KR101963946B1 - 카로테노이드 유도체, 그 약학상 허용되는 염 또는 그 약학상 허용되는 에스테르류 혹은 아미드류 - Google Patents

카로테노이드 유도체, 그 약학상 허용되는 염 또는 그 약학상 허용되는 에스테르류 혹은 아미드류 Download PDF

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Abstract

본 발명은 수용성이 우수한 카로테노이드 화합물을 알아내는 것을 과제로 한다. 일반식 (I) [식 중, X 는 카르보닐기 혹은 메틸렌기를 나타내고, R1 및 R2 는 (a) 또는 (b) 이고, 잔여는 (a), (b), (c) 또는 수소 원자이고, (a) : -CO-A-B-D {식 중, A 는 알킬렌기, 알케닐렌기 등이고, B 는 식 -S(O)n-, 식 -NR4CONR5- 이고, D 는 수소 원자, 카르복실기 등을 나타낸다}, (b) : -CO-E-F {식 중, E 는 알킬렌기, 식 -NR3- (식 중, R3 은 (a1) 수소 원자, (b1) 알킬기 등을 나타낸다), F 는 술포기를 나타낸다}, (c) : -CO-G {식 중, G 는 수소 원자, 알킬기 등을 나타낸다} 이다] 을 갖는 카로테노이드 유도체, 그 약학상 허용되는 염 또는 그 약학상 허용되는 에스테르류 혹은 아미드류이다.
Figure 112016112393011-pct00131

Description

카로테노이드 유도체, 그 약학상 허용되는 염 또는 그 약학상 허용되는 에스테르류 혹은 아미드류{CAROTENOID DERIVATIVE, PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF, AND PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ESTER OR AMIDE THEREOF}
본 발명은 우수한 수용성을 갖고, 의약으로서 유용한 카로테노이드 유도체에 관한 것이다.
산소 호흡에 의해 에너지를 산생하는 생체 내에서는, 그 과정에 있어서 여러 가지 활성 산소가 발생한다. 활성 산소는, 대기 중의 산소보다 반응성이 높은 화학종이고, 슈퍼옥사이드 아니온, 하이드록시 라디칼, 일중항 산소, 과산화수소, 하이드로퍼옥시라디칼 등이 알려져 있다. 세포 내에서 발생한 과잉의 활성 산소는, 핵산, 단백질, 지질 등의 생체 내 분자와 비특이적으로 반응하여 세포를 손상시켜, 당뇨병, 고혈압, 고지혈증, 동맥 경화와 같은 메타볼릭 신드롬 증후군, 간장 질환, 소화기계 질환, 뇌 기능 장해 질환, 심혈관계 질환, 심기능 저하, 암, 아토피성 피부염 등, 여러 가지 질병에 관여하는 것이 알려져 있다. 이 때문에, 호기적 생물의 생명의 유지에는 과잉의 활성 산소를 제거하는 것이 불가결하여, 항산화 효소나 항산화 물질을 사용한 산화 방어 기구가 존재하고 있다. 항산화 효소는, 특정한 활성 산소를 제거하는 효소이고, 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제 (SOD), 퍼옥시다아제, 카탈라아제 등이 알려진다. 항산화 물질은, 스스로 산화됨으로써 활성 산소를 무해화시키는 (일중항 산소의 소거는 에너지 이동을 수반하는 것도 있다) 물질이고, 아스타잔틴, 제아잔틴, 칸타잔틴, 루테인, β-카로틴 등의 카로테노이드, 비타민 C, 비타민 E 등의 비타민류, α-리포산 및 글루타티온 등이 알려져 있다.
카로테노이드 중에서도, 특히 우수한 항산화 활성을 갖는 아스타잔틴은, 광 장해 질환 영역, 안과 질환 영역, 피부과 질환 영역, 염증성 질환 영역, 면역 질환 영역, 심장 질환 영역, 악성 종양 질환 영역, 간장 질환 영역, 신장 질환 영역, 신경 변성 질환 영역, 중독성 질환 영역, 알레르기성 질환 영역, 인슐린 저항성 질환 영역, 당뇨병 질환 영역, 고지혈증 질환 영역, 심기능 질환 영역, 혈관계 질환 영역 등에 유용한 것이 알려지고 (비특허문헌 1 및 2), 예를 들어, 망막증 (당뇨병성 망막증을 포함한다), (가령 (加齡)) 황반 변성증, 백내장, 드라이아이과 같은 안질환, 당뇨병, 고혈압, 고지혈증, 동맥 경화와 같은 메타볼릭 신드롬 증후군, 알코올성 간질환, 비알코올성 지방간 (NASH), 바이러스성 혹은 약제성 간질환, 지방간과 같은 간장 질환, 사구체신염, 신부전, 당뇨병성 신증과 같은 신장 질환, 역류성 식도염, 위궤양, 십이지장 궤양, 염증성 장질환과 같은 소화기계 질환, 뇌혈관 장해, 인지증과 같은 뇌 기능 장해 질환, 심근경색, 협심증, 심부전, 부정맥, 심근염과 같은 심혈관계 질환, 심기능 저하, 암, 아토피성 피부염, 창상, 욕창과 같은 피부 질환, 근위축 측색 경화증, 알츠하이머증, 파킨슨 증후군, 당뇨병성 신경증과 같은 신경 변성 질환, 사르코페니아 등, 활성 산소가 관여하는 여러 가지 질병의 치료제 및 예방제 등으로서 유용하다.
한편, 아스타잔틴의 소화관 흡수는 매우 낮아, 생물학적 이용능은 수％ 정도인 것이 알려져 있다. 예를 들어, 헤마토코쿠스조 (藻) 유래의 아스타잔틴 (지방산의 에스테르가 주성분) 을 인간에게 9 ㎎/일 (아스타잔틴의 프리체 환산) 투여했을 경우, 혈장 중에서의 Cmax 는 77.15 ng/㎖ 이고, AUC(0-72h) 는 1683 ng·h/㎖ 이다 (비특허문헌 3). 이것은, 아스타잔틴 등의 카로테노이드는, 소수성이 매우 높고, 수용성이 부족한 것이 요인의 하나로 생각되고 있다. 이것은, 아스타잔틴의 온혈 동물 (특히, 인간) 에 대한 투여 형태가 한정되는 원인이기도 하다. 그 때문에, 수용성을 부가한 아스타잔틴 유도체가 유용한 것으로 생각되어, 그들의 제조가 보고되어 있다 (특허문헌 1 및 2).
국제 공개 제2004/011423호 국제 공개 제2003/066583호
Alternative Medicine Review, 2000, 16(4), 355-364 Trends in Biotechnology, 2003, 21(5), 210-216 임상 의약, 2011, 27(4), 297-303
그러나, 상기 아스타잔틴 유도체의 수용성 및 경구 흡수성은 충분히 만족시킬 수 있는 것은 아니었다.
따라서, 본 발명의 과제는, 더욱 수용성 및 경구 흡수성이 향상되고, 또한 항염증 작용 등이 우수한 약리 활성을 갖는 아스타잔틴 유도체, 이것을 함유하는 조성물 및 그 제조법을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 일련의 카로테노이드 유도체의 합성에 대해 검토해 온 결과, 신규한 측사슬 구조를 갖는 카로테노이드 유도체가 우수한 수용성 및 경구 흡수성을 갖고, 경구 투여에 더하여, 예를 들어, 주사제 혹은 점안제 등의 액제, 연고제 등의 외용제 등을 함유하는 넓은 투여 방법에 적용 가능해지는 것을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
본 발명은, 일반식 (I)
[화학식 1]
Figure 112016112393011-pct00001
[식 중, X 는 카르보닐기 또는 메틸렌기를 나타내고,
R1 및 R2 중 적어도 일방은 이하의 (a) 및 (b) 에서 선택되는 기를 나타내고, 잔여는 이하의 일반식 (a), (b), (c) 및 수소 원자에서 선택되는 기를 나타내고,
(a) : -CO-A-B-D
{식 중, A 는, 하기 (i) 내지 (xi) 에서 선택되는 1 종 이상의 기의 1 개 내지 10 개로 구성되는 2 가의 기 (단, 산소 원자는 그 자체가 이웃하여 결합하는 경우는 없다) 를 나타내고 : (i) C1-C10 알킬렌기 (그 알킬렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 사슬 중에 고리형의 알킬렌 부분을 함유하고 있어도 되고, 후술하는 치환분 α 를 가지고 있어도 된다), (ii) C2-C10 알케닐렌기 (그 알케닐렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 후술하는 치환분 α 를 가지고 있어도 된다), (iii) C2-C10 알키닐렌기 (그 알키닐렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 후술하는 치환분 α 를 가지고 있어도 된다), (iv) -NR3- (식 중, R3 은 (a1) 수소 원자, (b1) C1-C6 알킬기, (c1) 후술하는 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 또는 (d1) 아릴 부분에, 후술하는 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴 C1-C6 알킬기를 나타낸다), (v) 산소 원자, (vi) 카르보닐기, (viia) 식 -S(O)n- (식 중, n 은 0 또는 2 의 정수를 나타낸다), (viii) 후술하는 치환분 β 를 1 내지 4 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 의 2 가의 아릴렌기, (ix) 후술하는 치환분 α 를 1 내지 4 개 가지고 있어도 되는 C5-C10 의 2 가의 포화 고리형 탄화수소기, (x) 후술하는 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 헤테로아릴렌기, 및 (xi) 후술하는 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 포화 복소 고리기,
B 는, (viib) 식 -S(O)n- (식 중, n 은 0 내지 2 의 정수를 나타낸다) 또는 (xii) 식 -NR4CONR5- (식 중, R4 및 R5 는 동일 또는 상이하고 (a1) 수소 원자, (b1) C1-C6 알킬기, (c1) 후술하는 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 또는 (d1) 아릴 부분에, 후술하는 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴 C1-C6 알킬기를 나타낸다) 를 나타내고, 또, R4 및 R5 는 하나로 되어, 에틸렌기, 프로필렌기, 혹은 기 -COCH2- 를 나타내고 [단, B 가 상기, (viib) 식 -S(O)n- (식 중, n 은 0 내지 2 의 정수를 나타낸다) 의 경우, B 와 결합하는 A 의 결합 부위는 탄소 원자이다],
D 는, 이하의 (i) 내지 (xi) 에서 선택되는 1 종 이상의 기의 0 개 내지 10 개와 (xiii) 내지 (xxiv) 에서 선택되는 기로 구성되는 1 가의 기를 나타내고 : (i) C1-C10 알킬렌기 (그 알킬렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 사슬 중에 고리형의 알킬렌 부분을 함유하고 있어도 되고, 후술하는 치환분 α 를 가지고 있어도 된다), (ii) C2-C10 알케닐렌기 (그 알케닐렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 후술하는 치환분 α 를 가지고 있어도 된다), (iii) C2-C10 알키닐렌기 (그 알키닐렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 후술하는 치환분 α 를 가지고 있어도 된다), (iv) 식 -N(Ra3)- (식 중, Ra3 은 (a1) 수소 원자, (b1) C1-C6 알킬기, (c1) 후술하는 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, (d1) 아릴 부분에, 후술하는 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴 C1-C6 알킬기를 나타낸다) 을 갖는 기, (v) 산소 원자, (vi) 카르보닐기, (viib) 식 -S(O)n- (식 중, n 은 0 내지 2 의 정수를 나타낸다) 을 갖는 기, (viii) 후술하는 치환분 β 를 1 내지 4 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 의 2 가의 아릴렌기, (ix) 후술하는 치환분 α 를 1 내지 4 개 가지고 있어도 되는 C5-C10 의 2 가의 포화 고리형 탄화수소기, (x) 후술하는 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 헤테로아릴렌기, 및 (xi) 후술하는 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 포화 복소 고리기, 그리고 (xiii) 수소 원자, (xiv) C1-C6 알킬기 (그 알킬기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 후술하는 치환분 α 를 가지고 있어도 된다), (xv) C1-C6 할로게노알킬기 (그 알킬기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 후술하는 치환분 α 를 가지고 있어도 된다), (xvi) C3-C10 시클로알킬기, (xviia) 후술하는 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, (xviii) 후술하는 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 5 내지 7 원자 고리 헤테로아릴기, (xix) 식 -N(Ra1)(Ra2) (식 중, Ra1 은 (a1) 수소 원자, (b1) C1-C6 알킬기, (c1) 후술하는 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 또는 (d1) 아릴 부분에, 후술하는 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴 C1-C6 알킬기를 나타내고, Ra2 는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타낸다) 를 갖는 기, (xx) 하이드록시기, (xxi) 포르밀기, (xxii) 카르복실기, (xxiii) 술포기, (xxiv) 포스포기, (또, D 는 B 에 있어서의 -NR5- 와 하나로 되어 질소 원자를 함유하는 복소 고리를 형성해도 된다) 를 나타낸다},
(b) : -CO-E-F
{식 중, E 는 하기 (i) 내지 (xi) 에서 선택되는 1 종 이상의 기의 1 개 내지 10 개로 구성되는 2 가의 기 (단, 산소 원자는 그 자체가 이웃하여 결합하는 경우는 없다) 를 나타내고 : (i) C1-C10 알킬렌기 (그 알킬렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 사슬 중에 고리형의 알킬렌 부분을 함유하고 있어도 되고, 후술하는 치환분 α 를 가지고 있어도 된다.), (ii) C2-C10 알케닐렌기 (그 알케닐렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 후술하는 치환분 α 를 가지고 있어도 된다), (iii) C2-C10 알키닐렌기 (그 알키닐렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 후술하는 치환분 α 를 가지고 있어도 된다), (iv) -NR3- (식 중, R3 은 (a1) 수소 원자, (b1) C1-C6 알킬기, (c1) 후술하는 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 또는 (d1) 아릴 부분에, 후술하는 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴 C1-C6 알킬기를 나타낸다), (v) 산소 원자, (vi) 카르보닐기, (viia) 식 -S(O)n- (식 중 n 은 0 또는 2 의 정수를 나타낸다), (viii) 후술하는 치환분 β 를 1 내지 4 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 의 2 가의 아릴렌기, (ix) 후술하는 치환분 α 를 1 내지 4 개 가지고 있어도 되는 C5-C10 의 2 가의 포화 고리형 탄화수소기, (x) 후술하는 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 헤테로아릴렌기, 및 (xi) 후술하는 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 포화 복소 고리기,
F 는, (xxiii) 술포기를 나타낸다} 를 나타내고,
(c) : -CO-G
{식 중, G 는 하기 (i) 내지 (xi) 에서 선택되는 1 종 이상의 기의 0 개 내지 10 개와 (xiii) 내지 (xxiv) 에서 선택되는 기로 구성되는 1 가의 기 (단, 산소 원자는 그 자체가 이웃하여 결합하는 경우는 없다) 를 나타내고 : (i) C1-C10 알킬렌기 (그 알킬렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 사슬 중에 고리형의 알킬렌 부분을 함유하고 있어도 되고, 하기에 나타내는 치환분 α 를 가지고 있어도 된다), (ii) C2-C10 알케닐렌기 (그 알케닐렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 하기에 나타내는 치환분 α 를 가지고 있어도 된다), (iii) C2-C10 알키닐렌기 (그 알키닐렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 하기에 나타내는 치환분 α 를 가지고 있어도 된다), (iv) 식 -N(Ra3)- (식 중, Ra3 은 (a1) 수소 원자, (b1) C1-C6 알킬기, (c1) 후술하는 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, (d1) 아릴 부분에, 후술하는 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴 C1-C6 알킬기를 나타낸다) 을 갖는 기, (v) 산소 원자, (vi) 카르보닐기, (viia) 식 -S(O)n- (식 중, n 은 0 또는 2 의 정수를 나타낸다.) 을 갖는 기, (viii) 후술하는 치환분 β 를 1 내지 4 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 의 2 가의 아릴렌기, (ix) 후술하는 치환분 α 를 1 내지 4 개 가지고 있어도 되는 C5-C10 의 2 가의 포화 고리형 탄화수소기, (x) 후술하는 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 헤테로아릴렌기, 및 (xi) 후술하는 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 포화 복소 고리기, 그리고 (xiii) 수소 원자, (xiv) C1-C6 알킬기 (그 알킬기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 하기에 나타내는 치환분 α 를 가지고 있어도 된다), (xv) C1-C6 할로게노알킬기 (그 알킬기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 하기에 나타내는 치환분 α 를 가지고 있어도 된다.), (xvi) C3-C10 시클로알킬기, (xviia) 후술하는 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, (xviii) 후술하는 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 5 내지 7 원자 고리 헤테로아릴기, (xix) 식 -N(Ra1)(Ra2) (식 중, Ra1 은 (a1) 수소 원자, (b1) C1-C6 알킬기, (c1) 후술하는 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 또는 (d1) 아릴 부분에, 후술하는 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴 C1-C6 알킬기를 나타내고, Ra2 는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타낸다) 를 갖는 기, (xx) 하이드록시기, (xxi) 포르밀기, (xxii) 카르복실기, (xxiii) 술포기, 및 (xxiv) 포스포기를 나타낸다} 를 나타내고,
치환분 α 는, 이하의 (xviib) ∼ (xxx) : (xviib) 후술하는 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, C3-C10 모노시클로 혹은 비시클로알킬기 및/혹은 C3-C10 모노시클로 혹은 비시클로알케닐기, (xviii) 후술하는 치환분 β 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 10 원자 고리 헤테로아릴기, (xix) 식 -N(Ra1)(Ra2) (식 중, Ra1 은 (a1) 수소 원자, (b1) C1-C6 알킬기, (c1) 후술하는 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 또는 (d1) 아릴 부분에, 후술하는 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴 C1-C6 알킬기를 나타내고, Ra2 는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타낸다) 를 갖는 기, (xx) 하이드록시기, (xxi) 포르밀기, (xxii) 카르복실기, (xxiii) 술포기, (xxiv) 포스포기, (xxv) C1-C6 알콕시기, (xxvi) 후술하는 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기, (xxvii) C1-C6 알킬티오기, (xxviii) 후술하는 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴티오기, (xxix) 카르바모일기, 또는 (xxx) 구아니딜기를 나타내고,
치환분 β 는, 이하의 (xiv), (xv), (xviia), (xx) ∼ (xxii), (xxv), (xxvi), (xxix) 또는 (xxxi) ∼ (xxxvii) : (xiv) C1-C6 알킬기, (xv) C1-C6 할로게노알킬기, (xviia) 후술하는 치환분 γ 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, (xx) 하이드록시기, (xxi) 포르밀기, (xxii) 카르복실기, (xxv) C1-C6 알콕시기, (xxvi) 후술하는 치환분 γ 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴옥시기, (xxix) 카르바모일기, (xxxi) 할로겐 원자, (xxxii) 시아노기, (xxxiii) 니트로기, (xxxiv) 아릴 부분에, 후술하는 치환분 γ 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴 C1-C6 알킬기, (xxxv) 아미노기, (xxxvi) 아릴 부분에, 후술하는 치환분 γ 의 1 내지 5 개를 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴 C1-C6 알콕시기, 또는 (xxxvii) C1-C6 알콕시카르보닐기를 나타내고,
치환분 γ 는, 이하의 (xiv), (xv), (xx) ∼ (xxii), (xxv), (xxxi), 또는 (xxxv) : (xiv) C1-C6 알킬기, (xv) C1-C6 할로게노알킬기, (xx) 하이드록시기, (xxi) 포르밀기, (xxii) 카르복실기, (xxv) C1-C6 알콕시기, (xxxi) 할로겐 원자, 또는 (xxxv) 아미노기를 나타낸다] 로 나타내는 카로테노이드 유도체, 그 약학상 허용되는 염 또는 그 약학상 허용되는 에스테르류 혹은 아미드류를 제공하는 것이다.
또, 본 발명은, 일반식 (I) 로 나타내는 카로테노이드 유도체, 그 약학상 허용되는 염 또는 그 약학상 허용되는 에스테르류 혹은 아미드류를 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물 ; 의약 조성물을 제조하기 위한 일반식 (I) 을 갖는 카로테노이드 유도체, 그 약학상 허용되는 염 또는 그 약학상 허용되는 에스테르류 혹은 아미드류의 사용 ; 의약 조성물로서의 일반식 (I) 을 갖는 카로테노이드 유도체, 그 약학상 허용되는 염 또는 그 약학상 허용되는 에스테르류 혹은 아미드류의 사용 ; 활성 산소가 관여하는 질병을 치료하기 위한 일반식 (I) 로 나타내는 카로테노이드 유도체, 그 약학상 허용되는 염 또는 그 약학상 허용되는 에스테르류 혹은 아미드류 ; 및 일반식 (I) 을 갖는 카로테노이드 유도체, 그 약학상 허용되는 염 또는 그 약학상 허용되는 에스테르류 혹은 아미드류의 유효량을 온혈 동물 (특히, 인간) 에게 투여하는 것으로 이루어지는 활성 산소가 관여하는 질병의 치료 방법 또는 예방 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 카로테노이드 유도체, 그 약학상 허용되는 염 또는 그 약학상 허용되는 에스테르류 혹은 아미드류는, 특이한 화학 구조를 갖고, 우수한 수용성 및 경구 흡수성을 갖는다. 그 때문에, 경구제 외에, 주사제, 점안제 및 외용제 등 수용성 활성 성분의 제형의 의약 조성물에 적합하다.
도 1 은, 시험예 (2) 의 래트에게 경구 투여했을 때의 아스타잔틴의 혈중 농도의 변화를 나타낸다.
도 2 는, 시험예 (3) 의 RAW264.7 세포에 LPS 를 첨가했을 때의 IL-1β 의 유전자 발현도를 나타낸다.
도 3 은, 시험예 (4) 의 래트에게 LPS 를 복강 주사했을 때의 TNF-α 의 혈장 중의 농도를 나타낸다.
도 4 는, 시험예 (4) 의 래트에게 LPS 를 복강 주사했을 때의 IL-1β 의 혈장 중의 농도를 나타낸다.
본 발명에 있어서, 특별히 명기가 없는 경우에는 카로테노이드 유도체란, 카로테노이드 유도체, 그 약학상 허용되는 염 또는 그 약학상 허용되는 에스테르류 혹은 아미드류를 포함한다.
본 발명에 있어서, A, D, E, G 의 「C1-C10 알킬렌기」 는 탄소수 1 내지 10 개의 직사슬 또는 분지 사슬 알킬렌기이고, 사슬 중에 고리형의 알킬렌 부분을 함유하고 있어도 되고, 예를 들어,
Figure 112016112393011-pct00002
일 수 있고, 바람직하게는, C1-C8 알킬렌기이고, 더욱 바람직하게는, C1-C7 알킬렌기이고, 더욱 더 바람직하게는,
Figure 112016112393011-pct00003
「치환분 α 를 가지고 있는 C1-C10 알킬렌기」 는 상기 「C1-C10 알킬렌기」 에 상기 치환기 α 의 군에서 선택되는 기를 1 내지 3 개 가진 것이고, 예를 들어,
Figure 112016112393011-pct00004
A, D, E, G 등의 「C2-C10 알케닐렌기」 는 탄소수 2 내지 10 개의 직사슬 또는 분지 사슬 알케닐렌기이고, 예를 들어,
Figure 112016112393011-pct00005
일 수 있고, 바람직하게는, C2-C5 알케닐렌기이고, 더욱 바람직하게는, C2-C4 알케닐렌기이고, 더욱 더 바람직하게는, -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH=C(CH3)-, 또는 -CH2CH=CH2CH2- 이고, 가장 바람직하게는, -CH=CH-, 또는 -CH=CHCH2- 이다.
「치환분 α 를 가지고 있는 C2-C10 알케닐렌기」 는 상기 「C1-C10 알케닐렌기」 에 상기 치환기 α 의 군에서 선택되는 기를 1 내지 3 개 가진 것이고, 예를 들어,
Figure 112016112393011-pct00006
등이다.
A, D, E, G 등의 「C2-C10 알키닐렌기」 는 탄소수 2 내지 10 개의 직사슬 또는 분지 사슬 알키닐렌기이고, 예를 들어,
Figure 112016112393011-pct00007
일 수 있고, 바람직하게는, C2-C5 알키닐렌기이고, 더욱 바람직하게는, C2-C4 알키닐렌기이고, 더욱 더 바람직하게는, -C≡C-, -C≡CCH2-, 또는 -CH2C≡CCH2- 이고, 가장 바람직하게는, -C≡C-, -C≡CCH2- 이다.
「치환분 α 를 가지고 있는 C2-C10 알키닐렌기」 는 상기 「C2-C10 알키닐렌기」 에 상기 치환기 α 의 군에서 선택되는 기를 1 내지 3 개 가진 것이고, 예를 들어,
Figure 112016112393011-pct00008
등이다.
R3, R4, R5, D, Ra1, Ra2, Ra3, G, 치환분 α, 치환분 β, 치환분 γ 등의 「C1-C6 알킬기」, 「C1-C6 알콕시기」, 「C1-C6 알킬티오기」, 「C1-C6 할로게노알킬기」, 「치환분 β 를 1 내지 5 개를 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴 C1-C6 알킬기」, 「치환분 γ 를 1 내지 5 개를 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴 C1-C6 알콕시기」, 또는 「C1-C6 알콕시카르보닐기」 등에 있어서의 「C1-C6 알킬」부분은, 탄소수 1 내지 6 개의 직사슬 또는 분지 사슬 알킬기이고, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, s-펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 또는 2-에틸부틸기일 수 있고, 바람직하게는, C1-C5 알킬기이고, 더욱 바람직하게는, C1-C4 알킬기이고, 더욱 더 바람직하게는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 또는 이소부틸기이고, 가장 바람직하게는, 메틸기, 에틸기, 또는 프로필기이다.
R3, R4, R5, D, Ra1, Ra3, G, 치환분 α 등의 「치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기」, 또는 치환분 β 등의 「치환분 γ 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기」, 또는 R3, R4, R5, Ra1, Ra3 등의 「치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴 C1-C6 알킬기」 등에 있어서의 「치환분 β (γ) 의 1 내지 5 개를 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴」 부분은, 치환분 β (γ) 의 1 내지 5 개를 가지고 있어도 되는 탄소수 6 내지 10 개의 방향족 탄화수소기이고, 예를 들어, 치환분 β (γ) 의 1 내지 5 개를 가지고 있어도 되는 페닐, 인데닐, 또는 1- 혹은 2-나프틸기일 수 있고, 바람직하게는, 치환분 β (γ) 의 1 내지 3 개를 가지고 있어도 되는 페닐기 또는 1- 혹은 2-나프틸기이고, 가장 바람직하게는, 치환분 β (γ) 를 가지고 있어도 되는 페닐기이다.
D, G, 치환분 β, 치환분 γ 등의 「C1-C6 할로게노알킬기」 는 상기 「C1-C6 알킬기」 에 할로겐 원자가 치환된 것이고, 예를 들어, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 브로모메틸, 요오드메틸, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-브로모에틸, 2,2-디브로모에틸, 2-요오드에틸, 3-클로로프로필, 4-플루오로부틸, 또는 6-요오드헥실기일 수 있고, 바람직하게는, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디클로로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 3-클로로프로필, 4-플루오로부틸, 또는 6-요오드헥실기이고, 더욱 바람직하게는, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3-클로로프로필, 또는 4-플루오로부틸기이고, 가장 바람직하게는, 트리플루오로메틸기이다.
