JP3169681B2 - 2−アルキル−4−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造法 - Google Patents
2−アルキル−4−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造法Info
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Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬品の中間体として
有用な2−アルキル−4−ヒドロキシメチルイミダゾー
ルの製造法に関する。
有用な2−アルキル−4−ヒドロキシメチルイミダゾー
ルの製造法に関する。
【0002】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】血圧
降下剤などの医薬品の中間体として用いられる2−アル
キル−4−ヒドロキシメチルイミダゾールは、アルカン
イミド酸エステル塩酸塩を原料として合成されている。
ペー・ジウロン (P. Dziuron) 等は、2−メチルプロパ
ンイミド酸エチル塩酸塩とジヒドロキシアセトンとを液
体アンモニア中、68℃で3時間攪拌することにより、
2−イソプロピル−4−ヒドロキシメチルイミダゾール
を合成している(アーチーフ・デル・ファルマチー(Ar
ch. Pharmaz.) 、第307巻、第470〜473頁、1
974年)。
降下剤などの医薬品の中間体として用いられる2−アル
キル−4−ヒドロキシメチルイミダゾールは、アルカン
イミド酸エステル塩酸塩を原料として合成されている。
ペー・ジウロン (P. Dziuron) 等は、2−メチルプロパ
ンイミド酸エチル塩酸塩とジヒドロキシアセトンとを液
体アンモニア中、68℃で3時間攪拌することにより、
2−イソプロピル−4−ヒドロキシメチルイミダゾール
を合成している(アーチーフ・デル・ファルマチー(Ar
ch. Pharmaz.) 、第307巻、第470〜473頁、1
974年)。
【0003】そして、前記方法において原料として用い
られるアルカンイミド酸エステル塩酸塩は、通常、アル
カンニトリルとアルコールとを塩化水素の存在下に反応
させた後、エーテルに分散し、−30℃程度の低温で晶
析することによって得られる。しかし、前記晶析操作は
工業的でなく、単離収率も70%程度と低く、しかも高
純度のものが得られにくい。
られるアルカンイミド酸エステル塩酸塩は、通常、アル
カンニトリルとアルコールとを塩化水素の存在下に反応
させた後、エーテルに分散し、−30℃程度の低温で晶
析することによって得られる。しかし、前記晶析操作は
工業的でなく、単離収率も70%程度と低く、しかも高
純度のものが得られにくい。
【0004】さらに、前記アルカンイミド酸エステル塩
酸塩は、一般に非常に吸湿性の高い結晶であるため、取
扱いが困難であるだけでなく、吸収した水分によって加
水分解をうけやすく、しかも熱安定性が低い。例えば、
ペンタンイミド酸エチル塩酸塩の結晶は、空気中の水分
を吸収して徐々に粘稠なオイル状に変化すると共に、加
水分解により速やかに吉草酸又は吉草酸エチルに変化す
る。また、前記結晶は、60℃で2時間加熱することに
より、約10%が吉草酸アミドに変化する。
酸塩は、一般に非常に吸湿性の高い結晶であるため、取
扱いが困難であるだけでなく、吸収した水分によって加
水分解をうけやすく、しかも熱安定性が低い。例えば、
ペンタンイミド酸エチル塩酸塩の結晶は、空気中の水分
を吸収して徐々に粘稠なオイル状に変化すると共に、加
水分解により速やかに吉草酸又は吉草酸エチルに変化す
る。また、前記結晶は、60℃で2時間加熱することに
より、約10%が吉草酸アミドに変化する。
【0005】このように、アルカンイミド酸エステル塩
酸塩は高純度のものが得られにくい上、水分及び熱に不
安定なため、これを反応原料として用いると、原料の仕
込み操作が煩雑となるだけでなく、副反応により目的化
合物の収率が約65%以下と低くなる。また、不純物や
副生物を除去するため、再結晶操作が必要となるなど精
製工程も煩雑になる。
酸塩は高純度のものが得られにくい上、水分及び熱に不
安定なため、これを反応原料として用いると、原料の仕
込み操作が煩雑となるだけでなく、副反応により目的化
合物の収率が約65%以下と低くなる。また、不純物や
