthin have also been described so far. As a rule, these are diesters which carry further O, S and N-containing functional groups in the acid radical. Examples which may be mentioned are astaxanthin diethyl succinate, astaxanthin di (3-methylthio propionate) and astaxanthin dinicotinate (WO 2003/066 583 A1, WO 201 1/095 571).
  • astaxanthin is reacted with the acids, the acid chlorides or acid anhydrides in the presence of coupling reagents, such as ethyl chloroformate or N, N-dicyclohexylcarbodiimide, or bases, such as triethylamine or pyridine, and catalysts, such as DMAP.
  • coupling reagents such as ethyl chloroformate or N, N-dicyclohexylcarbodiimide
  • bases such as triethylamine or pyridine
  • catalysts such as DMAP.
  • a fatty acid ester of astaxanthin which is obtained by esterifying zeaxanthin according to the teaching of Spanish patent ES 2223270 and then oxidizing this ester with pyridinium chlorochromate. Specifically, starting from zeaxanthin, the dipalmitate is produced and the resulting astaxanthin dipalmitate is obtained by oxidation.
  • Astacin of formula A differs structurally from astaxanthin of formula 2 below
  • asymmetric center in position 3 and 3 ' is configured racemically, or in each case (S) - or (R) -, and R stands for a radical which is selected from the group consisting of C9-C19-alkyl-, C9-C19- Alkenyl, C9-C19-alcadienyl, C9-C19-alkylsyl, according to an inventive manufacturing method, in which astaxanthin of the formula 2
  • R 1 , R 2 and R 3 are independently selected from the group consisting of a saturated C1 - C6-chain, an unsaturated C1 - C6 chain, an aromatic C6 ring, a C1 - C6 chain, which is formed from two of the three radicals R 1, R 2 and R 3, these two radicals are linked to one another form together with the nitrogen atom of the base 4 is an alkylated or non-alkylated heterocycle or an alkylated or non-alkylated heteroaromatic cycle or, a C1 - C6 chain, consisting of two of the three radicals R 1, R 2 is formed, and R 3, wherein these two radicals are linked together via another nitrogen atom and, together with the nitrogen atom of the base 4, an alkylated or non-alkylated heterocycle or an alkyl
  • astaxanthin of formula 2 and astacin of formula A are completely different in their reactivity. Therefore, for the person skilled in the art, the esterification of astaxanthin of the formula 2 and of astacin of the formula A are two fundamentally different things, which are to be found essentially in the steric conditions of the six-membered system.
  • Example 8 of the Widmer article in Pyridin This compound is thus concentrated, that is, used simultaneously as a solvent and nitrogen-containing base.
  • the expert would have exchanged astacin for astaxanthin following Widmer, but otherwise chose the reaction conditions exactly the same, in the hope of achieving a conversion to the corresponding diester at all. Ergo, he would have worked in concentrated pyridine to achieve near-acceptable esterification of this molecule, based on Widmer, knowing the poor reactivity of astaxanthin.
  • the inventive method thus differs by two essential features: 1. Instead of astacin of the formula A, astaxanthin of the formula 2 is used for the reaction in a corresponding diester. 2. An organic solvent instead of pyridine is used as the solvent. That astaxanthin despite the discouraging results in the comparative experiments with an acid chloride in good yields and after a short reaction time to the corresponding diester react and that this is possible even in an organic solvent and not exclusively in pure pyridine, is quite surprising and was for the applicant amazing.
  • racemic as used in claim 1 means that the stereochemistry at position 3 or 3 'is arbitrary.
  • (S) -configuration means such an arrangement of the individual substituents at positions 3 and 3', respectively. in that the counting is carried out from the heaviest substituent to the lightest substituent in the counterclockwise direction, that is to the left, while the term “(R) -configuring” is to be carried out clockwise, that is to the right, based on both counting methods, that the lightest substituent R comprises the radicals C9 C19 alkyl, C9 C19 alkenyl, C9 C19 alkadienyl, C9 C19 alkoxyls.
  • C9-C19-alkyl are meant all those radicals which contain at least 9 and at most 19 saturated carbon atoms.
  • C 9 -C 19 -alkyl is accordingly selected from the group consisting of n-nonyl or n-pelargonyl, n-decyl or n-capryl, n-undecyl, dodecyl or n-lauryl, n-tridecyl, n-tetradecyl or n-myristyl , n-pentadecyl, n-hexadecyl or n-palmityl, n-heptadecyl, n-octadecyl or n-stearyl, n-nonadecyl.
  • C9-C19 alkenyl is meant all those radicals containing at least 9 and at most 19 carbon atoms, two of which are linked together via an E or Z-double bond.
  • C9-C19 alkenyl is preferably understood to mean all those radicals which contain at least 9 and at most 19 linearly interconnected carbon atoms, two of which are linked to one another via an E or Z-double bond.
  • C 9 -C 19 alkenyl is accordingly selected from the group consisting of n-nonenyl, n-decenyl, n-undecenyl, n-dodecenyl, n-tridecenyl, n-tetradecenyl, n-pentadecenyl, n-hexadecenyl, for example, (9Z) n hexadec-9-enyl or palmitoleinyl, n-heptadecenyl, n-octadecenyl, for example, (9Z) n-octadec-9-enyl or oleyl, (9E) n-octadec-9-enyl or elaidinyl, n-nonadecenyl.
  • C9-C19-alkadienyl are meant all those radicals which contain at least 9 and at most 19 carbon atoms, these radicals having two E and / or Z-containing double bonds.
  • C9-C19-alkadienyl is accordingly selected from the group consisting of n-nonadienyl, n-decadienyl, n-undecadienyl, n-dodecadienyl, n-tridecadienyl, n-tetradecadienyl, n-pentadecadienyl, n- hexadecadienyl, n-heptadecadienyl, n-octadecadienyl, for example, [(9Z, 12Z) octadeca-9,12-dienyl or linolyl, n-nonadecadienyl.
  • C9-C19-alkyls are all those radicals which contain at least 9 and at most 19 carbon atoms, these radicals having three E and / or Z-containing double bonds.
  • Under C9 - C19- Alktrienyl are preferably all those radicals which contain at least 9 and at most 19 linearly interconnected carbon atoms, these radicals having three E and / or Z-containing double bonds.
  • C 9 -C 19 -alkylene is accordingly selected from the group consisting of n-nonatrienyl, n-decatrienyl, n-undecatrienyl, n-dodecatrienyl, n-tridecatrienyl, n-tetradecatrienyl, n-pentadecatrienyl, n-hexadecatrienyl, n-heptadecatrienyl, n octadecatrienyl for example (9Z, 12Z, 15Z) -octadeca-9,12,15-trienyl or linolenyl, (6Z, 9Z, 12Z) -octadeca-6,9,12-trienyl or gamma-linolenyl, (9Z, 11 £, 13E) - octadeca-9,1 1, 13-trienyl or elaeostearinyl, (5Z, 9Z,
  • C9-C19-alkylsyl comprises the alkyl radical of arachidonic acid, ie a radical having 19 C atoms and four double bonds (formally a C19-alktetraenyl radical, which for the sake of readability is also included under the name "C9-C19-alkylrylsyl”) ,
  • Suitable solvents for the inventive method are all organic solvents in which astaxanthin and the corresponding reactants are sufficiently soluble.
  • the organic solvent therefore comprises at least one compound selected from the group consisting of dichloromethane, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran, ethylene carbonate, propylene carbonate, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, ethyl acetate, n-propyl acetate, toluene, xylene, heptane, hexane , Pentane, N-methyl-2-pyrrolidone, dioxane, 2-methyl-tetrahydrofuran, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether, diethyl ether, di-n-butyl ether, acetonitrile, trichloromethane, chlorobenzene and preferably from the group consisting of dichloromethane,
  • nitrogen-containing base of the general formula 4" are meant all bases which contain at least one nitrogen atom, furthermore the radicals R 1 , R 2 , R 3 and with hydrogen chloride (HCl) form a hydrochloride Amides are not included in the term “Nitrogenous base”.
  • a "saturated C 1 -C 6 chain” according to the invention is selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl , n-hexyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
  • a "C1-C6 unsaturated chain” according to the invention is selected from the group consisting of vinyl, allyl, prenyl, isoprenyl, homoallyl, cyclopentadienyl, cyclohexenyl.
  • a continuation of the inventive method provides that the astaxanthin of the formula 2 in the organic solvent with a relative to astaxanthin 2 greater than twice the molar excess of the acid chloride of the general formula 3 in the presence at least
  • technical acid chloride is never completely free of the corresponding free carboxylic acids, especially if it is more widely used - zen or im continuous operation is being worked on.
  • a further more specific embodiment of the inventive method provides to convert the astaxanthin of formula 2 in the organic solvent with a based on astaxanthin 2, Ifachen to 9 times the molar excess of the acid chloride of the general formula 3 in the presence of at least one nitrogen-containing base of the general formula 4, preferably at a molar excess of 2.3 to 7 times molar excess, more preferably 2.5 to 5 molar excess, and most preferably 2.7 to 3 molar molar excess.
  • the amount of acid chloride used of the general formula 3 should be at least as large according to the above statements that by hydrolysis and caused by anhydride losses are compensated and per mole of astaxanthin of formula 2 at least 2 moles of reactive acid chloride of the general formula 3 are available.
  • a further aspect of the invention envisages reacting astaxanthin of the formula 2 in a chlorine-containing organic solvent with the acid chloride of the general formula 3 in the presence of at least one nitrogen-containing base of the general formula 4, preferably in a chlorine-containing organic solvent is selected from the group consisting of dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1, 1-dichloroethane, 1, 2-dichloroethane, trichlorethylene, tetrachlorethylene, perchlorethylene, chlorobenzene or a mixture of at least two of these solvents.
  • chlorine-containing solvents such as dichloromethane, trichloromethane or chlorobenzene, or a mixture of these solvents.
  • Typical of xanthophylls and also of beta-carotene itself is that they dissolve only moderately to not in solvents. This is also confirmed by Widmer on p. 678 in the last paragraph of the publication Helv. Chim. Acta.
  • this aspect of the method also has inventive significance.
  • the inventive method should be compared to the prior art, inter alia, energy-saving and cost.
  • This goal is achieved when the astaxanthin of formula 2 in a temperature range from -20 to + 100 ° C, in particular in a temperature range from 0 ° C to 60 ° C, in the organic solvent with the acid chloride of general formula 3 in the presence of at least one Nitrogen-containing base of general formula 4 is reacted. That is, one carries out the inventive reaction in a temperature range of -20 to + 100 ° C, in particular in a temperature range of 0 ° C to 60 ° C, by.
  • an inventive redirection determines astaxanthin of formula 2 in the organic solvent with the acid chloride of general formula 3 in the presence of at least one nitrogen-containing Base of the general formula 4, wherein the base 4 is selected from the group consisting of monocyclic nitrogen-containing bases, preferably pyridines or imidazoles and bicyclic nitrogen-containing bases, such as DBU.
  • the base used is preferably monocyclic nitrogen-containing bases, such as pyridines, in particular pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 3-methylpyridine and 5-ethyl-2-methylpyridine or imidazoles, such as N-methylimidazole or bicyclic nitrogen-containing bases, such as DBU.
  • pyridines such as pyridines, in particular pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 3-methylpyridine and 5-ethyl-2-methylpyridine or imidazoles, such as N-methylimidazole or bicyclic nitrogen-containing bases, such as DBU.
  • Monocyclic nitrogenous bases are selected from the group comprising aziridines, azetidines, pyrroles, pyrrolidines, pyrrazoles, imidazoles, triazoles, tetrazoles, pyridines, pyridazines, pyrimidines, pyrazines, triazines, tetrazines.
  • Bicyclic nitrogen-containing bases are selected from the groups comprising indoles, quinoline, isoquinolines, purines, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1, 5-diazabicyclo [4.3.0] non- 5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 4- (N-pyrrolidinyl) -pyridine.
  • the nitrogenous base of general formula 4 is particularly preferably selected from the group consisting of N-methylimidazole, 2-methylimidazole, 4-methylimidazole, pyridine, 3-methylpyridine, 2-methylpyridine, 4-methylpyridine, 4-dimethylaminopyridine, 5-ethyl 2-methylpyridine, nicotine, because complete conversions of the acid chloride of the general formula 3 with astaxanthin of the formula 2 to the corresponding astaxanthin diester of the general formula 1 can be achieved with these nitrogenous bases.
  • an important embodiment of the inventive method provides that astaxamines of formula 2 is reacted in the organic solvent with the acid chloride of the general formula 3 in the presence of at least one nitrogen-containing base of the general formula 4, wherein the base 4 is selected from A group consisting of N-methylimidazole, 2-methylimidazole, 4-methylimidazole, pyridine, 3-methylpyridine, 2-methylpyridine, 4-methylpyridine, 4-dimethylaminopyridine, 4- (N-pyrrolidinyl) -pyridine, 5-ethyl-2-methylpyridine , Nicotine.
  • the diester 1 is achieved when the astaxanthin of formula 2 is reacted in the organic solvent with the acid chloride of the general formula 3 in the presence of at least one nitrogen-containing base of the general formula 4, wherein the Base 4 is selected from the group consisting of N-methylimidazole, pyridine, 3-methylpyridine, 4-dimethylaminopyridine, 5-ethyl-2-methylpyridine.
  • the compound 1, 1'-carbonyldiimidazole (CDI) is not to be counted among the cyclic nitrogenous bases since it is an activating reagent for a carboxylic acid (see comparative examples below).
  • the nitrogen-containing bases of the general formula 3 are generally water-soluble, but partly dissolve also in the organic solvent or precipitate out as the hydrochloride. Thus, a complete separation from the reaction mixture is particularly costly if said bases are used in amounts that exceed those required for the reaction control far.
  • a further aspect of the invention is to convert the astaxamines of the formula 2 in the organic solvent with the acid chloride of the general formula 3 in the presence of at least one nitrogen-containing base of the general formula 4, wherein the base based on the Acid chloride of the general formula 3 is used in 1 to 3 times the molar ratio, preferably in 1, 1 to 2 times the molar ratio and most preferably in 1, 1 to 1, 5 times the molar ratio.
  • the radicals R 5 and R 6 are selected from the group consisting of H, C 1 -C 6 -alkyl.
  • the radical R 4 contains all those groupings which can be summarized by the term C 1 -C 6 -alkyl.
  • the term C 1 -C 6 -alkyl includes all those groupings which are selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl , n-hexyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
  • the resulting reaction mixture ie the reaction mixture after the esterification reaction, treated with at least one compound selected from alcohols of the general formula 5 and amines of the general formula 6, formed from excess acid chloride of the general formula 3 as well as from the formed Anhydrides, the corresponding ester and / or the corresponding amide.
  • Both amides and esters of the acid chloride of the general formula 3 can be more easily separated from the reaction mixture in contrast to the previously mentioned anhydride. By this measure, it is possible to isolate diester of formula 1 in a simple manner as a solid.
  • the subject of a particularly preferred variant of the inventive method is therefore, the astaxanthin of formula 2 in dichloromethane, trichloromethane, chlorobenzene or a mixture of at least two of these organic solvents with the acid chloride of general formula 3 in the presence of at least one nitrogen-containing base, which is selected from the group consisting of N-methylimidazole, pyridine, 3-methylpyridine, 4-dimethylaminopyridine, 5-ethyl-2-methylpyridine react; and the resulting reaction mixture with at least one compound selected from the group consisting of alcohols of the general formula 5: R 4 OH with R 4 is C 1 -C 6 -alkyl and amines of the general formula 6: R 5 R 6 NH with R 5 and R 6 are independently H or C 1 -C 6 -alkyl wherein R 5 and R 6 are each either an independent group or linked together.