D, G 등의 「C3-C10 시클로알킬기」 는, 축환되어 있어도 되는 3 내지 10 원자 포화 고리형 탄화수소기이고, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 노르보르닐, 또는 아다만틸기일 수 있고, 바람직하게는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 노르보르닐기이고, 더욱 바람직하게는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실기이고, 가장 바람직하게는, 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 시클로헥실기이다.
치환분 β, 치환분 γ 등의 「할로겐 원자」, 또는 D, G, 치환분 β, 치환분 γ 등의 「C1-C6 할로게노알킬기」 등에 있어서의 「할로겐」 부분은, 예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자일 수 있고, 바람직하게는, 불소 원자, 염소 원자, 또는 브롬 원자이고, 더욱 바람직하게는, 불소 원자, 또는 염소 원자이다.
A, D, E, G 에 함유되는 「치환분 α 를 1 내지 4 개 가지고 있어도 되는 C5-C10 의 2 가의 포화 고리형 탄화수소기」 에 있어서의 고리는, 예를 들어 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로노난, 시클로데칸, 비시클로[4,4,0]데칸, 비시클로[2,2,1]헵탄이고, 바람직하게는, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄이다.
A, D, E, G 에 함유되는 「치환분 β 를 1 내지 4 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 의 2 가의 아릴렌기」 에 있어서의 고리는, 예를 들어 벤젠, 나프탈렌이고, 바람직하게는, 벤젠이다.
A, D, E, G 에 함유되는 「치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 헤테로아릴렌기」 에 있어서의 복소 고리는, 예를 들어 푸란, 피롤, 티오펜, 이미다졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진이고, 바람직하게는 피롤, 이미다졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진이고, 가장 바람직하게는, 이미다졸, 피리딘, 피라진이다.
A, D, E, G 에 함유되는 「치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 포화 복소 고리기」 에 있어서의 복소 고리는, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 헥사메틸렌옥사이드, 피롤리딘, 피페리딘, 헥사메틸렌이민, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로티오피란, 헥사메틸렌술파이드, 모르폴린, 1,2-옥사티올란, 1,4-디옥산, 피페라진일 수 있고, 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 피롤리딘, 피페리딘, 헥사메틸렌이민, 테트라하이드로티오펜, 모르폴린, 1,4-디옥산, 피페라진일 수 있고, 더욱 더 바람직하게는, 테트라하이드로푸란, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 1,4-디옥산, 피페라진일 수 있고, 가장 바람직하게는, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진이다.
D, G, 치환분 α 에 함유되는 「치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 5 내지 7 원자 고리 헤테로아릴기」 에 있어서의 복소 고리는, 예를 들어 푸란, 피롤, 티오펜, 이미다졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진이고, 더욱 바람직하게는, 푸란, 피롤, 이미다졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진이고, 더욱 더 바람직하게는, 피롤, 이미다졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진이고, 가장 바람직하게는, 이미다졸, 피리딘, 피라진이다.
D, G, 치환분 α 에 함유되는 「식 -N(Ra1)(Ra2) (식 중, Ra1 은 (a1) 수소 원자, (b1) C1-C6 알킬기, (c1) 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 또는 (d1) 아릴 부분에, 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴 C1-C6 알킬기를 나타내고, Ra2 는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타낸다) 를 갖는 기」 는, 예를 들어, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NH(n-C3H7), -NH(i-C3H7), -NH(n-C4H9), -NH(i-C4H9), -NH(s-C4H9), -NH(n-C5H11), -NH(n-C6H13), -N(C2H5)2, -NH(Ph), -NCH3(Ph), -NC2H5(CH2Ph), -NH(3,5-di-Methyl-4-hydroxyphenyl), -NH(3-Chlorophenyl) 등이다.
D 에 함유되는 「D 는 B 에 있어서의 -NR5- 와 하나로 되어 질소 원자를 함유하는 복소 고리를 형성해도 된다」 에 있어서의 복소 고리기는 불포화 또는 포화의 복소 고리기이고, 예를 들어, 이미다졸릴기, 피롤기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기이고, 바람직하게는, 이미다졸릴기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기이다.
본 발명의 카로테노이드 유도체 (I) 의 특징의 하나는, R1 또는 R2 의 일방 또는 양방에, -S(O)n- (식 중, n 은 0 또는 2 의 정수를 나타낸다), -NR4CONR5- (식 중, R4 및 R5 는 전술과 동일하다), -SO3H 의 기 중 어느 것을 1 개 이상 갖는 것이다. 이들 기의 존재 장소는, 구체적으로는 「(a) -CO-A-B-D」 의 B 및/또는 D, 「(b) -CO-E-F」 의 F, 「(c) -CO-G」 의 G 등이다 (단, G 는 함유하고 있어도 되고, 함유하지 않아도 된다).
본 발명에 있어서, 「R1 및 R2 중 적어도 일방은 (a) 및 (b) 에서 선택되는 기를 나타내고, 잔여는 (a), (b), (c) 및 수소 원자에서 선택되는 기를 나타낸다」 란, R1 및 R2 가 각각 (c) 와 (c), (c) 와 H, H 와 H 의 조합을 함유하지 않고, 구체적으로는, R1 및 R2 가 각각 (a) 와 (a), (a) 와 (b), (a) 와 (c), (a) 와 H, (b) 와 (b), (b) 와 (c), (b) 와 H 의 조합으로 구성되는 것을 의미한다.
(R-1) : R1 및 R2 의 적어도 일방은, (a) : -CO-A-B-D, 또는 (b) : -CO-E-F 이고, 잔여는 (a) : -CO-A-B-D, (b) : -CO-E-F, (c) : -CO-G 또는 수소 원자이다.
바람직하게는,
(R-2) : R1 및 R2 의 적어도 일방은, (a) : -CO-A-B-D, 또는 (b) : -CO-E-F 이고, 잔여는 수소 원자이다.
더욱 바람직하게는,
(R-3) : R1 및 R2 는 동일 또는 상이하고, (a) : -CO-A-B-D, 또는 (b) : -CO-E-F 이다.
가장 바람직하게는,
(R-4) : R1 및 R2 는 동일하고, (a) : -CO-A-B-D, 또는 (b) : -CO-E-F 이다.
(X-1) : X 는 카르보닐기 혹은 메틸렌기이고, 바람직하게는, (X-2) : X 는 카르보닐기이다.
「(a) : -CO-A-B-D」 의 A 에 있어서, 「(i) 내지 (xi) 에서 선택되는 1 종 이상의 기의 1 개 내지 10 개로 구성되는 2 가의 기」 란, 2 가의 기인 (i) ∼ (xi) 에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 기로 이루어지고, (i) ∼ (xi) 의 기의 합계수가 1 개 내지 10 개이고, (i) ∼ (xi) 의 기에서 직사슬형으로 구성되는 2 가의 기를 의미한다.
「(a) : -CO-A-B-D」 에 함유되는 A 는,
(A-1) : (i) 「C1-C10 알킬렌기 (그 알킬렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 사슬 중에 고리형의 알킬렌 부분을 함유하고 있어도 되고, 상기의 치환분 α 를 가지고 있어도 된다)」, (ii) 「C2-C10 알케닐렌기 (그 알케닐렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 상기의 치환분 α 를 가지고 있어도 된다)」, (iii) 「C2-C10 알키닐렌기 (그 알키닐렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 상기의 치환분 α 를 가지고 있어도 된다)」, (iv) 「-NR3- (식 중, R3 은 (a1) 수소 원자, (b1) C1-C6 알킬기, (c1) 상기의 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 또는 (d1) 아릴 부분에, 상기의 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴 C1-C6 알킬기를 나타낸다)」, (v) 「산소 원자」, (vi) 「카르보닐기」, (viia) 「식 -S(O)n- (식 중, n 은 0 또는 2 의 정수를 나타낸다)」, (viii) 「상기의 치환분 β 를 1 내지 4 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 의 2 가의 아릴렌기」, (ix) 「상기의 치환분 α 를 1 내지 4 개 가지고 있어도 되는 C5-C10 의 2 가의 포화 고리형 탄화수소기」, (x) 「상기의 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 헤테로아릴렌기」, (xi) 「상기의 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 포화 복소 고리기」 에서 선택되는 1 종 이상의 1 개 내지 6 개의 기로 구성되는 2 가의 기이다.
바람직하게는,
(A-2) : (i) 「C1-C10 알킬렌기 (그 알킬렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 사슬 중에 고리형의 알킬렌 부분을 함유하고 있어도 되고, 치환분 α 를 가지고 있어도 된다)」, (ii) 「C2-C10 알케닐렌기 (그 알케닐렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 상기의 치환분 α 를 가지고 있어도 된다)」, (iv) 「-NR3- (식 중, R3 은 (a1) 수소 원자, (b1) C1-C6 알킬기, (c1) 상기의 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 또는 (d1) 아릴 부분에, 상기의 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴 C1-C6 알킬기를 나타낸다)」, (v) 「산소 원자」, (vi) 「카르보닐기」, (viia) 「식 -S(O)n- (식 중, n 은 0 또는 2 의 정수를 나타낸다.)」, (viii) 「상기의 치환분 β 를 1 내지 4 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 의 2 가의 아릴렌기」, (x) 「상기의 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 헤테로아릴렌기」, (xi) 「상기의 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 포화 복소 고리기」 에서 선택되는 1 종 이상의 1 개 내지 6 개의 기로 구성되는 2 가의 기이다.
보다 바람직하게는,
(A-3) : (i) 「C1-C10 알킬렌기 (그 알킬렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 사슬 중에 고리형의 알킬렌 부분을 함유하고 있어도 되고, 치환분 α 를 가지고 있어도 된다)」, (ii) 「C2-C10 알케닐렌기 (그 알케닐렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 상기의 치환분 α 를 가지고 있어도 된다)」, (iv) 「-NR3- (식 중, R3 은 (a1) 수소 원자, (b1) C1-C6 알킬기, (c1) 상기의 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 또는 (d1) 아릴 부분에, 상기의 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴 C1-C6 알킬기를 나타낸다)」, (v) 「산소 원자」, (vi) 「카르보닐기」, (viia) 「식 -S(O)n- (식 중, n 은 0 또는 2 의 정수를 나타낸다.)」, (xi) 「상기의 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 포화 복소 고리기」 에서 선택되는 1 종 이상의 1 개 내지 6 개로 구성되는 2 가의 기이다.
더욱 바람직하게는,
(A-4) : (i) 「C1-C10 알킬렌기 (그 알킬렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 사슬 중에 고리형의 알킬렌 부분을 함유하고 있어도 되고, 치환분 α 를 가지고 있어도 된다)」, (iv) 「-NR3- (식 중, R3 은 (a1) 수소 원자, (b1) C1-C6 알킬기, (c1) 상기의 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 또는 (d1) 아릴 부분에, 상기의 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴 C1-C6 알킬기를 나타낸다)」, (v) 「산소 원자」, (vi) 「카르보닐기」, (viia) 「식 -S(O)n- (식 중, n 은 0 또는 2 의 정수를 나타낸다)」, (xi) 「상기의 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 포화 복소 고리기」 에서 선택되는 1 종 이상의 1 개 내지 6 개로 구성되는 2 가의 기이다.
가장 바람직하게는,
(A-5) : (i) 「C1-C10 알킬렌기 (그 알킬렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 사슬 중에 고리형의 알킬렌 부분을 함유하고 있어도 되고, 치환분 α 를 가지고 있어도 된다)」, (iv) 「-NR3- (식 중, R3 은 (a1) 수소 원자, (b1) C1-C6 알킬기, (c1) 상기의 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 또는 (d1) 아릴 부분에, 상기의 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴 C1-C6 알킬기를 나타낸다)」, (vi) 「카르보닐기」, (viia) 「식 -S(O)n- (식 중, n 은 0 또는 2 의 정수를 나타낸다.)」, (xi) 「상기의 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 포화 복소 고리기」 에서 선택되는 1 종 이상의 1 개 내지 6 개로 구성되는 2 가의 기이다.
A 로서 예를 들어,
Figure 112016112393011-pct00009
Figure 112016112393011-pct00010
Figure 112016112393011-pct00011
[화학식 2]
Figure 112016112393011-pct00012
Figure 112016112393011-pct00013
등이다.
「(a) : -CO-A-B-D」 에 함유되는 B 는, 예를 들어,
Figure 112016112393011-pct00014
및 하기 기 등이다.
[화학식 3]
Figure 112016112393011-pct00015
바람직하게는,
Figure 112016112393011-pct00016
및 하기 기 등이다.
[화학식 4]
Figure 112016112393011-pct00017
보다 바람직하게는,
Figure 112016112393011-pct00018
등이다.
가장 바람직하게는
Figure 112016112393011-pct00019
등이다.
「(a) : -CO-A-B-D」 의 D 에 있어서, 「(i) 내지 (xi) 에서 선택되는 1 종 이상의 기의 0 개 내지 10 개와 (xiii) 내지 (xxiv) 에서 선택되는 기로 구성되는 1 가의 기」 란, 결합손에 (xiii) 내지 (xxiv) 에서 선택되는 1 가의 기, 또는 2 가의 기인 (i) ∼ (xi) 에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 기로 이루어지고, (i) ∼ (xi) 의 기의 합계수가 1 개 내지 10 개이고, (i) ∼ (xi) 의 기에서 직사슬형으로 구성되는 2 가의 기의 말단에, 1 가의 기인 (xiii) 내지 (xxiv) 에서 선택되는 기가 결합하여 구성되는 1 가의 기를 의미한다.
「(a) : -CO-A-B-D」 에 함유되는 D 는,
(D-1) : 상기 (i) 「C1-C10 알킬렌기」, (ii) 「C2-C10 알케닐렌기」, (iii) 「C2-C10 알키닐렌기」, (iv) 「식 -NR3-」, (v) 「산소 원자」, (vi) 「카르보닐기」, (viib) 「식 -S(O)n- (식 중, n 은 0 내지 2 의 정수를 나타낸다)」, (viii) 「치환분 β 를 1 내지 4 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 의 2 가의 아릴렌기」, (ix) 「치환분 α 를 1 내지 4 개 가지고 있어도 되는 C5-C10 의 2 가의 포화 고리형 탄화수소기」, (x) 「치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 헤테로아릴렌기」 및 (xi) 「치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 포화 복소 고리기」 에서 선택되는 1 종 이상의 기의 10 개 내지 6 개로 구성되는 2 가의 기와, (xiii) 수소 원자, (xiv) 전술한 「C1-C6 알킬기」 에서 서술한 알킬기, (xv) 「C1-C6 할로게노알킬기」 에서 서술한 할로게노알킬기, (xvi) 「C3-C10 시클로알킬기」 에서 서술한 시클로알킬기, (xviia) 「치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기」 에서 서술한 아릴기, (xviii) 「치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 5 내지 7 원자 고리 헤테로아릴기」 에서 서술한 헤테로아릴기, (xix) 「식 -N(Ra1)(Ra2) 를 갖는 기」 에서 서술한 아미노기, (xx) 하이드록시기, (xxi) 포르밀기, (xxii) 카르복실기, (xxiii) 술포기, 및 (xxiv) 포스포기에서 선택되는 기로 구성되는 1 가의 기이고, 예를 들어, A(A-1) 로 나타낸 2 가의 기의 말단에, (xiii) 수소 원자, (xiv) 「C1-C6 알킬기」 에서 서술한 알킬기, (xv) 「C1-C6 할로게노알킬기」 에서 서술한 할로게노알킬기, (xvi) 「C3-C10 시클로알킬기」 에서 서술한 시클로알킬기, (xviia) 「치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기」 에서 서술한 아릴기, (xviii) 「치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 5 내지 7 원자 고리 헤테로아릴기」 에서 서술한 헤테로아릴기, (xix) 「식 -N(Ra1)(Ra2) 를 갖는 기」 에서 서술한 아미노기, (xx) 하이드록시기 (단, 본 하이드록시기가 탄소 원자에 결합하는 경우에는, 그 탄소 원자는 불포화 탄소 원자는 아니다), (xxi) 포르밀기, (xxii) 카르복실기, (xxiii) 술포기, 및 (xxiv) 포스포기에서 선택되는 1 개의 기로 구성되는 1 가의 기를 들 수 있다.
바람직하게는,
(D-2) : (i) 「C1-C10 알킬렌기 (그 알킬렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 사슬 중에 고리형의 알킬렌 부분을 함유하고 있어도 되고, 치환분 α 를 가지고 있어도 된다)」, (ii) 「C2-C10 알케닐렌기 (그 알케닐렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 상기의 치환분 α 를 가지고 있어도 된다)」, (iv) 「-NR3- (식 중, R3 은 (a1) 수소 원자, (b1) C1-C6 알킬기, (c1) 상기의 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 또는 (d1) 아릴 부분에, 상기의 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴 C1-C6 알킬기를 나타낸다)」, (v) 「산소 원자」, (vi) 「카르보닐기」, (viia) 「식 -S(O)n- (식 중, n 은 0 또는 2 의 정수를 나타낸다)」, (viii) 「상기의 치환분 β 를 1 내지 4 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 의 2 가의 아릴렌기」, (x) 「상기의 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 헤테로아릴렌기」, (xi) 「상기의 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 포화 복소 고리기」 에서 선택되는 1 종 이상의 기의 0 개 내지 6 개의 기로 구성되는 2 가의 기와, (xiii) 수소 원자, (xiv) 「C1-C6 알킬기」 에서 서술한 알킬기, (xviii) 「치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 5 내지 7 원자 고리 헤테로아릴기」 에서 서술한 헤테로아릴기, (xix) 「식 -N(Ra1)(Ra2) 를 갖는 기」 에서 서술한 아미노기, (xx) 하이드록시기 (단, 본 하이드록시기가 탄소 원자에 결합하는 경우에는, 그 탄소 원자는 불포화 탄소 원자는 아니다.), (xxi) 포르밀기, (xxii) 카르복실기, (xxiii) 술포기, 및 (xxiv) 포스포기에서 선택되는 기로 구성되는 1 가의 기이다.
보다 바람직하게는,
(D-3) : (i) 「C1-C10 알킬렌기 (그 알킬렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 사슬 중에 고리형의 알킬렌 부분을 함유하고 있어도 되고, 치환분 α 를 가지고 있어도 된다)」, (ii) 「C2-C10 알케닐렌기 (그 알케닐렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 상기의 치환분 α 를 가지고 있어도 된다)」, (iv) 「-NR3- (식 중, R3 은 (a1) 수소 원자, (b1) C1-C6 알킬기, (c1) 상기의 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 또는 (d1) 아릴 부분에, 상기의 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴 C1-C6 알킬기를 나타낸다)」, (v) 「산소 원자」, (vi) 「카르보닐기」, (viia) 「식 -S(O)n- (식 중, n 은 0 또는 2 의 정수를 나타낸다)」, (xi) 「상기의 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 포화 복소 고리기」 에서 선택되는 1 종 이상의 기의 0 개 내지 6 개로 구성되는 2 가의 기와, (xiii) 수소 원자, (xiv) 「C1-C6 알킬기」 에서 서술한 알킬기, (xviii) 「치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 5 내지 7 원자 고리 헤테로아릴기」 에서 서술한 헤테로아릴기, (xix) 「식 -N(Ra1)(Ra2) 를 갖는 기」 에서 서술한 아미노기, (xx) 하이드록시기 (단, 본 하이드록시기가 탄소 원자에 결합하는 경우에는, 그 탄소 원자는 불포화 탄소 원자는 아니다), (xxii) 카르복실기, (xxiii) 술포기, 및 (xxiv) 포스포기에서 선택되는 기로 구성되는 1 가의 기이다.
더욱 바람직하게는,
(D-4) : (i) 「C1-C10 알킬렌기 (그 알킬렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 사슬 중에 고리형의 알킬렌 부분을 함유하고 있어도 되고, 치환분 α 를 가지고 있어도 된다)」, (iv) 「-NR3- (식 중, R3 은 (a1) 수소 원자, (b1) C1-C6 알킬기, (c1) 상기의 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 또는 (d1) 아릴 부분에, 상기의 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴 C1-C6 알킬기를 나타낸다)」, (v) 「산소 원자」, (vi) 「카르보닐기」, (viia) 「식 -S(O)n- (식 중, n 은 0 또는 2 의 정수를 나타낸다)」, (xi) 「상기의 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 포화 복소 고리기」 에서 선택되는 1 종 이상의 기의 0 개 내지 6 개로 구성되는 2 가의 기와, (xiii) 수소 원자, (xviii) 「치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 5 내지 7 원자 고리 헤테로아릴기」 에서 서술한 헤테로아릴기, (xix) 「식 -N(Ra1)(Ra2) 를 갖는 기」 에서 서술한 아미노기, (xx) 하이드록시기 (단, 본 하이드록시기가 탄소 원자에 결합하는 경우에는, 그 탄소 원자는 불포화 탄소 원자는 아니다.), (xxii) 카르복실기, (xxiii) 술포기, 및 (xxiv) 포스포기에서 선택되는 기로 구성되는 1 가의 기이다.
가장 바람직하게는,
(D-5) : (i) 「C1-C10 알킬렌기 (그 알킬렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 사슬 중에 고리형의 알킬렌 부분을 함유하고 있어도 되고, 치환분 α 를 가지고 있어도 된다)」, (iv) 「-NR3- (식 중, R3 은 (a1) 수소 원자, (b1) C1-C6 알킬기, (c1) 상기의 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 또는 (d1) 아릴 부분에, 상기의 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴 C1-C6 알킬기를 나타낸다)」, (vi) 「카르보닐기」, (viia) 「식 -S(O)n- (식 중, n 은 0 또는 2 의 정수를 나타낸다)」, (xi) 「상기의 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 포화 복소 고리기」 에서 선택되는 1 종 이상의 기의 0 개 내지 6 개로 구성되는 2 가의 기와, (xiii) 수소 원자, (xix) 「식 -N(Ra1)(Ra2) 를 갖는 기」 에서 서술한 아미노기, (xx) 하이드록시기 (단, 본 하이드록시기가 탄소 원자에 결합하는 경우에는, 그 탄소 원자는 불포화 탄소 원자는 아니다.), (xxii) 카르복실기, (xxiii) 술포기, 및 (xxiv) 포스포기에서 선택되는 기로 구성되는 1 가의 기이다.
Figure 112016112393011-pct00020
Figure 112016112393011-pct00021
및 B 에 있어서의 -NR5- 와 하나로 되어 하기 기 등이다.
[화학식 5]
Figure 112016112393011-pct00022
「(b) : -CO-E-F」 의 E 에 있어서, 「(i) 내지 (xi) 에서 선택되는 1 종 이상의 기의 1 개 내지 10 개 기로 구성되는 2 가의 기」 란, 2 가의 기인 (i) ∼ (xi) 에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 기로 이루어지고, (i) ∼ (xi) 의 기의 합계수가 1 개 내지 10 개이고, (i) ∼ (xi) 의 기의 분기없이 직사슬형으로 구성되는 2 가의 기를 의미한다.
「(b) : -CO-E-F」 에 함유되는 E 는,
(E-1) : (i) 「C1-C10 알킬렌기 (그 알킬렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 사슬 중에 고리형의 알킬렌 부분을 함유하고 있어도 되고, 치환분 α 를 가지고 있어도 된다)」, (ii) 「C2-C10 알케닐렌기 (그 알케닐렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 상기의 치환분 α 를 가지고 있어도 된다)」, (iii) 「C2-C10 알키닐렌기 (그 알키닐렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 상기의 치환분 α 를 가지고 있어도 된다)」, (iv) 「-NR3- (식 중, R3 은 (a1) 수소 원자, (b1) C1-C6 알킬기, (c1) 상기의 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 또는 (d1) 아릴 부분에, 상기의 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴 C1-C6 알킬기를 나타낸다)」, (v) 「산소 원자」, (vi) 「카르보닐기」, (viia) 「식 -S(O)n- (식 중, n 은 0 또는 2 의 정수를 나타낸다.)」, (viii) 「상기의 치환분 β 를 1 내지 4 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 의 2 가의 아릴렌기」, (ix) 「상기의 치환분 α 를 1 내지 4 개 가지고 있어도 되는 C5-C10 의 2 가의 포화 고리형 탄화수소기」, (x) 「상기의 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 헤테로아릴렌기」, 및 (xi) 「상기의 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 포화 복소 고리기」 에서 선택되는 1 종 이상의 기의 1 개 내지 6 개의 기로 구성되는 2 가의 기이다.
바람직하게는,
(E-2) : (i) 「C1-C10 알킬렌기 (그 알킬렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 사슬 중에 고리형의 알킬렌 부분을 함유하고 있어도 되고, 치환분 α 를 가지고 있어도 된다)」, (ii) 「C2-C10 알케닐렌기 (그 알케닐렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 상기의 치환분 α 를 가지고 있어도 된다)」, (iv) 「-NR3- (식 중, R3 은 (a1) 수소 원자, (b1) C1-C6 알킬기, (c1) 상기의 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 또는 (d1) 아릴 부분에, 상기의 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴 C1-C6 알킬기를 나타낸다)」, (v) 「산소 원자」, (vi) 「카르보닐기」, (viia) 「식 -S(O)n- (식 중, n 은 0 또는 2 의 정수를 나타낸다)」, (viii) 「상기의 치환분 β 를 1 내지 4 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 의 2 가의 아릴렌기」, (x) 「상기의 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 헤테로아릴렌기」, 및 (xi) 「상기의 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 포화 복소 고리기」 에서 선택되는 1 종 이상의 기의 1 개 내지 6 개의 기로 구성되는 2 가의 기이다.
보다 바람직하게는,
(E-3) ; (i) 「C1-C10 알킬렌기 (그 알킬렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 사슬 중에 고리형의 알킬렌 부분을 함유하고 있어도 되고, 치환분 α 를 가지고 있어도 된다.)」, (ii) 「C2-C10 알케닐렌기 (그 알케닐렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 상기의 치환분 α 를 가지고 있어도 된다)」, (iv) 「-NR3- (식 중, R3 은 (a1) 수소 원자, (b1) C1-C6 알킬기, (c1) 상기의 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 또는 (d1) 아릴 부분에, 상기의 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴 C1-C6 알킬기를 나타낸다)」, (v) 「산소 원자」, (vi) 「카르보닐기」, (viia) 「식 -S(O)n- (식 중, n 은 0 또는 2 의 정수를 나타낸다)」, 및 (xi) 「상기의 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 포화 복소 고리기」 에서 선택되는 1 종 이상의 기의 1 개 내지 6 개의 기로 구성되는 2 가의 기이다.