副生物を除去するため、再結晶操作が必要となるなど精
製工程も煩雑になる。
【0006】したがって本発明の目的は、簡便な操作に
より、純度の高い2−アルキル−4−ヒドロキシメチル
イミダゾールを高い収率で製造する方法を提供すること
にある。
より、純度の高い2−アルキル−4−ヒドロキシメチル
イミダゾールを高い収率で製造する方法を提供すること
にある。
【0007】
【発明の構成】本発明者らは、前記目的を達成するた
め、鋭意検討した結果、アンモニウム化合物の存在下
に、ジヒドロキシアセトンとアンモニア及びアルカンイ
ミド酸エステルとを反応させると、簡便な操作で、純度
の高い2−アルキル−4−ヒドロキシメチルイミダゾー
ルが、高い収率で得られることを見出だし、本発明を完
成した。
め、鋭意検討した結果、アンモニウム化合物の存在下
に、ジヒドロキシアセトンとアンモニア及びアルカンイ
ミド酸エステルとを反応させると、簡便な操作で、純度
の高い2−アルキル−4−ヒドロキシメチルイミダゾー
ルが、高い収率で得られることを見出だし、本発明を完
成した。
【0008】すなわち、本発明は、アンモニウム化合物
の存在下、ジヒドロキシアセトンとアンモニア及びアル
カンイミド酸エステルとを反応させることを特徴とする
2−アルキル−4−ヒドロキシメチルイミダゾールの製
造法を提供する。
の存在下、ジヒドロキシアセトンとアンモニア及びアル
カンイミド酸エステルとを反応させることを特徴とする
2−アルキル−4−ヒドロキシメチルイミダゾールの製
造法を提供する。
【0009】本発明では、アンモニウム化合物の存在下
に反応を行う。なお、本明細書では、アンモニウム化合
物とは、アンモニア、アミンなどの窒素原子を含む化合
物において、窒素の孤立電子対にプロトンなどの陽イオ
ン形の試薬などが配位結合して生ずる化合物を意味す
る。
に反応を行う。なお、本明細書では、アンモニウム化合
物とは、アンモニア、アミンなどの窒素原子を含む化合
物において、窒素の孤立電子対にプロトンなどの陽イオ
ン形の試薬などが配位結合して生ずる化合物を意味す
る。
【0010】アルカンイミド酸エステル塩酸塩の代わり
にアルカンイミド酸エステルを用いて、これにジヒドロ
キシアセトン及びアンモニアを作用させても、反応はほ
とんど進行しないが、アンモニウム化合物の存在下で
は、反応が円滑に進行し、対応する2−アルキル−4−
ヒドロキシメチルイミダゾールが高収率で得られる。
にアルカンイミド酸エステルを用いて、これにジヒドロ
キシアセトン及びアンモニアを作用させても、反応はほ
とんど進行しないが、アンモニウム化合物の存在下で
は、反応が円滑に進行し、対応する2−アルキル−4−
ヒドロキシメチルイミダゾールが高収率で得られる。
【0011】前記アンモニウム化合物には、アンモニ
ア、アミン又は含窒素複素環化合物と酸との反応によっ
て生ずる化合物が含まれる。前記アミンには、メチルア
ミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、
ベンジルアミン、アニリンなどの第1級アミン;ジメチ
ルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピ
ロリジン、ピペリジン、モルホリンなどの第2級アミ
ン;トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N−ジ
メチルアニリン、N,N−ジメチルシクロヘキシルアミ
ンなどの第3級アミンが含まれる。前記含窒素複素環化
合物として、イミダゾール、ピリジン、キノリンなどが
挙げられる。
ア、アミン又は含窒素複素環化合物と酸との反応によっ
て生ずる化合物が含まれる。前記アミンには、メチルア
ミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、
ベンジルアミン、アニリンなどの第1級アミン;ジメチ
ルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピ
ロリジン、ピペリジン、モルホリンなどの第2級アミ
ン;トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N−ジ
メチルアニリン、N,N−ジメチルシクロヘキシルアミ
ンなどの第3級アミンが含まれる。前記含窒素複素環化
合物として、イミダゾール、ピリジン、キノリンなどが