  • at least one nitrogen-containing base which is selected from the group consisting of N-methylimidazole, pyridine,
  • salts may form. These salts must be separated from the reaction product.
  • certain alcohols such as methanol, tend to partition in a two-phase mixture in both the polar phase and the hydrophobic or organic phase.
  • Compound fertilize for example, are well soluble in methanol, then will also be distributed to both phases and there is no complete, therefore undesirable separation of these compounds in one phase.
  • a process has been found to be particularly practicable, is reacted in the astaxanthin of formula 2 in the organic solvent with the acid chloride of the general formula 3 in the presence of at least one nitrogen-containing base of the general formula 4; and the reaction mixture obtained with the 0.1 to 0.9 times the molar amount based on the amount of acid chloride 3 at least one compound which is selected from the group consisting of alcohols of the general formula 5 and amines of the general formula 6 is added, preferably with 0.2 to 0.7 times the molar amount, more preferably 0.3 to 0.6 times the molar amount, and most preferably 0.34 to 0.5 times the molar amount.
  • the inventive process also provides that astaxanthin of the formula 2 is reacted in the organic solvent with the acid chloride of the general formula 3 in the presence of at least one nitrogen-containing base of the general formula 4; and that the reaction mixture obtained is admixed with at least one alcohol of the general formula 5 which is selected from the group consisting of methanol, ethanol, n-propanol. These primary alcohols are reasonably available and cause the diester 1 to be obtained as a solid due to the described separation of by-products.
  • inventive method determines that astaxanthin of formula 2 is reacted in the organic solvent with the acid chloride of the general formula 3 in the presence of at least one nitrogen-containing base of the general formula 4; and in that the resulting reaction mixture is reacted with at least one amine selected from the group consisting of methylamine, ethylamine, n-propylamine, isopropylamine, n-butylamine, sec-butylamine, tert-butylamine, isobutylamine, n-pentylamine, aniline, benzylamine , is offset. Also, these amines can be purchased inexpensively and cause the diester 1 is obtained as a result of the described separation of by-products.
  • a further elaborated variant of the inventive method provides to convert astaxanthin of the formula 2 in the organic solvent with the acid chloride of the general formula 3 in the presence of at least one nitrogen-containing base of the general formula 4; and the reaction mixture obtained with at least one compound selected from the group consisting of alcohols of the general formula 5 and amines of the general formula 6 for a period of 10 minutes to 3 hours, preferably for a period of 20 minutes to 2 hours, and most preferably from 30 minutes to 1 hour.
  • Formula 2 is reacted in the organic solvent with the acid chloride of the general formula 3 in the presence of at least one nitrogen-containing base of the general formula 4; that the resulting reaction mixture is admixed with at least one compound selected from the group consisting of alcohols of the general formula 5 and amines of the general formula 6; and that the reaction product of the general formula 1 is crystallized from a further solvent or a mixture of a plurality of solvents.
  • Another solvent to be considered is any solvent from which the diester 1 can be crystallized.
  • the further solvent is alcohols with short alkyl chains, for example methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, sec-
  • a mixture of several solvents is generally understood as meaning a mixture of one of the organic solvents with another solvent. More precisely, the solvent in the heat is added to the organic solvent so much more solvent that the diester of formula 1 is barely dissolved.
  • a further optimized good yield yielding embodiment of the inventive method determines that astaxanthin of formula 2 in dichloromethane with the acid chloride of general formula 3 in the presence of at least one selected from the group consisting of N-methylimidazole, pyridine, 3-methylpyridine, 4-dimethylaminopyridine 5-ethyl-2-methylpyridine is reacted with selected nitrogen-containing base; the reaction mixture obtained is treated with at least one compound selected from the group consisting of methanol, ethanol and n-propanol; and that the reaction product of the general formula 1 is crystallized from an alcohol / ether mixture or from an alcohol / ester mixture.
  • An alcohol ether mixture consists of at least one alcohol selected from the group consisting of methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol, isobutanol, tert-butanol and the various pentanols, and also cyclopentanol and cyclohexanol; and at least one ether selected from the group consisting of diethyl ether, dipropyl ether, diisopropyl ether, methyl isopropyl ether, t-butyl methyl ether, di-butyl ether, dicyclopentyl ether, cyclopentyl methyl ether.
  • An alcohol / ester mixture consists of at least one alcohol which is selected from the group consisting of methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol, isobutanol, tert-butanol and the various pentanols further Cyclopentanol and cyclohexanol; and at least one ester selected from the group consisting of methyl formate, ethyl formate, n-propyl formate, iso-propyl formate, n-butyl formate, methyl acetate, ethyl acetate, n-propyl acetate, iso-propyl acetate, n-butyl acetate, methyl propionate, ethyl propionate, n-propylpropionate, iso-propylpropionate, n-butylpropionate.
  • the reaction mixture is due to the various added bases more or less strongly alkaline. Under basic conditions, esters as well as the diester of formula 1 are only moderately stable over time. Remedy here brings another embodiment of the inventive method in which the astaxanthin of formula 2 is reacted in the organic solvent with the acid chloride of the general formula 3 in the presence of at least one nitrogen-containing base of the general formula 4; the reaction mixture obtained with at least one compound which is selected from the group consisting of alcohols of the general formula 5 and amines of the general formula 6 is added; it is subjected to an acidic work-up; and the reaction product of general formula 1 is crystallized from a further solvent or a mixture of a plurality of solvents.
  • acidic work-up is meant any kind of action on the reaction mixture which brings it to a neutral or slightly acidic pH, usually this action means adding a Br ⁇ nsted acid, for example sulfuric acid, hydrochloric acid , Phosphoric acid, citric acid, formic acid or acetic acid.
  • a Br ⁇ nsted acid for example sulfuric acid, hydrochloric acid , Phosphoric acid, citric acid, formic acid or acetic acid.
  • the following inventive embodiment is advantageous. It describes a process in which the astaxanthin of formula 2 is reacted in the organic solvent with the acid chloride of the general formula 3 in the presence of at least one nitrogen-containing base of the general formula 4; the resulting reaction mixture is admixed with at least one compound selected from the group consisting of alcohols of general formula 5 and amines of general formula 6; water is subsequently added to it, subjected to an acidic work-up; and that the reaction product of the general formula 1 is crystallized from a further solvent or a mixture of a plurality of solvents.
  • a further aspect of the invention relates to the non-therapeutic use of the diester 1 in which R is a radical selected from the group consisting of C 13 -C 19 -alkyl, C 13 -C 19 -alkenyl, C 13 -C 19 -alkadienyl, C13 - C19-alkylthienyl prepared by the inventive process, in human or animal nutrition and in a preparation of human or animal nutrition; preferably, a diester in which R is a radical selected from the group consisting of C 15 -C 19 -alkyl, C 15 -C 19 -alkenyl, C 15 -C 19 -alkadienyl, C 15 -C 19 -alkyls; more preferably selected from the group consisting of C 16 -C 19 alkyl, C 16 -C 19 alkenyl, C 16 -C 19 alkadienyl, C 16 -C 19 alkylsyl; and most preferably, diester 1 wherein R is
  • the invention comprises the diester 1 prepared by the method according to the invention for therapeutic use as a medicament and as an ingredient for a medicinal preparation; preferred the diester 1 prepared by the inventive process, wherein R is a radical selected from the group consisting of C 13 -C 19 alkyl, C 13 -C 19 alkenyl, C 13 -C 19 alkadienyl, C 13 -C 19 -Alktrienyl; more preferably selected from the group consisting of C15-C19-alkyl, C15-C19-alkenyl, C15-C19-alkadienyl, C15-C19-alkylsyl; even more preferably produced by the process according to the invention.
  • R is a radical selected from the group consisting of C 13 -C 19 alkyl, C 13 -C 19 alkenyl, C 13 -C 19 alkadienyl, C 13 -C 19 -Alktrienyl; more preferably selected from the group consisting of C15-
  • R is a radical selected from the group consisting of C 16 -C 19 -alkyl, C 16 -C 19 -alkenyl, C 16 -C 19 -alkadienyl, C 16 -C 19 -alkyls; and most preferably the diester 1 prepared by the process of the invention wherein R is a radical selected from the group consisting of C 16 -C 18 alkyl, C 16 -C 18 alkenyl, C 16 -C 18 alkadienyl, C 16 C18-alkylidenyl.
  • TLC Thin layer chromatogram of the reaction astaxanthin 2, palmitic acid, N- (3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), N, N-dimethylaminopyridine (DMAP).
  • TLC Thin layer chromatogram of the reaction astaxanthin 2, palmitic acid, N, N-diisopropylpodiimide (DIC), ⁇ , ⁇ -dimethylaminopyridine (DMAP).
  • TLC Thin-layer chromatogram of the reaction astaxanthin 2, palmitic acid, propylphosphonic anhydride, ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine (DIPEA).
  • TLC Thin-layer chromatogram of the reaction astaxanthin 2, palmitic acid, 1, 1 - carbonyldiimidazole (CDI), acetic acid.
  • TLC Thin-layer chromatogram of the reaction astaxanthin 2, palmitic acid chloride, ⁇ , ⁇ -dimethylaminopyridine (DMAP), alkylamine base.
  • TLC Thin-layer chromatogram of the reaction astaxanthin 2, palmitic acid chloride, pyridine or diisopropylethylamine (DIPEA) or triethylamine (TEA).
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • TAA triethylamine
  • Fig. 1 shows that after 3 hours and even after 7 hours in no way a reaction can be detected. Even the formation of astaxanthin monopalmitate, ie the corresponding monoester of astaxanthin 2, does not occur.
  • retinoic acid or dihomo-gamma-linolenic acid (DGLA) or gamma-linolenic acid (GLA) instead of palmitic acid under otherwise identical conditions.
  • DGLA dihomo-gamma-linolenic acid
  • GLA gamma-linolenic acid
  • FIG. 4 shows that no astaxanthine dipalmitate is formed after 6 hours. At most, traces of astaxanthin monopalmitate are detectable. Even after 20 hours, there are still large amounts of unreacted astaxanthin 2 and some astaxanthin monopalmitate. The desired astaxanthin dipalmitate can only be detected in very small amounts.
  • Example 2 Reaction of astaxanthin 2 with palmitic chloride in the presence of N, N-dimethylaminopyridine (DMAP) and an alkylamine base. 0.85 g (0.42 mmol) of astaxanthin 2 were dissolved in 2.09 ml (2.79 g, 30 mmol). Dichloromethane each presented in Example 2a and Example 2b.
  • DMAP N, N-dimethylaminopyridine
  • Example 2a and Example 2b in one portion 140 mg (192.66 ⁇ , 1, 38 mmol) of triethylamine (TEA) and 5.12 mg (0.04 mmol) of ⁇ , ⁇ -dimethylaminopyridine (DMAP) were added in Example 2a and in Example 2b also in one portion of 180 mg (240.77 ⁇ M, 1.38 mmol) of N, N-diisopropylethylamine (DIPEA) and 5.12 mg (0.04 mmol) of ⁇ , ⁇ -dimethylaminopyridine (DMAP). Then, in Example 2a and Example 2b, in each case 380 ⁇ l (350 mg, 1, 26 mmol) of palmitic acid chloride were added and the mixture was stirred overnight.
  • TAA triethylamine
  • DIPEA N, N-diisopropylethylamine
  • DMAP ⁇ , ⁇ -dimethylaminopyridine
  • Example 4 Reaction of astaxanthin 2 with palmitic acid chloride in the presence of pyridine or diisopropylethylamine (DIPEA) or triethylamine (TEA)
  • Example 4A 0.85 g (0.42 mmol) of astaxanthin 2 was used for each of Examples 4A, 4B, 4D in 2.09 ml (2.79 g, 30 mmol) of dichloromethane and for Example 4E in 4.19 ml (5.57 g, 70 mmol) of dichloromethane.
  • 10 mg (11.1, 34 ⁇ , 1.38 mmol) of pyridine were added in Example 4A, 180 mg (240.77 ⁇ , 1.38 mmol) of ⁇ , ⁇ -diisopropylamine in Example 4B (DIPEA) and in Examples 4D and 4E each 140 mg (192.66 ⁇ , 1, 38 mmol) of triethylamine (TEA).
  • the second plot in FIG. 9 shows a sample from example 4A taken after 4 hours. It can be seen that astaxanthin 2 has already completely converted into the corresponding astaxanthin dipalmitate after this time.
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • TAA triethylamine
  • Example 5a 550 mg (609.99 ⁇ M, 2.01 mmol) of palmitic acid chloride were added, in Example 5b with 520 mg (569.32 ⁇ M, 1.89 mmol) of palmitic acid chloride, in Example 5c with 480 mg (528, 66 ⁇ , 1.75 mmol) of palmitic acid chloride and in Example 5d with 440 mg (487.99 ⁇ , 1.60 mmol) of palmitic acid chloride. It was allowed to react for 5 hours and a sample of each example by HPLC under the following conditions
  • UV detector ⁇ 470 nm
  • BW 50 nm
  • astaxanthin 2 elutes after a retention time of 3.2 minutes, astaxanthin monopalmitate after a retention time of 5.3 minutes and astaxanthin dipalmitate after a retention time of 6.5 minutes.
  • Example 5a gives the best result. It will be according to the integrated peaks were 92.48% astaxanthin dipalmitate and 0.63% astaxanthin monopalmitate. The starting compound astaxanthin 2 is no longer available. Thus, a particularly good yield of astaxanthin dipalmitate is obtained when the molar ratio between palmitic chloride and astaxanthin 2 is 3.
  • the organic phase is rotated at 50 ° C., the residue is taken up in about 250 ml of t-butyl methyl ether and concentrated again completely.
  • the residue is dissolved in 67 ml of t-butyl methyl ether and 201 ml of ethanol at 53.degree. It is cooled to 45 ° C, seeded and then cooled within 17 h to 0 ° C from.
  • the precipitated crystalline solid is filtered off, washed twice with 200 ml of ethanol and dried at 40 ° C in a vacuum oven. 15.1 g (80% yield) of astaxanthin dioctadecanoate (mp 70.5 ° C.) are obtained.
  • inventive method is not limited to one of the prescribed embodiments but can be modified in a variety of ways
  • This disclosure discloses an environmentally friendly, resource-saving and inexpensive process for the preparation of astaxanthin diesters of the formula 1, in which astaxanthin of the formula 2 is esterified twice with fatty acid chlorides of the general formula 3. Compounds 2 and 3 are reacted for this purpose in an organic solvent in the presence of a nitrogen-containing base of the general formula 4.
  • R is a radical selected from the group consisting of C 13 -C 19 -alkyl, C 13 -C 19 -alkenyl, C 13 -C 19 -alkadienyl, C13 - C19-Alktrienyl, in human or animal nutrition and the diester 1 prepared according to the method for therapeutic use as a medicament and as an ingredient for a medicinal preparation.