더욱 바람직하게는,
(E-4) : (i) 「C1-C10 알킬렌기 (그 알킬렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 사슬 중에 고리형의 알킬렌 부분을 함유하고 있어도 되고, 치환분 α 를 가지고 있어도 된다)」, (iv) 「-NR3- (식 중, R3 은 (a1) 수소 원자, (b1) C1-C6 알킬기, (c1) 상기의 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 또는 (d1) 아릴 부분에, 상기의 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴 C1-C6 알킬기를 나타낸다)」, (v) 「산소 원자」, (vi) 「카르보닐기」, (viia) 「식 -S(O)n- (식 중, n 은 0 또는 2 의 정수를 나타낸다)」, 및 (xi) 「상기의 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 포화 복소 고리기」 에서 선택되는 1 종 이상의 기의 1 개 내지 6 개의 기로 구성되는 2 가의 기이다.
가장 바람직하게는,
(E-5) : (i) 「C1-C10 알킬렌기 (그 알킬렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 사슬 중에 고리형의 알킬렌 부분을 함유하고 있어도 되고, 치환분 α 를 가지고 있어도 된다)」, (iv) 「-NR3- (식 중, R3 은 (a1) 수소 원자, (b1) C1-C6 알킬기, (c1) 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 또는 (d1) 아릴 부분에, 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴 C1-C6 알킬기를 나타낸다)」, (vi) 「카르보닐기」, 및 (xi) 「상기의 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 포화 복소 고리기」 에서 선택되는 1 종 이상의 기의 1 개 내지 6 개의 기로 구성되는 2 가의 기이다.
Figure 112016112393011-pct00023
Figure 112016112393011-pct00024
[화학식 6]
Figure 112016112393011-pct00025
Figure 112016112393011-pct00026
등이다.
「(c) : -CO-G」 의 G 에 있어서, 「(i) 내지 (xi) 에서 선택되는 1 종 이상의 기의 0 개 내지 10 개와 (xiii) 내지 (xxiv) 에서 선택되는 기로 구성되는 1 가의 기」 란, 결합손에 (xiii) 내지 (xxiv) 에서 선택되는 1 개의 기, 또는 2 가의 기인 (i) ∼ (xi) 에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 기로 이루어지고, (i) ∼ (xi) 의 기의 합계수가 1 개 내지 10 개이고, (i) ∼ (xi) 의 기에서 직사슬형으로 구성되는 2 가의 기의 말단에, 1 가의 기인 (xiii) 내지 (xxiv) 에서 선택되는 1 개의 기가 결합한 1 가의 기가 선택되는 것을 의미한다.
「(c) : -CO-G」 에 함유되는 G 는,
(G-1) : 상기 (i) 「C1-C10 알킬렌기」, (ii) 「C2-C10 알케닐렌기」, (iii) 「C2-C10 알키닐렌기」, (iv) 「식 -NR3-」, (v) 「산소 원자」, (vi) 「카르보닐기」, (viia) 「식 -S(O)n- (식 중, n 은 0 또는 2 의 정수를 나타낸다.)」, (viii) 「치환분 β 를 1 내지 4 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 의 2 가의 아릴렌기」, (ix) 「치환분 α 를 1 내지 4 개 가지고 있어도 되는 C5-C10 의 2 가의 포화 고리형 탄화수소기」, (x) 「치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 헤테로아릴렌기」, 및 (xi) 「치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 포화 복소 고리기」 에서 선택되는 1 종 이상의 기의 0 개 내지 6 개로 구성되는 2 가의 기와, (xiii) 수소 원자, (xiv) 전술한 「C1-C6 알킬기」 에서 서술한 알킬기, (xv) 「C1-C6 할로게노알킬기」 에서 서술한 할로게노알킬기, (xvi) 「C3-C10 시클로알킬기」 에서 서술한 시클로알킬기, (xviia) 「치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기」 에서 서술한 아릴기, (xviii) 「치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 5 내지 7 원자 고리 헤테로아릴기」 에서 서술한 헤테로아릴기, (xix) 「식 -N(Ra1)(Ra2) 를 갖는 기」 에서 서술한 아미노기, (xx) 하이드록시기, (xxi) 포르밀기, (xxii) 카르복실기, (xxiii) 술포기, 및 (xxiv) 포스포기에서 선택되는 기로 구성되는 1 가의 기이다.
바람직하게는,
(G-2) : 상기 (i) 「C1-C10 알킬렌기」, (ii) 「C2-C10 알케닐렌기」, (iii) 「C2-C10 알키닐렌기」, (iv) 「식 -NR3-」, (v) 「산소 원자」, (vi) 「카르보닐기」, (viia) 「식 -S(O)n- (식 중, n 은 0 또는 2 의 정수를 나타낸다)」, (viii) 「치환분 β 를 1 내지 4 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 의 2 가의 아릴렌기」, (ix) 「치환분 α 를 1 내지 4 개 가지고 있어도 되는 C5-C10 의 2 가의 포화 고리형 탄화수소기」, (x) 「치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 헤테로아릴렌기」, 및 (xi) 「치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 포화 복소 고리기」 에서 선택되는 1 종 이상의 기의 0 개 내지 6 개로 구성되는 2 가의 기와, (xiii) 수소 원자, (xiv) 「C1-C6 알킬기」 에서 서술한 알킬기, (xvi) 「C3-C10 시클로알킬기」 에서 서술한 시클로알킬기, (xviia) 「치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기」 에서 서술한 아릴기, (xviii) 「치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 5 내지 7 원자 고리 헤테로아릴기」 에서 서술한 헤테로아릴기, (xix) 「식 -N(Ra1)(Ra2) 를 갖는 기」 에서 서술한 아미노기, (xx) 하이드록시기, (xxi) 포르밀기, (xxii) 카르복실기, (xxiii) 술포기, 및 (xxiv) 포스포기에서 선택되는 기로 구성되는 1 가의 기이다.
보다 바람직하게는,
(G-3) : 상기 (i) 「C1-C10 알킬렌기」, (ii) 「C2-C10 알케닐렌기」, (iv) 「식 -NR3-」, (v) 「산소 원자」, (vi) 「카르보닐기」, (viia) 「식 -S(O)n- (식 중, n 은 0 또는 2 의 정수를 나타낸다)」, (viii) 「치환분 β 를 1 내지 4 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 의 2 가의 아릴렌기」, 및 (xi) 「치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 포화 복소 고리기」 에서 선택되는 1 종 이상의 기의 0 개 내지 6 개로 구성되는 2 가의 기와, (xiii) 수소 원자, (xiv) 「C1-C6 알킬기」 에서 서술한 알킬기, (xviia) 「치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기」 에서 서술한 아릴기, (xviii) 「치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 5 내지 7 원자 고리 헤테로아릴기」 에서 서술한 헤테로아릴기, (xix) 「식 -N(Ra1)(Ra2) 를 갖는 기」 에서 서술한 아미노기, (xx) 하이드록시기, (xxi) 포르밀기, (xxii) 카르복실기, (xxiii) 술포기, 및 (xxiv) 포스포기에서 선택되는 기로 구성되는 1 가의 기이다.
더욱 바람직하게는,
(G-4) : 상기 (i) 「C1-C10 알킬렌기」, (iv) 「식 -NR3-」, (v) 「산소 원자」, (vi) 「카르보닐기」, (viia) 「식 -S(O)n- (식 중, n 은 0 또는 2 의 정수를 나타낸다)」, 및 (xi) 「치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 포화 복소 고리기」 에서 선택되는 1 종 이상의 기의 0 개 내지 6 개로 구성되는 2 가의 기와, (xiii) 수소 원자, (xiv) 「C1-C6 알킬기」 에서 서술한 알킬기, (xviia) 「치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기」 에서 서술한 아릴기, (xviii) 「치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 5 내지 7 원자 고리 헤테로아릴기」 에서 서술한 헤테로아릴기, (xix) 「식 -N(Ra1)(Ra2) 를 갖는 기」 에서 서술한 아미노기, (xx) 하이드록시기, (xxi) 포르밀기, (xxii) 카르복실기, (xxiii) 술포기, 및 (xxiv) 포스포기에서 선택되는 기로 구성되는 1 가의 기이다.
더욱 더 바람직하게는,
(G-5) : 상기 (i) 「C1-C10 알킬렌기」, (iv) 「식 -NR3-」, (vi) 「카르보닐기」, (viia) 「식 -S(O)n- (식 중, n 은 0 또는 2 의 정수를 나타낸다)」, (xi) 「치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 포화 복소 고리기」 에서 선택되는 1 종 이상의 기의 0 개 내지 6 개로 구성되는 2 가의 기와, (xiii) 수소 원자, (xiv) 「C1-C6 알킬기」 에서 서술한 알킬기, (xviii) 「치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 5 내지 7 원자 고리 헤테로아릴기」 에서 서술한 헤테로아릴기, (xix) 「식 -N(Ra1)(Ra2) 를 갖는 기」 에서 서술한 아미노기, (xx) 하이드록시기, (xxi) 포르밀기, (xxii) 카르복실기, (xxiii) 술포기, 및 (xxiv) 포스포기에서 선택되는 기로 구성되는 1 가의 기이다.
가장 바람직하게는,
(G-6) : 상기 (i) 「C1-C10 알킬렌기」, (iv) 「식 -NR3-」, (vi) 「카르보닐기」, (xi) 「치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 포화 복소 고리기」 에서 선택되는 1 종 이상의 기의 0 개 내지 6 개로 구성되는 2 가의 기와, (xiii) 수소 원자, (xiv) 「C1-C6 알킬기」 에서 서술한 알킬기, (xix) 「식 -N(Ra1)(Ra2) 를 갖는 기」 에서 서술한 아미노기, (xx) 하이드록시기, (xxi) 포르밀기, (xxii) 카르복실기, (xxiii) 술포기, 및 (xxiv) 포스포기에서 선택되는 기로 구성되는 1 가의 기이다.
본 발명의 카로테노이드 유도체 (I) 는, 분자 내에, 산성기 (예를 들어, 카르복실기, 술포기, 포스포기 등) 및/또는 염기성기 (예를 들어, 아미노기, 구아니딜기, 우레이드기 등) 를 갖는 경우에는, 통상적인 방법에 따라, 산 및/또는 염기를 작용시켜, 약학상 허용되는 염으로 할 수 있다. 그러한 염은, 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리 금속염 ; 칼슘염, 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염 ; 알루미늄염, 철염, 아연염, 구리염, 니켈염, 코발트염 등의 금속염 ; 암모늄염, t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질-N-페네틸아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄염과 같은 아민염 ; 리신염, 오르니틴염, 아르기닌염과 같은 아미노산염 ; 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염과 같은 할로겐화수소산염 ; 질산염 ; 과염소산염 ; 황산염 ; 인산염 ; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 술폰산염 ; 아세트산염, 말산염, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염과 같은 카르복실산염 ; 또는 글루타민산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염일 수 있고, 바람직하게는, 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 아민염, 할로겐화수소산염, 질산염, 황산염, 인산염, 술폰산염, 카르복실산염, 또는 아미노산염이고, 더욱 바람직하게는, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염 ; 칼슘염, 마그네슘염 ; 암모늄염, 모르폴린염, 글루코사민염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 테트라메틸암모늄염 ; 리신염 ; 염산염, 브롬화수소산염 ; 질산염 ; 황산염 ; 인산염 ; 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염 ; 아세트산염, 말산염, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염 ; 오르니틴산염, 글루타민산염, 또는 아스파르트산염이다. 또, 분자 중에 아미노기가 존재하는 경우에는, 통상적인 방법에 따라 알킬화함으로써 4 급 암모늄염으로 할 수 있고, 본 발명의 카로테노이드 유도체 (I) 에는 이와 같은 4 급 암모늄염도 포함된다.
본 발명의 카로테노이드 유도체 (I) 가 카르복실기를 갖는 경우, 통상적인 방법 (카르복실산류와 알코올체 혹은 아민체의 축합 반응) 에 따라, 화합물 (I) 또는 그 활성 유도체 (예를 들어, 산 클로라이드, 혼합 산무수물 등) 를 상당하는 알코올체 (예를 들어, C1-C6 알코올 등) 와 반응시키거나 혹은 그 활성 유도체 (예를 들어, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸체, (피발로일옥시)메틸체, 프탈리딜체, (이소프로폭시카르보닐)옥시메틸체 등), 또는 암모니아 혹은 상당하는 아민체 (모노- 혹은 디-C1-C6 알킬아민 등) 와 반응시키거나 ; 화합물 (I) 의 에스테르체를 상당하는 알코올체 (예를 들어, C1-C6 알코올 등) 와 반응시키거나 (에스테르 교환 반응), 또는 암모니아 혹은 상당하는 아민체 (모노- 혹은 디-C1-C6 알킬아민 등) 와 반응시키거나 (아미드화 반응) ; 또는 화합물 (I) 의 알칼리 금속염을 상당하는 할라이드체 (예를 들어, C1-C6 알킬클로라이드 혹은 브로마이드, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸클로라이드 혹은 브로마이드, (피발로일옥시)메틸클로라이드 혹은 브로마이드, 프탈리딜클로라이드 혹은 브로마이드, [(이소프로폭시카르보닐)옥시]메틸클로라이드 혹은 브로마이드 등) 와 반응시킴으로써, 약학상 허용되는 에스테르류 또는 아미드류로 할 수 있다.
본 발명의 카로테노이드 화합물의 에스테르류는, 예를 들어, 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르, 이소프로필에스테르, 부틸에스테르, s-부틸에스테르, t-부틸에스테르, 펜틸에스테르, 헥실에스테르와 같은 C1-C6 알킬에스테르류 ; 시클로펜틸에스테르, 시클로헥실에스테르와 같은 C3-C6 시클로알킬에스테르류 ; 페닐에스테르, 나프틸에스테르와 같은 C6-C10 아릴에스테르류 ; 벤질에스테르, 페네틸에스테르, α-메틸벤질에스테르, 3-페닐프로필에스테르, 4-페닐부틸에스테르, 6-페닐헥실에스테르, 디페닐메틸에스테르, 트리페닐메틸에스테르와 같은 C6-C10 아릴 C1-C6 알킬에스테르류 ; 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸에스테르, (피발로일옥시)메틸에스테르, 프탈리딜에스테르, [(이소프로폭시카르보닐)옥시]메틸에스테르, [(시클로헥실옥시카르보닐)옥시]메틸에스테르, 1-[(시클로헥실옥시카르보닐)옥시]에틸에스테르와 같은 생체 내에서 가수분해되는 에스테르류일 수 있다.
바람직하게는, 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르, 이소프로필에스테르, 부틸에스테르, 헥실에스테르 ; 시클로펜틸에스테르, 시클로헥실에스테르, 디페닐메틸에스테르 ; (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸에스테르, (피발로일옥시)메틸에스테르, 프탈리딜에스테르, [(이소프로폭시카르보닐)옥시]메틸에스테르, [(시클로헥실옥시카르보닐)옥시]메틸에스테르, 또는 1-[(시클로헥실옥시카르보닐)옥시]에틸에스테르이다.
보다 바람직하게는, 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸에스테르, (피발로일옥시)메틸에스테르, 프탈리딜에스테르, [(이소프로폭시카르보닐)옥시]메틸에스테르, [(시클로헥실옥시카르보닐)옥시]메틸에스테르, 또는 1-[(시클로헥실옥시카르보닐)옥시]에틸에스테르이다.
더욱 바람직하게는, 메틸에스테르, 에틸에스테르, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸에스테르, [(시클로헥실옥시카르보닐)옥시]메틸에스테르, 또는 1-[(시클로헥실옥시카르보닐)옥시]에틸에스테르이다.
가장 바람직하게는, 메틸에스테르, 에틸에스테르, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸에스테르, 또는 1-[(시클로헥실옥시카르보닐)옥시]에틸에스테르이다.
본 발명의 카로테노이드 화합물의 아미드류는, 예를 들어, 아미드 (-CONH2) ; N-메틸아미드, N-에틸아미드, N-프로필아미드, N-이소프로필아미드, N-부틸아미드, N-s-부틸아미드, N-t-부틸아미드, N-펜틸아미드, N-헥실아미드, N-시클로프로필아미드, N-시클로펜틸아미드, N-시클로헥실아미드와 같은 모노-C1-C6 알킬아미드 혹은 모노-C3-C6 시클로알킬아미드 ; 또는 N,N-디메틸아미드, N,N-디에틸아미드, N,N-디프로필아미드, N,N-디이소프로필아미드, N-메틸-N-에틸아미드, N-메틸-N-프로필아미드, N-메틸-N-부틸아미드, N-에틸-N-프로필아미드, N-에틸-N-부틸아미드, N-부틸-N-시클로펜틸아미드, N-에틸-N-시클로프로필아미드, N,N-디시클로헥실아미드와 같은 디-C1-C6 알킬아미드, N-C1-C6 알킬-N-C3-C6 시클로알킬아미드 혹은 디-C3-C6 시클로알킬아미드일 수 있다.
바람직하게는, 아미드 (-CONH2) ; N-메틸아미드, N-에틸아미드, N-프로필아미드, N-이소프로필아미드, N-부틸아미드, N-시클로펜틸아미드 ; N,N-디메틸아미드, N,N-디에틸아미드, N,N-디프로필아미드, N-메틸-N-에틸아미드, N-메틸-N-프로필아미드이다.
더욱 바람직하게는, 아미드 (-CONH2), N-메틸아미드, N-에틸아미드, N,N-디메틸아미드, N,N-디에틸아미드, N-메틸-N-에틸아미드, 또는 N-메틸-N-프로필아미드이다.
가장 바람직하게는, 아미드 (-CONH2), N-메틸아미드, N-에틸아미드, N,N-디메틸아미드, 또는 N,N-디에틸아미드이다.
본 발명의 화합물 (I) 의 용매화물, 용매 흡착물, 및 용매의 표면 부착물도 본 발명에 포함된다. 이와 같은 물질은, 대기 중에서의 방치, 용액으로부터의 건조나 재결정 등에 의해 형성될 수 있다. 용매로는, 알코올, 아세톤 및 헥산 등의 유기 용매, 물 등을 들 수 있다.
또, 결정 석출이나 재결정 등에 의해 여러 가지 결정형을 나타내는 경우, 그러한 모든 결정형 및 비정질 (아모르퍼스) 도 본 발명에 포함된다. 또, 비정질을 형성하기 쉽게 하기 위해서, 의약품에서 통상적으로 사용되는 폴리머나 유기 화합물을 일부 함유하는 것도 본 발명에 포함된다.
또한, 생체 내에 있어서 대사되어 본 발명의 화합물 (I) 또는 그 약학상 허용되는 염으로 변환되는 화합물, 이른바 프로드러그도 모두 본 발명에 포함된다.
게다가 또한, 본 발명의 화합물 (I) 은 광학 이성체를 갖는다. 즉, 부제 탄소 원자 또는 술폭사이드기를 갖는 경우, R 배위 또는 S 배위인 입체 이성체가 존재한다. 또, 불포화 이중 결합에 기초하는 시스체 또는 트랜스체인 기하 이성체가 존재한다. 그 각각 또는 그들의 임의의 비율의 화합물 모두 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물 (I) 의 광학 이성체 및/또는 입체 이성체는, 생체 내에서의 리간드 작용에 차이를 미치는 경우, 임의로 선택할 수 있다. 그러한 입체 이성체는, 광학 분할된 원료 화합물을 사용하여 화합물 (I) 을 합성할지 또는 합성한 화합물 (I) 을 원하는 바에 따라 통상적인 광학 분할법 혹은 분리법을 사용하여 광학 분할할 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 의 바람직한 화합물을 이하에 나타낸다.
[화학식 7]
Figure 112016112393011-pct00027
본 발명의 화합물 (I) 에 있어서, 바람직하게는, (T-1) :
(X-1) : X 는 카르보닐기 혹은 메틸렌기이고,
(R-1) : R1 및 R2 중 적어도 일방이 (a) : -CO-A-B-D, 또는 (b) : -CO-E-F 또는 (c) : -CO-G 이고, 잔여가 (a), (b), (c) 또는 수소 원자이고, 잔여는 (a) : -Z-CO-A-B-U, (b) : -CO-E-F, (c) : -CO-G 또는 수소 원자이고, (A-1) : A 는, (i) C1-C10 알킬렌기 (그 알킬렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 사슬 중에 고리형의 알킬렌 부분을 함유하고 있어도 되고, 치환분 α 를 가지고 있어도 된다), (ii) C2-C10 알케닐렌기 (그 알케닐렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 상기의 치환분 α 를 가지고 있어도 된다), (iii) C2-C10 알키닐렌기 (그 알키닐렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 상기의 치환분 α 를 가지고 있어도 된다), (iv) -NR3- (식 중, R3 은 (a1) 수소 원자, (b1) C1-C6 알킬기, (c1) 상기의 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 또는 (d1) 아릴 부분에, 상기의 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴 C1-C6 알킬기를 나타낸다.), (v) 산소 원자, (vi) 카르보닐기, (viia) 식 -S(O)n- (식 중, n 은 0 또는 2 의 정수를 나타낸다), (viii) 상기의 치환분 β 를 1 내지 4 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 의 2 가의 아릴렌기, (ix) 상기의 치환분 α 를 1 내지 4 개 가지고 있어도 되는 C5-C10 의 2 가의 포화 고리형 탄화수소기, (x) 상기의 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 헤테로아릴렌기, 및 (xi) 상기의 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 포화 복소 고리기에서 선택되는 1 종 이상의 기의 1 개 내지 6 개의 기를 조합하여 이루어지는 2 가의 기이고,
Figure 112016112393011-pct00028
또는 하기 기에서 선택되는 기이고,
[화학식 8]
Figure 112016112393011-pct00029
(D-1) : D 는, (i) C1-C10 알킬렌기 (그 알킬렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 사슬 중에 고리형의 알킬렌 부분을 함유하고 있어도 되고, 치환분 α 를 가지고 있어도 된다), (ii) C2-C10 알케닐렌기 (그 알케닐렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 치환분 α 를 가지고 있어도 된다), (iii) C2-C10 알키닐렌기 (그 알키닐렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 치환분 α 를 가지고 있어도 된다), (iv) 식 -N(Ra3)- (식 중, Ra3 은 (a1) 수소 원자, (b1) C1-C6 알킬기, (c1) 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, (d1) 아릴 부분에, 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴 C1-C6 알킬기를 나타낸다) 을 갖는 기, (v) 산소 원자, (vi) 카르보닐기, (viib) 식 -S(O)n- (식 중, n 은 0 내지 2 의 정수를 나타낸다) 을 갖는 기, (viii) 치환분 β 를 1 내지 4 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 의 2 가의 아릴렌기, (ix) 치환분 α 를 1 내지 4 개 가지고 있어도 되는 C5-C10 의 2 가의 포화 고리형 탄화수소기, (x) 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 헤테로아릴렌기, 및 (xi) 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 포화 복소 고리기에서 선택되는 0 또는 1 개 내지 6 개의 2 가의 기에서 선택되는 1 종 이상의 기의 10 개 내지 6 개로 구성되는 2 가의 기와, (xiii) 수소 원자, (xiv) C1-C6 알킬기 (그 알킬기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 치환분 α 를 가지고 있어도 된다), (xv) C1-C6 할로게노알킬기 (그 알킬기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 치환분 α 를 가지고 있어도 된다), (xvi) C3-C10 시클로알킬기, (xviia) 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, (xviii) 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 5 내지 7 원자 고리 헤테로아릴기, (xix) 식 -N(Ra1)(Ra2) (식 중, Ra1 은 (a1) 수소 원자, (b1) C1-C6 알킬기, (c1) 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 또는 (d1) 아릴 부분에, 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴 C1-C6 알킬기를 나타내고, Ra2 는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타낸다) 를 갖는 기, (xx) 하이드록시기, (xxi) 포르밀기, (xxii) 카르복실기, (xxiii) 술포기, 및 (xxiv) 포스포기에서 선택되는 1 가의 기를 조합하여 이루어지는 1 가의 기 (또, D 는 B 에 있어서의 -NR5- 와 하나로 되어 질소 원자를 함유하는 복소 고리를 형성해도 된다) 이고,
(E-1) : E 는 (i) C1-C10 알킬렌기 (그 알킬렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형 또는 고리형의 알킬렌 부분을 함유하고 있어도 되고, 치환분 α 를 가지고 있어도 된다), (ii) C2-C10 알케닐렌기 (그 알케닐렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 치환분 α 를 가지고 있어도 된다), (iii) C2-C10 알키닐렌기 (그 알키닐렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 치환분 α 를 가지고 있어도 된다), (iv) -NR3- (식 중, R3 은 (a1) 수소 원자, (b1) C1-C6 알킬기, (c1) 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 또는 (d1) 아릴 부분에, 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴 C1-C6 알킬기를 나타낸다), (v) 산소 원자, (vi) 카르보닐기, (viia) 식 -S(O)n- (식 중, n 은 0 또는 2 의 정수를 나타낸다), (viii) 치환분 β 를 1 내지 4 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 의 2 가의 아릴렌기, (ix) 치환분 α 를 1 내지 4 개 가지고 있어도 되는 C5-C10 의 2 가의 포화 고리형 탄화수소기, (x) 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 헤테로아릴렌기, 및 (xi) 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 포화 복소 고리기에서 선택되는 1 종 이상의 기의 1 개 내지 6 개의 기를 조합하여 이루어지는 2 가의 기이고,
F 는 (xxiii) 술포기이고,
(G-1) : G 는 (i) C1-C10 알킬렌기 (그 알킬렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 사슬 중에 고리형의 알킬렌 부분을 함유하고 있어도 되고, 치환분 α 를 가지고 있어도 된다), (ii) C2-C10 알케닐렌기 (그 알케닐렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 치환분 α 를 가지고 있어도 된다), (iii) C2-C10 알키닐렌기 (그 알키닐렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 치환분 α 를 가지고 있어도 된다), (iv) 식 -N(Ra3)- (식 중, Ra3 은 (a1) 수소 원자, (b1) C1-C6 알킬기, (c1) 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, (d1) 아릴 부분에, 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴 C1-C6 알킬기를 나타낸다) 을 갖는 기, (v) 산소 원자, (vi) 카르보닐기, (viia) 식 -S(O)n- (식 중, n 은 0 또는 2 의 정수를 나타낸다) 을 갖는 기, (viii) 치환분 β 를 1 내지 4 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 의 2 가의 아릴렌기, (ix) 치환분 α 를 1 내지 4 개 가지고 있어도 되는 C5-C10 의 2 가의 포화 고리형 탄화수소기, (x) 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 헤테로아릴렌기, 및 (xi) 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 포화 복소 고리기에서 선택되는 1 종 이상의 기의 0 개 내지 6 개를 조합하여 이루어지는 2 가의 기와, (xiii) 수소 원자, (xiv) C1-C6 알킬기 (그 알킬기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 치환분 α 를 가지고 있어도 된다), (xv) C1-C6 할로게노알킬기 (그 알킬기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 치환분 α 를 가지고 있어도 된다), (xvi) C3-C10 시클로알킬기, (xviia) 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, (xviii) 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 5 내지 7 원자 고리 헤테로아릴기, (xix) 식 -N(Ra1)(Ra2) (식 중, Ra1 은 (a1) 수소 원자, (b1) C1-C6 알킬기, (c1) 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 또는 (d1) 아릴 부분에, 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴 C1-C6 알킬기를 나타내고, Ra2 는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타낸다) 를 갖는 기, (xx) 하이드록시기, (xxi) 포르밀기, (xxii) 카르복실기, (xxiii) 술포기, 및 (xxiv) 포스포기에서 선택되는 1 가의 기를 조합하여 이루어지는 1 가의 기이다.