挙げられる。
【0012】また、前記酸として、塩酸、硫酸、硝酸、
リン酸、臭化水素酸、炭酸などの無機酸;メタンスルホ
ン酸、p−トルエンスルホン酸などのスルホン酸;酢
酸、プロピオン酸、シュウ酸などの有機酸が例示され
る。
リン酸、臭化水素酸、炭酸などの無機酸;メタンスルホ
ン酸、p−トルエンスルホン酸などのスルホン酸;酢
酸、プロピオン酸、シュウ酸などの有機酸が例示され
る。
【0013】アンモニアと酸との反応によって生じる化
合物の具体例として、塩化アンモニウム、臭化アンモニ
ウム、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、リン酸ア
ンモニウム、炭酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、p
−トルエンスルホン酸アンモニウムなどが挙げられる。
合物の具体例として、塩化アンモニウム、臭化アンモニ
ウム、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、リン酸ア
ンモニウム、炭酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、p
−トルエンスルホン酸アンモニウムなどが挙げられる。
【0014】また、アミンと酸との反応によって生じる
化合物として、メチルアミン塩酸塩、エチルアミン硫酸
塩、ベンジルアミン塩酸塩、アニリン塩酸塩、ジメチル
アミン塩酸塩、ジエチルアミン塩酸塩、ピペリジン塩酸
塩、ピロリジン塩酸塩、モルホリン塩酸塩、トリエチル
アミン塩酸塩、N,N−ジメチルシクロヘキシルアミン
臭化水素酸塩などが例示される。さらに、含窒素複素環
化合物と酸との反応によって生ずる化合物として、ピリ
ジン塩酸塩、キノリン硫酸塩、イミダゾール塩酸塩など
が挙げられる。
化合物として、メチルアミン塩酸塩、エチルアミン硫酸
塩、ベンジルアミン塩酸塩、アニリン塩酸塩、ジメチル
アミン塩酸塩、ジエチルアミン塩酸塩、ピペリジン塩酸
塩、ピロリジン塩酸塩、モルホリン塩酸塩、トリエチル
アミン塩酸塩、N,N−ジメチルシクロヘキシルアミン
臭化水素酸塩などが例示される。さらに、含窒素複素環
化合物と酸との反応によって生ずる化合物として、ピリ
ジン塩酸塩、キノリン硫酸塩、イミダゾール塩酸塩など
が挙げられる。
【0015】これらのアンモニウム化合物のうち、好ま
しくは、アンモニアと酸との反応によって生ずる化合物
であり、さらに好ましくは、塩化アンモニウム、臭化ア
ンモニウム、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウムなど
の、アンモニアと無機酸との反応によって生ずる化合物
である。これらのうち、特に、塩化アンモニウムが繁用
される。
しくは、アンモニアと酸との反応によって生ずる化合物
であり、さらに好ましくは、塩化アンモニウム、臭化ア
ンモニウム、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウムなど
の、アンモニアと無機酸との反応によって生ずる化合物
である。これらのうち、特に、塩化アンモニウムが繁用
される。
【0016】前記アンモニウム化合物の使用量は、ジヒ
ドロキシアセトン、アンモニア及びアルカンイミド酸エ
ステルの反応に対して触媒作用を示す量でよく、ジヒド
ロキシアセトン1モルに対して、通常0.01〜2.0
モル、好ましくは0.1〜1.5モル程度である。
ドロキシアセトン、アンモニア及びアルカンイミド酸エ
ステルの反応に対して触媒作用を示す量でよく、ジヒド
ロキシアセトン1モルに対して、通常0.01〜2.0
モル、好ましくは0.1〜1.5モル程度である。
【0017】本発明において、アンモニアの使用量は、
ジヒドロキシアセトン1モルに対して、通常1モル以上
であればよいが、反応を十分完結させるため、好ましく
は5モル以上、さらに好ましくは10モル以上である。
アンモニアとしては、液体アンモニアが好ましい。
ジヒドロキシアセトン1モルに対して、通常1モル以上
であればよいが、反応を十分完結させるため、好ましく
は5モル以上、さらに好ましくは10モル以上である。
アンモニアとしては、液体アンモニアが好ましい。
【0018】本発明では、アルカンイミド酸エステル塩
酸塩ではなく、アルカンイミド酸エステルを反応原料と
して用いる。このアルカンイミド酸エステルは、後述す