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Abstract

Die Erfindung beschreibt ein umweltfreudliches, resourcenschonendes und konstengünstiges Verfahren zur Herstellung von Astaxanthindiestern der Formel 1, bei dem Astaxanthinder Formel2, mit Fettsäurechloriden der allgemeinen Formel 3 zweifach verestert wird. Verbindung 2 und 3 setzt man hierzu in einem organischen Lösemittel in Gegenwart einer Stickstoff-haltigen Base der allgemeinen Formel 4 um. Weitere Gegenstände der Erfindung sind die nichttherapeutische Verwendung des Diesters 1, bei dem R für einen Rest steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C13-C19-Alkyl-, C13-C19-Alkenyl-, C13-C19-Alkdienyl-, C13-C19-Alktrienyl, in der Human- bzw. Tierernährung sowie der verfahrensgemäß hergestellte Diester 1 zur therapeutischen Verwendung als Medikament sowie als Inhaltsstoff für eine medizinische Zubereitung.

Description

Verfahren zur Herstellung von Astaxanthinestern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Astaxanthindiesters und dessen Verwendung.
Die industriellen Synthesen des Astaxanthins sind sowohl in der einschlägigen Literatur, wie z. B. G. Britton, S. Liaanen-Jensen, H. Pfander, Carotenoids, Vol. 2, Birkhäuser Verlag, Basel, 1996, 283 ff., wie in verschiedenen Lehrbüchern, z. B. B. Schäfer, Naturstoffe der chemischen Industrie, Akademischer Verlag, Heidelberg, 2007, 427 ff., in wissenschaftlichen Zeitschriften, wie z. B. K. Meyer, Chemie in unserer Zeit 36 (2002) 178 sowie in der Patentliteratur, z. B. DE 10049271 (2000) oder EP 1285912 (2003) ausführlich beschrieben.
Auch zahlreiche Diester des Astaxanthins sind bisher schon beschrieben. In der Regel handelt es sich um Diester, die im Säure-Rest weitere oft O-, S- und N-haltige funktionelle Gruppen tragen. Als Beispiele seien genannt Astaxanthin-diethylsuccinat, Astaxanthin-di(3-methylthio- propionat) und Astaxanthin-dinicotinat (WO 2003/066 583 A1 , WO 201 1/095 571 ). Nach der Lehre dieser Schriften setzt man Astaxanthin mit den Säuren, den Säurechloriden oder Säureanhydriden in Gegenwart von Kupplungsreagenzien, wie Ethylchlorformiat oder N,N-Dicyclo- hexylcarbodiimid, oder Basen, wie Triethylamin oder Pyridin, und Katalysatoren, wie DMAP um.
Interessanter Weise sind im Fall von Fettsäureestern des Astaxanthins (worunter im weitesten Sinn Carbonsäuren-Reste ohne weitere O-, S- und N-haltige funktionelle Gruppen zu verstehen sind) bisher nur enzymatische Veresterungen, insbesondere von mittleren Fettsäuren (mit 8 bis 12 C-Atomen), mit Lipasen bekannt geworden (M. Nakao, M. Sumida, K. Katano, H. Fukami, J. Oleo Sei. 57 (2008) 371 ).
Eine Ausnahme bildet ein Fettsäureester des Astaxanthins, den man erhält, indem man nach der Lehre des spanischen Patents ES 2223270 Zeaxanthin verestert und diesen Ester dann mit Pyridiniumchlorochromat oxidiert. Im Einzelnen wird ausgehend von Zeaxanthin das Dipalmitat hergestellt und daraus durch Oxidation das entsprechende Astaxanthindipalmitat erhalten.
Obwohl es einen Verfahrensschritt weniger bedeuten würde und damit schneller und deutlichkostengünstiger wäre, geht der Fachmann in der ES 2 223 270 nicht direkt vom Astaxanthin als Ausgangsverbindung sondern vom Zeaxanthin aus, um Astaxanthindipalmitat herzustellen. Demnach war es selbst in 2003 für den Fachmann nicht naheliegend, beispielsweise Astaxanthindipalmitat direkt aus Astaxanthin herzustellen und insbesondere Astaxanthindipalmitat ohne kostspielige Oxidationsmittel und/oder Kupplungsreagenzien direkt aus Astaxanthin herzustellen.
Die meisten Arbeitsergebnisse der Anmelderin gehen in die gleiche Richtung, denn wie weiter unten in den Vergleichsbeispielen gezeigt, lieferten viele Versuche, langkettige Fettsäurediester des Astaxanthins unmittelbar aus Astaxanthin herzustellen, keine oder aber nur sehr geringe Ausbeuten. Zudem war bei den geringen zu verzeichnenden Ausbeuten festzustellen, dass sie in den meisten Fällen nur nach einer sehr langen und daher unwirtschaftlichen Reaktionsdauer erhalten wurden.
Dafür, dass sich aus langkettigen Fettsäurebausteinen und Astaxanthin nicht ohne weiteres kostengünstig und zeitsparend die entsprechenden Astaxanthindiester herstellen lassen, spricht auch folgende Tatsache. Bereits seit 1982 ist bekannt, dass sich Astacin mit der nachfolgenden Formel A
mit einem Fettsäurechlorid in den entsprechenden Diester überführen lässt. Denn in dem Artikel von Widmer et al. in Helv. Chim. Acta. 65(3) 1982 671 heißt es auf S. 683 in Beispiel 8:„Herstellung von Astacindipalmitat (29). Durch Umsatz von 3,3 g Astacin 1 (5,6 mmol) mit 3,4 g Palmitoylchlorid (12,2 mmol) in 50 ml Pyridin (45"; 4 Std.) und Aufarbeiten mit 700 ml 1 ,7 N H2SO4, 400 ml CH2CI2 und 100 ml ges. wässeriger NaHC03-Lösung wurde ein Rohprodukt erhalten,....: 5,0 g (83,5%) 29 als rotviolette, etwas klebrige Kristalle;"
Astacin der Formel A unterscheidet sich strukturell von Astaxanthin der nachfolgenden Formel 2
alleinig dadurch, dass letztere Verbindung nur eine zyklische Doppelbindung enthält, während es bei Astacin der Formel A zwei Doppelbindungen pro Zyklus sind. Demnach sollte man davon ausgehen, für den Fachmann wäre es ein Einfaches, die Lehre zur Herstellung von Astacines- tern aus Astacin auch zur Bildung entsprechender Astaxanthinester aus Astaxanthin heranzuziehen.
Entsprechende Angaben im Stand der Technik konnte die Anmelderin allerdings nicht auftun. Vielmehr hat man wie in der vorab bereits genannten spanischen Schrift Umwege gewählt, um zu einem Fettsäurediester des Astaxanthins zu gelangen. Hieraus ergibt sich als eine zu lösende technische Aufgabe, die Nachteile des Standes der Technik zu überwinden und eine allgemein gültige, einfache Veresterungsmethode des Astaxanthins mit mittleren und langen Fettsäuren (von C9 bis C20) zu finden. Diese Methode soll auch auf große Eduktmengen anwendbar, aber dennoch energiesparend sein. Zudem soll sie kos- tengünstig sein, sprich nicht auf teure Kupplungsreagenzien zurückgreifen müssen und hohe Ausbeuten an Diester liefern. Sie soll zudem schnell zum gewünschten Diester führen, d.h. überschüssige Reaktions- oder Verfahrensschritte vermindern und nach Möglichkeit vermeiden und sich durch hohe Reaktionsgeschwindigkeiten auszeichnen. Darüber hinaus sollen Nebenprodukte nach Möglichkeit kaum oder nicht anfallen und wenn unvermeidbar leicht abtrennbar sein. Eingesetzte Lösemittel sollen ohne großen Aufwand aus dem Reaktionsgemisch entfernbar und wieder verwendbar sein. Zudem soll dar Anteil wassergefährdender Substanzen, die leicht mit Wasser mischbar und deshalb meist aufwendig abzutrennen sind, reduziert werden. Weiterhin ist angestrebt, den Diester des Astaxanthins mit mittleren und langen Fettsäuren (von C9 bis C20) in hoher Reinheit zu erhalten, nach Möglichkeit als Feststoff oder kristallinen Fest- Stoff.
Hauptmerkmale der Erfindung sind Gegenstand der Ansprüche 1 , 16 und 17. Weiterführende Ausgestaltungen ergeben sich aus den Ansprüchen 2 bis 15.
So erhält man einen Astaxanthindiester der allgemeinen Formel 1
wobei das Asymmetriezentrum in Position 3 und 3' racemisch, oder jeweils (S)- oder (R)- konfiguriert ist und R für einen Rest steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C9 - C19-Alkyl-, C9 - C19-Alkenyl-, C9 - C19-Alkdienyl-, C9 - C19-Alktrienyl, nach einem erfinderischen Herstellungsverfahren, bei dem Astaxanthin der Formel 2
in einem organischen Lösemittel mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel 3 in der R die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 hat, in Gegenwart wenigstens einer Stickstoffhaltigen Base der allgemeinen Formel 4 NR R2R3 4 in der R1, R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer gesättigten C1 - C6-Kette, einer ungesättigten C1 - C6-Kette, einem aromatischen C6- Ring, einer C1 - C6-Kette, die aus zweien der drei Reste R1, R2 und R3 gebildet ist, wobei diese zwei Reste miteinander verknüpft sind und zusammen mit dem Stickstoffatom der Base 4 einen alkylierten oder nicht alkylierten Heterozyklus oder einen alkylierten oder nicht alkylierten heteroaromatischen Zyklus bilden oder, einer C1 - C6-Kette, die aus zweien der drei Reste R1, R2 und R3 gebildet ist, wobei diese zwei Reste über ein weiteres Stickstoffatom miteinander verknüpft sind und zusammen mit dem Stickstoffatom der Base 4 einen alkylierten oder nicht alky- Herten Heterozyklus oder einen alkylierten oder nicht alkylierten heteroaromatischen Zyklus bilden, umgesetzt wird.
Dieses Ergebnis war so ohne weiteres nicht vorherzusehen. Zum einen gibt der Stand der Technik hierzu keine Anhaltspunkte, wie bereits oben gesagt.
Zum anderen sind Astaxanthin der Formel 2 und Astacin der Formel A in ihrer Reaktivität völlig unterschiedlich. Deshalb sind für den Fachmann die Veresterung von Astaxanthin der Formel 2 und die von Astacin der Formel A zwei grundsätzlich verschiedene Dinge, die im Wesentlichen in den sterischen Gegebenheiten des Sechsringsystems zu finden sind.
Während bei Astaxanthin der Formel 2 nur 3 C-Atome sp2 hybridisiert sind, nämlich die in Position 4, 5 und 6 sind es bei Astacin der Formel A nicht weniger als 5 C-Atome, nämlich die in Position 2, 3, 4, 5 und 6. Dadurch wird die verzerrte Sesselkonformation des Astaxanthins der Formel 2 weitgehend eingeebnet und gleicht bei Astacin der Formel A eher der des Benzols (das 6 sp2 hybridiserte C-Atome hat). Der Fachmann rechnet im Fall des Astaxanthins der Formel 2 mit einer deutlichen sterischen Beeinflussung der Reaktivität der Hydroxygruppe durch die beiden Methylgruppen in Position 1 infolge einer 1 ,3-transannularen Wechselwirkung, die gerade in Sechsringsystemen zum Standard-Repertoire eines jeden Lehrbuchs der Organischen Chemie gehört. Durch die Einebnung des Sechsrings im Fall des Astacins der Formel A fällt nun diese, die Veresterung störende Wechselwirkung weg, so dass die Veresterungen viel einfacher möglich und ein formaler Vergleich der beiden Moleküle Astaxanthin der Formel 2 und Astacin der Formel A bei der erfindungsgemäßen Aufgabenstellung nicht zulässig ist. Der Fachmann hätte nach dem vorab Gesagten erwartet, dass eine Umsetzung von Astaxan- thin mit den beanspruchten Säurechloriden in Gegenwart unterschiedlicher Basen zum entsprechenden Diester nicht oder kaum möglich ist. Nicht nur dies bestätigt sich eindrucksvoll, wie weiter unten veranschaulicht. Vielmehr zeigen auch nicht über ein Chlorid aktivierte Fett- säuren mit 9 bis19 C-Atomen kaum oder keine Tendenz, mit Astaxanthin der Formel 2 einen entsprechenden Diester zu bilden. Versetzt man beispielsweise Vinylpalmitat in Gegenwart von Novozyme 435 (CAS Nummer 9001 -62-1 ) mit Astaxanthin, beobachtet man überhaupt keine Reaktion, wie ebenfalls im entsprechenden Vergleichsbeispiel weiter unten erläutert wird. Wenn in den Vergleichsbeispielen überhaupt eine Reaktion zu verzeichnen ist, dann jedoch meist un- vollständig und nach einer sehr langen Reaktionszeit.
Darüber hinaus arbeitet man in Beispiel 8 des Widmer Artikels in Pyridin. Diese Verbindung wird also konzentriert, sprich gleichzeitig als Lösemittel und stickstoffhaltige Base eingesetzt. Angesichts der oben beschriebenen schlechten Vergleichbarkeit von Astacin und Astaxanthin hätte der Fachmann in Anlehnung an Widmer nur Astacin gegen Astaxanthin ausgetauscht, die Reaktionsbedingungen ansonsten jedoch exakt gleich gewählt, in der Hoffnung, überhaupt eine Umsetzung zum entsprechenden Diester zu erzielen. Ergo hätte er in konzentriertem Pyridin gearbeitet, um in Kenntnis der schlechten Reaktivität des Astaxanthins bestenfalls eine annähernd akzeptable Veresterung dieses Moleküls in Anlehnung an Widmer zu erreichen.
Es ist somit umso überraschender, dass nach der Erfindung in einem organischen Lösemittel gute Resultate erzielt werden, wobei, wie weiter unten erläutert, dieses Lösemittel keine stickstoffhaltige Base umfasst. Letztere wird nur in molaren Mengen zugegeben, die sich im Bereich der entsprechenden molaren Mengen des eingesetzten Säurechlorids bewegen und höchstens einen 3fachen molaren Überschuss des Säurechlorids ausmachen.
Gegenüber Widmer unterscheidet sich das erfinderische Verfahren demnach durch zwei wesentlich Merkmale: 1 . Anstelle von Astacin der Formel A wird Astaxanthin der Formel 2 zur Umsetzung in einen entsprechenden Diester eingesetzt. 2. Es wird ein organisches Lösemittel an- stelle von Pyridin als Lösemittel verwendet. Dass sich Astaxanthin trotz der entmutigenden Resultate in den Vergleichsversuchen mit einem Säurechlorid in guten Ausbeuten und nach kurzer Reaktionszeit zum entsprechenden Diester reagieren lässt und dass dies sogar in einem organischen Lösemittel und nicht ausschließlich in reinem Pyridin möglich ist, ist schon erstaunlich und war für die Anmelderin verblüffend.
Weil Säurechloride der allgemeinen Formel 3 und Stickstoff-haltige Basen der allgemeinen Formel 4 in ihrer Beschaffung deutlich günstiger sind, als Kupplungsreagenzien, mit denen die entsprechenden freien Säuren der Säurechloride der allgemeinen Formel 3 zwingend vor einer Umsetzung mit Astaxanthin der Formel 2 zu aktivieren sind, ist das erfinderische Verfahren auch aus ökonomischer Sicht von Vorteil und großtechnisch einsetzbar. Darüber hinaus löst sich das von Widmer als Lösemittel eingesetzte Pyridin gut in Wasser, gelangt bei der Aufarbeitung also in die wässrige Phase und muss als wassergefährdender Stoff aus ihr entfernt werden. Pyridin nicht mehr als Lösemittel einzusetzen, vermeidet eine Entfernung zu großen Anteilen oder gar vollständig, wodurch das erfinderische Verfahren ökonomi- scher und umweltfreundlicher ist.