더욱 바람직하게는, (T-2) :
(X-2) : X 는 카르보닐기이고,
(R-1) : R1 및 R2 중 적어도 일방이 (a) : -CO-A-B-D 또는 (b) : -CO-E-F 이고, 잔여가 (a) : -CO-A-B-D, (b) : -CO-E-F, (c) : -CO-G 또는 수소 원자이고,
(A-2) : A 는, (i) 「C1-C10 알킬렌기 (그 알킬렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 사슬 중에 고리형의 알킬렌 부분을 함유하고 있어도 되고, 치환분 α 를 가지고 있어도 된다)」, (ii) 「C2-C10 알케닐렌기 (그 알케닐렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 상기의 치환분 α 를 가지고 있어도 된다)」, (iv) 「-NR3- (식 중, R3 은 (a1) 수소 원자, (b1) C1-C6 알킬기, (c1) 상기의 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 또는 (d1) 아릴 부분에, 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴 C1-C6 알킬기를 나타낸다)」, (v) 「산소 원자」, (vi) 「카르보닐기」, (viia) 「식 -S(O)n- (식 중, n 은 0 또는 2 의 정수를 나타낸다)」, (viii) 「상기의 치환분 β 를 1 내지 4 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 의 2 가의 아릴렌기」, (x) 「상기의 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 헤테로아릴렌기」, (xi) 「상기의 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 포화 복소 고리기」 에서 선택되는 1 종 이상의 기의 1 개 내지 6 개의 기를 조합하여 이루어지는 2 가의 기이고,
Figure 112016112393011-pct00030
또는 하기 기이고,
[화학식 9]
Figure 112016112393011-pct00031
(D-2) : D 는, 상기 -A(A-2)-B(B-1)- 로 나타낸 2 가의 기의 말단에 (i) C1-C10 알킬렌기 (그 알킬렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 사슬 중에 고리형의 알킬렌 부분을 함유하고 있어도 되고, 치환분 α 를 가지고 있어도 된다), (ii) C2-C10 알케닐렌기 (그 알케닐렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 치환분 α 를 가지고 있어도 된다), (iv) 식 -N(Ra3)- (식 중, Ra3 은 (a1) 수소 원자, (b1) C1-C6 알킬기, (c1) 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, (d1) 아릴 부분에, 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴-C1-C6 알킬기를 나타낸다) 을 갖는 기, (v) 산소 원자, (vi) 카르보닐기, (viib) 식 -S(O)n- (식 중, n 은 0 내지 2 의 정수를 나타낸다) 을 갖는 기, (viii) 치환분 β 를 1 내지 4 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 의 2 가의 아릴렌기, (x) 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 헤테로아릴렌기, 및 (xi) 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 포화 복소 고리기에서 선택되는 1 종 이상의 기의 10 개 내지 6 개로 구성되는 2 가의 기와, (xiii) 수소 원자, (xiv) 「C1-C6 알킬기」 에서 서술한 알킬기, (xviii) 「치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 5 내지 7 원자 고리 헤테로아릴기」 에서 서술한 헤테로아릴기, (xix) 「식 -N(Ra1)(Ra2) 를 갖는 기」 에서 서술한 아미노기, (xx) 하이드록시기 (단, 본 하이드록시기가 탄소 원자에 결합하는 경우에는, 그 탄소 원자는 불포화 탄소 원자는 아니다), (xxi) 포르밀기, (xxii) 카르복실기, (xxiii) 술포기, 및 (xxiv) 포스포기에서 선택되는 기를 조합하여 이루어지는 1 가의 기,
(E-2) : E 는 (i) 「C1-C10 알킬렌기 (그 알킬렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 사슬 중에 고리형의 알킬렌 부분을 함유하고 있어도 되고, 치환분 α 를 가지고 있어도 된다)」, (ii) 「C2-C10 알케닐렌기 (그 알케닐렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 상기의 치환분 α 를 가지고 있어도 된다)」, (iv) 「-NR3- (식 중, R3 은 (a1) 수소 원자, (b1) C1-C6 알킬기, (c1) 상기의 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 또는 (d1) 아릴 부분에, 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴 C1-C6 알킬기를 나타낸다)」, (v) 「산소 원자」, (vi) 「카르보닐기」, (viia) 「식 -S(O)n- (식 중, n 은 0 또는 2 의 정수를 나타낸다)」, (viii) 「상기의 치환분 β 를 1 내지 4 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 의 2 가의 아릴렌기」, (x) 「상기의 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 헤테로아릴렌기」, (xi) 「상기의 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 포화 복소 고리기」 에서 선택되는 1 종 이상의 기의 1 개 내지 6 개를 조합하여 이루어지는 2 가의 기이고,
F 는 (xxiii) 술포기이고,
(G-2) : G 는 상기 (i) 「C1-C10 알킬렌기」, (ii) 「C2-C10 알케닐렌기」, (iv) 「식 -NR3-」, (v) 「산소 원자」, (vi) 「카르보닐기」, (viia) 「식 -S(O)n-」, (viii) 「상기의 치환분 β 를 1 내지 4 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 의 2 가의 아릴렌기」, 및 (xi) 「상기의 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 포화 복소 고리기」 에서 선택되는 1 종 이상의 기의 0 개 내지 6 개로 구성되는 2 가의 기와, (xiii) 수소 원자, (xiv) 「C1-C6 알킬기」 에서 서술한 알킬기, (xviia) 「상기의 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기」 에서 서술한 아릴기, (xviii) 「상기의 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 5 내지 7 원자 고리 헤테로아릴기」 에서 서술한 헤테로아릴기, (xix) 「식 -N(Ra1)(Ra2) 를 갖는 기」 에서 서술한 아미노기, (xx) 하이드록시기, (xxi) 포르밀기, (xxii) 카르복실기, (xxiii) 술포기, 및 (xxiv) 포스포기 등을 조합하여 이루어지는 1 가의 기이다.
더욱 더 바람직하게는, (T-3) :
(X-2) : X 는 카르보닐기이고,
(R-2) : R1 및 R2 중 적어도 일방이 (a) : -CO-A-B-D, 또는 (b) : -CO-E-F 이고, 잔여가 (a) : -CO-A-B-D, (b) : -CO-E-F 또는 수소 원자이고,
(A-3) ; A 는 (i) 「C1-C10 알킬렌기 (그 알킬렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 사슬 중에 고리형의 알킬렌 부분을 함유하고 있어도 되고, 치환분 α 를 가지고 있어도 된다)」, (ii) 「C2-C10 알케닐렌기 (그 알케닐렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 상기의 치환분 α 를 가지고 있어도 된다)」, (iv) 「-NR3- (식 중, R3 은 (a1) 수소 원자, (b1) C1-C6 알킬기, (c1) 상기의 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 또는 (d1) 아릴 부분에, 상기의 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴 C1-C6 알킬기를 나타낸다)」, (v) 「산소 원자」, (vi) 「카르보닐기」, (viia) 「식 -S(O)n- (식 중, n 은 0 또는 2 의 정수를 나타낸다)」, (xi) 「상기의 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 포화 복소 고리기」 에서 선택되는 1 종 이상의 기의 1 개 내지 6 개를 조합하여 이루어지는 2 가의 기이고,
Figure 112016112393011-pct00032
또는 하기 기이고,
[화학식 10]
Figure 112016112393011-pct00033
(D-3) : D 는 상기 A(A-3) 과 B(B-2) 와 동일하게 구성되는 2 가의 기의 말단에, (i) C1-C10 알킬렌기 (그 알킬렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 사슬 중에 고리형의 알킬렌 부분을 함유하고 있어도 되고, 치환분 α 를 가지고 있어도 된다), (ii) C2-C10 알케닐렌기 (그 알케닐렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 치환분 α 를 가지고 있어도 된다), (iv) 식 -N(Ra3)- (식 중, Ra3 은 (a1) 수소 원자, (b1) C1-C6 알킬기, (c1) 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, (d1) 아릴 부분에, 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴-C1-C6 알킬기를 나타낸다) 을 갖는 기, (v) 산소 원자, (vi) 카르보닐기, (viib) 식 -S(O)n- (식 중, n 은 0 내지 2 의 정수를 나타낸다) 을 갖는 기, 및 (xi) 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 포화 복소 고리기에서 선택되는 1 종 이상의 기의 0 개 내지 6 개로 구성되는 2 가의 기와, (xiii) 수소 원자, (xiv) 「C1-C6 알킬기」 에서 서술한 알킬기, (xviii) 「치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 5 내지 7 원자 고리 헤테로아릴기」 에서 서술한 헤테로아릴기, (xix) 「식 -N(Ra1)(Ra2) 를 갖는 기」 에서 서술한 아미노기, (xx) 하이드록시기 (단, 본 하이드록시기가 탄소 원자에 결합하는 경우에는, 그 탄소 원자는 불포화 탄소 원자는 아니다), (xxii) 카르복실기, (xxiii) 술포기, 및 (xxiv) 포스포기에서 선택되는 기를 조합하여 이루어지는 1 가의 기,
(E-3) ; E 는 (i) 「C1-C10 알킬렌기 (그 알킬렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 사슬 중에 고리형의 알킬렌 부분을 함유하고 있어도 되고, 치환분 α 를 가지고 있어도 된다)」, (ii) 「C2-C10 알케닐렌기 (그 알케닐렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 상기의 치환분 α 를 가지고 있어도 된다)」, (iv) 「-NR3- (식 중, R3 은 (a1) 수소 원자, (b1) C1-C6 알킬기, (c1) 상기의 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 또는 (d1) 아릴 부분에, 상기의 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴 C1-C6 알킬기를 나타낸다)」, (v) 「산소 원자」, (vi) 「카르보닐기」, (viia) 「식 -S(O)n- (식 중, n 은 0 또는 2 의 정수를 나타낸다)」, (xi) 「상기의 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 포화 복소 고리기」 에서 선택되는 1 종 이상의 기의 1 개 내지 6 개를 조합하여 이루어지는 2 가의 기이고,
F 는 (xxiii) 술포기이다.
보다 더 바람직하게는, (T-4) :
(X-2) : X 는 카르보닐기이고,
(R-3) : R1 및 R2 는 동일 또는 상이하고, (a) : -CO-A-B-D, 또는 (b) : -CO-E-F 이고,
(A-4) : A 는 (i) 「C1-C10 알킬렌기 (그 알킬렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 사슬 중에 고리형의 알킬렌 부분을 함유하고 있어도 되고, 치환분 α 를 가지고 있어도 된다)」, (iv) 「-NR3- (식 중, R3 은 (a1) 수소 원자, (b1) C1-C6 알킬기, (c1) 상기의 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 또는 (d1) 아릴 부분에, 상기의 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴 C1-C6 알킬기를 나타낸다)」, (v) 「산소 원자」, (vi) 「카르보닐기」, (viia) 「식 -S(O)n- (식 중, n 은 0 또는 2 의 정수를 나타낸다)」, (xi) 「상기의 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 포화 복소 고리기」 에서 선택되는 1 종 이상의 기의 1 개 내지 6 개를 조합하여 이루어지는 2 가의 기이고,
Figure 112016112393011-pct00034
이고,
(D-4) : D 는 상기 -A(A-4)-B(B-3)- 으로 나타낸 2 가의 기의 말단에, (i) C1-C10 알킬렌기 (그 알킬렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 사슬 중에 고리형의 알킬렌 부분을 함유하고 있어도 되고, 치환분 α 를 가지고 있어도 된다), (iv) 식 -N(Ra3)- (식 중, Ra3 은 (a1) 수소 원자, (b1) C1-C6 알킬기, (c1) 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, (d1) 아릴 부분에, 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴-C1-C6 알킬기를 나타낸다) 을 갖는 기, (v) 산소 원자, (vi) 카르보닐기, (viib) 식 -S(O)n- (식 중, n 은 0 내지 2 의 정수를 나타낸다) 을 갖는 기, 및 (xi) 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 포화 복소 고리기에서 선택되는 1 종 이상의 기의 0 개 내지 6 개로 구성되는 2 가의 기와, (xiii) 수소 원자, (xviii) 「치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 5 내지 7 원자 고리 헤테로아릴기」 에서 서술한 헤테로아릴기, (xix) 「식 -N(Ra1)(Ra2) 를 갖는 기」 에서 서술한 아미노기, (xx) 하이드록시기 (단, 본 하이드록시기가 탄소 원자에 결합하는 경우에는, 그 탄소 원자는 불포화 탄소 원자는 아니다), (xxii) 카르복실기, (xxiii) 술포기, 및 (xxiv) 포스포기에서 선택되는 기를 조합하여 이루어지는 1 가의 기,
F 는 (xxiii) 술포기이다.
가장 바람직하게는, (T-5) :
(X-2) : X 는 카르보닐기이고,
(R-4) : R1 및 R2 는 동일하고, (a) : -CO-A-B-D, 또는 (b) : -CO-E-F 이다.
(A-5) : A 는 (i) 「C1-C10 알킬렌기 (그 알킬렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 사슬 중에 고리형의 알킬렌 부분을 함유하고 있어도 되고, 치환분 α 를 가지고 있어도 된다)」, (iv) 「-NR3- (식 중, R3 은 (a1) 수소 원자, (b1) C1-C6 알킬기, (c1) 상기의 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 또는 (d1) 아릴 부분에, 상기의 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴 C1-C6 알킬기를 나타낸다)」, (vi) 「카르보닐기」, (viia) 「식 -S(O)n- (식 중, n 은 0 또는 2 의 정수를 나타낸다)」, (xi) 「상기의 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 포화 복소 고리기」 에서 선택되는 1 종 이상의 기의 1 개 내지 6 개를 조합하여 이루어지는 2 가의 기이고,
Figure 112016112393011-pct00035
이고,
(D-5) : D 는 상기 -A(A-5)-B(B-4)- 로 나타낸 2 가의 기의 말단에, (i) C1-C10 알킬렌기 (그 알킬렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 사슬 중에 고리형의 알킬렌 부분을 함유하고 있어도 되고, 치환분 α 를 가지고 있어도 된다), (iv) 식 -N(Ra3)- (식 중, Ra3 은 (a1) 수소 원자, (b1) C1-C6 알킬기, (c1) 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, (d1) 아릴 부분에, 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴-C1-C6 알킬기를 나타낸다) 을 갖는 기, (vi) 카르보닐기, (viib) 식 -S(O)n- (식 중, n 은 0 내지 2 의 정수를 나타낸다) 을 갖는 기, 및 (xi) 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 포화 복소 고리기에서 선택되는 1 종 이상의 기의 1 개 내지 6 개로 구성되는 2 가의 기와, (xiii) 수소 원자, (xix) 「식 -N(Ra1)(Ra2) 를 갖는 기」 에서 서술한 아미노기, (xx) 하이드록시기 (단, 본 하이드록시기가 탄소 원자에 결합하는 경우에는, 그 탄소 원자는 불포화 탄소 원자는 아니다), (xxii) 카르복실기, (xxiii) 술포기, 및 (xxiv) 포스포기에서 선택되는 기를 조합하여 이루어지는 1 가의 기,
(E-5) : E 는 (i) 「C1-C10 알킬렌기 (그 알킬렌기는 직사슬형 또는 분지 사슬형이고, 사슬 중에 고리형의 알킬렌 부분을 함유하고 있어도 되고, 치환분 α 를 가지고 있어도 된다)」, (iv) 「-NR3- (식 중, R3 은 (a1) 수소 원자, (b1) C1-C6 알킬기, (c1) 상기의 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 또는 (d1) 아릴 부분에, 상기의 치환분 β 를 1 내지 5 개 가지고 있어도 되는 C6-C10 아릴 C1-C6 알킬기를 나타낸다)」, (vi) 「카르보닐기」, (xi) 「상기의 치환분 γ 를 1 내지 2 개 가지고 있어도 되고, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자의 1 내지 3 개를 함유하는 2 가의 5 내지 7 원자 고리 포화 복소 고리기」 에서 선택되는 1 종 이상의 기의 1 개 내지 6 개를 조합하여 이루어지는 2 가의 기이고,
F 는 (xxiii) 술포기이다.
바람직한 구체적 화합물을 이하의 (A) ∼ (C) 에 나타낸다.
(A) 하기 식 화합물이고, 당해 R1 및 R2 를 표 1 ∼ 표 30 에 나타낸다.
[화학식 11]
Figure 112016112393011-pct00036
Figure 112016112393011-pct00037
Figure 112016112393011-pct00038
Figure 112016112393011-pct00039
Figure 112016112393011-pct00040
Figure 112016112393011-pct00041
Figure 112016112393011-pct00042
Figure 112016112393011-pct00043
Figure 112016112393011-pct00044
Figure 112016112393011-pct00045
Figure 112016112393011-pct00046
Figure 112016112393011-pct00047
Figure 112016112393011-pct00048
Figure 112016112393011-pct00049
Figure 112016112393011-pct00050
Figure 112016112393011-pct00051
Figure 112016112393011-pct00052
Figure 112016112393011-pct00053
Figure 112016112393011-pct00054
Figure 112016112393011-pct00055
Figure 112016112393011-pct00056
Figure 112016112393011-pct00057
Figure 112016112393011-pct00058
Figure 112016112393011-pct00059
Figure 112016112393011-pct00060
Figure 112016112393011-pct00061
Figure 112016112393011-pct00062
Figure 112016112393011-pct00063
Figure 112016112393011-pct00064
Figure 112016112393011-pct00065
Figure 112016112393011-pct00066
(B) 하기 식 화합물이고, 당해 R1 및 R2 를 표 31 ∼ 표 37 에 나타낸다.
[화학식 12]
Figure 112016112393011-pct00067
Figure 112016112393011-pct00068
Figure 112016112393011-pct00069
Figure 112016112393011-pct00070
Figure 112016112393011-pct00071
Figure 112016112393011-pct00072
Figure 112016112393011-pct00073
Figure 112016112393011-pct00074
(C) 하기 식 화합물이고, 당해 R1 및 R2 를 표 38 ∼ 표 42 에 나타낸다.
[화학식 13]
Figure 112016112393011-pct00075
Figure 112016112393011-pct00076
Figure 112016112393011-pct00077
Figure 112016112393011-pct00078
Figure 112016112393011-pct00079
Figure 112016112393011-pct00080
상기 표 1 ∼ 표 42 중, 「Me」 는, 메틸기를 나타내고, 「Et」 는, 에틸기를 나타내고, 「i-Pr」 은, 이소프로필기를 나타내고, 「i-Bu」 는, 이소부틸기를 나타내고, 「s-Bu」 는, 세컨더리 부틸기를 나타내고, 「t-Bu」 및 「But」 는, 터셔리 부틸기를 나타내고, 「Ph」 는, 페닐기를 나타낸다.
상기 표 1 ∼ 표 42 에 있어서, 바람직하게는, 예시 화합물 번호 1-1, 1-2, 1-3, 1-35, 1-48, 1-51, 1-54, 1-57, 1-62, 1-63, 1-65, 1-67, 1-74, 1-76, 1-80, 1-82, 1-84, 1-86, 1-88, 1-89, 1-90, 1-100, 1-101, 1-102, 1-103, 1-129, 1-130, 1-132, 1-134, 1-140, 1-142, 1-143, 1-145, 1-147, 1-149, 1-151, 1-152, 1-153, 1-154, 1-160, 1-162, 1-164, 1-166, 1-169, 1-170, 1-172, 1-174, 1-185, 1-187, 1-189, 1-191, 1-193, 1-195, 1-196, 1-201, 1-206, 1-233, 1-365, 1-366, 1-367, 1-372, 1-373, 1-375, 1-378, 1-379, 1-380, 1-384, 1-385, 1-386, 1-387, 1-388, 1-390, 1-392, 1-394, 2-1, 2-10, 2-11, 2-12, 2-13, 2-58, 2-62 또는 3-40 의 화합물이고,
더욱 바람직하게는, 예시 화합물 번호 1-1, 1-2, 1-3, 1-54, 1-57, 1-62, 1-63, 1-65, 1-67, 1-74, 1-76, 1-80, 1-82, 1-84, 1-86, 1-88, 1-89, 1-90, 1-100, 1-101, 1-102, 1-103, 1-129, 1-130, 1-132, 1-134, 1-142, 1-143, 1-145, 1-154, 1-160, 1-162, 1-166, 1-169, 1-170, 1-172, 1-174, 1-185, 1-187, 1-189, 1-191, 1-193, 1-195, 1-196, 1-206, 1-365, 1-366, 1-367, 1-372, 1-373, 1-375, 1-378, 1-384, 1-385, 1-388, 1-390, 1-392, 1-394, 2-1, 2-10, 2-11, 2-12, 2-13, 2-58, 또는 2-62 의 화합물이다.
더욱 더 바람직하게는, 예시 화합물 번호 1-1 의 화합물 : 4-{18-[4-카르복시메틸티오아세톡시-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐]-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐}-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸티오아세트산,
예시 화합물 번호 1-2 의 화합물 : (4-{18-[4-카르복시메틸술피닐아세톡시)-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐]-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐}-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸술피닐)아세트산,
예시 화합물 번호 1-102 의 화합물 : 3-[2-(4-(18-{4-[3-(3-t-부톡시카르보닐메틸우레이도)프로피오닐옥시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐}-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐)-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐)에틸]우레이도아세트산t-부틸에스테르,
예시 화합물 번호 1-103 의 화합물 : 3-{2-[4-(18-{4-[3-(3-카르복시메틸우레이도)프로피오닐옥시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐}-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐)-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐]에틸}우레이도아세트산,
예시 화합물 번호 2-1 의 화합물 : 2-[3-(4-[18-[4-{3-(2-술포에틸아미노카르보닐)프로피오닐옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐]-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐)프로피오닐아미노]에탄술폰산,
예시 화합물 번호 2-10 의 화합물 : 2-(3,5,5-트리메틸-2-옥소-4-{3,7,12,16-테트라메틸-18-[2,6,6-트리메틸-3-옥소-4-(2-술포에틸카르바모일옥시)시클로헥사-1-에닐]옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐}시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐아미노)에탄술폰산,
예시 화합물 번호 1-62 의 화합물 : 3-[4-(18-{4-[3-t-부톡시카르보닐메틸우레이도아세톡시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐}-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐)-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸]우레이도아세트산t-부틸에스테르,
예시 화합물 번호 1-63 의 화합물 : 3-[4-(18-{4-(3-카르복시메틸우레이도아세톡시)-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐}-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐)-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸]우레이도아세트산,
예시 화합물 번호 1-365 의 화합물 : 이미다졸-1-일카르보닐아미노아세트산4-[18-(4-{이미다졸-1-일카르보닐아미노아세톡시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐에스테르,
예시 화합물 번호 1-366 의 화합물 : 3-(이미다졸-1-일카르보닐아미노)프로피온산4-[18-(4-{3-(이미다졸-1-일카르보닐아미노)프로피오닐옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐에스테르,
예시 화합물 번호 1-367 의 화합물 : 4-(이미다졸-1-일카르보닐아미노)부티르산4-[18-(4-{4-(이미다졸-1-일카르보닐아미노)부티릴옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐에스테르,
예시 화합물 번호 2-11 의 화합물 : 2-[3-{4-(18-[4-(3-[2-술포에틸]우레이도아세톡시)-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐]-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐)-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸}우레이도]에탄술폰산,
예시 화합물 번호 2-12 의 화합물 : 2-[3-(2-{4-[18-(4-{3-[3-(2-술포에틸)우레이도]프로피오닐옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐}에틸)우레이도]에탄술폰산,
예시 화합물 번호 2-13 의 화합물 : 2-[3-(3-{4-[18-(4-{4-[3-(2-술포에틸)우레이도]부티릴옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐}프로필)우레이도]에탄술폰산,
예시 화합물 번호 2-58 의 화합물 : 2-[3-(1-{4-(18-{4-[2-(3-(2-술포에틸)우레이도)프로피오닐옥시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐}-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐)-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐}에틸)우레이도]에탄술폰산,
예시 화합물 번호 2-62 의 화합물 : 2-[3-(1-{4-(18-{4-[2-(3-(2-술포에틸)우레이도)-4-메틸티오부티릴옥시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐}-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐)-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐}-3-메틸티오프로필)우레이도]에탄술폰산,
예시 화합물 번호 1-185 의 화합물 : 3-{3-[4-(18-{4-[3-(2-카르복시에틸)우레이도아세톡시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐}-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐)-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸]우레이도}프로피온산,
예시 화합물 번호 1-187 의 화합물 : 4-(3-{4-[18-(4-[3-(3-카르복시프로필)우레이도아세톡시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸}우레이도)부티르산,
예시 화합물 번호 1-193 의 화합물 : 3-[3-(3-{4-[18-(4-{4-[3-(2-카르복시에틸)우레이도]부티릴옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐}프로필)우레이도]프로피온산,
예시 화합물 번호 1-195 의 화합물 : 4-[3-(3-{4-[18-(4-{4-[3-(3-카르복시프로필)우레이도]부티릴옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐}프로필)우레이도]부티르산,
예시 화합물 번호 1-65 의 화합물 : 2-{3-[4-(18-{4-[3-(1-카르복시에틸)우레이도아세톡시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐}-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐)-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸]우레이도}프로피온산,
예시 화합물 번호 1-76 의 화합물 : 3-페닐-2-{3-[4-(18-{4-[3-(2-페닐-1-카르복시에틸)우레이도아세톡시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐}-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐)-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸]우레이도}프로피온산,
예시 화합물 번호 1-74 의 화합물 : 4-메틸티오-2-{3-[4-(18-{4-[3-(3-메틸티오-1-카르복시프로필)우레이도아세톡시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐}-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐)-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸]우레이도}부티르산,
예시 화합물 번호 1-88 의 화합물 : 6-아미노-2-{3-[4-(18-{4-[3-(5-아미노-1-카르복시펜틸)우레이도아세톡시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐}-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐)-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸]우레이도}헥산산,
예시 화합물 번호 1-89 의 화합물 : 2-아미노-6-{3-[4-(18-{4-[3-(5-아미노-5-카르복시펜틸)우레이도아세톡시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐}-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐)-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸]우레이도}헥산산,
예시 화합물 번호 1-375 의 화합물 : 2-아미노-5-{3-[4-(18-{4-[3-(4-아미노-4-카르복시부틸)우레이도아세톡시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐}-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐)-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸]우레이도}펜탄산,
예시 화합물 번호 1-90 의 화합물 : 5-구아니딜-2-{3-[4-(18-{4-[3-(1-카르복시-4-구아니딜부틸)우레이도아세톡시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐}-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐)-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸]우레이도}펜탄산,
예시 화합물 번호 1-189 의 화합물 : 3-[3-(2-{4-[18-(4-{3-[3-(2-카르복시에틸)우레이도]프로피오닐옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐}에틸)우레이도]프로피온산,
예시 화합물 번호 1-191 의 화합물 : 4-[3-(2-{4-[18-(4-{3-[3-(3-카르복시프로필)우레이도]프로피오닐옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐}에틸)우레이도]부티르산,
예시 화합물 번호 1-143 의 화합물 : 3-(3-{4-[18-(4-{4-[3-카르복시메틸우레이도]부티릴옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐}프로필)우레이도아세트산,
예시 화합물 번호 1-134 의 화합물 : 4-카르복시-4-(3-<2-{4-[18-(4-{3-(3-[1,3-디카르복시프로필]우레이도)프로피오닐옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐}에틸>우레이도)부티르산,
예시 화합물 번호 1-132 의 화합물 : 3-카르복시-3-(3-<2-{4-[18-(4-{3-(3-[1,2-디카르복시에틸]우레이도)프로피오닐옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐}에틸>우레이도)프로피온산,
예시 화합물 번호 1-129 의 화합물 : 2-아미노-6-(3-<2-{4-[18-(4-{3-(3-[5-아미노-5-카르복시펜틸]우레이도)프로피오닐옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐}에틸>우레이도)헥산산,
예시 화합물 번호 1-174 의 화합물 : 4-카르복시-4-(3-<3-{4-[18-(4-{4-(3-[1,3-디카르복시프로필]우레이도)부티릴옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐}프로필>우레이도)부티르산,
예시 화합물 번호 1-172 의 화합물 : 3-카르복시-3-(3-<3-{4-[18-(4-{4-(3-[1,2-디카르복시에틸]우레이도)부티릴옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐}프로필>우레이도)프로피온산,
예시 화합물 번호 1-169 의 화합물 : 2-아미노-6-(3-<3-{4-[18-(4-{4-(3-[5-아미노-5-카르복시펜틸]우레이도)부티릴옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐}프로필>우레이도)헥산산,
예시 화합물 번호 1-373 의 화합물 : 2-아미노-5-(3-<2-{4-[18-(4-{3-(3-[4-아미노-4-카르복시부틸]우레이도)프로피오닐옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐}에틸>우레이도)펜탄산,
예시 화합물 번호 1-372 의 화합물 : 2-아미노-5-(3-<3-{4-[18-(4-{4-(3-[4-아미노-4-카르복시부틸]우레이도)부티릴옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐}프로필>우레이도)펜탄산,
예시 화합물 번호 1-187 의 화합물의 2 Na 염 : 4-(3-{4-[18-(4-[3-(3-카르복시프로필)우레이도아세톡시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸}우레이도)부티르산 2 나트륨염,
예시 화합물 번호 1-187 의 화합물의 2 리신염 : 4-(3-{4-[18-(4-[3-(3-카르복시프로필)우레이도아세톡시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸}우레이도)부티르산 2 리신염,
예시 화합물 번호 1-378 의 화합물 : 3-이소부틸-4-(3-{4-[18-(4-[3-(2-이소부틸-3-카르복시프로필)우레이도아세톡시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸}우레이도)부티르산,
예시 화합물 번호 1-385 의 화합물 : 1-(3-{4-[18-(4-[3-(1-카르복시메틸시클로헥실메틸)우레이도아세톡시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸}우레이도메틸)시클로헥실아세트산,
예시 화합물 번호 2-12 의 화합물의 2 Na 염 : 2-[3-(2-{4-[18-(4-{3-[3-(2-술포에틸)우레이도]프로피오닐옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐}에틸)우레이도]에탄술폰산 2 나트륨염,
예시 화합물 번호 2-12 의 화합물의 2 리신염 : 2-[3-(2-{4-[18-(4-{3-[3-(2-술포에틸)우레이도]프로피오닐옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐}에틸)우레이도]에탄술폰산 2 리신염,
예시 화합물 번호 1-384 의 화합물 : 3-이소부틸-4-[3-{2-이소부틸-3-[4-(18-[4-{3-이소부틸-4-[3-(2-이소부틸-3-카르복시프로필)우레이도]부티릴옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐]-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐)-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐]프로필}우레이도]부티르산,
예시 화합물 번호 1-388 의 화합물 : 1-(3-[1-{4-(18-[4-{1-(3-[1-카르복시메틸시클로헥실메틸]우레이도메틸)시클로헥실아세톡시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐]-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐)-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸}시클로헥실메틸]우레이도메틸)시클로헥실아세트산,
예시 화합물 번호 1-390 의 화합물 : 6-(3-{4-(18-[4-{3-(6-카르복시메틸-3-에틸비시클로[3,2,0]헵타-3-엔-6-일메틸)우레이도메틸아세톡시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐]-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐)-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸}우레이도메틸)-3-에틸비시클로[3,2,0]헵타-3-엔-6-일아세트산,
예시 화합물 번호 1-392 의 화합물 : 6-(3-[3-{4-(18-[4-[4-{3-(6-카르복시메틸-3-에틸비시클로[3,2,0]헵타-3-엔-6-일메틸)우레이도}부티릴옥시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐]-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐)-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐}프로필}우레이도메틸)-3-에틸비시클로[3,2,0]헵타-3-엔-6-일아세트산,
예시 화합물 번호 1-394 의 화합물 : 6-(3-[6-{4-(18-[4-[6-{3-(6-카르복시메틸-3-에틸비시클로[3,2,0]헵타-3-엔-6-일메틸)우레이도메틸}-3-에틸비시클로[3,2,0]헵타-3-엔-6-일아세톡시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐]-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐)-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸}-3-에틸비시클로[3,2,0]헵타-3-엔-6-일 메틸]우레이도메틸)-3-에틸비시클로[3,2,0]헵타-3-엔-6-일아세트산이다.