るように、塩酸塩と異なり、アルカンニトリルとアルコ
ールとを塩化水素の存在下に反応させた後、アルカリに
よる遊離化、溶媒抽出及び濃縮という簡便な操作を施す
ことにより、高純度のものを80%以上の高い収率で得
ることができるため、工業的に極めて有利である。
酸塩ではなく、アルカンイミド酸エステルを反応原料と
して用いる。このアルカンイミド酸エステルは、後述す
るように、塩酸塩と異なり、アルカンニトリルとアルコ
ールとを塩化水素の存在下に反応させた後、アルカリに
よる遊離化、溶媒抽出及び濃縮という簡便な操作を施す
ことにより、高純度のものを80%以上の高い収率で得
ることができるため、工業的に極めて有利である。
【0019】さらに、アルカンイミド酸エステルは、疎
水性でかつ熱安定性が高い液体であることから、加水分
解や熱分解を受けにくい。そのため、取扱いが容易であ
るだけでなく、これを反応原料として用いると、反応選
択率が高く、副生物の生成率は塩酸塩を用いた場合の約
半分に低下する。従って、再結晶操作をしなくても、目
的化合物である2−アルキル−4−ヒドロキシメチルイ
ミダゾールを高い収率で得ることができる。
水性でかつ熱安定性が高い液体であることから、加水分
解や熱分解を受けにくい。そのため、取扱いが容易であ
るだけでなく、これを反応原料として用いると、反応選
択率が高く、副生物の生成率は塩酸塩を用いた場合の約
半分に低下する。従って、再結晶操作をしなくても、目
的化合物である2−アルキル−4−ヒドロキシメチルイ
ミダゾールを高い収率で得ることができる。
【0020】前記アルカンイミド酸エステルには、炭素
数2〜10のアルカンイミド酸の低級アルキルエステル
が含まれる。前記炭素数2〜10のアルカンイミド酸と
して、エタンイミド酸、プロパンイミド酸、ブタンイミ
ド酸、2−メチルプロパンイミド酸、ペンタンイミド
酸、3−メチルブタンイミド酸、2,2−ジメチルプロ
パンイミド酸、ヘキサンイミド酸、4−メチルペンタン
イミド酸、ヘプタンイミド酸、オクタンイミド酸、ノナ
ンイミド酸、デカンイミド酸等の直鎖状又は分枝状のア
ルカンイミド酸が挙げられる。前記低級アルキル基とし
て、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどの炭素数1〜
6のアルキル基が例示され、特にメチル又はエチル基が
繁用される。
数2〜10のアルカンイミド酸の低級アルキルエステル
が含まれる。前記炭素数2〜10のアルカンイミド酸と
して、エタンイミド酸、プロパンイミド酸、ブタンイミ
ド酸、2−メチルプロパンイミド酸、ペンタンイミド
酸、3−メチルブタンイミド酸、2,2−ジメチルプロ
パンイミド酸、ヘキサンイミド酸、4−メチルペンタン
イミド酸、ヘプタンイミド酸、オクタンイミド酸、ノナ
ンイミド酸、デカンイミド酸等の直鎖状又は分枝状のア
ルカンイミド酸が挙げられる。前記低級アルキル基とし
て、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどの炭素数1〜
6のアルキル基が例示され、特にメチル又はエチル基が
繁用される。
【0021】前記アルカンイミド酸エステルの具体例と
して、エタンイミド酸メチル、プロパンイミド酸エチ
ル、ブタンイミド酸メチル、ブタンイミド酸エチル、2
−メチルプロパンイミド酸メチル、2−メチルプロパン
イミド酸エチル、ペンタンイミド酸メチル、ペンタンイ
ミド酸エチル、ペンタンイミド酸イソプロピル、3−メ
チルブタンイミド酸エチル、2,2−ジメチルプロパン
イミド酸エチル、ヘキサンイミド酸メチル、ヘキサンイ
ミド酸エチル、ヘプタンイミド酸エチル等が挙げられ
る。
して、エタンイミド酸メチル、プロパンイミド酸エチ
ル、ブタンイミド酸メチル、ブタンイミド酸エチル、2
−メチルプロパンイミド酸メチル、2−メチルプロパン
イミド酸エチル、ペンタンイミド酸メチル、ペンタンイ
ミド酸エチル、ペンタンイミド酸イソプロピル、3−メ
チルブタンイミド酸エチル、2,2−ジメチルプロパン
イミド酸エチル、ヘキサンイミド酸メチル、ヘキサンイ
ミド酸エチル、ヘプタンイミド酸エチル等が挙げられ
る。
【0022】前記アルカンイミド酸エステルは、例え
ば、以下のような方法によって得ることができる。すな
わち、アルカンニトリルとアルコールとを酸の存在下に
反応させてアルカンイミド酸エステルの塩を得、これに
アルカリを作用させて遊離化し、有機溶媒で抽出した