Der Begriff„racemisch", wie in Anspruch 1 verwendet, bedeutet, dass die Stereochemie an Position 3 bzw. 3' beliebig ist. Unter„(S)-konfigurierf, versteht man eine solche Anordnung der einzelnen Substituenten an Position 3 bzw. 3', dass die Zählweise ausgehend vom schwersten Substituenten hin zum leichtesten Substituenten entgegen des Uhrzeigersinns, also nach links erfolgt, während sie beim Begriff„(R)-konfigurierf mit dem Uhrzeigersinn, also nach rechts vorzunehmen ist. Beiden Zählweisen liegt zugrunde, dass der leichteste Substituent beim Abszählen vom Betrachter weg nach hinten zeigt. R umfasst die Reste C9 - C19-Alkyl-, C9 - C19-Alkenyl-, C9 - C19-Alkdienyl-, C9 - C19- Alktrienyl.
Unter C9 - C19-Alkyl sind alle diejenigen Reste zu verstehen, die wenigsten 9 und höchstens 19 gesättigte Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugt sind unter C9 - C19-Alkyl alle diejenigen Reste zu verstehen, die wenigsten 9 und höchstens 19 linear miteinander verbundene gesättigte Kohlenstoffatome enthalten. C9 - C19-Alkyl ist demnach ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus n-nonyl oder n-pelargonyl, n-decyl oder n-capryl, n-undecyl, dodecyl oder n-lauryl, n- tridecyl, n-tetradecyl oder n-myristyl, n-pentadecyl, n-hexadecyl oder n-palmityl, n-heptadecyl, n-octadecyl oder n-stearyl, n-nonadecyl.
Unter C9 - C19-Alkenyl sind alle diejenigen Reste zu verstehen, die wenigsten 9 und höchstens 19 Kohlenstoffatome enthalten, wobei zwei von ihnen über eine E oder Z-ständige Doppelbindung miteinander verbunden sind. Bevorzugt sind unter C9 - C19- Alkenyl alle diejenigen Reste zu verstehen, die wenigsten 9 und höchstens 19 linear miteinander verbundene Kohlenstoff- atome enthalten, wobei zwei von ihnen über eine E oder Z-ständige Doppelbindung miteinander verbunden sind. C9 - C19-Alkenyl ist demnach ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus n- nonenyl, n-decenyl, n-undecenyl, n-dodecenyl, n-tridecenyl, n-tetradecenyl, n-pentadecenyl, n- hexadecenyl bspw. (9Z) n-hexadec-9-enyl oder palmitoleinyl, n-heptadecenyl, n-octadecenyl bspw. (9Z) n-octadec-9-enyl oder oleyl, (9E) n-octadec-9-enyl oder elaidinyl, n-nonadecenyl.
Unter C9 - C19-Alkdienyl sind alle diejenigen Reste zu verstehen, die wenigsten 9 und höchstens 19 Kohlenstoffatome enthalten, wobei diese Reste zwei E und/oder Z-ständige Doppelbindungen aufweisen. Bevorzugt sind unter C9 - C19- Alkdienyl alle diejenigen Reste zu verstehen, die wenigsten 9 und höchstens 19 linear miteinander verbundene Kohlenstoffatome ent- halten, wobei diese Reste zwei E und/oder Z-ständige Doppelbindungen aufweisen. C9 - C19- Alkdienyl ist demnach ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus n-nonadienyl, n-decadienyl, n-undecadienyl, n-dodecadienyl, n-tridecadienyl, n-tetradecadienyl, n-pentadecadienyl, n- hexadecadienyl, n-heptadecadienyl, n-octadecadienyl bspw. [(9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienyl oder linolyl, n-nonadecadienyl.
Unter C9 - C19-Alktrienyl sind alle diejenigen Reste zu verstehen, die wenigsten 9 und höchs- tens 19 Kohlenstoffatome enthalten, wobei diese Reste drei E und/oder Z-ständige Doppelbindungen aufweisen. Bevorzugt sind unter C9 - C19- Alktrienyl alle diejenigen Reste zu verstehen, die wenigsten 9 und höchstens 19 linear miteinander verbundene Kohlenstoffatome enthalten, wobei diese Reste drei E und/oder Z-ständige Doppelbindungen aufweisen. C9 - C19- Alktrienyl ist demnach ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus n-nonatrienyl, n-decatrienyl, n-undecatrienyl, n-dodecatrienyl, n-tridecatrienyl, n-tetradecatrienyl, n-pentadecatrienyl, n- hexadecatrienyl, n-heptadecatrienyl, n-octadecatrienyl bspw. (9Z,12Z,15Z)-octadeca-9,12,15- trienyl oder linolenyl, (6Z,9Z,12Z)-octadeca-6,9,12-trienyl oder gamma linolenyl, (9Z,1 1 £,13E)- octadeca-9,1 1 ,13-trienyl oder elaeostearinyl, (5Z,9Z,12Z)-octadeca-5,9,12-trienyl oder pinole- nyl, (5£,9Z,12Z)-octadeca-5,9,12-trienyl oder columbinyl, n-nonadecatrienyl, (8Z,1 1Z,14Z)-eico- sa-8,1 1 ,14-trienyl oder dihomo-gamma-linolenyl.
Weiterhin umfasst C9 - C19-Alktrienyl den Alkylrest der Arachidonsäure, sprich einen Rest mit 19 C-Atomen und vier Doppelbindungen (formal einen C19-Alktetraenylrest, der der besseren Lesbarkeit halber jedoch auch unter der Bezeichnung„C9 - C19-Alktrienyl" gefasst ist).
Als Lösemittel für das erfinderische Verfahren eignen sich alle organischen Lösemittel, in denen Astaxanthin und die entsprechenden Reaktionspartner ausreichend gut löslich sind. Das organische Lösemittel umfasst deshalb wenigstens eine Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Dichlormethan, Ethylenglycoldimethylether, Diethylenglycoldimethyl- ether, Tetrahydrofuran, Ethylencarbonat, Propylencarbonat, Dimethylformamid, Dimethylsul- foxid, Ethylacetat, n-Propylacetat, Toluol, Xylol, Heptan, Hexan, Pentan, N-Methyl-2-pyrrolidon, Dioxan, 2-Methyl-tetrahydrofuran, tert.-Butylmethylether, Diisopropylether, Diethylether, Di-n- butylether, Acetonitril, Trichlormethan, Chlorbenzol und bevorzugt aus der Gruppe bestehend aus Dichlormethan, Trichlormethan, Ethylenglycoldimethylether, Diethylenglycoldimethylether, Tetrahydrofuran, Chlorbenzol, Ethylencarbonat, Propylencarbonat, Ethylacetat und tert.-Butylmethylether. Im Sinne dieser Offenbarung zählen stickstoffhaltige Basen, insbesondere Pyridin, explizit nicht zu den organischen Lösemitteln nach der Erfindung.
Säurechloride nach der Erfindung sind alle diejenigen Verbindungen R-C(=0)CI der Formel 3, bei denen R ein Rest ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe C9 - C19-Alkyl-, C9 - C19-Alkenyl- , C9 - C19-Alkdienyl-, C9 - C19-Alktrienyl, wie vorab definiert.
Unter„Stickstoff-haltige Base der allgemeinen Formel 4" sind alle Basen zu verstehen, die wenigstens ein Stickstoffatom enthalten, ferner die Reste R1, R2, R3 und mit Chorwasserstoff (HCl) ein Hydrochlorid bilden. Amide fallen nicht unter den Begriff„Stickstoffhaltige Base". Eine„gesättigte C1 -C6-Kette" nach der Erfindung ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec.-butyl, iso-butyl, tert.-butyl, n-pentyl, n-hexyl, cyclopentyl, cyclohexyl. Eine„ungesättigte C1 -C6-Kette" nach der Erfindung ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus vinyl, allyl, prenyl, isoprenyl, homoallyl, cyclopentadienyl, cyclohexenyl.
Ein„aromatischer C6-Ring" nach der Erfindung ist phenyl. Eine Weiterführung des erfinderischen Verfahrens sieht vor, dass das Astaxanthin der Formel 2 im organischen Lösemittel mit einem bezogen auf Astaxanthin 2 größer als zweifachen molaren Überschuss des Säurechlorids der allgemeinen Formel 3 in Gegenwart wenigstens einer Stickstoff-haltigen Base der allgemeinen Formel 4 umgesetzt wird. In der Regel sollte es ausreichen, pro Mol Astaxanthin der Formel 2 die doppelte Menge an Säurechlorid der allgemeinen Formel 3 einzusetzen, denn neben den zwei OH-Gruppen des Astaxanthins 2 gibt es keine weiteren für das Säurechlorid 3 zugänglichen reaktiven Gruppen. Der Fachmann würde aus Kostengründen jedenfalls keine größeren Mengen einsetzen. Im Rahmen der dieser Erfindung zugrunde liegenden Versuche wurde jedoch gefunden, dass technisches Säurechlorid niemals vollständig frei von der entsprechenden freien Carbonsäuren ist, insbesondere, wenn mit größeren Ansät- zen oder im kontinuierlichen Betrieb gearbeitet wird. Derartige Spuren freier Carbonsäure bewirken aber, dass ein gewisser Teil des Säurechlorids der allgemeinen Formel 3 mit der freien Carbonsäure das entsprechende Anhydrid bildet. Letzteres sammelt sich im Reaktionsgemisch an, reagiert aber nicht mehr mit Astaxanthin der Formel 2. Um dennoch einen bestmöglichen Umsatz des Astaxanthins der Formel 2 mit dem entsprechenden Säurechlorid der allgemeinen Formel 3 zu erreichen, ist diese Weiterführung des erfinderischen Verfahrens deshalb von besonderer Bedeutung.
Eine weiter präzisierte Ausgestaltung des erfinderischen Verfahrens sieht vor, das Astaxanthin der Formel 2 im organischen Lösemittel mit einem bezogen auf Astaxanthin 2, Ifachen bis 9fachen molaren Überschuss des Säurechlorids der allgemeinen Formel 3 in Gegenwart wenigstens einer Stickstoff-haltigen Base der allgemeinen Formel 4 umzusetzen, bevorzugt mit einem 2,3fachen bis 7fachen molaren Überschuss, weiter bevorzugt mit einem 2,5fachen bis 5fachen molaren Überschuss und am bevorzugtesten mit einem 2,7fachen bis 3fachen molaren Überschuss. Die Menge an eingesetztem Säurechlorid der allgemeinen Formel 3 sollte nach den oben gemachten Ausführungen zumindest so groß sein, dass durch Hydrolyse und durch Anhydridbildung bedingte Verluste ausgeglichen werden und pro Mol Astaxanthin der Formel 2 wenigstens 2 Mol reaktives Säurechlorid der allgemeinen Formel 3 zur Verfügung stehen. Auf der anderen Seite treiben zu große Mengen an eingesetztem Säurechlorid der Formel 3 nicht nur die Kosten des erfinderischen Verfahrens in die Höhe, sondern es entsteht unausweichlich auch eine größere Menge an unerwünschtem Anhydrid des Säurechlorids der Formel 3. Hoher Umsatz bei gleichzeitig minimaler Bildung von Anhydrid konnte mit den vorab genannten Kon- zentrationen an Säurechlorid der allgemeinen Formel 3 erreicht werden, weshalb auch diese weiter präzisierte Ausgestaltung des erfinderischen Verfahrens von Bedeutung ist.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sieht vor, Astaxanthin der Formel 2 in einem Chlor-haltigen organischen Lösemittel mit dem Säurechlorid der allgemeinen Formel 3 in Gegenwart wenigstens einer Stickstoff-haltigen Base der allgemeinen Formel 4 umzusetzen, vorzugsweise in einem Chlor-haltigen organischen Lösemittel, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,1 -Dichlorethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlo- rethylen, Tetrachlorethylen, Perchlorethylen, Chlorbenzol oder aus einem Gemisch wenigstens zweier dieser Lösemittel.
Bevorzugt verwendet man Chlor-haltige Lösemittel, wie Dichlormethan, Trichlormethan oder Chlorbenzol oder ein Gemisch dieser Lösemittel. Typisch für Xantophylle und auch für ß-Carotin selbst ist, dass sie sich in Lösemitteln nur mäßig bis nicht lösen. Dies bestätigt auch Widmer auf S. 678 im letzten Absatz der Veröffentlichung Helv. Chim. Acta. 65(3) 1982 671 , indem er schreibt:„Damit war einmal mehr demonstriert, dass chemische Reaktionen auf der C40-Stufe fertig aufgebauter Carotinoide oft mit großen Problemen verbunden sein können, zumal auch die Reinigung der entstandenen Gemische schwierig wird." Geringe Löslichkeit ist für eine Reaktion in einem flüssigen Medium oder in Lösung jedoch in der Regel abträglich. In den vorab genannten Lösemitteln konnten trotz der allgemein schlechten Löslichkeit des Astaxantins der Formel 2 gute Umsätze und Ausbeuten erzielt werden. Darüber hinaus zeichnen sich die genannten nichtaromatischen Lösemittel dadurch aus, dass sie infolge ihres geringen Siedepunktes bei niedriger Temperatur und Normaldruck entfernt werden können. Auch Chlorbenzol lässt sich infolge seiner großen Hydrophobie unter reduziertem Druck oder durch Extraktion leicht von den übrigen Komponenten der Reaktionsmischung abtrennen. Schließlich mischen sich alle in diesem und im vorherigen Absatz genannten Lösemittel nicht mit Wasser, womit eine insofern kostspielige Wasseraufbereitung vermieden wird. Damit kommt auch diesem Aspekt des Verfahrens erfinderische Bedeutung zu. Das erfinderische Verfahren soll gegenüber dem Stand der Technik u.a. energiesparend und kostengünstig sein. Dieses Ziel erreicht man, wenn das Astaxanthin der Formel 2 in einem Temperaturbereich von -20 bis + 100 °C, insbesondere in einem Temperaturbereich von 0 °C bis 60 °C, im organischen Lösemittel mit dem Säurechlorid der allgemeinen Formel 3 in Gegenwart wenigstens einer Stickstoff-haltigen Base der allgemeinen Formel 4 umgesetzt wird. D.h., man führt die erfinderische Reaktion in einem Temperaturbereich von -20 bis + 100 °C, insbesondere in einem Temperaturbereich von 0 °C bis 60 °C, durch.
Betrachtet man die weiter unten angegebenen Beispiele und Vergleichsbeispiele in einer Zusammenschau, fällt auf, dass eine vollständige Umsetzung von Astaxanthin der Formel 2 zum Diester der Formel 1 in Gegenwart zyklischer Stickstoff-haltiger Basen gelingt. Deshalb bestimmt eine erfinderische Weiterleitung, Astaxanthin der Formel 2 im organischen Lösemittel mit dem Säurechlorid der allgemeinen Formel 3 in Gegenwart wenigstens einer Stickstoff-haltigen Base der allgemeinen Formel 4 umzusetzen, wobei die Base 4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus monozyklischen Stickstoff-haltigen Basen, vorzugsweise Pyridinen oder Imida- zolen und bizyklischen Stickstoff-haltigen Basen, wie beispielsweise DBU. Als Base verwendet man bevorzugt monocyclische Stickstoff-haltige Basen, wie Pyridine, insbesondere Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, 3-Methylpyridin und 5-Ethyl-2-methylpyridin oder Imidazole, wie N-Methylimidazol oder bicyclische Stickstoff-haltige Basen, wie DBU.