가장 바람직하게는, 예시 화합물 번호 1-63, 1-74, 1-89, 1-90, 1-103, 1-129, 1-132, 1-134, 1-143, 1-169, 1-172, 1-174, 1-185, 1-187, 1-189, 1-191, 1-193, 1-195, 1-372, 1-373, 1-375, 1-378, 1-385, 2-1, 2-10, 2-11, 2-12, 2-13, 2-58 또는 2-62 의 화합물이다.
본 발명의 일반식 (I) 을 갖는 화합물은, 이하에 나타내는 <A 법> ∼ <G 법> 중 어느 방법에 따라 제조할 수 있다.
<A 법>
[화학식 14]
Figure 112016112393011-pct00081
[상기 식 중 R1 및 R2 는 전술한 것과 동일한 의미를 나타내고, R1A 및 R2A 는 R1 및 R2 에 함유되는 기 A, D, E 및 G 중의 하이드록시기, 1 급 아미노기, 2 급 아미노기 혹은 카르복실기가 보호된 것을 나타낸다]
A 법은, 일반식 (I) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법이고, 일반식 (I') 를 갖는 화합물의 보호기를 제거함으로써 달성된다.
이 보호기를 제거하는 방법은, 유기 화학에 있어서, 공지된 방법, 즉, 불활성 용매 중, (a) 화합물 (I') 를 산과 반응시키는 방법 또는 (b) 화합물 (I') 를 염기와 반응시키는 방법에 의해 실시된다.
카르복실기의 보호기가 트리페닐메틸기 또는 C1-C6 알킬기인 경우, (a) 화합물 (I') 를 산과 반응시키는 방법을 사용하여 보호기를 제거할 수 있다.
사용되는 용매는, 본 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어, 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 클로로포름, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소와 같은 할로겐화탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올과 같은 알코올류 ; 트리플루오로아세트산, 아세트산, 프로피온산과 같은 유기산류 ; 물 ; 또는 이들 용매의 혼합 용매일 수 있고, 바람직하게는, 할로겐화탄화수소류, 에테르류, 알코올류, 아미드류, 물, 또는 이들 용매의 혼합 용매이고, 더욱 바람직하게는, 할로겐화탄화수소류, 알코올류, 에테르류, 물 또는 이들 용매의 혼합 용매이고, 가장 바람직하게는, 할로겐화탄화수소류, 물, 메탄올, 에탄올, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 또는 물과 이들 유기 용매의 혼합 용매 (보호기가 C1-C6 알킬기인 경우) 이다.
사용되는 산은, 통상적인 반응에 있어서, 산으로서 사용되는 것이면 특별히 한정은 없지만, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 과염소산, 인산과 같은 무기산 ; 아세트산, 포름산, 옥살산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄파술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기산 ; 염화아연, 사염화주석, 보론트리클로라이드, 보론트리플루오라이드, 보론트리브로마이드와 같은 루이스산 ; 또는 산성 이온 교환 수지일 수 있고, 바람직하게는, 무기산 또는 유기산이고, 가장 바람직하게는, 염산, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 산, 용매 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 -20 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는, 10 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은, 원료 화합물, 용매, 반응 온도 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 30 분간 내지 10 일간이고, 바람직하게는, 2 시간 내지 5 일간이다.
보호기가 C1-C6 알킬기인 경우, (b) 화합물 (I') 를 염기와 반응시키는 방법을 사용하여 보호기를 제거할 수 있다.
사용되는 용매는, 본 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어, 상기의 「(a) 의 반응」 에 사용되는 것일 수 있고, 바람직하게는, 할로겐화탄화수소류, 에테르류, 알코올류, 아미드류, 물, 또는 이들 용매의 혼합 용매이고, 더욱 바람직하게는, 물, 알코올류, 에테르류, 또는 물과의 혼합 용매이고, 가장 바람직하게는, 물, 메탄올, 에탄올, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 또는 물과 이들 유기 용매의 혼합 용매이다.
사용되는 염기는, 통상적인 반응에 있어서, 염기로서 사용되고, 화합물의 다른 부분에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 한정은 없지만, 예를 들어, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염류 ; 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 중탄산염류 ; 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물류 ; 리튬메톡사이드, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨t-부톡사이드와 같은 금속 알콕사이드류 ; 암모니아수, 농암모니아-메탄올과 같은 암모니아류 ; 또는 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 트리에틸아민, n-부틸아민, 디부틸아민, 트리부틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (DBU) 과 같은 유기 아민류일 수 있고, 바람직하게는, 알칼리 금속 수산화물류, 알칼리 금속 탄산염류, 또는 유기 아민류이고, 가장 바람직하게는, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 프로필아민, 또는 부틸아민이다.
반응 온도 및 반응 시간은, 상기의 「(a) 의 반응」 에 적용되는 것과 동일한 것이다.
1 급 및 2 급 아미노기의 보호기가 t-부톡시카르보닐기인 경우, 화합물 (I') 를 산과 반응시키는 방법을 사용하여 보호기를 제거할 수 있다.
사용되는 용매는, 본 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어, 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 클로로포름, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소와 같은 할로겐화탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올과 같은 알코올류 ; 트리플루오로아세트산, 아세트산, 프로피온산과 같은 유기산류 ; 물 ; 또는 이들 용매의 혼합 용매일 수 있고, 바람직하게는, 할로겐화탄화수소류, 에테르류, 알코올류, 아미드류, 물, 또는 이들 용매의 혼합 용매이고, 더욱 바람직하게는, 할로겐화탄화수소류, 알코올류, 또는 에테르류이고, 가장 바람직하게는, 할로겐화탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 이들 유기 용매의 혼합 용매이다.
사용되는 산은, 통상적인 반응에 있어서, 산으로서 사용되는 것이면 특별히 한정은 없지만, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 과염소산, 인산과 같은 무기산 ; 아세트산, 포름산, 옥살산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄파술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기산 ; 염화아연, 사염화주석, 보론트리클로라이드, 보론트리플루오라이드, 보론트리브로마이드와 같은 루이스산 ; 또는 산성 이온 교환 수지일 수 있고, 바람직하게는, 무기산 또는 유기산이고, 가장 바람직하게는, 염산, 아세트산, 또는 트리플루오로아세트산이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 산, 용매 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 -20 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는, 0 ℃ 내지 80 ℃ 이다.
반응 시간은, 원료 화합물, 산, 용매, 반응 온도 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 30 분간 내지 3 일간이고, 바람직하게는, 1 시간 내지 2 일간이다.
하이드록시기의 보호기가 C1-C6 알킬아실기인 경우, 상기 카르복실기의 탈보호 반응을 적용함으로써 보호기를 제거할 수 있다.
<B 법>
[화학식 15]
Figure 112016112393011-pct00082
[상기 식 중, X, A, B, D, E, F 및 G 는 전술한 것과 동일한 의미를 나타내고, 단, A, D, E 및 G 중의 하이드록시기 및 아미노기는 보호되어 있고, 카르복실기는 보호되어 있어도 되고, 보호되어 있지 않아도 된다]
B 법은, 일반식 (VI) 내지 일반식 (VIII) 혹은/및 일반식 (IX) 내지 일반식 (XI) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법이고, 일반식 (II) 를 갖는 화합물과 일반식 (III) 내지 일반식 (V) 를 갖는 화합물을 탈수 축합함으로써 달성된다.
(a) 산 할라이드법
산 할라이드법은, 불활성 용매 중, 일반식 (III) 내지 일반식 (V) 를 갖는 화합물을, 할로겐화제 (예를 들어, 염화티오닐, 브롬화티오닐, 옥살산클로라이드, 옥살산디클로라이드, 옥시염화인, 삼염화인, 또는 오염화인일 수 있고, 바람직하게는, 옥살산디클로라이드이다) 와 반응시켜, 얻어진 산 할라이드류 또는 그 산 부가염과 화합물 (II) 를, 불활성 용매 중, 염기의 존재하 또는 비존재하 (바람직하게는, 존재하), 반응시킴으로써 실시된다.
사용되는 염기는, 예를 들어, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염류 ; 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 중탄산염류 ; 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물류 ; 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물류 ; 리튬메톡사이드, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨t-부톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드류 ; 또는 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (DBU) 과 같은 유기 아민류이고, 바람직하게는, 유기 아민류이고, 가장 바람직하게는, 트리에틸아민, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 또는 N,N-디이소프로필에틸아민이다.
사용되는 용매는, 본 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정은 없지만, 예를 들어, 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소와 같은 할로겐화탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세톤과 같은 케톤류 ; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드류 ; 또는 술포란일 수 있고, 바람직하게는, 할로겐화탄화수소류, 에테르류, 또는 아미드류이고, 가장 바람직하게는, 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 또는 디메틸포름아미드이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 할로겐화제 등에 따라 상이하지만, 할로겐화제와 일반식 (III) 내지 일반식 (V) 를 갖는 화합물의 반응 및 산 할라이드류와 화합물 (II) 의 반응 모두, 통상적으로 -20 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는, 할로겐화제와 일반식 (III) 내지 일반식 (V) 를 갖는 화합물의 반응에서는, -10 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 산 할라이드류와 화합물 (II) 의 반응에서는, -20 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은, 원료 화합물, 할로겐화제, 반응 온도 등에 따라 상이하지만, 할로겐화제와 일반식 (III) 내지 일반식 (V) 를 갖는 화합물의 반응 및 산 할라이드류와 화합물 (II) 의 반응 모두, 통상적으로 30 분간 내지 80 시간이고, 바람직하게는, 1 시간 내지 48 시간이다.
(b) 활성 에스테르법
활성 에스테르법은, 불활성 용매 중, 일반식 (III) 내지 일반식 (V) 를 갖는 화합물과 활성 에스테르화제를 반응시켜, 얻어진 활성 에스테르류를, 불활성 용매 중, 염기의 존재하 또는 비존재하 (바람직하게는, 존재하) 에서, 화합물 (II) 와 반응시킴으로써 실시된다. 또, 일반식 (III) 내지 (V) 를 갖는 화합물과 일반식 (II) 를 갖는 화합물의 존재하에 활성 에스테르화제 및 염기를 첨가함으로써도 실시된다.
사용되는 활성 에스테르화제는, 예를 들어, N-하이드록시숙신이미드, 1-하이드록시벤조트리아졸, N-하이드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드와 같은 N-하이드록시 화합물 ; 디피리딜디술파이드와 같은 디술파이드 화합물 ; N,N'-디이소프로필카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, 비스(트리메틸실릴)카르보디이미드와 같은 카르보디이미드 ; 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸 ; 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드 (DMTMM), 디페닐인산아지드, 헥사플루오로인산벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄, 또는 트리페닐포스핀일 수 있고, 바람직하게는, N,N'-디이소프로필카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드 (DMTMM), 디페닐인산아지드, 또는 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸이고, 가장 바람직하게는, N,N'-디이소프로필카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드 (DMTMM), 또는 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸이다.
사용되는 용매는, 본 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어, 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소와 같은 할로겐화탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세톤과 같은 케톤류 ; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드류 ; 또는 술포란일 수 있고, 바람직하게는, 할로겐화탄화수소류, 에테르류, 또는 아미드류이고, 가장 바람직하게는, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 또는 디메틸포름아미드이다.
사용되는 염기는, 예를 들어, 상기의 「(a) 산 할라이드법」 에 있어서 사용되는 것과 동일한 염기이고, 바람직하게는, 유기 아민류이고, 가장 바람직하게는, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 염기, 활성 에스테르화제 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 활성 에스테르화 반응에서는, -70 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는, -10 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 활성 에스테르류와 화합물 (II) 의 반응에서는, -20 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는, 0 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
반응 시간은, 원료 화합물, 염기, 활성 에스테르화제, 반응 온도 등에 따라 상이하지만, 활성 에스테르화 반응 및 활성 에스테르류와 화합물 (II) 의 반응 모두, 통상적으로 30 분간 내지 10 일간이고, 바람직하게는, 1 시간 내지 48 시간이다.
(c) 혼합 산무수물법
혼합 산무수물법은, 불활성 용매 중, 염기 존재하 또는 비존재하 (바람직하게는, 존재하), 일반식 (III) 내지 일반식 (V) 를 갖는 화합물과 혼합 산무수물화제를 반응시켜, 얻어진 혼합 산무수물류를, 불활성 용매 중, 화합물 (II) 와 반응시킴으로써 실시된다.
사용되는 염기는, 예를 들어, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염류 ; 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 중탄산염류 ; 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물류 ; 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물류 ; 리튬메톡사이드, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨t-부톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드류 ; 또는 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (DBU) 과 같은 유기 아민류일 수 있고, 바람직하게는, 유기 아민류이고, 가장 바람직하게는, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘이다.
사용되는 혼합 산무수물화제는, 예를 들어, 클로르탄산에틸, 클로르탄산이소부틸과 같은 탄산 C1-C6 알킬할라이드 ; 피발로일클로라이드와 같은 C1-C6 알카노일할라이드 ; 시아노포스폰산디에틸, 시아노포스폰산디페닐과 같은 디 C1-C6 알킬 혹은 디 C6-C14 아릴시아노인산이고, 바람직하게는, 클로르탄산이소부틸, 디 C1-C4 알킬시아노인산 또는 디페닐시아노인산이고, 가장 바람직하게는, 클로르탄산이소부틸 또는 시아노포스폰산디에틸이다.
혼합 산무수물류를 제조할 때에 사용되는 불활성 용매는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정은 없지만, 예를 들어, 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소와 같은 할로겐화탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세톤과 같은 케톤류 ; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드류 ; 또는 술포란일 수 있고, 바람직하게는, 할로겐화탄화수소류, 에테르류 또는 아미드류이고, 가장 바람직하게는, 염화메틸렌, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드이다.
혼합 산무수물류의 제조에 있어서의 반응 온도는, 원료 화합물, 염기, 혼합 산무수물화제 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 -50 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는, -20 ℃ 내지 60 ℃ 이다.
혼합 산무수물류의 제조에 있어서의 반응 시간은, 원료 화합물, 염기, 혼합 산무수물화제, 반응 온도 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 30 분간 내지 1 주간이고, 바람직하게는, 1 시간 내지 3 일간이다.
혼합 산무수물류와 화합물 (II) 의 반응은, 불활성 용매 중, 염기의 존재하 또는 비존재하 (바람직하게는, 존재하) 에서 실시되고, 사용되는 염기 및 불활성 용매는, 상기의 혼합 산무수물류를 제조하는 반응에 있어서 사용되는 것과 동일하다.
혼합 산무수물류와 화합물 (II) 의 반응 온도는, 원료 화합물, 염기 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 -30 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는, 0 ℃ 내지 80 ℃ 이다.
혼합 산무수물류와 화합물 (II) 의 반응 시간은, 원료 화합물, 염기, 반응 온도 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 5 분간 내지 24 시간이고, 바람직하게는, 30 분간 내지 16 시간이다.
또, 본 B 법 반응에 있어서, 디 C1-C6 알킬시아노인산 또는 디 C6-C14 아릴시아노인산을 사용하는 경우에는, 염기의 존재하, 화합물 (II) 와 일반식 (III) 내지 일반식 (V) 를 갖는 화합물을 직접 반응시킬 수도 있다.
B 법 반응 종료 후, 각 반응의 목적 화합물은, 통상적인 방법에 따라, 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어, 반응 혼합물을 적절히 중화시키고, 또, 불용물이 존재하는 경우에는, 적절히 여과에 의해 제거한 후, 물과 아세트산에틸 혹은 염화메틸렌과 같은, 물에 혼화되지 않는 유기 용매를 첨가하여 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하고, 물 등으로 세정하고, 무수 황산마그네슘, 무수 황산나트륨, 무수 탄산수소나트륨 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류 제거함으로써, 각 반응의 목적 화합물이 얻어진다. 또, 필요에 따라, 통상적인 방법 (예를 들어, 재결정, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 등) 에 따라, 목적 화합물을 추가로 (또는 반응 혼합물을 즉시) 정제할 수도 있다.
<C 법>
[화학식 16]
Figure 112016112393011-pct00083
[상기 식 중, X, A, B, D, E, F 및 G 는, 전술한 것과 동일한 의미를 나타내고, R1C 및 R2C 는 상이하고, 기 -CO-A-B-D, 기 -CO-E-F, 또는 기 -CO-G 를 나타낸다. 단, A, D, E 및 G 중의 하이드록시기 및 아미노기는 보호되어 있고, 카르복실기는 보호되어 있지 않아도 된다.]
C 법은 일반식 (XIV) 내지 일반식 (XVI) 을 갖는 화합물 (일반식 (I) 에 있어서 R1 및 R2 가 상이한 화합물) 을 제조하는 방법이고, 일반식 (XII) 를 갖는 화합물과 일반식 (III) 내지 일반식 (V) 를 갖는 화합물을 탈수 축합함으로써 달성된다. 단, 일반식 (XIII) 으로 나타낸 바와 같이 화합물 중의 R1C 및 R2C 는 상이한 조합이다.
본 반응은 상기 B 법과 동일하게 실시된다.
<D 법>
[화학식 17]
Figure 112016112393011-pct00084
[상기 식 중, X, B, D 및 F 는, 전술한 것과 동일한 의미를 나타내고, CDI 는 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸을 나타내고, R1D1 은 이미다졸-1-일카르보닐기를 나타내고, R2D1 은 이미다졸-1-일카르보닐기 또는 수소 원자를 나타내고, R1D2 는 기 -CO-A'-B-D (식 중, A' 는 상기 A 중에서, 카르보닐기와 결합하는 부분은 산소 원자 혹은 1 급 내지 2 급의 아미노기이다), 기 -CO-E'-F (식 중, E' 는 상기 E 중에서, 카르보닐기와 결합하는 부분은 산소 원자 혹은 1 급 내지 2 급의 아미노기이다) 또는 기 -CO-G' (식 중, G' 는 상기 G 중에서, 카르보닐기와 결합하는 부분은 산소 원자 혹은 1 급 내지 2 급의 아미노기이다) 를 나타내고, R2D2 는 R1D2 와 동일/혹은 수소 원자를 나타낸다. 단, A, D, E 및 G 중의 하이드록시기 및 아미노기는 보호되어 있고, 카르복실기는 보호되어 있지 않아도 된다.]
D 법은, 일반식 (XXIV) 내지 일반식 (XXIX) 를 갖는 화합물을 제조하는 방법이다.
제 1 공정은, 일반식 (XVII) [(XVIII) 내지 (XIX)] 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이다. 일반식 (II) 를 갖는 화합물과 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸을 반응시킴으로써 달성된다.
본 반응은 상기 B 법의 (b) 활성 에스테르법과 동일하게 실시된다. 본 반응에 있어서는 염기의 비존재화이어도 된다.
제 2 공정은, 일반식 (XXIII) [(XXIV) 및 (XXIX)] 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이다. 일반식 (XVII) 을 갖는 화합물과 일반식 (XX) 내지 일반식 (XXII) 를 갖는 화합물을 반응시킴으로써 달성된다.
본 공정에 있어서 일반식 (XX), (XXI) 및 (XXII) 를 갖는 화합물이 카르복실기, 하이드록실기 혹은 술포기를 갖는 경우, 미리 이들 화합물을 염기의 존재하에 클로로트리메틸실란과 반응시켜, 이들 기를 실릴화하고, 실릴화물을 단리하지 않고 본 공정을 실시할 수 있다.
본 반응은 상기 B 법의 (b) 활성 에스테르법과 동일하게 실시된다.
사용되는 용매는, 본 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어, 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소와 같은 할로겐화탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세톤과 같은 케톤류 ; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드류 ; 또는 술포란일 수 있고, 바람직하게는, 할로겐화탄화수소류, 에테르류, 또는 아미드류이고, 가장 바람직하게는, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 또는 디메틸포름아미드이다.
사용되는 염기는, 예를 들어, 상기의 B 법에 있어서 사용되는 것과 동일한 염기이고, 바람직하게는, 유기 아민류이고, 가장 바람직하게는, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 일반식 (II) 및 (XVII) 을 갖는 화합물 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 제 1 공정의 반응에서는 -70 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는, -10 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 제 2 공정의 반응에서는 -20 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는, 0 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
반응 시간은, 원료 화합물, 일반식 (II) 및 (XVII) 을 갖는 화합물, 반응 온도 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 30 분간 내지 10 일간이고, 바람직하게는, 1 시간 내지 48 시간이다.
<E 법>
[화학식 18]
Figure 112016112393011-pct00085
[상기 식 중, X 는 전술한 것과 동일한 의미를 나타내고, EE1 및 EE2 는 일반식 (XXXIII) 중의 -CONH- 와 하나로 되어 E 를 구성하는 기이다. 단, EE1 및 EE2 중의 하이드록시기 및 아미노기는 보호되어 있고, 카르복실기는 보호되어 있지 않아도 된다.]
E 법은 일반식 (XXXIII) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법이다.
제 1 공정은, 일반식 (XXXI) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이다. 일반식 (II) 를 갖는 화합물과 일반식 (XXX) 을 갖는 화합물을 반응시킴으로써 달성된다.
본 반응은 상기 B 법과 동일하게 실시된다.
제 2 공정은, 일반식 (XXXIII) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이다. 일반식 (XXXI) 을 갖는 화합물과 일반식 (XXXII) 를 갖는 화합물을 반응시킴으로써 달성된다.
본 반응은 상기 B 법과 동일하게 실시된다. 본 공정에 있어서 일반식 (XXXII) 의 술포기를 염기의 존재하에 클로로트리메틸실란과 반응시켜 이 기를 실릴화하고, 실릴화물을 단리하지 않고 본 공정을 실시할 수 있다.