後、濃縮することによって取得することができる。
ば、以下のような方法によって得ることができる。すな
わち、アルカンニトリルとアルコールとを酸の存在下に
反応させてアルカンイミド酸エステルの塩を得、これに
アルカリを作用させて遊離化し、有機溶媒で抽出した
後、濃縮することによって取得することができる。
【0023】前記アルカンイミド酸エステルの使用量
は、ジヒドロキシアセトン1モルに対して、通常0.5
〜1.5モル、好ましくは0.8〜1.2モル、さらに
好ましくは0.9〜1.1モルである。
は、ジヒドロキシアセトン1モルに対して、通常0.5
〜1.5モル、好ましくは0.8〜1.2モル、さらに
好ましくは0.9〜1.1モルである。
【0024】前記アンモニウム化合物、ジヒドロキシア
セトン、アンモニア及びアルカンイミド酸エステルの反
応器への仕込み順序は、特に制限されず、いずれの成分
を先に仕込んでもよいが、好ましくは、アンモニウム化
合物、ジヒドロキシアセトン及びアンモニアを含む混合
液を調製し、これにアルカンイミド酸エステルを添加す
る順序である。
セトン、アンモニア及びアルカンイミド酸エステルの反
応器への仕込み順序は、特に制限されず、いずれの成分
を先に仕込んでもよいが、好ましくは、アンモニウム化
合物、ジヒドロキシアセトン及びアンモニアを含む混合
液を調製し、これにアルカンイミド酸エステルを添加す
る順序である。
【0025】また、前記アンモニウム化合物や反応原料
の仕込み方法も特に制限されず、原料等をそのまま仕込
んでもよく、また反応に不活性な溶媒に溶解又は分散さ
せて仕込んでもよい。前記溶媒として、例えば、ペンタ
ン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トル
エンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール
などのアルコール類などが挙げられる。これらの溶媒は
一種又は二種以上混合して使用することができる。アン
モニアはガス状、液状のいずれで仕込んでもよいが、通
常液状で仕込む。
の仕込み方法も特に制限されず、原料等をそのまま仕込
んでもよく、また反応に不活性な溶媒に溶解又は分散さ
せて仕込んでもよい。前記溶媒として、例えば、ペンタ
ン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トル
エンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール
などのアルコール類などが挙げられる。これらの溶媒は
一種又は二種以上混合して使用することができる。アン
モニアはガス状、液状のいずれで仕込んでもよいが、通
常液状で仕込む。
【0026】反応は、溶媒の存在又は不存在下に行うこ
とができる。反応溶媒として前記の溶媒を用いることが
できる。
とができる。反応溶媒として前記の溶媒を用いることが
できる。
【0027】反応温度は、通常100℃以下、好ましく
は−80〜80℃程度の範囲内で、原料仕込み時、熟成
時等、反応の段階に応じて適宜選択することができる。
例えば、アンモニアを反応系に仕込む際は、液体の状態
を維持させるため、通常、−30℃以下の温度である。
また、アンモニウム化合物、ジヒドロキシアセトン及び
アンモニアを含む混合液にアルカンイミド酸エステルを
添加して反応させる場合には、前記混合液の温度は、通
常室温以下、好ましくは−30℃以下、例えば約−70
〜−40℃程度である。また、反応原料を全て仕込んだ
後の熟成温度は、通常30〜100℃、好ましくは50
〜80℃程度である。
は−80〜80℃程度の範囲内で、原料仕込み時、熟成
時等、反応の段階に応じて適宜選択することができる。
例えば、アンモニアを反応系に仕込む際は、液体の状態
を維持させるため、通常、−30℃以下の温度である。
また、アンモニウム化合物、ジヒドロキシアセトン及び
アンモニアを含む混合液にアルカンイミド酸エステルを
添加して反応させる場合には、前記混合液の温度は、通
常室温以下、好ましくは−30℃以下、例えば約−70
〜−40℃程度である。また、反応原料を全て仕込んだ
後の熟成温度は、通常30〜100℃、好ましくは50
〜80℃程度である。
【0028】反応は常圧で行うこともできるが、好まし
くは反応系を密封系とし、加圧下で行う。反応圧力は、
反応温度によって異なるが、通常1〜40Kg/c