Monozyklische stickstoffhaltige Basen sind ausgewählt aus der Gruppe umfassend Aziridine, Azetidine, Pyrrole, Pyrrolidine, Pyrrazole, Imidazole, Triazole, Tetrazole, Pyridine, Pyridazine, Pyrimidine, Pyrazine, Triazine, Tetrazine.
Bizyklische stickstoffhaltige Basen sind ausgewählt aus der Gruppen umfassend Indole, Chino- line, Isochinoline, Purine, 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1 ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non- 5-ene, 1 ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, 4-(N-Pyrrolidinyl)-pyridin.
Besonders bevorzugt ist die stickstoffhaltige Base der allgemeinen Formel 4 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N-Methylimidazol, 2-Methylimidazol, 4-Methylimidazol, Pyridin, 3- Methylpyridin, 2-Methylpyridin, 4-Methylpyridin, 4-Dimethylaminopyridin, 5-Ethyl-2-methylpyridin , Nikotin, weil mit diesen stickstoffhaltigen Basen vollständige Umsätze vom Säurechlorid der allgemeinen Formel 3 mit Astaxanthin der Formel 2 zum entsprechenden Astaxanthindiester der allgemeinen Formel 1 gelingen.
Deshalb sieht eine bedeutende Ausführung des erfinderischen Verfahrens vor, dass Astaxa- nthin der Formel 2 im organischen Lösemittel mit dem Säurechlorid der allgemeinen Formel 3 in Gegenwart wenigstens einer Stickstoff-haltigen Base der allgemeinen Formel 4 umgesetzt wird, wobei die Base 4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N-Methylimidazol, 2-Methylimidazol, 4-Methylimidazol, Pyridin, 3-Methylpyridin, 2-Methylpyridin, 4-Methylpyridin, 4-Dimethylaminopyridin, 4-(N-Pyrrolidinyl)-pyridin, 5-Ethyl-2-methylpyridin, Nikotin.
Nicht nur eine vollständige, sondern zudem eine recht zeitnahe Umsetzung zum Diester 1 erreicht man, wenn das Astaxanthin der Formel 2 im organischen Lösemittel mit dem Säurechlorid der allgemeinen Formel 3 in Gegenwart wenigstens einer Stickstoff-haltigen Base der allgemeinen Formel 4 umgesetzt wird, wobei die Base 4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N-Methylimidazol, Pyridin, 3-Methylpyridin, 4-Dimethylaminopyridin, 5-Ethyl-2-methylpyri- din.
Nicht zu den zyklischen Stickstoff-haltigen Basen ist jedoch die Verbindung 1 ,1 '-Carbonyldi- imidazol (CDI) zu zählen, da sie ein Aktivierungsreagenz für eine Carbonsäure ist (s. Ver- gleichsbeispiele weiter unten). Die Stickstoff-haltigen Basen der allgemeinen Formel 3 sind in der Regel wasserlöslich, lösen sich teilweise jedoch auch im organischen Lösemittel oder fallen als Hydrochlorid aus. Mithin ist eine vollständige Abtrennung aus dem Reaktionsgemisch besonders dann aufwendig, wenn besagte Basen in Mengen eingesetzt werden, die die zur Reaktionsführung erforderlichen weit überschreiten. Um dies zu umgehen, sieht ein weiterer Aspekt der Erfindung vor, das Astaxa- nthin der Formel 2 im organischen Lösemittel mit dem Säurechlorid der allgemeinen Formel 3 in Gegenwart wenigstens einer Stickstoff-haltigen Base der allgemeinen Formel 4 umzusetzen, wobei die Base bezogen auf das Säurechlorid der allgemeinen Formel 3 im 1 bis 3fachen molaren Verhältnis eingesetzt wird, bevorzugt im 1 ,1 bis 2fachen molaren Verhältnis und am bevor- zugtesten im 1 ,1 bis 1 ,5fachen molaren Verhältnis. Bei diesen Mengen ist sichergestellt, dass zum einen die Hydroxylgruppen des Astaxanthins der Formel 2 katalytisch deprotoniert werden, sich bildende HCl als Hydrochlorid gebunden wird und zum anderen nicht so viel Base im Reaktionsgemisch vorliegt, dass sie nur aufwendig daraus abgetrennt werden kann. Insofern wird eine erhebliche Verbesserung gegenüber Beispiel 8 aus Helv. Chim. Acta. 65(3) 1982 671 er- reicht, welches eine Umsetzung von Astacin A und nicht Astaxanthin 2 in reinem Pyridin als Lösemittel vorsieht.
Wie weiter oben bereits angedeutet, lässt sich, insbesondere bei großen Mengen an Ausgangsverbindung Astaxanthin der Formel 2, auf Dauer bzw. im kontinuierlichen Betrieb ein Arbeiten ohne Spuren an freier Carbonsäure nicht gewährleisten, wie es für Veresterungen mit einem Säurechlorid anzustreben ist. Spuren besagter freier Carbonsäure führen jedoch in Reaktion mit weiterem Säurechlorid der allgemeinen Formel 3 zur Bildung der entsprechenden Anhydride, die mit Astaxanthin der Formel 2 nicht mehr reagieren und im Reaktionsgemisch verbleiben. Hieraus lassen sie sich nur aufwendig abtrennen. Auch im Diester 1 nach der Erfindung sind sie noch in Spuren vorhanden, weshalb dieser nach Aufreinigung nur als Öl und nicht als Feststoff erhalten werden kann.
Eine wesentliche weiter ausgearbeitete Variante des erfinderischen Verfahrens zielt deshalb darauf ab, diesen Mangel zu beheben. Sie bestimmt, dass Astaxanthin der Formel 2 im organischen Lösemittel mit dem Säurechlorid der allgemeinen Formel 3 in Gegenwart wenigstens einer Stickstoff-haltigen Base der allgemeinen Formel 4 umgesetzt wird; und dass die erhaltene Reaktionsmischung mit wenigstens einer Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkoholen der allgemeinen Formel 5: R4OH mit R4 gleich C1 - C6-Alkyl und Aminen der allgemeinen Formel 6: R5R6NH mit R5 und R6 unabhängig voneinander gleich H oder C1 - C6-Alkyl, wobei R5 und R6 jeweils entweder eine unabhängige Gruppe bilden oder miteinander verbunden sind; versetzt wird.
Anders ausgedrückt kann man auch sagen, dass im Zuge der Aufarbeitung die Zugabe von Alkoholen der allgemeinen Formel 5 R4OH mit R4 gleich C1 - C6-Alkyl, von Vorteil ist, weil da- durch potenzielle Nebenprodukte leichter abgetrennt werden können. Besonders vorteilhaft erweisen sich Methanol, Ethanol und n-Propanol. Ebenfalls von Vorteil ist, dass man im Zuge der Aufarbeitung Amine der allgemeinen Formel 6 R5R6NH mit R5 und R6 unabhängig voneinander gleich H oder C1 - C6-Alkyl, verwendet, wobei auch miteinander verbundene Reste R5 R6 er- fasst sind.
Die Reste R5 und R6 sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1 - C6-Alkyl ausgewählt. Der Rest R4 beinhaltet alle diejenigen Gruppierungen, die sich unter dem Begriff C1 - C6-Alkyl fassen lassen. Unter dem Begriff C1 - C6-Alkyl fallen alle diejenigen Gruppierungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec.-butyl, iso-butyl, tert.-butyl, pentyl, n-hexyl, cyclopentyl, cyclohexyl. Wenn man die erhaltene Reaktionsmischung, also das Reaktionsgemisch nach Ablauf der Veresterungsreaktion, mit wenigstens einer Verbindung, die ausgewählt ist aus Alkoholen der allgemeinen Formel 5 und Aminen der allgemeinen Formel 6 behandelt, bildet sich aus überschüssigem Säurechlorid der allgemeinen Formel 3 genauso wie aus den gebildeten Anhydriden der entsprechende Ester und/oder das entsprechende Amid. Sowohl Amide als auch Ester des Säurechlorids der allgemeinen Formel 3 lassen sich im Gegensatz zum vorab erwähnten Anhydrid leichter aus der Reaktionsmischung abtrennen. Durch diese Maßnahme ist es möglich, Diester der Formel 1 in einfacher Weise auch als Feststoff zu isolieren.
Gegenstand einer besonders bevorzugten Variante des erfinderischen Verfahrens ist deshalb, das Astaxanthin der Formel 2 in Dichlormethan, Trichlormethan, Chlorbenzol oder einer Mischung wenigstens zweier dieser organischen Lösemittel mit dem Säurechlorid der allgemeinen Formel 3 in Gegenwart wenigstens einer Stickstoff-haltigen Base, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N-Methylimidazol, Pyridin, 3-Methylpyridin, 4-Dimethylaminopyridin, 5- Ethyl-2-methylpyridin umzusetzen; und die erhaltene Reaktionsmischung mit wenigstens einer Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkoholen der allgemeinen Formel 5: R4OH mit R4 gleich C1 - C6-Alkyl und Aminen der allgemeinen Formel 6: R5R6NH mit R5 und R6 unabhängig voneinander gleich H oder C1 - C6-Alkyl, wobei R5 und R6 jeweils entweder eine unabhängige Gruppe bilden oder miteinander verbunden sind, zu versetzen. Gibt man mit Vervollständigung der erfindungsgemäßen Veresterung Amine der allgemeinen Formel 6 oder Alkohole der allgemeinen Formel 5 im Überschuss zu, kann es zur Bildung von Salzen kommen. Diese Salze müssen vom Reaktionsprodukt abgetrennt werden. Zudem neigen bestimmte Alkohole, wie u.a. Methanol, dazu, sich in einem Zweiphasengemisch sowohl in der polaren Phase als auch in der hydrophoben oder organischen Phase zu verteilen. Verbin- düngen, die beispielsweise gut in Methanol löslich sind, werden sich dann ebenfalls auf beide Phasen verteilen und es kommt zu keiner vollständigen, mithin unerwünschten Auftrennung dieser Verbindungen in eine Phase.
Diesen Nachteilen lässt sich mit folgender Erweiterung des erfinderischen Verfahrens begeg- nen. Sie umfasst, Astaxanthin der Formel 2 im organischen Lösemittel mit dem Säurechlorid der allgemeinen Formel 3 in Gegenwart wenigstens einer Stickstoff-haltigen Base der allgemeinen Formel 4 umzusetzen; und die erhaltene Reaktionsmischung mit einem molaren Unter- schuss bezogen auf die Menge an Säurechlorid 3 wenigstens einer Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkoholen der allgemeinen Formel 5 und Aminen der allgemeinen Formel 6 zu versetzen. Arbeitet man in Bezug auf die Menge an Säurechlorid 3 mit einem molaren Unterschuss wenigstens einer Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkoholen der allgemeinen Formel 5 und Aminen der allgemeinen Formel 6, wird diese Verbindung zunächst mit überschüssigem Säurechlorid der Formel 3 und mit daraus teilweise entstandenem Anhydrid zu den entsprechenden Estern oder Amiden reagieren. Ergo wird die Verbindung der Formel 5 und/oder 6 zu einem Großteil oder sogar vollständig verbraucht werden und kann nicht mehr zu vorab beschriebenen Mischungserscheinungen führen.
Wie weiter unten aus den Beispielen ersichtlich, hat sich eine Verfahrensführung als besonders praktikabel erwiesen, bei der Astaxanthin der Formel 2 im organischen Lösemittel mit dem Säu- rechlorid der allgemeinen Formel 3 in Gegenwart wenigstens einer Stickstoff-haltigen Base der allgemeinen Formel 4 umgesetzt wird; und die erhaltene Reaktionsmischung mit der 0,1 bis 0,9fachen molaren Menge bezogen auf die Menge an Säurechlorid 3 wenigstens einer Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkoholen der allgemeinen Formel 5 und Aminen der allgemeinen Formel 6 versetzt wird, bevorzugt mit der 0,2 bis 0,7fachen mola- ren Menge, noch bevorzugter der 0,3 bis 0,6fachen molaren Menge und am bevorzugtesten der 0,34 bis 0,5fachen molaren Menge.
In weiterer Präzisierung sieht das erfinderische Verfahren zudem vor, dass Astaxanthin der Formel 2 im organischen Lösemittel mit dem Säurechlorid der allgemeinen Formel 3 in Gegen- wart wenigstens einer Stickstoff-haltigen Base der allgemeinen Formel 4 umgesetzt wird; und dass die erhaltene Reaktionsmischung mit wenigstens einem Alkohol der allgemeinen Formel 5, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, n-Propanol, versetzt wird. Diese primären Alkohole sind wohlfeil erhältlich und bewirken, dass der Diester 1 infolge beschriebener Abtrennung von Nebenprodukten als Feststoff erhalten wird.
Eine andere Fortentwicklung des erfinderischen Verfahrens bestimmt, dass Astaxanthin der Formel 2 im organischen Lösemittel mit dem Säurechlorid der allgemeinen Formel 3 in Gegenwart wenigstens einer Stickstoff-haltigen Base der allgemeinen Formel 4 umgesetzt wird; und dass die erhaltene Reaktionsmischung mit wenigstens einem Amin, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methylamin, Ethylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, sec- Butylamin, tert.-Butylamin, Isobutylamin, n-Pentylamin, Anilin, Benzylamin, versetzt wird. Auch- diese Amine lassen sich preisgünstig erwerben und bewirken, dass der Diester 1 infolge beschriebener Abtrennung von Nebenprodukten als Feststoff erhalten wird. Die Versuche zur Umsetzung und Abtrennung von Nebenprodukten mithilfe der Verbindungen der allgemeinen Formel 5 und/oder 6 zeigten, dass es auch auf die Dauer ankommt, über die die Reaktionsmischung nach der Veresterung, sprich insbesondere die darin vorhandenen Ne- benprodukte mit den Verbindungen der allgemeinen Formeln 5 und/oder 6 in Kontakt gebracht werden. Immerhin müssen die in der Reaktionsmischung vorliegenden Anhydride und restliche Säurechloride der allgemeinen Formel 3 in ausreichender Menge, nach Möglichkeit vollständig, mit wenigstens einer der Verbindungen der allgemeinen Formel 5 und/oder 6 reagieren. Um diesem Sachverhalt Rechnung zu tragen, sieht eine weiter ausgearbeitete Variante des erfinderischen Verfahrens vor, Astaxanthin der Formel 2 im organischen Lösemittel mit dem Säurechlorid der allgemeinen Formel 3 in Gegenwart wenigstens einer Stickstoff-haltigen Base der allgemeinen Formel 4 umzusetzen; und die erhaltene Reaktionsmischung mit wenigstens einer Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkoholen der allgemeinen For- mel 5 und Aminen der allgemeinen Formel 6 während eines Zeitraums von 10 min bis 3 h zu versetzen, bevorzugt während eines Zeitraums von 20 min bis 2 h und am bevorzugtesten von 30 min bis 1 h.