또한, 본 E 법은, A, D, E 혹은 G 중에 아미드기를 갖는 화합물을 제조하는 방법에도 적용할 수 있다. 반응은 상기 B 법과 동일한 방법으로 달성된다.
<F 법>
F-1 법
[화학식 19]
Figure 112016112393011-pct00086
[상기 식 중, X, A, D, R4 및 R5 는 전술한 것과 동일한 의미를 나타내고, CDI 는 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸을 나타내고, Boc는 t-부톡시카르보닐기를 나타낸다. 단, A 및 D 중의 하이드록시기 및 아미노기는 보호되어 있고, 카르복실기는 보호되어 있지 않아도 된다.]
F 법 (F-1 법) 은, 상기 일반식 (I) 혹은 (I') 를 갖는 화합물에 있어서의 B 가 우레이드기를 갖는 일반식 (XXXIX) 를 갖는 화합물을 제조하는 방법이다.
제 1 공정은, 일반식 (XXXV) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정이다. 일반식 (II) 를 갖는 화합물과 일반식 (XXXIV) 를 갖는 화합물을 반응시킴으로써 달성된다.
본 반응은 상기 B 법과 동일하게 실시된다.
제 2 공정은, 일반식 (XXXVI) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이다. 일반식 (XXXV) 를 갖는 화합물의 아미노기의 보호기인 t-부톡시카르보닐기를 제거함으로써 달성된다.
본 반응은 상기 A 법과 동일하게 실시된다.
제 3 공정은, 일반식 (XXXVII) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이다. 일반식 (XXXVI) 을 갖는 화합물과 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸을 반응시킴으로써 달성된다.
본 반응은 상기 B 법의 (b) 활성 에스테르법과 동일하게 실시된다.
제 4 공정은, 일반식 (XXXIX) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정이다. 일반식 (XXXVII) 을 갖는 화합물과 일반식 (XXXVIII) 을 갖는 화합물을 반응시킴으로써 달성된다.
본 공정에 있어서 일반식 (XXXVIII) 을 갖는 화합물이 카르복실기, 하이드록실기 혹은 술포기를 갖는 경우, 미리 이들 화합물을 염기의 존재하에 클로로트리메틸실란과 반응시켜 이들 기를 실릴화하고, 실릴화물을 단리하지 않고 본 공정을 실시할 수 있다.
본 반응은 상기 D 법 제 2 공정과 동일하게 실시된다.
F-2 법
[화학식 20]
Figure 112016112393011-pct00087
[상기 식 중, X, A, D, R4 및 R5 는 전술한 것과 동일한 의미를 나타내고, CDI 는 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸을 나타낸다. 단, A 및 D 중의 하이드록시기 및 아미노기는 보호되어 있고, 카르복실기는 보호되어 있지 않아도 된다.]
F 법 (F-2 법) 은, 상기 일반식 (XXXIX) 를 갖는 화합물을 제조하는 방법이다.
제 1 공정은, 일반식 (XL) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이다. 일반식 (XXXVIII) 을 갖는 화합물과 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸을 반응시킴으로써 달성된다.
본 반응은 상기 B 법의 (b) 활성 에스테르법과 동일하게 실시된다.
제 2 공정은, 일반식 (XXXIX) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정이다. 일반식 (XXXVI) 을 갖는 화합물과 일반식 (XL) 을 갖는 화합물을 반응시킴으로써 달성된다.
본 반응은 상기 D 법 제 2 공정과 동일하게 실시된다.
F-3 법
[화학식 21]
Figure 112016112393011-pct00088
[상기 식 중, X, A, D 및 R3 은 전술한 것과 동일한 의미를 나타낸다. 단, A 및 D 중의 하이드록시기 및 아미노기는 보호되어 있고, 카르복실기는 보호되어 있지 않아도 된다.]
F 법 (F-3 법) 은, 상기 일반식 (XXXIX') 를 갖는 화합물 (R5 가 수소 원자인 화합물) 을 제조하는 방법이다.
반응은, 불활성 용매 중, 일반식 (XXXVI) 을 갖는 화합물과, 일반식 (XLI) 을 갖는 화합물을 반응시킴으로써 실시된다.
사용되는 용매는, 본 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어, 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소와 같은 할로겐화탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세톤과 같은 케톤류 ; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드류 ; 또는 술포란일 수 있고, 바람직하게는, 할로겐화탄화수소류, 에테르류, 또는 아미드류이고, 가장 바람직하게는, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 또는 디메틸포름아미드이다.
염기는 필요로 하지 않지만, 반응 촉진을 위해 사용해도 된다. 예를 들어, 상기의 「(a) 산 할라이드법」 에 있어서 사용되는 것과 동일한 염기이고, 바람직하게는, 유기 아민류이고, 가장 바람직하게는, 트리에틸아민, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 또는 N,N-디이소프로필에틸아민이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 용매, 염기 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 -70 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는, -10 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은, 원료 화합물, 용매, 염기, 반응 온도 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 30 분간 내지 3 일간이고, 바람직하게는, 1 시간 내지 48 시간이다.
<G 법>
[화학식 22]
Figure 112016112393011-pct00089
[상기 식 중, Halo 는 할로겐 원자, T1-H 및 T2-H 는 알킬렌기에 결합한 아미노기, 하이드록실기, 술프히드릴기, 카르바모일기 등을 나타내고, Q1 및 Q2 는 각각 -alkylene1-T1-alkylene2-Q1 및 -alkylene3-T2-alkylene4-Q2 가 되고, 상기의, 기 -CO-A-B-D, 기 -CO-E-F, 또는 기 -CO-G 가 되는 것을 나타낸다. 단, alkylene1, alkylene2, alkylene3, alkylene4, Q1 및 Q2 중의 하이드록시기, 아미노기, 카르복실기 등의 활성 수소 원자를 갖는 기는 보호되어 있다.]
G 법은 상기, 일반식 (XLII) 를 갖는 할로겐화알킬 화합물 혹은 일반식 (XLVI) 을 갖는 할로겐화알킬 화합물과 아미노기, 하이드록실기, 술프히드릴기, 카르바모일기 등 활성 수소 원자를 갖는 일반식 (XLIII) 혹은 일반식 (XLV) 를 갖는 화합물을 반응시켜, 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 혹은 일반식 (I') 를 갖는 화합물을 제조하는 방법이다.
G-1 공정 및 G-2 공정은, 치환기 -alkylene1-T1-alkylene2-Q1 및 -alkylene3-T2-alkylene4-Q2 를 갖는 화합물 (XLIV) 및 (XLVII) 을 제조하는 공정이고, 불활성 용매 중, 염기의 존재하, 화합물 (XLII) 혹은 화합물 (XLVI) 을 화합물 (XLIII) 혹은 (XLV) 와 반응시킴으로써 달성된다.
사용되는 염기는, 통상적인 유기 반응에 있어서, 염기로서 사용되는 것이면 특별히 한정은 없지만, 예를 들어, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘과 같은 알칼리 금속 탄산염류 ; 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 중탄산염류 ; 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물류 ; 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물류 ; 리튬메톡사이드, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨t-부톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드류 ; 또는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (DBU) 과 같은 유기 아민류일 수 있고, 바람직하게는, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, 알칼리 금속 수소화물류, 또는 알칼리 금속 탄산염류이고, 가장 바람직하게는, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, 수소화나트륨, 탄산칼륨, 또는 탄산세슘이다.
사용되는 용매는, 본 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어, 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 클로로포름, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소와 같은 할로겐화탄화수소류 ; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 탄산디에틸과 같은 에스테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 또는 이들 용매의 혼합 용매일 수 있고, 바람직하게는, 할로겐화탄화수소류, 에테르류, 또는 아미드류이고, 가장 바람직하게는, 염화메틸렌, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 또는 디메틸아세트아미드이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 사용되는 염기, 용매 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 -20 ℃ 내지 용매의 비점 온도이고, 바람직하게는, 0 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은, 원료 화합물, 사용되는 염기, 용매, 반응 온도 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 30 분간 내지 5 일간이고, 바람직하게는, 1 시간 내지 3 일간이다.
상기 제법에 있어서의 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 제조 중간체 등, 그 구조 중에 아미노기가 존재하는 경우에는, 적절히 보호기로서, 트리페닐메틸기, 또는 Boc 기를 결합할 수 있고, 또한 적절히 이들 보호된 기로부터 보호기를 제거할 수 있다. 이들은, 유기 합성 화학의 기술에 있어서 주지된 방법, 예를 들어, T. W. Green, (Protective Groups in Organic Synthesis), JohnWiley & Sons ; J. F. W. Mcomie, (Protective Groups in Organic Synthesis), Plenum Press 의 방법에 준하여 실시할 수 있다.
예를 들어, 트리페닐메틸기로 보호하는 경우에는, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 염화메틸렌, 또는 이들의 혼합 용매 중, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하, 염화트리페닐메틸 또는 브롬화트리페닐메틸과, 통상적으로 0 ℃ 내지 용매의 비점 온도 (바람직하게는, 0 ℃ 내지 70 ℃) 에서, 1 시간 내지 5 일간 (바람직하게는, 2 시간 내지 2 일간) 반응시킴으로써 실시된다.
Boc 기로 보호하는 경우에는, 불활성 용매 중, 보호되는 화합물을 디-t-부틸-디-카보네이트와 반응시킴으로써 실시된다.
사용되는 용매는, 본 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어, 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 클로로포름, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소와 같은 할로겐화탄화수소류 ; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 탄산디에틸과 같은 에스테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 또는 이들 용매의 혼합 용매일 수 있고, 바람직하게는, 할로겐화탄화수소류 또는 에테르류이고, 가장 바람직하게는, 클로로포름, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 또는 디옥산이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 용매 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 0 ℃ 내지 용매의 비점 온도이고, 바람직하게는, 0 ℃ 내지 70 ℃ 이다.
반응 시간은, 원료 화합물, 용매, 반응 온도 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 1 시간 내지 5 일간이고, 바람직하게는, 2 시간 내지 2 일간이다.
Boc 기를 제거하는 경우에는, 산과 반응시킴으로써, 상기 A 법과 동일하게 실시된다.
또한 상기 제법에 있어서의 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 제조 중간체 등, 그 구조 중에 카르복실기가 존재하는 경우에는, 적절히 C1-C6 알콕시카르보닐기로 변환할 수 있고, 또한 적절히 C1-C6 알콕시카르보닐기를 카르복실기로 재변환할 수 있다. C1-C6 알콕시카르보닐기로부터 카르복실기로의 변환은, 상기 A 법과 동일하게 실시되고, 카르복실기로부터 C1-C6 알콕시카르보닐기로의 변환은, 상기 B 법과 동일하게 실시된다.
게다가 또한, 상기 제법에 있어서의 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 제조 중간체 등의 구조 중에 하이드록시기가 존재하는 경우에는, 원하는 바에 따라, 하이드록시기를 보호할 수 있고, 필요에 따라, 적절히 하이드록실기의 보호기를 제거할 수 있다. 하이드록시기의 보호 및 보호기의 제거는, 예를 들어, 하기 보호기에 관한 문헌 기재에 준하여 실시된다.
보호기에 관한 문헌은 이하의 것이 있다.
문헌 : PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, Theodora W. Greene & Peter G. M. Wuts, JOHN WILEY & SONS, INC.,
Protecting Groups in Organic Synthesis, James R. Hanson, Sheffield Academic Press, Blackwell Science.,
PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY, J. F. W. McOmie, PLENUM PRESS.
또, 상기에 기재된 제법은, 예를 들어, 이하의 문헌의 방법에 준해서도 실시된다.
문헌 : Formation of C-C Bonds, Jean Mathieu & Jean Weill-Raynal, Preface by D. H. R. Barton, Georg Thieme Publishers.,
ORGANIC SYNTHESES, Henry Gilman, Editor-in-Chief, JOHN WILEY & SONS, INC.,
Organic Reactions, Roger Adams, Editor-in-Chief, JOHN WILEY & SONS, INC.,
Reagents for Organic Synthesis, Louis F. Fieser and Mary Fieser, JOHN WILEY & SONS, INC.,
THE CHEMISTRY OF FUNCTIONAL GROUPS, Saul Patai, INTERSCIENCE PUBLISHERS, a division of JOHN WILEY & SONS, INC.,
COMPREHENSIVE ORGANIC TRANSFORMATIONS, Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc.,
COMPREHENSIVE ORGANIC CHEMISTRY, Sir Derek Barton, F. R. S. and W. David Ollis, F. R. S., PERGAMON PRESS.,
COMPREHENSIVE ORGANIC SYNTHESIS, Barry M, Trost, PERGAMON PRESS.,
Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Alan R. Katritzky, FRS, Otto Meth-Cohn, Charles W. Rees, FRS, PERGAMON PRESS.
본 발명의 화합물 (I) 은, 1 종 이상의 결정형이나 비정질을 취할 수 있다. 상이한 결정형의 제조 방법으로는, 의약품의 유효 성분에 있어서 결정 다형을 얻는 방법으로 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물 (I) 을 용해 가능한 용매에 용해시키고, 빈 (貧) 용매를 첨가하여 침전시키는 방법, 용매를 증류 제거하여 석출시키는 방법, 온도를 낮춰 석출시키는 방법을 들 수 있고, 이들을 조합해도 된다. 원하는 종결정을 첨가함으로써, 선택적으로 또한 용이하게 결정 석출시킬 수 있다. 비정질의 제조 방법으로는, 의약품의 유효 성분의 비정질을 얻는 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 전술한 결정형의 제조시에 석출 속도를 높게 하는 방법, 용해시에 폴리머 등의 결정화 저해제를 첨가하는 방법, 융점 강하제를 첨가하여 2 축 익스트루더 등으로 용융시키는 방법 등을 들 수 있다.
이하에 본 발명의 치료제에 대해 설명한다. 또한, 본 발명에서는 의약품을 치료제로서 설명하지만, 특별히 명기가 없는 경우, 치료제에는 개선제, 예방제의 의미를 포함한다.
본 발명의 카로테노이드 유도체는, 특이한 화학 구조를 갖고, 그 때문에, 우수한 수용성을 갖고, 천연에서 산출되고 있는 프리체의 카로테노이드나 지방산 에스테르의 카로테노이드 유도체보다 생체의 도입이 높아, 인간을 포함한 온혈 동물에 대한 의약품의 유효 성분으로서 유용하다. 아스타잔틴과 같은 프리체의 카로테노이드가 활성 물질인 경우, 생체 내에서 활성을 나타낼 때에는, 분자 양단 6 원자 고리의 3 위치의 산소 분자에 결합하는 아실기가 에스테라아제 등으로 절단되어, 프리체의 형태가 되어 작용한다. 또, 본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 카로테노이드 자체, 또는 분자 구조 중의 우레아 결합, 아미드 결합 혹은 에스테르 결합의 부분이 절단된 화합물이 약물 활성을 나타내도 된다. 또한, 프리체의 카로테노이드는 결정성이 높아, 폴리머 등으로 고체 분산체의 형성이나 가용화제의 첨가 등 통상 난용성 약물의 용해성 향상에 사용되고 있는 방법에서는, 물에 대한 용해도의 대폭적인 향상을 실시하는 것은 곤란하다. 그 때문에, 생체에 도입되기 쉽게 하기 위해서, 물에 대한 용해도의 향상이 중요해지고 있다.
본 발명의 카로테노이드 유도체는, 카로테노이드의 프리체에서 효과가 확인되고 있는 활성 산소가 관여하는 질병에 효과를 갖는다. 개선·예방이 가능한 활성 산소가 관여하는 질병으로는, 예를 들어, 고지혈증, 비만증, 내당능부전, 고혈압증, 인슐린 저항성, 메타볼릭 신드롬, 지방간, 당뇨병, 당뇨병 합병증 (예를 들어, 망막증, 신증, 신경증, 백내장, 관동맥 질환 및 뇌경색 등), 지방간염, 비알코올성 지방간염 (NASH), C 형 간염, 동맥 경화증, 임신성 당뇨병, 다낭포 난소 증후군, 심혈관성 질환 (예를 들어, 허혈성 심질환, 심근경색), 심부전, 아테롬성 동맥 경화증, 혈관 부전, 허혈성 심질환에 의해 야기되는 세포 손상 (예를 들어, 뇌졸중에 의해 야기되는 뇌손상 등), 통풍, 염증성 질환 (예를 들어, 골관절염, 동통, 발열, 류머티즘성 관절염, 염증성 장염, 아크네, 선번, 건선, 습진, 알레르기성 질환, 아토피성 피부염, 천식, GI 궤양, 악액질, 자기 면역 질환, 췌염 등), 위궤양, 암, 골다공증, 백내장, 녹내장, 가령 황반 변성, 드라이아이, 안정 피로, 알츠하이머증, 우울증, 쌍극성 장해, 통합 실조증, 만성 피로, 폐용성 근위축, 위축성 측색 경화증, 근위축, 사르코페니아, 악액질, 요산 억제 작용, 발모 촉진 작용, 창상 개선, 및 수술 후의 개선을 들 수 있다. 또, 장기의 보존제, 배양한 피부나 연골 등의 보존제로서도 사용할 수 있다.
바람직하게는, 드라이아이, 안정 피로, 백내장, 녹내장, 가령 황반 변성, 지방간염, 비알코올성 지방간염, 인슐린 저항성, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 고혈압증, 고지혈증, 심부전, 알츠하이머증, 아토피성 피부염, 사르코페니아, 암의 예방제 및/또는 치료제이다.
가장 바람직하게는, 드라이아이, 비알코올성 지방간염, 심부전, 아토피성 피부염이다.
또한, 본 발명의 카로테노이드 유도체는, 다른 유효 성분과 조합하여 배합할 수 있다. 다른 유효 성분의 효과로는, 상호의 보완 작용, 상승 효과 및 다른 유효 성분의 부작용의 저감 등, 다른 유효 성분의 특성에 의해 선택된다. 다른 유효 성분으로는, RXR 활성화제, 술포닐우레아제, α-글루코시다아제 저해제, 인슐린 제제, 알도오스 환원 효소 저해제, 비구아나이드제, DPP-IV 저해제, GLP-1 관련 화합물, 스타틴계 화합물, 스쿠알렌 합성 저해제, 피브레이트계 화합물, LDL 이화 촉진제, 안지오텐신 변환 효소 저해제, 안지오텐신 II 길항제, 레닌 저해제, 칼슘 길항약, 알도스테론 수용체 길항약, 이뇨제, 세크레타아제 저해제, 항종양제, 당뇨병의 예방제 및/또는 치료제, 및 당뇨병 합병증의 예방제 및/또는 치료제, 스테로이드제, 비스테로이드성 항염증제를 들 수 있다. 바람직하게는, 스타틴계 화합물, 안지오텐신 변환 효소 저해제, 안지오텐신 II 길항제, 레닌 저해제, 칼슘 길항약, 알도스테론 수용체 길항약, 이뇨제, 항종양제, 당뇨병의 예방제 및/또는 치료제, 및 당뇨병 합병증 치료제, 스테로이드제, 비스테로이드성 항염증제의 병용이다.
스테로이드제와 병용하는 경우에는, 스테로이드제의 장기 복용의 장해인 근위축을 억제·예방할 수 있다. NSAIDs (비스테로이드성 항염증제) 와 병용하는 경우에는, NSAIDs 의 소화관 장해를 억제·예방할 수 있다.
본 발명의 카로테노이드 유도체를, 상기 치료제 또는 예방제로서 사용하는 경우에는, 그 자체, 또는 그것을 약학적으로 허용되는 부형제, 붕괴제 및 결합제 등의 의약 첨가제와 적절히 혼합하고, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 혹은 시럽제 등으로서, 경구적으로 투여할 수 있다. 또는, 주사제, 점안제, 좌제 혹은 경피 흡수제 등으로서, 비경구적으로 투여할 수 있다. 본 발명의 카로테노이드 유도체는, 물에 대한 용해성이 충분하지 않았던 기존의 카로테노이드나 카로테노이드 유도체와는 달리, 점안제나 주사제 등 액제의 형태로 투여가 필요하게 되는 질병에도 유효하다.
이들 제제는, 부형제 (예를 들어, 락토오스, 백당, 포도당, 만니톨, 소르비톨과 같은 당 유도체 ; 옥수수 전분, 감자 전분, α 전분, 덱스트린과 같은 전분 유도체 ; 결정 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체 ; 아라비아 고무, 덱스트란, 풀루란과 같은 유기계 부형제 ; 또는 경질 무수 규산, 합성 규산알루미늄, 규산칼슘, 메타규산알루민산마그네슘과 같은 규산염 유도체 ; 인산수소칼슘과 같은 인산염 ; 탄산칼슘과 같은 탄산염 ; 황산칼슘과 같은 황산염 등의 무기계 부형제일 수 있다), 활택제 (예를 들어, 스테아르산, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘과 같은 스테아르산 금속염 ; 탤크, 콜로이드 실리카, 비검, 경랍과 같은 왁스류 ; 붕산 ; 아디프산 ; 황산나트륨과 같은 황산염 ; 글리콜 ; 푸마르산 ; 벤조산나트륨 ; DL 류신과 같은 아미노산 ; 펩티드 ; 지방산 나트륨염 ; 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산염 ; 무수 규산, 규산 수화물과 같은 규산류 ; 또는 상기 전분 유도체 등일 수 있다), 결합제 (예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골, 또는 상기 부형제와 동일한 화합물 등일 수 있다), 붕괴제 (예를 들어, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 내부 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체 ; 또는 카르복시메틸 스타치, 카르복시메틸 스타치 나트륨과 같은 화학 수식된 전분·셀룰로오스류 ; 가교 폴리비닐피롤리돈일 수 있다), 안정제 (메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시벤조산에스테르류 ; 클로로부탄올, 벤질알코올, 페닐에틸알코올과 같은 알코올류 ; 염화벤잘코늄 ; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류 ; 티메로살 ; 데하이드로아세트산 ; 또는 소르브산 등일 수 있다), 교미 교취제 (예를 들어, 통상적으로 사용되는 감미료, 산미료, 향료 등일 수 있다) 또는/및 희석제 등의 첨가제를 사용하여 주지된 방법으로 제조된다.
시럽, 드링크제, 현탁액, 점안제 및 주사제 등의 액제는, 유효 성분을 필요에 따라 pH 조제제, 완충제, 용해제, 현탁제 등, 장화제, 안정화제, 방부제 등의 존재하, 통상적인 방법에 의해 제제화할 수 있다. pH 조제제로는, 예를 들어, 염산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에탄올아민 등을 들 수 있다. 완충재로는, 예를 들어, 인산나트륨, 아세트산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아스파르트산나트륨 등을 들 수 있다. 현탁제로는, 예를 들어, 폴리소르베이트 80, 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 나트륨카르복실메틸셀룰로오스, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트, 아라비아검, 분말 트래거캔스, 폴리비닐피롤리돈, 모노스테아르산글리세린 등을 들 수 있다. 용해제로는, 예를 들어, 폴리소르베이트 80, 수첨 폴리옥시에틸렌 피마자유, 니코틴산아미드, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트, 마크로골, 피마자유 지방산 에틸에스테르, 바셀린, 글리세린, 프로필렌글리콜 등을 들 수 있다. 안정화제로는, 예를 들어 아황산나트륨, 메타아황산나트륨, 시트르산나트륨, 에데트산나트륨, 모노에탄올아민 등을 들 수 있다. 방부제로는, 예를 들어, p-하이드록시벤조산메틸, p-하이드록시벤조산에틸, 벤조산나트륨, 소르브산, 페놀, 크레졸, 클로로크레졸, 염화벤잘코늄, 파라벤 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 은, 항산화제나 착색제 등을 첨가하는 것이 바람직하다. 항산화제로는, 예를 들어, 아질산나트륨, 아스코르브산, 아스코르브산나트륨, L-아스코르브산스테아르산에스테르, 팔미트산아스코르빌, 아황산수소나트륨, 알파 티오글리세린, 에리소르브산, 염산시스테인, 시트르산, 아세트산토코페롤, 디클로르이소시아누르산칼륨, 디부틸하이드록시톨루엔, 티오글리콜산나트륨, 티오말산나트륨, 비타민 E, 토코페롤, d-δ-토코페롤, 토코트리에놀, 팔미트산, 아스코르브산글루코시드, 피로아황산나트륨, 부틸하이드록시아니솔, 1,3-부틸렌글리콜, 벤조트리아졸, 펜타에리트리틸-테트라키스[3-(3,5-디-t-부틸-4-하이드록시페닐)프로피오네이트], 갈산프로필, 2-메르캅토벤즈이미다졸이고, 바람직하게는, 토코페롤, 아세트산토코페롤, 토코트리에놀, 팔미트산아스코르빌, 아스코르브산글루코시드이다. 착색제는, 정제 중에 혼합, 당의 또는 캡슐제인 경우에는 젤라틴층에 첨가하면 된다.
본 발명의 카로테노이드 유도체의 투여량은, 증상, 연령, 투여 방법 등에 따라 상이하지만, 예를 들어, 경구 투여의 경우에는, 1 회당, 0.001 ∼ 500 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.01 ∼ 50 ㎎/㎏ 체중이다. 정맥 내 투여의 경우에는, 1 회당, 0.001 ∼ 50 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.05 ∼ 10 ㎎/㎏ 체중이다. 정맥 내 투여시의 카로테노이드 유도체의 농도는, 투여량과 투여 액제량으로부터, 통상적인 방법에 의해 0.00001 ∼ 1.0 ％ 의 농도에서 적절히 선택할 수 있다.
점안에서의 투여의 경우에는, 카로테노이드 유도체의 농도로는, 0.00001 ∼ 5.0 ％ 의 농도에서 조정하고, 1 회에 1 내지 몇 방울 적하한다. 목적으로 하는 효능에 따라, 1 일의 적하 횟수를 1 ∼ 10 회의 빈도로 설정할 수 있다. 카로테노이드 유도체의 농도로는, 바람직하게는, 0.001 ∼ 1.0 ％ 이다.
본 발명의 의약 용도 이외의 사용으로는, 동물의 사료로서, 재염이나 생산성의 향상, 수정시의 생존성의 향상, 이식시의 장기의 보호제에 사용할 수 있다.
실시예
이하에, 실시예, 참고예, 시험예 및 제제예를 나타내어, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 (1) (예시 화합물 번호 2-1)
2-[3-(4-[18-[4-{3-(2-술포에틸아미노카르보닐)프로피오닐옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐]-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐)프로피오닐아미노]에탄술폰산
6-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-[18-[4-(3-카르복시프로피오닐옥시)-2,6,6-트리메틸-3-옥소-1-시클로헥세닐]-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-2,4,4-트리메틸-2-시클로헥센-1-온 6.11 g, 타우린 3.82 g 및 N-하이드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드 2.75 g 의 혼합물에 탈수 디메틸포름아미드 70 ㎖, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 19.86 g 을 첨가하고, 아르곤 치환하였다. 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 6.11 g 을 첨가하고, 실온하 4 일간 교반하였다. n-헥산 300 ㎖ 를 첨가하고, 경사법에 의해 n-헥산층을 제거하고, 또한 잔사에 n-헥산 300 ㎖ 를 첨가하고 동일한 조작을 실시하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 ; 염화메틸렌 : 메탄올 = 3 : 1 → 2 : 1) 에 의해 정제하고, 아세트산에틸-n-헥산 용액으로부터 결정을 얻었다. 얻어진 결정을 메탄올 세정하여, 표기 목적물을 적흑색 분말로서 0.751 g 얻었다.