m2 、好ましくは15〜35Kg/cm2 である。
くは反応系を密封系とし、加圧下で行う。反応圧力は、
反応温度によって異なるが、通常1〜40Kg/c
m2 、好ましくは15〜35Kg/cm2 である。
【0029】反応終了後、例えば、以下のような処理を
施すことにより、2−アルキル−4−ヒドロキシメチル
イミダゾールを取得することができる。すなわち、反応
混合液からアンモニアを脱気し、次いで水を添加し、混
合する。水の添加量は、適宜定めることができるが、原
料であるジヒドロキシアセトン100重量部に対して、
通常100重量部以上、好ましくは200重量部以上、
さらに好ましくは500〜2000重量部である。前記
混合操作は、例えば20〜70℃で行うことができる。
作業性を高めるため室温で行うのが有利である。
施すことにより、2−アルキル−4−ヒドロキシメチル
イミダゾールを取得することができる。すなわち、反応
混合液からアンモニアを脱気し、次いで水を添加し、混
合する。水の添加量は、適宜定めることができるが、原
料であるジヒドロキシアセトン100重量部に対して、
通常100重量部以上、好ましくは200重量部以上、
さらに好ましくは500〜2000重量部である。前記
混合操作は、例えば20〜70℃で行うことができる。
作業性を高めるため室温で行うのが有利である。
【0030】次いで、混合液を静置するか又は例えば2
0℃以下に冷却すると、2−アルキル−4−ヒドロキシ
メチルイミダゾールの結晶が析出する。本発明の方法に
よれば、副生物の生成が極めて少ないため、析出した結
晶を、慣用の分離手段、例えば遠心分離、濾過などに供
するだけで、純度の高い2−アルキル−4−ヒドロキシ
メチルイミダゾールを収率良く得ることができる。
0℃以下に冷却すると、2−アルキル−4−ヒドロキシ
メチルイミダゾールの結晶が析出する。本発明の方法に
よれば、副生物の生成が極めて少ないため、析出した結
晶を、慣用の分離手段、例えば遠心分離、濾過などに供
するだけで、純度の高い2−アルキル−4−ヒドロキシ
メチルイミダゾールを収率良く得ることができる。
【0031】本発明の好ましい態様として、以下のよう
な態様を挙げることができる。
な態様を挙げることができる。
【0032】(a) アンモニウム化合物、ジヒドロキシア
セトン及び液体アンモニアを含む混合液にアルカンイミ
ド酸エステルを添加して反応させる2−アルキル−4−
ヒドロキシメチルイミダゾールの製造法。
セトン及び液体アンモニアを含む混合液にアルカンイミ
ド酸エステルを添加して反応させる2−アルキル−4−
ヒドロキシメチルイミダゾールの製造法。
【0033】(b) アンモニウム化合物、ジヒドロキシア
セトン及び液体アンモニアを含む混合液にアルカンイミ
ド酸エステルを添加して反応させた後、反応混合液に水
を添加して晶析させ、再結晶することなく、2−アルキ
ル−4−ヒドロキシメチルイミダゾールを回収する2−
アルキル−4−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造
法。
セトン及び液体アンモニアを含む混合液にアルカンイミ
ド酸エステルを添加して反応させた後、反応混合液に水
を添加して晶析させ、再結晶することなく、2−アルキ
ル−4−ヒドロキシメチルイミダゾールを回収する2−
アルキル−4−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造
法。
【0034】(c) アルカンイミド酸エステルとして、ア
ルカンニトリルとアルコールとを酸の存在下に反応させ
て得られるアルカンイミド酸エステルの塩にアルカリを
作用させて遊離化し、有機溶媒で抽出した後、濃縮する
ことによって得られるアルカンイミド酸エステルを用い
る前記(a) 又は(b) 記載の2−アルキル−4−ヒドロキ
シメチルイミダゾールの製造法。
ルカンニトリルとアルコールとを酸の存在下に反応させ
て得られるアルカンイミド酸エステルの塩にアルカリを
作用させて遊離化し、有機溶媒で抽出した後、濃縮する
ことによって得られるアルカンイミド酸エステルを用い
る前記(a) 又は(b) 記載の2−アルキル−4−ヒドロキ
シメチルイミダゾールの製造法。
【0035】
【発明の効果】本発明の方法によれば、ジヒドロキシア
セトン、アンモニア及びアルカンイミド酸エステルか
ら、簡便な操作により、高い収率で2−アルキル−4−