War nicht wenigstens eine der Verbindungen der allgemeinen Formel 5 oder 6 nach Vervoll- ständigung der Veresterungsreaktion zwischen Astaxanthin der Formel 2 und dem Säurechlorid der allgemeinen Formel 3 in der Reaktionsmischung zugegen, ist es nach Beobachtung der Anmelderin kaum möglich, zu einem Diester 1 zu gelangen, der ausreichend rein ist, um kristallisiert zu werden. Bestandteil des erfindungsgemäßen Prozesses ist somit weiterhin, dass man den Astaxan- thindiester der allgemeinen Formel 1 nach der beschriebenen Aufarbeitung im Zuge einer Kristallisation aus einem weiteren organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch mehrerer organischer Lösemittel in der Regel als Feststoff erhält. Deshalb bestimmt ein weiterer Aspekt des erfinderischen Verfahrens, dass Astaxanthin der
Formel 2 im organischen Lösemittel mit dem Säurechlorid der allgemeinen Formel 3 in Gegenwart wenigstens einer Stickstoff-haltigen Base der allgemeinen Formel 4 umgesetzt wird; dass die erhaltene Reaktionsmischung mit wenigstens einer Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkoholen der allgemeinen Formel 5 und Aminen der allgemeinen For- mel 6 versetzt wird; und dass das Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel 1 aus einem weiteren Lösemittel oder einem Gemisch mehrerer Lösemittel kristallisiert wird.
Als weiteres Lösemittel ist jedes Lösemittel anzusehen, aus dem sich der Diester 1 kristallisieren lässt. In der Regel handelt es sich bei dem weiteren Lösemittel um Alkohole mit kurzen Al- kylketten, beispielsweise um Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, sec-
Butanol, Isobutanol, tert.-Butanol sowie die verschiedenen Pentanole, ferner Cyclopentanol und Cyclohexanol. Unter einem Gemisch mehrerer Lösemittel ist in der Regel eine Mischung aus einem der organischen Lösemittel mit einem weiteren Lösemittel zu verstehen. Genauer gesagt, setzt man dem organischen Lösemittel in der Wärme so viel weiteres Lösemittel zu, dass der Diester der Formel 1 gerade noch gelöst ist. Eine weiter optimierte gute Ausbeuten liefernde Ausführungsform des erfinderischen Verfahrens bestimmt, dass Astaxanthin der Formel 2 in Dichlormethan mit dem Säurechlorid der allgemeinen Formel 3 in Gegenwart wenigstens einer aus der Gruppe bestehend aus N-Methyl- imidazol, Pyridin, 3-Methylpyridin, 4-Dimethylaminopyridin, 5-Ethyl-2-methylpyridin ausgewähl- ten Stickstoff-haltigen Base umgesetzt wird; dass die erhaltene Reaktionsmischung mit wenigstens einer Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol und n-Propanol versetzt wird; und dass das Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel 1 aus einem Alkohol/Ether-Gemisch oder aus einem Alkohol/Ester-Gemisch kristallisiert wird.
Ein Alkohol Ether Gemisch besteht aus wenigstens einem Alkohol, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, sec.-Butanol, Isobutanol, tert.-Butanol sowie den verschiedenen Pentanolen, ferner Cyclopentanol und Cyc- lohexanol; und aus wenigstens einem Ether, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Diethylether, Dipropylether, Diisopropylether, Methylisopropylether, t-Butylmethylether, Di- butylether, Dicyclopentylether, Cyclopentylmethylether.
Ein Alhohol/Ester-Gemisch besteht aus wenigstens einem Alkohol, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, sec.-Butanol, Isobutanol, tert.-Butanol sowie den verschiedenen Pentanolen ferner Cyclopentanol und Cyclo- hexanol; und aus wenigstens einem Ester, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methylformiat, Ethylformiat, n-Propylformiat, iso-Propylformiat, n-Butylformiat, Methylacetat, Ethylacetat, n-Propylacetat, iso-Propylacetat, n-Butylacetat, Methylpropionat, Ethylpropionat, n- Propylpropionat, iso-Propylpropionat, n-Butylpropionat.
Werden größere Mengen an Astaxanthin der Formel 2 umgesetzt, beispielsweise im halbtechnischen oder technischen Maßstab, fallen zwangsläufig auch größere Mengen an Hydrochlori- den an, die in nicht wässrigen Medien teilweise löslich, teilweise unlöslich sind. Um sie dennoch vollständig vom Diester der Formel 1 abtrennen zu können, sieht eine weitere Variante des erfinderischen Verfahrens vor, Astaxanthin der Formel 2 im organischen Lösemittel mit dem Säurechlorid der allgemeinen Formel 3 in Gegenwart wenigstens einer Stickstoff-haltigen Base der allgemeinen Formel 4 umzusetzen; die erhaltene Reaktionsmischung mit wenigstens einer Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkoholen der allgemeinen Formel 5 und Aminen der allgemeinen Formel 6 zu versetzen; und der Reaktionsmischung im Anschluss Wasser zuzusetzen. Die Hydrochloride sammeln sich nahezu vollständig oder vollständig im zugesetzten Wasser und sind so leicht aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen.
Je nach Verfahrensführung ist die Reaktionsmischung infolge der verschiedentlich zugesetzten Basen mehr oder weniger stark alkalisch. Unter basischen Bedingungen sind Ester, so wie auch der Diester der Formel 1 auf Dauer nur mäßig stabil. Abhilfe bringt hier eine weitere Aus- gestaltung des erfinderischen Verfahrens, bei der das Astaxanthin der Formel 2 im organischen Lösemittel mit dem Säurechlorid der allgemeinen Formel 3 in Gegenwart wenigstens einer Stickstoff-haltigen Base der allgemeinen Formel 4 umgesetzt wird; die erhaltene Reaktionsmi- schung mit wenigstens einer Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkoholen der allgemeinen Formel 5 und Aminen der allgemeinen Formel 6 versetzt wird; sie einer sauren Aufarbeitung unterzogen wird; und das Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel 1 aus einem weiteren Lösemittel oder einem Gemisch mehrerer Lösemittel kristallisiert wird.
Die Begriffe„weiteres Lösemittel" und„Gemisch mehrerer Lösemittel" haben die vorab bereits angegebenen Bedeutungen.
Unter„saurer Aufarbeitung" ist jede Art von Einwirkung auf die Reaktionsmischung zu verste- hen, die diese auf einen neutralen oder leicht sauren pH-Wert bringt. In der Regel bedeutet diese Einwirkung, man setzt eine Bransted-Säure zu, beispielsweise Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure oder Essigsäure.
Will man dem basischen Charakter der Reaktionsmischung begegnen und arbeitet man außer- dem mit größeren Ansätzen, ist folgende erfinderische Ausführungsform von Vorteil. Sie beschreibt ein Verfahren, bei dem das Astaxanthin der Formel 2 im organischen Lösemittel mit dem Säurechlorid der allgemeinen Formel 3 in Gegenwart wenigstens einer Stickstoff-haltigen Base der allgemeinen Formel 4 umgesetzt wird; die erhaltene Reaktionsmischung mit wenigstens einer Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkoholen der allge- meinen Formel 5 und Aminen der allgemeinen Formel 6 versetzt wird; ihr im Anschluss Wasser zugesetzt wird, sie einer sauren Aufarbeitung unterzogen wird; und dass das Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel 1 aus einem weiteren Lösemittel oder einem Gemisch mehrerer Lösemittel kristallisiert wird. Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die nichttherapeutische Verwendung des Diesters 1 , bei dem R für einen Rest steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C13 - C19- Alkyl-, C13 - C19-Alkenyl-, C13 - C19-Alkdienyl-, C13 - C19-Alktrienyl, hergestellt nach dem erfinderischen Verfahren, in der Human- bzw. Tierernährung sowie in einer Zubereitung der Human- bzw. Tierernährung; bevorzugt Diester, bei dem R für einen Rest steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C15 - C19-Alkyl-, C15 - C19-Alkenyl-, C15 - C19-Alkdienyl-, C15 - C19-Alktrienyl; weiter bevorzugt aus der Gruppe bestehend aus C16 - C19-Alkyl-, C16 - C19-Alkenyl-, C16 - C19-Alkdienyl-, C16 - C19-Alktrienyl; und am bevorzugtesten Diester 1 , bei dem R für einen Rest steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C16 - C18- Alkyl-, C16 - C18-Alkenyl-, C16 - C18-Alkdienyl-, C16 - C18-Alktrienyl.
Weiterhin umfasst die Erfindung den Diester 1 hergestellt nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zur therapeutischen Verwendung als Medikament sowie als Inhaltsstoff für eine medizinische Zubereitung; bevorzugt den nach dem erfinderischen Verfahren hergestellten Diester 1 , bei dem R für einen Rest steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C13 - C19- Alkyl-, C13 - C19-Alkenyl-, C13 - C19-Alkdienyl-, C13 - C19-Alktrienyl; weiter bevorzugt aus der Gruppe bestehend aus C15 - C19-Alkyl-, C15 - C19-Alkenyl-, C15 - C19-Alkdienyl-, C15 - C19-Alktrienyl; noch weiter bevorzugt den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergesteil- ten Diester 1 , bei dem R für einen Rest steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C16 - C19-Alkyl-, C16 - C19-Alkenyl-, C16 - C19-Alkdienyl-, C16 - C19-Alktrienyl; und am bevorzugtesten den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Diester 1 , bei dem R für einen Rest steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C16 - C18-Alkyl-, C16 - C18-Alkenyl-, C16 - C18-Alkdienyl-, C16 - C18-Alktrienyl.
Weitere Merkmale, Einzelheiten und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus dem Wortlaut der Ansprüche sowie aus der folgenden Beschreibung von Ausführungsbeispielen sowie Vergleichsbeispielen anhand der Tabellen und Figuren. Es zeigen:
Dünnschichtchromatogramm (DC) der Umsetzung Astaxanthin 2, Palmitinsäure, N-(3- Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid Hydrochlorid (EDC), N,N-Dimethylamino- pyridin (DMAP).
Dünnschichtchromatogramm (DC) der Umsetzung Astaxanthin 2, Palmitinsäure, N,N- Diisoprpylcarbodiimid (DIC), Ν,Ν-Dimethylaminopyridin (DMAP).
Dünnschichtchromatogramm (DC) der Umsetzung Astaxanthin 2, Palmitinsäure, Propyl- phosphonsäureanhydrid, Ν,Ν-Diisopropylethylamin (DIPEA).
Dünnschichtchromatogramm (DC) der Umsetzung Astaxanthin 2, Palmitinsäure, 1 ,1 - Carbonyldiimidazol (CDI), Essigsäure.
Dünnschichtchromatogramm (DC) der Umsetzung Astaxanthin 2, Vinylpalmitat, No- vozyme 435, Acetonitril.
Dünnschichtchromatogramm (DC) der Umsetzung Astaxanthin 2, Palmitinsäurechlo- rid, N-Methylimidazol.
Dünnschichtchromatogramm (DC) der Umsetzung Astaxanthin 2, Palmitinsäurechlo- rid, Ν,Ν-Dimethylaminopyridin (DMAP), Alkylaminbase.
Dünnschichtchromatogramm (DC) der Umsetzung Astaxanthin 2, Palmitinsäurechlo- rid, 3-Methylpyridin (3-Picolin).
Dünnschichtchromatogramm (DC) der Umsetzung Astaxanthin 2, Palmitinsäurechlo- rid, Pyridin oder Diisopropylethylamin (DIPEA) oder Triethylamin (TEA).
Vergleichsbeispiele betreffend die Umsetzung von Astaxanthin 2 mit einer freien Carbonsäure Unter einer freien Carbonsäure ist eine Carbonsäure der allgemeinen Formel 7
zu verstehen, in der R für einen Rest steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C9 - C19-Alkyl-, C9 - C19-Alkenyl-, C9 - C19-Alkdienyl-, C9 - C19-Alktrienyl, wobei diese Begriffe die weiter oben im Text genannte Bedeutung haben. Vergleichsbeispiel 1 : Umsetzung von Astaxanthin 2 mit Palmitinsäure in Gegenwart von EDC
3 g (1 1 ,7 mmol) Palmitinsäure wurden in 47,37 ml (53 g, 740 mmol) Dichlormethan vorgelegt und bei Raumtemperatur 3,36 g (17,55 mmol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid Hydrochlorid (EDC) innerhalb von 5 Minuten zugegeben. Nach 2 Stunden wurde bei Raumtemperatur 3,49 g (5,85 mmol) Astaxanthin 2 zugegeben und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es wurde während 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt, alsdann 142,93 mg (1 ,17 mmol) 4- Dimethylaminopyridin DMAP zugegeben, weitere 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und über Nacht nachgerührt. Es wurde mittels Dünnschichtchromatographie (Cyclohexan/Essigsäure- ethylester = 1 :2) und durch HPLC die Umsetzung zum Astaxanthindipalmitat bewertet.
Fig. 1 zeigt, dass nach 3 Stunden und selbst nach 7 Stunden in keiner Weise eine Reaktion nachgewiesen werden kann. Selbst zu einer Bildung von Astaxanthinmonopalmitat, also dem entsprechenden Monoester des Astaxanthins 2 kommt es nicht.
Vergleichsbeispiel 2: Umsetzung von Astaxanthin 2 mit Palmitinsäure in Gegenwart von DIC
3 g (1 1 ,7 mmol) Palmitinsäure wurden in 47,37 ml (53 g, 740 mmol) Dichlormethan vorgelegt und bei Raumtemperatur 2,21 g (17,55 mmol) Ν,Ν-Diisopropylcarbodiimid (DIC) innerhalb von 5 Minuten zugegeben. Nach 2 Stunden wurden bei Raumtemperatur 142,93 mg (1 ,17 mmol) 4- Dimethylaminopyridin (DMAP) und 2,3 g (3,86 mmol) Astaxanthin 2 zugegeben und während 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mittels Dünnschichtchromatographie (Cyclohexan/Essigsäureethylester = 1 :2) die Umsetzung zum Astaxanthindipalmitat bewer- tet.
Wie sich Fig. 2 entnehmen lässt, sind selbst nach 20 h große Teile des Astaxanthins 2 nicht umgesetzt, ein weiterer großer Teil reagierte zum Astaxanthinmonopalmitat und nur ein Bruchteil des eingesetzten Astaxanthins 2 bildete Astaxanthindipalmitat.
Ähnliche Ergebnisse wurden erhalten, wenn bei ansonsten gleichen Bedingungen anstelle von Palmitinsäure Retinsäure oder Dihomo-gamma-linolensäure (DGLA) oder gamma-Linolensäure (GLA) eingesetzt wurden.
Vergleichsbeispiel 3: Umsetzung von Astaxanthin 2 mit Palmitinsäure in Gegenwart von PPA
1 ,08 g (4,2 mmol) Palmitinsäure und 2,39 g (4,0 mmol) Astaxanthin 2 wurden in 25,56 ml (34 g, 400,32 mmol) Dichlormethan vorgelegt. Bei 0 bis 5 °C wurde 3,18 g (5 mmol) einer 50 ge- wichtsprozentigen Propylphosphonsäureanhydridlösung (PPA) in DMF und alsdann innerhalb 3 Minuten 1 ,81 g (14 mmol) Diisopropylethylamin (DIPEA) zugetropft. Es wurde 35 Minuten bei 0 bis 5 °C nachgerührt, auf Raumtemperatur gebracht und über Nacht nachgerührt. Nach besag- ten 35 Minuten sowie nach 20 Stunden wurde mittels Dünnschichtchromatographie (Cyclohe- xan/Essigsäureethylester = 1 :2) die Umsetzung zum Astaxanthindipalmitat bewertet.