Figure 112016112393011-pct00090
실시예 (2) (예시 화합물 번호 1-2)
4-{18-[4-카르복시메틸술피닐아세톡시-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐]-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐}-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸술피닐아세트산
제법 A
아스타잔틴 3.00 g, 2,2'-술피닐 2 아세트산 8.35 g, N,N-디이소프로필에틸아민 17.1 ㎖, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 1.23 g, 염화메틸렌 90 ㎖ 용액에, N,N'-디이소프로필카르보디이미드 7.8 ㎖ 를 첨가하고, 3 시간 교반하였다. HPLC 에 의해 반응 종료를 확인하고, 염화메틸렌, N,N-디이소프로필에틸아민을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 ; 염화메틸렌 : 메탄올 = 2 : 1 → 1 : 2) 로 정제하였다. 다시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 ; 염화메틸렌 : 메탄올 = 2 : 1 → 1 : 9) 로 2 회 정제하였다. 정제품을 염화메틸렌 20 ㎖ 에 녹이고, 1 N 염산 20 ㎖ 를 첨가하여, 염화메틸렌층을 분액하고, 포화 식염수로 2 번 세정 후, 석출한 적흑색의 고체를 여과 채취, 건조시켜, 목적물을 적흑색 분말로서 38 ㎎ 얻었다.
Figure 112016112393011-pct00091
제법 B
6-하이드록시-3-(18-[4-하이드록시-2,6,6-트리메틸-3-옥소-1-시클로헥세닐]-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐)-2,4,4-트리메틸-2-시클로헥센-1-온 (아스타잔틴) 1.50 g, 2,2'-술피닐 2 아세트산 4.18 g, N,N-디이소프로필에틸아민 8.5 ㎖, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 0.61 g, 염화메틸렌 45 ㎖ 용액에, N,N'-디이소프로필카르보디이미드 3.9 ㎖ 를 적하하고, 3 시간 교반하였다. HPLC 에 의해 반응 종료를 확인한 시점에, 염화메틸렌 10 ㎖, 아쿠아릭 HL415 (닛폰 촉매) 를 5 ㎖, 아쿠아릭 AS (닛폰 촉매) 를 5 g, 순차 첨가하고, 15 분 교반하고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축 후, 잔사를 40 ℃ 에서 감압 건조시켰다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 ; 염화메틸렌 : 메탄올 = 2 : 1 → 1 : 4) 로 정제하고, 목적물을 적흑색 분말로서 110 ㎎ 얻었다.
Figure 112016112393011-pct00092
실시예 (3) (예시 화합물 번호 1-1)
4-{18-[4-카르복시메틸티오아세톡시-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐]-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐}-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸티오아세트산
반응 용기를 아르곤 치환하고, 6-하이드록시-3-(18-[4-하이드록시-2,6,6-트리메틸-3-옥소-1-시클로헥세닐]-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐)-2,4,4-트리메틸-2-시클로헥센-1-온 (아스타잔틴) 2.00 g, 2,2'-티오 2 아세트산 5.03 g, N,N-디이소프로필에틸아민 8.66 g, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 0.82 g, 염화메틸렌 60 ㎖ 를 혼합하고, 실온하 18 시간 교반하였다. 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 6.42 g 을 첨가하고, 추가로 1.5 시간 교반하였다. 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 에 의해 반응 종료를 확인한 시점에, 폴리아크릴산 (아쿠아릭 HL415 (닛폰 촉매)) 60 ㎖ 를 첨가하였다. 10 분 교반하고, 추가로 폴리아크릴산 (아쿠아릭 AS (닛폰 촉매)) 10 g 을 첨가하였다. 폴리아크릴산의 고화를 확인한 시점에 데칸테이션, 여과에 의해 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 역상 (ODS) 칼럼 크로마토그래피 (10 ％ CH2Cl2-MeOH : 물 = 8 : 2 → 9 : 1) 로 한 번, 이어서 (10 ％ CH2Cl2-MeOH : 물 = 8 : 2 → 19 : 1) 로 2 번 정제하고, 감압하에서 건조시켰다. 정제품에 CH2Cl2 50 ㎖, 1N-HCl 50 ㎖ 를 첨가하고, CH2Cl2 층을 분액하였다. 무수 Na2SO4 로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 역상 (ODS) 칼럼 크로마토그래피 (10 ％ CH2Cl2-MeOH : 물 = 8 : 2 → 9 : 1) 로 정제하고, 감압하에서 건조시켜, 목적물 90 ㎎ 을 적흑색 분말로서 얻었다.
Figure 112016112393011-pct00093
실시예 (4) (예시 화합물 번호 2-10)
2-(3,5,5-트리메틸-2-옥소-4-{3,7,12,16-테트라메틸-18-[2,6,6-트리메틸-3-옥소-4-(2-술포에틸카르바모일옥시)시클로헥사-1-에닐]옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐}시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐아미노)에탄술폰산
이미다졸-1-일카르복실산4-[18-{4-(이미다졸-1-일카르보닐옥시)-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐}-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐에스테르 (참고예 2 의 화합물) 5.73 g 의 탈수 N,N-디메틸포름아미드 25 ㎖ 용액을 질소 치환하고, 타우린 13.82 g, N,N-디이소프로필에틸아민 22.0 g, N-하이드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드 11.71 g, 및 N,N-디메틸-4-아미노피리딘 1.3 g 을 첨가하고, 추가로 탈수 N,N-디메틸포름아미드 25 ㎖ 를 첨가하고, 실온하, 6 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 타우린 4.03 g, N-하이드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드 7.45 g 및 N,N-디메틸-4-아미노피리딘 1.5 g 을 첨가하고, 유욕 온도 40 ℃ 에서 7.5 시간 가열 교반하였다. 추가로 실온하, 20 시간 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드를 감압하에 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 ; 염화메틸렌 : 메탄올 = 7 : 3) 에 의해 정제하고, 추가로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 ; 염화메틸렌 : 메탄올 = 3 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 목적물을 적흑색 고체로서 1.57 g 얻었다.
Figure 112016112393011-pct00094
실시예 (5) [실시예 (4) (예시 화합물 번호 2-10) 의 화합물의 나트륨염]
2-(3,5,5-트리메틸-2-옥소-4-{3,7,12,16-테트라메틸-18-[2,6,6-트리메틸-3-옥소-4-(2-술포에틸카르바모일옥시)시클로헥사-1-에닐]-옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐}시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐아미노)에탄술폰산 2 나트륨염
2-(3,5,5-트리메틸-2-옥소-4-{3,7,12,16-테트라메틸-18-[2,6,6-트리메틸-3-옥소-4-(2-술포에틸카르바모일옥시)시클로헥사-1-에닐]-옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐}시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐아미노)에탄술폰산 (실시예 (4) 의 화합물) 0.6 g 을 탈수 메탄올 12 ㎖ 에 녹이고, 28 ％ 나트륨메톡사이드메탄올 용액 265 ㎕ 를 첨가하고, 실온하, 1.5 시간 교반하였다. 추가로 탈수 메탄올 12 ㎖ 를 첨가하고, 실온하, 0.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 헥산 500 ㎖ 중에 첨가하고, 15 분간 교반하였다. 침전물을 여과 채취하고, 표기 목적물을 적갈색 고체로서 0.579 g 얻었다.
Figure 112016112393011-pct00095
실시예 (6) (예시 화합물 번호 1-102)
3-[2-(4-(18-{4-[3-(3-t-부톡시카르보닐메틸우레이도)프로피오닐옥시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐}-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐)-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐)에틸]우레이도아세트산t-부틸에스테르
3-아미노-프로피온산4-{18-[4-(3-아미노프로피오닐옥시)-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐]-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐}-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐에스테르 2 염산염 (참고예 4 의 화합물) 2 g, N-(이미다졸-1-일카르보닐)글리신t-부틸에스테르 (참고예 1 의 화합물) 2.77 g, 탈수 N,N-디메틸포름아미드 60 ㎖ 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 2.1 ㎖ 를 첨가하고, 실온하, 15 시간 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드, N,N-디이소프로필에틸아민을 감압하에 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 ; 염화메틸렌 : 아세트산에틸 = 7 : 3 → 0 : 10) 에 의해 정제하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 염화메틸렌 30 ㎖ 에 용해시키고, 1 N 염산을 첨가하여 분액하였다. 유기층을 물 30 ㎖, 이어서 포화 식염수 30 ㎖ 로 2 번 분액하고, 유기층을 망초 (芒硝) 건조, 감압 농축, 감압 건조시켰다. 또한, 동일한 조작을 2 번 반복하여, 목적물을 적흑색 분말로서 180 ㎎ 얻었다.
Figure 112016112393011-pct00096
실시예 (7) (예시 화합물 1-365)
이미다졸-1-일카르보닐아미노아세트산4-{18-(4-이미다졸-1-일카르보닐아미노아세톡시-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐}-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐에스테르
염화메틸렌 513 ㎖ 에 1,1'-카르보닐디이미다졸 21.2 g 을 첨가하고, 빙랭하에서 30 분간 교반하였다. 이것에, 아미노아세트산4-{18-[4-아미노아세톡시-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐]-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐}-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐에스테르 2 염산염 (참고예 6 의 화합물) 20.5 g 을 첨가하고, 실온으로 되돌렸다. 3 시간 교반 후, 물 500 ㎖ 를 첨가하고, 분액하였다. 유기층에 물 500 ㎖ 를 첨가하고, 유기층을 분액하였다. 추가로 유기층을 물 500 ㎖, 포화 식염수 400 ㎖ 로 세정하고, 망초로 건조 후, 감압 농축하고, 감압하에 건조시켜, 적흑색 분말을 24.0 g 얻었다.
Figure 112016112393011-pct00097
실시예 (8) (예시 화합물 1-187)
4-(3-{4-[18-(4-[3-(3-카르복시프로필)우레이도아세톡시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸}우레이도)부티르산
4-아미노부티르산 1.4 g 을 염화메틸렌 15 ㎖ 중에 현탁시키고, 트리에틸아민 1.9 ㎖ 를 첨가하여 빙랭하에서 교반하고, 반응액에, 클로로트리메틸실란 1.7 ㎖ 의 염화메틸렌 15 ㎖ 의 용액을 5 분간에 걸쳐 적하하였다. 실온으로 되돌리고, 3 시간 교반 후, 빙랭하에 이미다졸-1-일카르보닐아미노아세트산4-[18-(4-이미다졸-1-일카르보닐아미노아세톡시-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐에스테르 (실시예 (7) 의 화합물) 3.0 g 을 첨가하고, 실온하, 22 시간 교반하였다. 반응액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH : CH2Cl2 = 1 : 2) 및 역상 (ODS) 칼럼 크로마토그래피 (MeOH : 물 = 8 : 2 → 19 : 1), 추가로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH : CH2Cl2 = 1 : 2) 로 정제하고, 감압하에서 건조시켜, 적흑색 분말로서 목적물을 147 ㎎ 얻었다.
Figure 112016112393011-pct00098
실시예 (9) (예시 화합물 1-63)
3-[4-(18-{4-(3-카르복시메틸우레이도아세톡시)-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐}-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐)-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸]우레이도아세트산
글리신 1.03 g 을 염화메틸렌 15 ㎖ 중에 현탁시키고, 트리에틸아민 1.9 ㎖ 를 첨가하여 빙랭하에서 교반시켰다. 반응액에, 클로로트리메틸실란 1.7 ㎖ 와 염화메틸렌 15 ㎖ 의 혼액을 빙랭하에서 10 분간에 걸쳐 적하하고, 실온으로 되돌렸다. 2 시간 교반 후, 이미다졸-1-일카르보닐아미노아세트산4-{18-(4-이미다졸-1-일카르보닐아미노아세톡시-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐}-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐에스테르 (실시예 (7) 의 화합물) 3.0 g 을 첨가하고, 18 시간 교반 후, 반응액에 THF 40 ㎖ 및 물 5 ㎖ 를 첨가하여 감압 농축하고, 5 ％ 아세트산수 100 ㎖ 를 첨가하고, 여과하여, 적흑색 분말을 얻었다. 얻어진 분말에 메탄올 100 ㎖, 아세트산에틸 200 ㎖ 를 첨가하고, 약 100 ㎖ 까지 감압 농축하고, -18 ℃ 이하에서 15 시간 보존하였다. 여과하여, 적흑색 분말을 얻었다. 분말을 메탄올 20 ㎖, 염화메틸렌 10 ㎖ 에 용해시키고, 용액을 아세트산에틸 500 ㎖ 중에 적하하고, 석출 고체를 여과하여, 적흑색 분말을 얻었다. 얻어진 분말을 메탄올 1.2 ℓ 에 60 ℃ 에서 용해시키고, 용액을 2 ％ 아세트산수 1 ℓ 에 적하하고, 석출 고체를 여과 채취하고, 진공하에서 건조시켜, 목적물을 적흑색 분말로서 558 ㎎ 얻었다.
Figure 112016112393011-pct00099
실시예 (10) (예시 화합물 1-185)
3-(3-{4-[18-(4-[3-(2-카르복시에틸)우레이도아세톡시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸}우레이도)프로피온산
β 알라닌 1.22 g 을 염화메틸렌 15 ㎖ 중에 현탁시키고, 트리에틸아민 1.9 ㎖ 를 첨가하여 빙랭하에서 교반시켰다. 반응액에, 클로로트리메틸실란 1.7 ㎖ 와 염화메틸렌 15 ㎖ 의 혼액을 빙랭하에서 5 분간에 걸쳐 적하하고, 실온으로 되돌렸다. 2 시간 교반 후, 이미다졸-1-일카르보닐아미노아세트산4-{18-(4-이미다졸-1-일카르보닐아미노아세톡시-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐}-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐에스테르 (실시예 (7) 의 화합물) 3.0 g 을 첨가하고, 16 시간 교반 후, 반응액에 THF 40 ㎖ 및 물 5 ㎖ 를 첨가하고, 감압 농축하였다. 잔사를 MeOH 100 ㎖ 중에 50 ℃ 에서 용해시키고, 5 ％ 아세트산수 35 ㎖ 를 첨가하고, -20 ℃ 에서 1.5 시간 방치하였다. 석출 고체를 여과 채취하여, 적흑색 분말을 얻었다. 얻어진 분말을 역상 (ODS) 칼럼 크로마토그래피 (MeOH : 물 = 7 : 3 → 19 : 1) 로 정제하고, 진공하에서 건조시켜, 목적물을 적흑색 분말로서 560 ㎎ 얻었다.
Figure 112016112393011-pct00100
실시예 (11) (예시 화합물 2-11)
2-[3-{4-(18-[4-(3-[2-술포에틸]우레이도아세톡시)-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐]-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐)-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸}우레이도]에탄술폰산
타우린 2.55 g 을 염화메틸렌 15 ㎖ 중에 현탁시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 3.6 ㎖ 를 첨가하고, 빙랭하, 클로로트리메틸실란 2.5 ㎖ 의 염화메틸렌 15 ㎖ 용액을 5 분간에 걸쳐 적하하였다. 실온으로 되돌리고, 3 시간 교반 후, 이미다졸-1-일카르보닐아미노아세트산4-{18-(4-이미다졸-1-일카르보닐아미노아세톡시-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐}-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐에스테르 (실시예 (7) 의 화합물) 3.0 g 을 첨가하고, 1 시간 교반하였다 (반응액 A). 다른 용기에, 타우린 0.88 g, 염화메틸렌 5 ㎖ 및 N,N-디이소프로필에틸아민 1.2 ㎖ 를 첨가하고, 클로로트리메틸실란 0.85 ㎖ 의 염화메틸렌 5 ㎖ 용액을 빙랭하에서 5 분간에 걸쳐 적하하고, 실온으로 되돌렸다 (반응액 B). 반응액 A 에 반응액 B 를 5 분간에 걸쳐 적하하고, 1 시간 교반 후, THF 40 ㎖ 및 물 10 ㎖ 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 5 ％ 아세트산수 600 ㎖ 에 용해시켜, 역상 (ODS) 칼럼 크로마토그래피 (MeOH : 물 = 0 : 1 → 3 : 1) 및 (MeOH : 물 = 1 : 1 → 3 : 1) 로 정제하고, 진공하에서 건조시켜, 적흑색 분말을 얻었다. 얻어진 분말에 아세트산에틸 150 ㎖ 를 첨가하여 17 시간 교반하고, 분말을 여과 채취하여, 목적물을 적흑색 분말로서 189 ㎎ 얻었다.
Figure 112016112393011-pct00101
실시예 (12) (예시 화합물 1-366)
3-(이미다졸-1-일카르보닐아미노)프로피온산4-[18-(4-{3-(이미다졸-1-일카르보닐아미노)프로피오닐옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐에스테르
염화메틸렌 200 ㎖, N,N-디메틸포름아미드 200 ㎖ 의 혼합 용액에 빙랭하, 1,1'-카르보닐디이미다졸 20 g 을 첨가하고 20 분간 교반하였다. 이어서 용액에, 3-아미노프로피온산4-{18-[4-(3-아미노프로피오닐옥시)-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐]-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐}-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐에스테르 2 염산염 (참고예 (4) 의 화합물) 20 g 을 첨가하였다. 실온하, 2 시간 교반 후, 염화메틸렌 200 ㎖ 및 물 400 ㎖ 를 첨가하고, 분액하였다. 유기층을 물 400 ㎖ 로 두 번 세정하고, 이어서 포화 식염수 400 ㎖ 로 세정하고, 망초 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 아세트산에틸 500 ㎖ 에 용해시키고, n-헥산 1 ℓ 중에 적하하고, 정석시켰다. 석출물을 여과하여, 목적물을 적흑색 분말로서 19.21 g 을 얻었다.
Figure 112016112393011-pct00102
실시예 (13) (예시 화합물 1-103)
3-{2-[4-(18-{4-[3-(3-카르복시메틸우레이도)프로피오닐옥시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐}-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐)-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐]에틸}우레이도아세트산
글리신 9.7 g 을 염화메틸렌 40 ㎖ 중에 현탁시키고, 트리에틸아민 18 ㎖ 를 첨가하여 빙랭하에서 교반하고, 클로로트리메틸실란 16 ㎖ 의 염화메틸렌 40 ㎖ 용액을 15 분간에 걸쳐 적하하고, 실온으로 되돌렸다. 2 시간 교반 후, 3-(이미다졸-1-일카르보닐아미노)프로피온산4-[18-(4-{3-(이미다졸-1-일카르보닐아미노)프로피오닐옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐에스테르 (실시예 (12) 의 화합물) 4.0 g 을 첨가하고, 1 시간 교반 후, 반응액을 감압 농축하였다. 잔사에 메탄올 200 ㎖, 물 200 ㎖, 강산성 양이온 교환 수지 (RCP160M, 미츠비시 화학 제조) 20 ㎖ 를 순서대로 첨가하고, 40 분간 교반하였다. 반응액을 여과 보조제 (셀라이트) 를 사용하여 여과 후, 셀라이트 상에 부착된 적흑색 고체를 메탄올 1.5 ℓ 로 용출하였다. 용출액을 감압 농축하고, 잔사를 메탄올 800 ㎖ 에 용해시키고, 5 ％ 아세트산 수용액 200 ㎖ 를 적하하였다. 이 용액을 역상 실리카 겔 (RP-18) 칼럼 크로마토그래피 (MeOH : 5 ％ 아세트산수 = 4 : 1 → 아세톤 : 물 = 7 : 3) 로 정제하고, 목적물을 적흑색 분말로서 400 ㎎ 얻었다.
Figure 112016112393011-pct00103
실시예 (14) (예시 화합물 1-189)
3-[3-(2-{4-[18-(4-{3-[3-(2-카르복시에틸)우레이도]프로피오닐옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐}에틸)우레이도]프로피온산
β-알라닌 8.7 g 을 염화메틸렌 30 ㎖ 중에 현탁시키고, 트리에틸아민 14 ㎖ 를 첨가하여 빙랭하에서 교반하고, 클로로트리메틸실란 12 ㎖ 의 염화메틸렌 30 ㎖ 용액을 15 분간에 걸쳐 적하하고, 실온으로 되돌렸다. 3 시간 교반 후, 3-(이미다졸-1-일카르보닐아미노)프로피온산4-[18-(4-{3-(이미다졸-1-일카르보닐아미노)프로피오닐옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐에스테르 (실시예 (12) 의 화합물) 3.0 g 을 첨가하고, 2 시간 교반 후, 감압 농축하였다. 잔사에 메탄올 200 ㎖, 물 200 ㎖, 강산성 양이온 교환 수지 (RCP160M, 미츠비시 화학 제조) 20 ㎖ 를 순서대로 첨가하고, 30 분간 교반하였다. 혼합 용액을 여과 보조제 (셀라이트) 를 사용하여 여과 후, 셀라이트 상에 부착된 적흑색 고체를 메탄올 1 ℓ 로 용출하였다. 용출액이 대략 850 ㎖ 가 될 때까지 감압 농축 후, 5 ％ 아세트산 수용액 150 ㎖ 를 첨가하여 역상 실리카 겔 (RP-18) 칼럼 크로마토그래피 (MeOH : 5 ％ 아세트산수 = 4 : 1 → 아세톤 : 물 = 7 : 3) 로 정제하고, 목적물을 적흑색 분말로서 397 ㎎ 얻었다.
Figure 112016112393011-pct00104
실시예 (15) (예시 화합물 1-191)
4-[3-(2-{4-[18-(4-{3-[3-(3-카르복시프로필)우레이도]프로피오닐옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐}에틸)우레이도]부티르산
γ-아미노부티르산 10.0 g 을 염화메틸렌 30 ㎖ 중에 현탁시키고, 트리에틸아민 14 ㎖ 를 첨가하여 빙랭하에서 교반하고, 클로로트리메틸실란 12 ㎖ 의 염화메틸렌 30 ㎖ 용액을 10 분간에 걸쳐 적하하고, 실온으로 되돌렸다. 3 시간 교반 후, 3-(이미다졸-1-일카르보닐아미노)프로피온산4-[18-(4-{3-(이미다졸-1-일카르보닐아미노)프로피오닐옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐에스테르 (실시예 (12) 의 화합물) 3.0 g 을 첨가하고, 20 시간 교반 후, 감압 농축하였다. 잔사에 물 1.5 ℓ, 염화메틸렌 400 ㎖ 를 첨가하고, 분액하였다. 얻어진 수층을 염화메틸렌 400 ㎖ 로 2 회 추출하였다. 이어서 유기층을 합하여 포화 식염수 600 ㎖ 로 세정하고, 망초 건조 후, 감압 농축, 진공 건조를 하였다. 잔사를 메탄올 425 ㎖, 물 75 ㎖ 에 용해시키고, 역상 실리카 겔 (RP-18) 칼럼 크로마토그래피 (메탄올 : 물 = 17 : 3 → 아세톤 : 물 = 7 : 3) 로 정제하고, 목적물을 적흑색 분말로서 790 ㎎ 얻었다.
Figure 112016112393011-pct00105
실시예 (16) (예시 화합물 2-12)
2-[3-(2-{4-[18-(4-{3-[3-(2-술포에틸)우레이도]프로피오닐옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐}에틸)우레이도]에탄술폰산
타우린 11.4 g 을 염화메틸렌 28 ㎖ 중에 현탁시키고, 트리에틸아민 13 ㎖ 를 첨가하여 빙랭하에서 교반하고, 클로로트리메틸실란 11 ㎖, 염화메틸렌 28 ㎖ 용액을 빙랭하에서 10 분간에 걸쳐 적하하고, 실온으로 되돌렸다. 2 시간 교반 후, 3-(이미다졸-1-일카르보닐아미노)프로피온산4-[18-(4-{3-(이미다졸-1-일카르보닐아미노)프로피오닐옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐에스테르 (실시예 (12) 의 화합물) 2.8 g 을 첨가하고, 1 시간 교반 후, 냉동 보존하였다. 15 시간 후 실온으로 되돌리고, 감압 농축하고, 잔사에 메탄올 200 ㎖, 강산성 양이온 교환 수지 (RCP160M, 미츠비시 화학 제조) 20 ㎖ 를 첨가하고, 1 시간 교반 후, 셀라이트 (Celite545, 와코우 순약 공업 제조) 로 여과하였다. 여과액을 역상 실리카 겔 (RP-18) 칼럼 크로마토그래피 (MeOH : 5 ％ 아세트산수 = 1 : 1 → MeOH : 물 = 2 : 3) 로 정제하고, 목적물을 적흑색 분말로서 1.3 g 얻었다.
Figure 112016112393011-pct00106
실시예 (17) (예시 화합물 1-367)
4-(이미다졸-1-일카르보닐아미노)부티르산4-[18-(4-{4-(이미다졸-1-일카르보닐아미노)부티릴옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐에스테르
염화메틸렌 250 ㎖, N,N-디메틸포름아미드 250 ㎖ 의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 24.1 g 을 첨가하고, 빙랭하에서 15 분간 교반하였다. 용액에, 4-아미노부티르산4-{18-[4-(4-아미노부티릴옥시)-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐]-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐}-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐에스테르 2 염산염 (참고예 (8) 의 화합물) 25 g 을 첨가하고, 실온으로 되돌렸다. 2.5 시간 교반 후, 염화메틸렌 250 ㎖ 및 물 500 ㎖ 를 첨가하고, 분액하였다. 유기층을 물 500 ㎖ 로 2 회 세정하고, 이어서 포화 식염수 500 ㎖ 로 세정하고, 망초 건조 후, 유기층이 약 200 ㎖ 가 될 때까지 실온에서 감압 농축하고, n-헥산 4 ℓ 중에 적하하였다. 석출 고체를 여과 채취하여, 적흑색 분말을 얻었다. 이것을 아세트산에틸 1.5 ℓ 에 용해시키고, 교반하 n-헥산 1 ℓ 를 적하하였다. 석출물을 여과 채취하여, 목적물을 적흑색 분말로서 18.5 g 얻었다.