ヒドロキシメチルイミダゾールを製造することができ
る。
セトン、アンモニア及びアルカンイミド酸エステルか
ら、簡便な操作により、高い収率で2−アルキル−4−
ヒドロキシメチルイミダゾールを製造することができ
る。
【0036】
【実施例】以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細
に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定され
るものではない。
に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定され
るものではない。
【0037】実施例1 500mlのオートクレーブ(SUS製)に、ジヒドロ
キシアセトン37.8g(0.42モル)及び塩化アン
モニウム21g(0.4モル)を仕込み、−60℃に冷
却後、液体アンモニア200g(11.8モル)を1時
間かけて仕込んだ。次いで、攪拌下にペンタンイミド酸
エチル54g(0.42モル)を10分かけて添加し、
反応混合液の温度が65℃になるまで昇温した。このと
きオートクレーブ内の圧力は28Kg/cm2 となっ
た。反応温度65℃で5時間熟成した後、30℃まで冷
却し、エアリングバルブを開放して脱気を行った。残渣
に水400gを添加し、10℃まで冷却すると、結晶が
析出した。結晶を濾別し、水100gで洗浄し、乾燥し
て、2−ブチル−4−ヒドロキシメチルイミダゾール5
5.4gを得た。
キシアセトン37.8g(0.42モル)及び塩化アン
モニウム21g(0.4モル)を仕込み、−60℃に冷
却後、液体アンモニア200g(11.8モル)を1時
間かけて仕込んだ。次いで、攪拌下にペンタンイミド酸
エチル54g(0.42モル)を10分かけて添加し、
反応混合液の温度が65℃になるまで昇温した。このと
きオートクレーブ内の圧力は28Kg/cm2 となっ
た。反応温度65℃で5時間熟成した後、30℃まで冷
却し、エアリングバルブを開放して脱気を行った。残渣
に水400gを添加し、10℃まで冷却すると、結晶が
析出した。結晶を濾別し、水100gで洗浄し、乾燥し
て、2−ブチル−4−ヒドロキシメチルイミダゾール5
5.4gを得た。
【0038】収率 86% 純度 99.9% 融点 93.5〜93.7℃ 実施例2 500mlのオートクレーブ(SUS製)に、ジヒドロ
キシアセトン22.5g(0.25モル)及び塩化アン
モニウム13g(0.25モル)を仕込み、−60℃に
冷却後、液体アンモニア100g(5.9モル)を1時
間かけて仕込んだ。次いで、攪拌下にペンタンイミド酸
エチル(0.25モル)のトルエン溶液37.6g(濃
度86%)を10分かけて添加し、封管後、反応混合液
の温度が65℃になるまで昇温した。反応温度65℃で
5時間熟成した後、30℃まで冷却し、エアリングバル
ブを開放して脱気を行った。残渣に水250gを添加
し、10℃まで冷却すると、結晶が析出した。結晶を濾
別し、水50gで洗浄し、乾燥して、2−ブチル−4−
ヒドロキシメチルイミダゾール31.4gを得た。
キシアセトン22.5g(0.25モル)及び塩化アン
モニウム13g(0.25モル)を仕込み、−60℃に
冷却後、液体アンモニア100g(5.9モル)を1時
間かけて仕込んだ。次いで、攪拌下にペンタンイミド酸
エチル(0.25モル)のトルエン溶液37.6g(濃
度86%)を10分かけて添加し、封管後、反応混合液
の温度が65℃になるまで昇温した。反応温度65℃で
5時間熟成した後、30℃まで冷却し、エアリングバル
ブを開放して脱気を行った。残渣に水250gを添加
し、10℃まで冷却すると、結晶が析出した。結晶を濾
別し、水50gで洗浄し、乾燥して、2−ブチル−4−
ヒドロキシメチルイミダゾール31.4gを得た。
【0039】収率 82% 純度 98.4% 融点 92.0〜92.2℃ 比較例1 500mlのオートクレーブ(SUS製)に、ジヒドロ
キシアセトン19g(0.21モル)及びペンタンイミ
ド酸エチル塩酸塩35g(0.21モル)を室温で仕込
み、−60℃に冷却後、液体アンモニア170g(10
モル)を1時間かけて仕込んだ。封管後、65℃まで昇
温し、5時間熟成した。次に、30℃まで冷却し、脱気
を行った後、残渣に水120gを添加し、10℃まで冷
却すると、結晶が析出した。結晶を濾別し、水50gで
洗浄し、乾燥して、2−ブチル−4−ヒドロキシメチル