Man erkennt aus Fig. 3, dass weder nach 35 Minuten noch nach 20 Stunden ein Umsatz statt- findet. Nicht einmal Spuren von Astaxanthinmonopalmitat lassen sich nach 20 Stunden Reaktionszeit detektieren.
Vergleichsbeispiel 4: Umsetzung von Astaxanthin 2 mit Palmitinsäure in Gegenwart von CDI
3 g (1 1 ,7 mmol) Palmitinsäure wurden in 47,37 ml (53 g, 740 mmol) Dichlormethan vorgelegt. Bei Raumtemperatur wurden 2,85 g (17,55 mmol) 1 ,1 '-Carbonyldiimidazol (CDI) in drei Portionen im Abstand von jeweils 5 Minuten zugegeben. Es wurde über Nacht nachgerührt und am nächsten Tag 3,49 g (5,85 mmol) Astaxanthin 2 zugegeben. Nach 6 Stunden wurde eine Probe dünnschichtchromatographisch untersucht, dann 133,8 μΙ Essigsäure zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt. Nach 20 Stunden wurde eine weitere Probe dünnschichtchromatographisch untersucht. (Laufmittel für beide Chromatogramme war Cyclohe- xan/Essigsäureethylester = 1 :2). Fig. 4 zeigt, dass sich nach 6 Stunden kein Astaxanthindipalmitat bildet. Allenfalls Spuren an Astaxanthinmonopalmitat sind nachweisbar. Selbst nach 20 Stunden liegen noch große Mengen unreagiertes Astaxanthin 2 und ein gewisser Anteil Astaxanthinmonopalmitat vor. Das gewünschte Astaxanthindipalmitat lässt sich nur in sehr geringen Mengen nachweisen.
Vergleichsbeispiele betreffend die Umsetzung von Astaxanthin 2 mit einem Carbonsäureester
Vergleichsbeispiel 5: Umsetzung von Astaxanthin 2 mit Vinylpalmitat in Gegenwart von No- vozyme 435
1 ,04 g (3,69 mmol) Vinylpalmitat und 1 g (1 ,68 mmol) enantiomerenreines 3S,3'S-Astaxanthin 2 wurden in 25,45 ml (20 g, 0,49 mmol) Acetonitril vorgelegt und mit 1 g Novozyme 435 (Lipase von Candida antarctica immobiliseirt auf Acrylsäureharz, CAS Nummer 9001 -62-1 , EC Nummer 232-619-9) versetzt. Diese Mischung wurde im Wasserbad auf 55 °C erwärmt (Badtemperatur 60 °C). Nach 5 Stunden auf dieser Temperatur wurde eine Probe dünnschichtchromatographisch untersucht (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester = 1 :2).
Man erkennt aus Fig. 5, dass nach 5 Stunden in keiner Weise eine Umsetzung des enatiome- renreinen Astaxanthin 2 zum Astaxanthinmonopalmitat oder Astaxanthindipalmitat stattfindet.
Ein ähnlich schlechtes Ergebnis wurde mit Vinylacetat anstelle von Vinylpalmitat bei ansonsten gleichen Bedingungen erhalten. Beispiele betreffend die Umsetzung von Astaxanthin 2 mit einem Säurechlorid Beispiel 1 : Umsetzung von Astaxanthin 2 mit Palmitinsäurechlorid in Gegenwart von Methyl- imidazol
2,98 g (5 mmol) Astaxanthin 2 wurden in 25 ml (33,25 g, 391 ,5 mmol) Dichlormethan vorgelegt und bei Raumtemperatur 1 ,32 ml (1 ,35 g, 16,5 mmol) N-Methylimidazol in einer Portion zuge- geben. Bei 20-28°C tropfte man 4,12 g (15 mmol) Palmitinsäurechlorid innerhalb von 2 Minuten zu und führte die freiwerdende Wärme der exothermen Reaktion über ein Eisbad ab. Der Mischung wurden weitere 25 ml (33,25 g, 391 ,5 mmol) Dichlormethan zugegeben und bei Raumtemperatur 2,5 Stunden und dann über Nacht nachgerührt. Nach 2,5 Stunden und nach 20 Stunden entnommene Proben wurden dünnschichtchromatographisch untersucht (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester = 1 :2).
Man erkennt in Fig. 6, dass bereits nach 2,5 Stunden ein großer Teil des Astaxanthins 2 zum entsprechenden Astaxanthindipalmitat und ein weiterer zum Astaxanthinmonopalmitat umgesetzt ist. Nach 20 Stunden findet man nur noch Astaxanthindipalmitat.
Beispiel 2: Umsetzung von Astaxanthin 2 mit Palmitinsäurechlorid in Gegenwart von N,N- Dimethylaminopyridin (DMAP) und einer Alkylaminbase 0,25 g (0,42 mmol) Astaxanthin 2 wurden in 2,09 ml (2,79 g, 30 mmol) Dichlormethan jeweils in Beispiel 2a und Beispiel 2b vorgelegt. In einer Portion wurden in Beispiel 2a 140 mg (192,66 μΙ, 1 ,38 mmol) Triethylamin (TEA) und 5,12 mg (0,04 mmol) Ν,Ν-Dimethylaminopyridin (DMAP) zugegeben und in Beispiel 2b ebenfalls in einer Portion 180 mg (240,77 μΙ, 1 ,38 mmol) N,N- Diisopropylethylamin (DIPEA) und 5,12 mg (0,04 mmol) Ν,Ν-Dimethylaminopyridin (DMAP). Dann setzte man in Beispiel 2a und Beispiel 2b jeweils 380 μΙ (350 mg, 1 ,26 mmol) Palmitinsäurechlorid zu und ließ über Nacht nachrühren. Nach 5 Stunden wurde dünnschichtchromatographisch die Bildung von Astaxanthindipalmitat untersucht (Laufmittel: Cyclohxan/Essigsäure- ethylester = 1 :2). Aus Fig. 7 lässt sich ersehen, dass bei Verwendung von Triethylamin (TEA) mit katalytischen Mengen an Ν,Ν-Dimethylaminopyridin (DMAP) bereits nach 5 Stunden ein großer Anteil an Astaxanthindipalmitat entstanden ist (Beispiel 2a), während sich mit N,N-Diisopropylethylamin (DIPEA) und Ν,Ν-Dimethylaminopyridin (DMAP) nach 5 Stunden noch keine merklichen Mengen an Astaxanthindiplamitat nachweisen lassen. Beispiel 3: Umsetzung von Astaxanthin 2 mit Palmitinsäurechlorid in Gegenwart von 3- Methylpyridin (3-Picolin)
0,25 g (0,42 mmol) Astaxanthin 2 wurden in 2,09 ml (2,79 g, 30 mmol) Dichlormethan vorgelegt. In einer Portion wurden 130 mg (134,51 μΙ, 1 ,38 mmol) 3-Methylpyridin zugegeben. Dann setzte man 380 μΙ (350 mg, 1 ,26 mmol) Palmitinsäurechlorid zu und ließ über Nacht nachrühren. Nach 4 Stunden und 20 Stunden wurde dünnschichtchromatographisch die Bildung von Astaxanthindipalmitat untersucht (Laufmittel: Cyclohxan/Essigsäureethylester = 1 :2). Fig. 8 zeigt deutlich, dass bereits nach 4 Stunden Astaxanthin 2 vollständig zum Astaxanthindipalmitat umgesetzt ist und sich hieran auch nach 20 Stunden nichts ändert.
Beispiel 4: Umsetzung von Astaxanthin 2 mit Palmitinsäurechlorid in Gegenwart von Pyridin oder Diisopropylethylamin (DIPEA) oder Triethylamin (TEA)
0,25 g (0,42 mmol) Astaxanthin 2 wurden für die Beispiele 4A, 4B, 4D jeweils in 2,09 ml (2,79 g, 30 mmol) Dichlormethan und für Beispiel 4E in 4,19 ml (5,57 g, 70 mmol) Dichlormethan vorgelegt. Jeweils in einer Portion wurden in Beispiel 4A 1 10 mg (1 1 1 ,34 μΙ, 1 ,38 mmol) Pyridin zu- gegeben, in Beispiel 4B 180 mg (240,77 μΙ, 1 ,38 mmol) Ν,Ν-Diisopropylamin (DIPEA) und in den Beispielen 4D und 4E jeweils 140 mg (192,66 μΙ, 1 ,38 mmol) Triethylamin (TEA). Dann setzte man in allen Beispielen jeweils 380 μΙ (350 mg, 1 ,26 mmol) Palmitinsäurechlorid zu und ließ bei Raumtemperatur nachrühren. Nach 4 Stunden wurde dünnschichtchromatographisch die Bildung von Astaxanthindipalmitat untersucht (Laufmittel: Cyclohxan/Essigsäureethylester = 1 :2).
Die zweite Auftragung in Fig. 9 zeigt eine Probe aus Beispiel 4A, die nach 4 Stunden genommen wurde, Man erkennt, dass sich Astaxanthin 2 nach dieser Zeit bereits vollständig in das entsprechende Astaxanthindipalmitat umgewandelt hat. In Beispiel 4B mit Diisopropylethylamin (DIPEA) als Base hat zu diesem Zeitpunkt nur ein geringer Umsatz stattgefunden. Die Beispiele 4D und 4E mit Triethylamin (TEA) als Base, die sich nur in der Menge an eingesetztem organischem Lösemittel Dichlormethan unterscheiden, zeigen, dass sich Astaxanthindipalmitat nach 4 Stunden bereits gebildet hat, die Reaktion jedoch noch nicht abgeschlossen ist.
Beispiel 5: Ermittlung des optimalen molaren Verhältnisses Astaxanthin 2, Säurechlorid 3
In Beispiel 5a, 5b, 5c und 5d wurden jeweils 0,4 g (0,67 mmol) Astaxanthin 2 in 3,35 ml (4,46 g, 52,48 mmol) Dichlormethan vorgelegt und jeweils 0,17 g (178,51 μΙ, 2,21 mmol) Pyridin zuge- geben. Dann wurde in Beispiel 5a mit 550 mg (609,99 μΙ, 2,01 mmol) Palmitinsäurechlorid versetzt, in Beispiel 5b mit 520 mg (569,32 μΙ, 1 ,89 mmol) Palmitinsäurechlorid, in Beispiel 5c mit 480 mg (528,66 μΙ, 1 ,75 mmol) Palmitinsäurechlorid und in Beispiel 5d mit 440 mg (487,99 μΙ, 1 ,60 mmol) Palmitinsäurechlorid. Es wurde 5 Stunden nachreagieren lassen und eine Probe jedes Beispiels mittels HPLC unter folgenden Bedingungen
Säule: Zorbax Eclipse XDB-C18 1 ,δμηι 50*4, 6mm von Agilent®
Eluent: -A: Wasser mit 0,05Vol% Triethylamin
-B: Tetrahydrofuran
Zeit Fluss
%B
[min] [ml/min]
0,0 40 1 ,2
8,0 100 1 ,2
10,0 100 1 ,2
10,1 40 1 ,2 Detektor: UV-Detektor λ=470 nm, BW=50 nm
Flussrate: 1 ,2 ml/min
Injektion: 5 μΙ_
Temperatur: 50°C
Laufzeit: 12 min
Druck: ca. 260 bar untersucht.
Die Ergebnisse sind nachfolgender Tabelle 1 zu entnehmen. Tabelle 1 :
Man erkennt, dass Astaxanthin 2 nach einer Retentionszeit von 3,2 Minuten eluiert, Astaxa- nthinmonopalmitat nach einer Retentionszeit von 5,3 Minuten und Astaxanthindipalmitat nach einer Retentionszeit von 6,5 Minuten. Beispiel 5a liefert das beste Ergebnis. Es werden gemäß der integrierten Peaks 92,48 % Astaxanthindipalmitat und 0,63 % Astaxanthinmonopalmitat erhalten. Die Ausgangsverbindung Astaxanthin 2 ist nicht mehr vorhanden. Mithin erhält man eine besonders gute Ausbeute an Astaxanthindipalmitat, wenn das Molverhältnis zwischen Palmitinsäurechlorid und Astaxanthin 2 bei 3 liegt.
Beispiel 6: Synthese von Astaxanthin-didecanoat
10 g (16,75 mmol) Astaxanthin 2 und 4,37 g (55,29 mmol) Pyridin werden in 1 1 1 ,4 g Dichlorme- than vorgelegt und bei 20 °C 10,65 g (50,26 mmol) Decanoylchlorid innerhalb von 5 Minuten zugetropft. Man lässt über Nacht nachreagieren, verdünnt den Ansatz mit 1 1 1 ,4 g Dichlormethan, gibt 0,54 g Methanol und 30 min später 16,8 g Wasser zu und trennt die Phasen. Die Unterphase wird mit 17,59 g 10 %iger Salzsäure und dann zweimal mit 16,75 g Wasser gewaschen. Man rotiert die organische Phase bei 50 °C ein, nimmt den Rückstand in ca. 250 ml t- Butylmethylether auf und engt wieder vollständig ein. Der Rückstand wird in 67 ml t-Butyl- methylether gelöst und 201 ml Ethanol zugetropft. Man erwärmt auf 45 °C und kühlt dann innerhalb von 17 h auf 0 °C ab. Der ausgefallene kristalline Feststoff wird abgesaugt, zweimal mit je 150 ml Ethanol gewaschen und bei 40 °C im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Es werden 10,4 g (69 % Ausbeute) Astaxanthin-didecanoat (Schmp. 104,8 °C) erhalten.
Beispiel 7: Synthese von Astaxanthin-didodecanoat
10 g (16,75 mmol) Astaxanthin 2 und 4,37 g (55,29 mmol) Pyridin werden in 1 1 1 ,4 g Dichlormethan vorgelegt und bei 20 °C 12,2 g (50,26 mmol) Dodecanoylchlorid innerhalb von 5 Minuten zugetropft. Man lässt über Nacht nachreagieren, verdünnt den Ansatz mit 1 1 1 ,4 g Dichlormethan, gibt 0,54 g Methanol und 30 min später 16,8 g Wasser zu und trennt die Phasen. Die Unterphase wird mit 17,59 g 10 %iger Salzsäure und dann zweimal mit 16,75 g Wasser gewaschen. Man rotiert die organische Phase bei 50 °C ein, nimmt den Rückstand in ca. 250 ml t- Butylmethylether auf und engt wieder vollständig ein. Der Rückstand wird in 1 17 ml t-Butyl- methylether bei 67 °C fast gelöst und 201 ml Ethanol zugetropft. Man kühlt zunächst auf 45 °C und dann innerhalb von 17 h auf 0 °C ab. Der ausgefallene kristalline Feststoff wird abgesaugt, zweimal mit je 200 ml Ethanol gewaschen und bei 40 °C im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Es werden 1 1 ,7 g (73 % Ausbeute) Astaxanthin-didodecanoat (Schmp. 130,0 °C) erhalten.