イミダゾール21.7gを得た。
キシアセトン19g(0.21モル)及びペンタンイミ
ド酸エチル塩酸塩35g(0.21モル)を室温で仕込
み、−60℃に冷却後、液体アンモニア170g(10
モル)を1時間かけて仕込んだ。封管後、65℃まで昇
温し、5時間熟成した。次に、30℃まで冷却し、脱気
を行った後、残渣に水120gを添加し、10℃まで冷
却すると、結晶が析出した。結晶を濾別し、水50gで
洗浄し、乾燥して、2−ブチル−4−ヒドロキシメチル
イミダゾール21.7gを得た。
【0040】収率 65% 純度 96.2% 融点 88〜89℃ 比較例2 500mlのオートクレーブ(SUS製)に、ジヒドロ
キシアセトン19g(0.21モル)を仕込み、−60
℃に冷却後、液体アンモニア170g(10モル)を仕
込んだ。次に、ペンタンイミド酸エチル27g(0.2
1モル)を1時間かけて添加し、封管後、65℃になる
まで昇温して5時間熟成した。次に、30℃まで冷却
後、過剰のアンモニアを脱気し、粘稠なオイル状の残渣
を得た。これを、高速液体クロマトグラフィーに供した
ところ、2−ブチル−4−ヒドロキシメチルイミダゾー
ル2.6gを含んでいた。 収率 8%
キシアセトン19g(0.21モル)を仕込み、−60
℃に冷却後、液体アンモニア170g(10モル)を仕
込んだ。次に、ペンタンイミド酸エチル27g(0.2
1モル)を1時間かけて添加し、封管後、65℃になる
まで昇温して5時間熟成した。次に、30℃まで冷却
後、過剰のアンモニアを脱気し、粘稠なオイル状の残渣
を得た。これを、高速液体クロマトグラフィーに供した
ところ、2−ブチル−4−ヒドロキシメチルイミダゾー
ル2.6gを含んでいた。 収率 8%
Claims (2)
- 【請求項1】 アンモニウム化合物の存在下、ジヒドロ
キシアセトンとアンモニア及びアルカンイミド酸エステ
ルとを反応させることを特徴とする2−アルキル−4−
ヒドロキシメチルイミダゾールの製造法。 - 【請求項2】 アンモニウム化合物、ジヒドロキシアセ
トン及びアンモニアを含む混合液にアルカンイミド酸エ
ステルを添加して反応させる請求項1記載の2−アルキ
ル−4−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP11836592A JP3169681B2 (ja) | 1992-04-09 | 1992-04-09 | 2−アルキル−4−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP11836592A JP3169681B2 (ja) | 1992-04-09 | 1992-04-09 | 2−アルキル−4−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05286943A JPH05286943A (ja) | 1993-11-02 |
JP3169681B2 true JP3169681B2 (ja) | 2001-05-28 |
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ID=14734905
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP11836592A Expired - Fee Related JP3169681B2 (ja) | 1992-04-09 | 1992-04-09 | 2−アルキル−4−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3169681B2 (ja) |
-
1992
- 1992-04-09 JP JP11836592A patent/JP3169681B2/ja not_active Expired - Fee Related
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Publication number | Publication date |
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JPH05286943A (ja) | 1993-11-02 |
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