Beispiel 8: Synthese von Astaxanthin-dihexadecanoat
7,6 g (12,7 mmol) Astaxanthin und 2,98 g (37,7 mmol) Pyridin werden in 75,9 g Dichlormethan vorgelegt und bei 20 °C 9,42 g (34,3 mmol) Hexadecanoylchlorid innerhalb von 5 Minuten zuge- tropft. Man lässt über Nacht nachreagieren, verdünnt den Ansatz mit 75,9 g Dichlormethan, gibt 0,37 g Methanol und 30 min später 1 1 ,4 g Wasser zu und trennt die Phasen. Die Unterphase wird mit 1 1 ,4 g 10 %iger Salzsäure und dann zweimal mit 1 1 ,4 g Wasser gewaschen. Man ro- tiert die organische Phase bei 50 °C ein, nimmt den Rückstand in ca. 217 ml t-Butylmethylether auf und engt wieder vollständig ein. Der Rückstand wird in 217 ml Ethylacetat bei 50 °C fast gelöst und 108 ml Ethanol zugetropft. Man kühlt zunächst auf 45 °C und dann innerhalb von 17 h auf 0 °C ab. Der ausgefallene kristalline Feststoff wird abgesaugt, zweimal mit je 72 ml Ethanol gewaschen und bei 40 °C im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Es werden 10 g (73 % Ausbeute) Astaxanthin-dihexadecanoat (Schmp. 79,7 °C) erhalten.
Beispiel 9: Synthese von Astaxanthin-dioctadecanoat
10 g (16,75 mmol) Astaxanthin und 4,37 g (55,29 mmol) Pyridin werden in 1 1 1 ,4 g Dichlorme- than vorgelegt und bei 20 °C 16,9 g (50,26 mmol) Octadecanoylchlorid innerhalb von 5 Minuten zugetropft. Man lässt über Nacht nachreagieren, verdünnt den Ansatz mit 1 1 1 ,4 g Dichlorme- than, gibt 0,54 g Methanol und 30 min später 16,8 g Wasser zu und trennt die Phasen. Die Un- terphase wird mit 17,59 g 10 %iger Salzsäure und dann zweimal mit 16,75 g Wasser gewaschen. Man rotiert die organische Phase bei 50 °C ein, nimmt den Rückstand in ca. 250 ml t- Butylmethylether auf und engt wieder vollständig ein. Der Rückstand wird in 67 ml t-Butyl- methylether und 201 ml Ethanol bei 53 °C gelöst. Man kühlt auf 45 °C, impft an und kühlt dann innerhalb von 17 h auf 0 °C ab. Der ausgefallene kristalline Feststoff wird abgesaugt, zweimal mit je 200 ml Ethanol gewaschen und bei 40 °C im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Es werden 15,1 g (80 % Ausbeute) Astaxanthin-dioctadecanoat (Schmp. 70,5 °C) erhalten.
Das erfinderische Verfahren ist jedoch nicht auf eine der vorgeschriebenen Ausführungsformen beschränkt, sondern in vielfältiger Weise abwandelbar
Man entnimmt dieser Offenbarung ein umweltfreudliches, resourcenschonendes und konsten- günstiges Verfahren zur Herstellung von Astaxanthindiestern der Formel 1 , bei dem Astaxanthin der Formel 2, mit Fettsäurechloriden der allgemeinen Formel 3 zweifach verestert wird. Verbindung 2 und 3 setzt man hierzu in einem organischen Lösemittel in Gegenwart einer Stickstoff- haltigen Base der allgemeinen Formel 4 um. Weitere Gegenstände der Erfindung sind die nichttherapeutische Verwendung des Diesters 1 , bei dem R für einen Rest steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C13 - C19-Alkyl-, C13 - C19-Alkenyl-, C13 - C19-Alkdienyl-, C13 - C19-Alktrienyl, in der Human- bzw. Tierernährung sowie der verfahrensgemäß hergestellte Diester 1 zur therapeutischen Verwendung als Medikament sowie als Inhaltsstoff für eine medizinische Zubereitung.

Claims

Patenta ns p rü ch e
1 . Verfahren zur Herstellung eines Astaxanthindiesters der allgemeinen Formel (1 )
wobei das Asymmetriezentrum in Position 3 und 3' racemisch, oder jeweils (S)- oder (R)- konfiguriert ist und R für einen Rest steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C9 - C19-Alkyl-, C9 - C19-Alkenyl-, C9 - C19-Alkdienyl-, C9 - C19-Alktrienyl, dad u rch g eke n nzeich net, dass
Astaxanthin der Formel
(2)
in einem organischen Lösemittel
mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel (3)
(3)
in der R die gleiche Bedeutung wie in Formel (1 ) hat,
in Gegenwart wenigstens einer Stickstoff-haltigen Base der allgemeinen Formel (4)
NR R2R3 (4) in der R1, R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
einer gesättigten C1 - C6-Kette,
einer ungesättigten C1 - C6-Kette,
einem aromatischen C6 - Ring,
einer C1 - C6-Kette, die aus zweien der drei Reste R1, R2 und R3 gebildet ist, wobei diese zwei Reste miteinander verknüpft sind und zusammen mit dem Stickstoffatom
WH N/TB 30.06.2015 9 Fig/0 Seq der Base (4) einen alkylierten oder nicht alkylierten Heterozyklus oder einen alkylier ten oder nicht alkylierten heteroaromatischen Zyklus bilden oder,
einer C1 - C6-Kette, die aus zweien der drei Reste R1, R2 und R3 gebildet ist, wobei diese zwei Reste über ein weiteres Stickstoffatom miteinander verknüpft sind und zusammen mit dem Stickstoffatom der Base (4) einen alkylierten oder nicht alkylier ten Heterozyklus oder einen alkylierten oder nicht alkylierten heteroaromatischen Zyklus bilden, umgesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 1 , dad u rch g e ke n nzeich net, dass d as Astaxanthin der Formel (2) im organischen Lösemittel mit einem bezogen auf Astaxanthin (2) größer als zweifachen molaren Überschuss des Säurechlorids der allgemeinen Formel (3) in Gegenwart wenigstens einer Stickstoff-haltigen Base der allgemeinen Formel (4) umgesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dad urch ge ken nzeich net, dass d a s Astaxanthin der Formel (2) im organischen Lösemittel mit einem bezogen auf Astaxanthin (2) 2, Ifachen bis 9fachen molaren Überschuss des Säurechlorids der allgemeinen Formel (3) in Gegenwart wenigstens einer Stickstoff-haltigen Base der allgemeinen Formel (4) umgesetzt wird, bevorzugt mit einem 2,3fachen bis 7fachen molaren Überschuss, weiter bevorzugt mit einem 2,5fachen bis 5fachen molaren Überschuss und am bevorzugtesten mit einem 2,7fachen bis 3fachen molaren Überschuss.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dad u rch geke n nzeich net, dass das Astaxanthin der Formel (2) in einem Chlor-haltigen organischen Lösemittel mit dem Säurechlorid der allgemeinen Formel (3) in Gegenwart wenigstens einer Stickstoff-haltigen Base der allgemeinen Formel (4) umgesetzt wird, vorzugsweise in einem Chlor-haltigen organischen Lösemittel, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Dichlorme- than, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,1 -Dichlorethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethyl- en, Tetrachlorethylen, Perchlorethylen, Chlorbenzol oder aus einem Gemisch wenigstens zweier dieser Lösemittel.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dad u rch geke n nzeich net, dass das Astaxanthin der Formel (2) in einem Temperaturbereich von -20 bis + 100 °C, insbesondere in einem Temperaturbereich von 0 °C bis 60 °C, im organischen Lösemittel mit dem Säurechlorid der allgemeinen Formel (3) in Gegenwart wenigstens einer Stickstoffhaltigen Base der allgemeinen Formel (4) umgesetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dad u rch geke n nzeich net, dass das Astaxanthin der Formel (2) im organischen Lösemittel mit dem Säurechlorid der allgemeinen Formel (3) in Gegenwart wenigstens einer Stickstoff-haltigen Base der allgemeinen Formel (4) umgesetzt wird, wobei die Base (4) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus monozyklischen Stickstoff-haltigen Basen, vorzugsweise Pyridine oder Imidazole und bizyklischen Stickstoff-haltigen Basen, wie beispielsweise DBU.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dad u rch geke n nzeich net, dass das Astaxanthin der Formel (2) im organischen Lösemittel mit dem Säurechlorid der allgemeinen Formel (3) in Gegenwart wenigstens einer Stickstoff-haltigen Base der allgemeinen Formel (4) umgesetzt wird, wobei die Base bezogen auf das Säurechlorid der allgemeinen Formel (3) im 1 bis 3fachen molaren Verhältnis eingesetzt wird, bevorzugt im 1 ,1 bis 2fachen molaren Verhältnis und am bevorzugtesten im 1 ,1 bis 1 ,5fachen molaren Verhältnis.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dad u rch geke n nzeich net, dass das Astaxanthin der Formel (2) im organischen Lösemittel mit dem Säurechlorid der allgemeinen Formel (3) in Gegenwart wenigstens einer Stickstoff-haltigen Base der allgemeinen Formel (4) umgesetzt wird; und dass die erhaltene Reaktionsmischung mit wenigstens einer Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkoholen der allgemeinen Formel (5)
R4OH (5) mit R4 gleich C1 - C6-Alkyl; und Aminen der allgemeinen Formel (6)
R5R6NH (6) mit R5 und R6 unabhängig voneinander gleich H oder C1 - C6-Alkyl, wo bei R5 und R6 jeweils entweder eine unabhängige Gruppe bilden oder miteinander verbunden sind; versetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 8, dad u rch geke n nzeich net, dass das Astaxanthin der Formel (2) im organischen Lösemittel mit dem Säurechlorid der allgemeinen Formel (3) in Gegenwart wenigstens einer Stickstoff-haltigen Base der allgemeinen Formel (4) umgesetzt wird; und dass die erhaltene Reaktionsmischung mit einem molaren Unterschuss bezogen auf die Menge an Säurechlorid (3) wenigstens einer Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkoholen der allgemeinen Formel (5) und Aminen der allgemeinen Formel (6) versetzt wird.
0. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dad urch ge ken nze ich net, dass das Astaxanthin der Formel (2) im organischen Lösemittel mit dem Säurechlorid der allgemeinen Formel (3) in Gegenwart wenigstens einer Stickstoff-haltigen Base der allgemeinen Formel (4) umgesetzt wird; und dass die erhaltene Reaktionsmischung mit der 0,1 bis 0,9fachen molaren Menge bezogen auf die Menge an Säurechlorid (3) wenigstens einer Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkoholen der allgemeinen Formel (5) und Aminen der allgemeinen Formel (6) versetzt wird, bevorzugt mit der 0,2 bis 0,7fachen molaren Menge, noch bevorzugter mit der 0,3 bis 0,6fachen molaren Menge und am bevorzugtesten mit der 0,34 bis 0,5fachen molaren Menge. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dad u rch g eke n nzeich net, dass das Astaxanthin der Formel (2) im organischen Lösemittel mit dem Säurechlorid der allgemeinen Formel (3) in Gegenwart wenigstens einer Stickstoff-haltigen Base der allgemeinen Formel (4) umgesetzt wird; und dass die erhaltene Reaktionsmischung mit wenigstens ei- nem Alkohol der allgemeinen Formel (5), der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, n-Propanol versetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 1 1 , dad u rch g eke n nzeich net, dass das Astaxanthin der Formel (2) im organischen Lösemittel mit dem Säurechlorid der allgemeinen Formel (3) in Gegenwart wenigstens einer Stickstoff-haltigen Base der allgemeinen Formel (4) umgesetzt wird; und dass die erhaltene Reaktionsmischung mit wenigstens einer Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkoholen der allgemeinen Formel (5) und Aminen der allgemeinen Formel (6) während eines Zeitraums von 10 min bis 3 h versetzt wird, bevorzugt während eines Zeitraums von 20 min bis 2 h und am bevorzugtesten von 30 min bis 1 h.
Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 12, dad u rch geke n nzeich net, dass das Astaxanthin der Formel (2) im organischen Lösemittel mit dem Säurechlorid der allgemeinen Formel (3) in Gegenwart wenigstens einer Stickstoff-haltigen Base der allgemeinen Formel (4) umgesetzt wird; dass die erhaltene Reaktionsmischung mit wenigstens einer Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkoholen der allgemeinen Formel (5) und Aminen der allgemeinen Formel (6) versetzt wird; und dass das Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel (1 ) aus einem weiteren Lösemittel oder einem Gemisch mehrerer Lösemittel kristallisiert wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 12, dad u rch g eke n nzeich net, dass das Astaxanthin der Formel (2) im organischen Lösemittel mit dem Säurechlorid der allgemeinen Formel (3) in Gegenwart wenigstens einer Stickstoff-haltigen Base der allgemeinen Formel (4) umgesetzt wird; dass die erhaltene Reaktionsmischung mit wenigstens einer Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkoholen der allgemeinen Formel (5) und Aminen der allgemeinen Formel (6) versetzt wird; und dass der Reaktionsmischung im Anschluss Wasser zugesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, dad u rch ge ken nze ich net, dass die erhaltene Reaktionsmischung mit wenigstens einer Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkoholen der allgemeinen Formel (5) und Aminen der allgemeinen Formel (6) versetzt wird; dass der Reaktionsmischung im Anschluss Wasser zugesetzt, und sie einer sauren Aufarbeitung unterzogen wird; und dass das Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel (1 ) aus einem weiteren Lösemittel oder einem Gemisch mehrerer Lösemittel kristallisiert wird.
Nichttherapeutische Verwendung des Diesters (1 ), bei dem R für einen Rest steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C13 - C19-Alkyl-, C13 - C19-Alkenyl-, C13
- C19-Alkdienyl-, C13 - C19-Alktrienyl, hergestellt nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, in der Human- bzw. Tierernährung sowie in einer Zubereitung der Human- bzw. Tierernährung; bevorzugt Diester (1 ), bei dem R für einen Rest steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C15 - C19-Alkyl-, C15 - C19-Alkenyl-, C15
- C19-Alkdienyl-, C15 - C19-Alktrienyl; weiter bevorzugt aus der Gruppe bestehend aus C16 - C19-Alkyl-, C16 - C19-Alkenyl-, C16 - C19-Alkdienyl-, C16 - C19-Alktrienyl; und am bevorzugtesten Diester (1 ), bei dem R für einen Rest steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C16 - C18-Alkyl-, C16 - C18-Alkenyl-, C16 - C18-Alkdienyl-, C16 - C18-Alktrienyl.
Diester (1 ) hergestellt nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur therapeutischen Verwendung als Medikament sowie als Inhaltsstoff für eine medizinische Zubereitung; bevorzugt Diester (1 ) hergestellt nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, bei dem R für einen Rest steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C13 - C19-Alkyl-, C13 - C19-Alkenyl-, C13 - C19-Alkdienyl-, C13 - C19- Alktrienyl; weiter bevorzugt aus der Gruppe bestehend aus C15 - C19-Alkyl-, C15 - C19- Alkenyl-, C15 - C19-Alkdienyl-, C15 - C19-Alktrienyl; noch weiter bevorzugt Diester (1 ) hergestellt nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, bei dem R für einen Rest steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C16 - C19-Alkyl-, C16 - C19-Alkenyl-, C16 - C19-Alkdienyl-, C16 - C19-Alktrienyl; und am bevorzugtesten Diester (1 ) hergestellt nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, bei dem R für einen Rest steht, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C16 - C18-Alkyl-, C16
- C18-Alkenyl-, C16 - C18-Alkdienyl-, C16 - C18-Alktrienyl.
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