Figure 112016112393011-pct00107
실시예 (18) (예시 화합물 1-143)
3-(3-{4-[18-(4-{4-[3-카르복시메틸우레이도]부티릴옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐}프로필)우레이도아세트산
글리신 7.1 g 을 염화메틸렌 30 ㎖ 중에 현탁시키고, 트리에틸아민 13 ㎖ 를 첨가하여 빙랭하에서 교반하고, 클로로트리메틸실란 12 ㎖ 의 염화메틸렌 30 ㎖ 용액을 10 분간에 걸쳐 적하하고, 실온으로 되돌렸다. 2.5 시간 교반 후, 4-(이미다졸-1-일카르보닐아미노)부티르산4-[18-(4-{4-(이미다졸-1-일카르보닐아미노)부티릴옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐에스테르 (실시예 (17) 의 화합물) 3.0 g 을 첨가하고, 2.5 시간 교반 후, 반응액을 냉장 보존하였다. 반응액을 25 ℃ 에서 감압 농축하고, 잔사에 메탄올 100 ㎖, 물 100 ㎖, 강산성 양이온 교환 수지 (RCP160M, 미츠비시 화학 제조) 40 ㎖ 를 순서대로 첨가하고, 1.5 시간 교반하였다. 혼합 용액을 여과 보조제 (셀라이트) 를 사용하여 여과 후, 셀라이트 상에 부착된 적흑색 고체를 메탄올 800 ㎖ 로 용출하였다. 용출액을 정석할 때까지 감압 농축 후, -11 ℃ 까지 냉각시키고, 물 300 ㎖ 를 적하하였다. 석출한 적흑색 고체를 여과 채취, 진공 건조시켰다. 이 고체를 역상 실리카 겔 (RP-18) 칼럼 크로마토그래피 (MeOH : 물 = 7 : 3 → 19 : 1) 로 정제하고, 얻어진 적흑색 고체를 메탄올 30 ㎖ 에 용해 후, 물 30 ㎖ 를 5 분간에 걸쳐 적하하고, 추가로 강산성 양이온 교환 수지 (RCP160M, 미츠비시 화학 제조) 6 ㎖ 를 첨가하고, 셀라이트 (Celite545, 와코우 순약 공업 제조) 를 사용하여 여과하였다. 목적물이 부착된 셀라이트를, 메탄올 100 ㎖ 로 용출하고, 물 50 ㎖ 를 적하하고, 석출 고체를 여과 채취, 건조시켜, 목적물을 적흑색 분말로서 277 ㎎ 얻었다.
Figure 112016112393011-pct00108
실시예 (19) (예시 화합물 1-193)
3-[3-(3-{4-[18-(4-{4-[3-(2-카르복시에틸)우레이도]부티릴옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐}프로필)우레이도]프로피온산
β-알라닌 8.4 g 을 염화메틸렌 30 ㎖ 중에 현탁시키고, 트리에틸아민 13 ㎖ 를 첨가하여 빙랭하에서 교반하고, 클로로트리메틸실란 12 ㎖ 의 염화메틸렌 30 ㎖ 용액을 10 분간에 걸쳐 적하하고, 실온으로 되돌렸다. 2 시간 교반 후, 4-(이미다졸-1-일카르보닐아미노)부티르산4-[18-(4-{4-(이미다졸-1-일카르보닐아미노)부티릴옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐에스테르 (실시예 (17) 의 화합물) 3.0 g 을 첨가하고, 20 시간 교반 후, 감압 농축하였다. 잔사에 메탄올 150 ㎖, 물 150 ㎖, 강산성 양이온 교환 수지 (RCP160M, 미츠비시 화학 제조) 30 ㎖ 를 순서대로 첨가하고, 45 분간 교반하였다. 혼합액을 여과 보조제 (셀라이트) 를 사용하여 여과 후, 셀라이트 상에 부착된 적흑색 고체를 메탄올 1 ℓ 로 용출하였다. 용출액을 감압 농축 후, 2 일간 냉장 보존하였다. 석출한 적흑색 고체를 역상 실리카 겔 (RP-18) 칼럼 크로마토그래피 (MeOH : 물 = 19 : 1) 로 정제하고, 목적물을 적흑색 분말로서 413 ㎎ 얻었다.
Figure 112016112393011-pct00109
실시예 (20) (예시 화합물 1-195)
4-[3-(3-{4-[18-(4-{4-[3-(3-카르복시프로필)우레이도]부티릴옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐}프로필)우레이도]부티르산
γ-아미노부티르산 9.7 g 을 염화메틸렌 30 ㎖ 중에 현탁시키고, 트리에틸아민 13 ㎖ 를 첨가하여 빙랭하, 교반하고, 클로로트리메틸실란 12 ㎖ 의 염화메틸렌 30 ㎖ 용액을 5 분간에 걸쳐 적하하고, 실온으로 되돌렸다. 22.5 시간 교반 후, 4-(이미다졸-1-일카르보닐아미노)부티르산4-[18-(4-{4-(이미다졸-1-일카르보닐아미노)부티릴옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐에스테르 (실시예 (17) 의 화합물) 3.0 g 을 첨가하고, 21.5 시간 교반 후, 감압 농축하였다. 잔사에 메탄올 150 ㎖, 물 150 ㎖, 강산성 양이온 교환 수지 (RCP160M, 미츠비시 화학 제조) 30 ㎖ 를 순서대로 첨가하고, 25 분간 교반하였다. 혼합액을 여과 보조제 (셀라이트) 를 사용하여 여과 후, 셀라이트 상에 부착된 적흑색 고체를 메탄올 1 ℓ 로 용출하였다. 용출액을 감압 농축 후, 냉장 보존하였다. 석출한 적흑색 고체를 역상 실리카 겔 (RP-18) 칼럼 크로마토그래피 (MeOH : 물 = 19 : 1), 이어서 (아세톤 : 물 = 3 : 2 → 7 : 3) 으로 정제하고, 목적물을 적흑색 분말로서 1.0 g 얻었다.
Figure 112016112393011-pct00110
실시예 (21) (예시 화합물 2-13)
2-[3-(3-{4-[18-(4-{4-[3-(2-술포에틸)우레이도]부티릴옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐}프로필)우레이도]에탄술폰산
타우린 11.8 g 을 염화메틸렌 30 ㎖ 중에 현탁시키고, 트리에틸아민 13 ㎖ 를 첨가하여 빙랭하에서 교반하고, 클로로트리메틸실란 12 ㎖ 의 염화메틸렌 30 ㎖ 용액을 12 분간에 걸쳐 적하하고, 실온으로 되돌렸다. 2 시간 교반 후, 4-(이미다졸-1-일카르보닐아미노)부티르산4-[18-(4-{4-(이미다졸-1-일카르보닐아미노)부티릴옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐에스테르 (실시예 (17) 의 화합물) 3.0 g 을 첨가하고, 17 시간 교반 후, 감압 농축하였다. 잔사에 메탄올 200 ㎖ 를 첨가하고, 혼합액을 여과 보조제 (셀라이트) 를 사용하여 여과 후, 여과액을 역상 실리카 겔 (RP-18) 칼럼 크로마토그래피 (MeOH : 5 ％ 아세트산수 = 7 : 3 → MeOH : 물 = 7 : 3), 다시 (MeOH : 5 ％ 아세트산수 = 1 : 1 → MeOH : 물 = 7 : 3) 으로 정제하고, 적흑색 고체를 얻었다. 이것에 메탄올 100 ㎖, 강산성 양이온 교환 수지 (RCP160M, 미츠비시 화학 제조) 10 ㎖ 를 첨가하고, 1 시간 교반 후, 셀라이트 (Celite545, 와코우 순약 공업 제조) 를 사용하여 여과하였다. 여과액을 역상 실리카 겔 (RP-18) 칼럼 크로마토그래피 (MeOH : 물 = 7 : 3 → MeOH : 물 = 4 : 1) 로 정제하고, 목적물을 적흑색 분말로서 460 ㎎ 얻었다.
Figure 112016112393011-pct00111
실시예 (22) (예시 화합물 1-187 (실시예 (8) 화합물의 2 Na 염))
4-(3-{4-[18-(4-[3-(3-카르복시프로필)우레이도아세톡시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸}우레이도)부티르산 2 나트륨염
4-(3-{4-[18-(4-[3-(3-카르복시프로필)우레이도아세톡시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸}우레이도)부티르산 (실시예 (8) 의 화합물) 730 ㎎ 및 2-에틸헥산산나트륨 250 ㎎ 에 메탄올 15 ㎖ 를 첨가하고, 2 시간 교반하였다. 반응액 중에 아세트산에틸 60 ㎖ 를 적하한 후, 30 ㎖ 정도까지 감압 농축하였다. 석출한 고체를 여과하고, 이것에 아세트산에틸 100 ㎖ 를 첨가하고, 7.5 시간 교반하였다. 고체를 여과 채취하고, 진공하에서 건조시켜, 목적물을 적흑색 분말로서 680 ㎎ 얻었다.
Figure 112016112393011-pct00112
Mass 스펙트럼 : +ESI, m/z = 1013.66 (M+H+) ; 4-(3-{4-[18-(4-[3-(3-카르복시프로필)우레이도아세톡시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸}우레이도)부티르산 2 나트륨염, m/z = 991.52 (M+H+), ; 4-(3-{4-[18-(4-[3-(3-카르복시프로필)우레이도아세톡시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸}우레이도)부티르산나트륨염, m/z = 969.42 (M+H+) ; 4-(3-{4-[18-(4-[3-(3-카르복시프로필)우레이도아세톡시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸}우레이도)부티르산
실시예 (23) (예시 화합물 1-187 (실시예 (8) 화합물의 2 리신염))
4-(3-{4-[18-(4-[3-(3-카르복시프로필)우레이도아세톡시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸}우레이도)부티르산 2 리신염
4-(3-{4-[18-(4-[3-(3-카르복시프로필)우레이도아세톡시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸}우레이도)부티르산 (실시예 (8) 화합물) 6.5 g, L-(+)-리신 1.96 g 에 메탄올 163 ㎖ 를 첨가하고 2 시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 얻어진 고체를 진공하에서 건조시켜, 목적물을 적흑색 분말로서 3.99 g 얻었다.
Figure 112016112393011-pct00113
Mass 스펙트럼 : -ESI, m/z = 967.60 (M-H-) ; 4-(3-{4-[18-(4-[3-(3-카르복시프로필)우레이도아세톡시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸}우레이도)부티르산
실시예 (24) (예시 화합물 1-378)
3-이소부틸-4-(3-{4-[18-(4-[3-(2-이소부틸-3-카르복시프로필)우레이도아세톡시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸}우레이도)부티르산
4-아미노-3-이소프로필부티르산 16.0 g 을 염화메틸렌 30 ㎖ 중에 현탁시키고, 트리에틸아민 14 ㎖ 를 첨가하여 빙랭하에서 교반하고, 반응액에, 클로로트리메틸실란 12.7 ㎖, 염화메틸렌 30 ㎖ 의 용액을 10 분간에 걸쳐 적하하고, 실온으로 되돌렸다. 3.5 시간 교반 후, 빙랭하에서 이미다졸-1-일카르보닐아미노아세트산4-{18-(4-이미다졸-1-일카르보닐아미노아세톡시-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐}-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐에스테르 (실시예 (7) 의 화합물) 3 g 을 첨가하고, 실온으로 되돌렸다. 20 시간 후, 반응액에 염화메틸렌 140 ㎖, 5 ％ 아세트산수 200 ㎖ 를 첨가하고, 분액하였다. 유기층을 물 200 ㎖ 로 2 회, 이어서, 포화 식염수 200 ㎖ 로 세정하고, 망초 건조, 감압 농축 후, 추가로 진공 건조를 실시하였다. 잔사를 메탄올 425 ㎖ 에 용해시키고, 물을 75 ㎖ 적하하고, 이것을 역상 실리카 겔 (RP-18) 칼럼 크로마토그래피 (메탄올 : 5 ％ 아세트산수 = 17 : 3 → 아세톤 : 물 = 4 : 1) 로 정제하고, 목적물을 적흑색 분말로서 1.4 g 얻었다.
Figure 112016112393011-pct00114
실시예 (25) (예시 화합물 1-385)
1-(3-{4-[18-(4-[3-(1-카르복시메틸시클로헥실메틸)우레이도아세톡시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸}우레이도메틸)시클로헥실아세트산
1-아미노메틸시클로헥실아세트산 17.2 g 을 염화메틸렌 30 ㎖ 중에 현탁시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 17.5 ㎖ 를 첨가하여 빙랭하에서 교반하고, 클로로트리메틸실란 12.7 ㎖, 염화메틸렌 30 ㎖ 의 용액을 5 분간에 걸쳐 적하하고, 실온으로 되돌렸다. 2 시간 교반 후, 빙랭하에서 이미다졸-1-일카르보닐아미노아세트산4-{18-(4-이미다졸-1-일카르보닐아미노아세톡시-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐}-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐에스테르 (실시예 (7) 의 화합물) 3 g 을 첨가하고, 16 시간 실온에서 교반하였다. 반응액에 염화메틸렌 140 ㎖, 5 ％ 아세트산수 200 ㎖ 를 첨가하여 분액하고, 그 유기층을 물 200 ㎖, 이어서 포화 식염수 200 ㎖ 로 세정 후, 망초 건조, 감압 농축을 하고, 진공 건조를 실시하였다. 잔사를 메탄올 350 ㎖ 에 용해시키고, 물 150 ㎖ 를 적하하였다. 이것을 역상 실리카 겔 (RP-18) 칼럼 크로마토그래피 (아세톤 : 물 = 7 : 3 → 아세톤 : 물 = 3 : 1), 또한 (아세톤 : 물 = 3 : 2 → 3 : 1) 로 정제하고, 목적물을 적흑색 분말로서 84 ㎎ 얻었다.
Figure 112016112393011-pct00115
참고예 (1)
N-(이미다졸-1-일카르보닐)글리신t-부틸에스테르
1,1'-카르보닐디이미다졸 9.15 g 과 무수 테트라하이드로푸란 100 ㎖ 의 혼합물에 글리신t-부틸에스테르 염산염 6.1 g 을 첨가하고, 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사에 아세트산에틸과 물을 첨가하여, 유기층을 분액하였다. 유기층을 추가로 2 회 수세 후, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여, 표기 목적물을 백색 결정으로서 6.72 g 얻었다.
Figure 112016112393011-pct00116
참고예 (2)
이미다졸-1-일카르복실산4-[18-{4-(이미다졸-1-일카르보닐옥시)-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐}-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐에스테르
6-하이드록시-3-(18-[4-하이드록시-2,6,6-트리메틸-3-옥소-1-시클로헥세닐]-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐)-2,4,4-트리메틸-2-시클로헥센-1-온 (아스타잔틴) 5.97 g 과, 1,1'-카르보닐디이미다졸 4.87 g 혼합물에 탈수 염화메틸렌 150 ㎖ 를 첨가하였다. 아르곤 치환 후, 실온하, 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물에 염화메틸렌 100 ㎖ 및 물 300 ㎖ 를 첨가하고, 아르곤 치환하여 동온 (同溫) 에서 3 시간 교반하였다. 염화메틸렌층을 분액하고, 수세 2 회, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 염화메틸렌을 감압하에 증류 제거하여, 표기 목적물을 적흑색 분말로서 7.99 g 을 얻었다.
Figure 112016112393011-pct00117
참고예 (3)
N-t-부톡시카르보닐아미노아세트산4-[18-{4-(N-t-부톡시카르보닐아미노아세톡시)-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐}-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐에스테르
6-하이드록시-3-(18-[4-하이드록시-2,6,6-트리메틸-3-옥소-1-시클로헥세닐]-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐)-2,4,4-트리메틸-2-시클로헥센-1-온 (아스타잔틴) 5.97 g, N-t-부톡시카르보닐글리신 10.51 g 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 14.66 g 에 탈수 염화메틸렌 300 ㎖ 를 첨가하고, 아르곤 치환 후, N,N'-디이소프로필카르보디이미드 15.13 g 을 첨가하였다. 유욕 (油浴) 온도 35 ℃ 에서 3 일간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 ; 염화메틸렌 : 아세트산에틸 = 10 : 1 → 5 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 목적물을 적흑색 분말로서 6.01 g 얻었다.
Figure 112016112393011-pct00118
참고예 (4)
3-아미노프로피온산4-[18-{4-(3-아미노프로피오닐옥시)-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐}-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐에스테르 2 염산염
3-N-t-부톡시카르보닐아미노프로피온산4-[18-{4-(3-N-t-부톡시카르보닐아미노프로피오닐옥시)-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐}-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐에스테르 (참고예 (5) 의 화합물) 6.00 g, 디옥산 60 ㎖ 의 용액에, 4 규정 염산디옥산 용액 60 ㎖ 를 10 분간에 걸쳐 적하하고, 실온하 30 분간 교반하였다. 반응 종료 확인 후, 감압 농축, 진공 건조를 실시하였다. 농축 잔사에 메탄올 60 ㎖, 염화메틸렌 120 ㎖ 를 첨가하여 용해시키고, 약 30 ㎖ 가 될 때까지 감압 농축하였다. 농축 후, 교반하면서 디에틸에테르 120 ㎖ 를 천천히 적하하고, 석출물을 여과 채취하였다. 이것을 메탄올 60 ㎖ 및 염화메틸렌 60 ㎖ 에 용해시키고, 감압 농축 후, 디에틸에테르 40 ㎖ 에 적하하고, 석출 고체를 여과 채취, 건조시켜, 목적물 2.38 g 을 적흑색 분말로서 얻었다.
Figure 112016112393011-pct00119
참고예 (5)
3-N-t-부톡시카르보닐아미노프로피온산4-[18-{4-(3-N-t-부톡시카르보닐아미노프로피오닐옥시)-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐}-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐에스테르
반응 용기를 아르곤 치환하고, 아스타잔틴 6.00 g, N-(t-부톡시카르보닐)-β-알라닌 9.50 g, 염화메틸렌 180 ㎖, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 6.10 g 의 혼합물에, N,N'-디이소프로필카르보디이미드 7.8 ㎖ 를 첨가하고, 실온하 1 시간 교반하였다. 불용물을 여과 분리하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌 : 아세트산에틸 = 1 : 0 → 1 : 1) 로 정제하고, 진공하에서 건조시켜, 목적물을 적흑색 분말로서 7.41 g 얻었다.
Figure 112016112393011-pct00120
참고예 (6)
아미노아세트산4-{18-[4-아미노아세톡시-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐]-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐}-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐에스테르 2 염산염
염화메틸렌 28 ㎖ 에 N-t-부톡시카르보닐아미노아세트산4-{18-[4-tert-부톡시카르보닐아미노아세톡시-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐]-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐}-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐에스테르 (참고예 (3) 의 화합물) 5.50 g 을 용해시키고, 4 규정 염산디옥산 용액 14 ㎖ 와 염화메틸렌 28 ㎖ 의 혼액을 빙랭하에서 10 분간에 걸쳐 적하하고, 그 후 실온하, 1.5 시간 교반하였다. 추가로 4 규정 염산디옥산 용액 14 ㎖ 와 염화메틸렌 56 ㎖ 의 혼액을 10 분간에 걸쳐 적하하였다. 3.5 시간 교반하였다. 헥산 112 ㎖ 를 첨가하고, 석출한 고체를 여과 채취, 건조시켜, 표기 목적물을 적흑색 분말로서 4.68 g 얻었다.
Figure 112016112393011-pct00121
참고예 (7)
4-N-t-부톡시카르보닐아미노부티르산4-[18-{4-(4-N-t-부톡시카르보닐아미노부티릴옥시)-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐}-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐에스테르
아스타잔틴 20 g, N-(t-부톡시카르보닐)-γ-아미노부티르산 34.1 g, 염화메틸렌 500 ㎖, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 40.9 g 의 혼합물에, N,N'-디이소프로필카르보디이미드 51.6 ㎖ 를 5 분간에 걸쳐 적하하고, 실온하 2 시간 교반하였다. 반응액을 빙랭하여, 1 규정 염산을 pH4 가 될 때까지 첨가하고, 여과 보조제 (셀라이트) 를 사용하여 여과 후, 분액하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 망초 건조시키고, 여과, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 : 아세트산에틸 = 5 : 1) 로 정제하고, 용리액을 200 ㎖ 정도까지 감압 농축하였다. 농축액을 헥산 3 ℓ 중에 적하하고, 석출한 적흑색 분말을 여과하고, 감압하에서 건조시켜, 목적물을 29.2 g 얻었다.
Figure 112016112393011-pct00122
참고예 (8)
4-아미노부티르산4-[18-{4-(4-아미노부티릴옥시)-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐}-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐에스테르 2 염산염
염화메틸렌 290 ㎖ 에 4-N-t-부톡시카르보닐아미노부티르산4-[18-{4-(4-N-t-부톡시카르보닐아미노부티릴옥시)-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐}-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐에스테르 (참고예 7 의 화합물) 29 g 을 용해시키고, 4 규정 염산디옥산 용액 145 ㎖ 와 염화메틸렌 290 ㎖ 의 혼액을 빙랭하에서 35 분간에 걸쳐 적하하였다. 2.5 시간 교반 후, 헥산 810 ㎖ 를 투입하고, 석출 고체를 확인 후, 여과 채취하여, 표기 목적물을 적흑색 분말로서 25.3 g 얻었다.
Figure 112016112393011-pct00123
Mass 스펙트럼 : +ESI, m/z = 767.80 (M+H+) ; 4-아미노부티르산4-{18-[4-(4-아미노부티릴옥시)-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐]-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐}-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐에스테르
시험예 (1)
수용성 확인 시험 (물/염화메틸렌에의 분배) :
표 43 의 시료의 각각 1 ㎎ 에 물 5 ㎖ 및 염화메틸렌 5 ㎖ 를 첨가하여 진탕하고, 이들을 A 액군으로 하였다. 28 ％ 나트륨메톡사이드메탄올 용액 463 ㎕ (2.33 m㏖) 를 물 10 ㎖ 중에 녹이고, 그 수용액 1 ㎖ 를 분취하여 물 100 ㎖ 에 녹이고, B 액으로 하였다. A 액군 각각에 B 액 1 ㎖ 를 첨가하여 진탕하고, 실온하 방치한 후, 각각의 수층, 유기층을 HPLC 에 의해 측정하여, 수층 중의 화합물 비율을 표 4 에 나타냈다.
HPLC 조건은, 크로마토그래프 (HITACHI LaChrom Elite D-2000), 칼럼 (SHISEIDO CAPCELL PAK C18 (입자경 3 ㎛, 4.6 ㎜ × 150 ㎜)), 온도 40 ℃, 검출 파장 474 ㎚, 유속 1.0 ㎖/min, 이동상의 설정으로서 ％A = 0.025 ％ TFA/물, ％B = 0.025 ％ TFA/아세토니트릴) ; 70 ％A/30 ％B (개시), 2.5 분간까지 (50 ％B 구배), 4.2 분까지 (98 ％B 구배), 15 분까지 비율 유지 (98 ％B) 하였다. 수층 비율은 하기 식으로부터 구하였다.
수층 비율 [％] = [수층 중의 화합물의 피크 면적/(수층 중의 화합물의 피크 면적 + 유기층 중의 화합물의 피크 면적)] × 100
아스타잔틴은 시그마사 제조를 사용하고, 아스타잔틴디숙신산에스테르는 국제 공개 제2003/066583호 팜플렛의 실시예 10 에 기재된 방법으로 제조하였다.
Figure 112016112393011-pct00124
(A) 아스타잔틴은 수층에 전혀 검출되지 않아 물에 대한 용해성은 매우 낮다. (B) 의 화합물 (대조 화합물) 은 수층의 용해 비율이 43.8 ％ 이었다. 이에 대해 본 발명의 화합물 (C) ∼ (H) 는, 대조 화합물보다 수층에 대한 용해 비율이 매우 높아, 매우 수용성이 우수하다.
시험예 (2) 마우스 경구 흡수 시험
실시예 8 의 화합물, 아스타잔틴 (프리체) 및 헤마토코쿠스조 추출물 (아스타릴 L10, 후지 화학 공업사 제조, 헤마토코쿠스조로부터 추출한 아스타잔틴 10 ％ 함유 오일) 각각을, 33 ％ 디메틸술폭사이드, 60 ％ 폴리에틸렌글리콜, 0.03 ％ 카르복시메틸셀룰로오스 수용액으로 희석시키고, 프리체 아스타잔틴으로 환산하여 5 ㎎/㎖ 의 농도가 되도록 조제하였다. 조제한 시료를, 하룻밤 절식시킨 Wistar 계 래트 (수컷, 9 ∼ 13 주령, 체중 250 ∼ 300 g, 1 군 2 또는 4 마리) 에게, 체중 1 ㎏ 에 대해 아스타잔틴류량으로서 50 ㎎ 이 되도록 경구 존데로 투여하였다. 그 후, 3 시간, 6 시간 및 24 시간의 시점에서 채혈하고, 혈장을 분리하였다. 얻어진 혈장 0.1 ㎖ 에 6 배량의 아세톤, 50 배량의 헥산을 첨가하여 잘 교반한 후, 원심하여 헥산층을 얻었다. 헥산층을 감압 건조시킨 후, 0.1 ㎖ 의 아세톤에 용해시켰다. 얻어진 아세톤 용액 0.05 ㎖ 를, 이하의 조건에 있어서 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 에 의해 분석하여, 혈중 농도를 측정하였다.
HPLC 조건 :
Column ; YMC-Carotenoid, 이동상 ; 메탄올 : t-부틸메틸에테르 : 1 ％ 인산 = 81 : 15 : 4 (V : V : V), 리니어 그래디언트 용출, 검출 파장 ; 470 ㎚, 유속 ; 1.0 ㎖/min, 칼럼 온도 25 ℃
실시예 8 의 화합물과 시판되는 아스타릴 L10 오일에 대해, 래트에 있어서의 흡수성을 비교한 결과 (평균값) 를 표 44 와 도 1 에 나타낸다.
Figure 112016112393011-pct00125
실시예 (8) 의 화합물은, 아스타잔틴 (프리체) 이나 헤마토코쿠스조 추출물도, 혈장 중의 아스타잔틴의 최대 혈중 농도 및 AUC 모두 높아, 경구에서의 흡수성이 높은 것을 확인할 수 있었다.
시험예 (3) 세포에서의 항염증 시험
RAW264.7 세포 (마우스·모노사이트 세포, ATCC 사) 를, RPMI1640 배지 중에서 12 구멍 마이크로 플레이트 중에 분주하였다. 이들 세포를 37 ℃, 5 ％ CO2 존재하에서 48 시간 배양하였다. 배지를 교환한 후, 시료 수용액을 첨가하고, 24 시간 배양하였다. 배지를 교환하고, LPS 의 1 ng/㎖ 를 첨가하고, 2 시간 배양하였다.
그 후, 배지를 제거하고, 다시 생리적 인산 완충액 (PBS) 을 사용하여 RAW264.7 세포를 세정하였다. 이 조작을 3 회 실시하였다. 그 후, RNeasy Mini Kit (QIAGEN Inc) 를 사용하여 Total RNA 를 추출하고, 정량 RT-PCR 법에 의해 염증성 사이토카인인 IL-1β 의 mRNA 산생량을 PRISM7000 (Applied Biosystem 사) 으로 측정하였다. 컨트롤에 대한 IL-1β 의 유전자 발현도의 결과를 표 6 과 도 2 에 나타낸다.
Figure 112016112393011-pct00126
각각의 시료는 농도 의존적으로 염증성 마커인 IL-1β 의 유전자 발현을 억제하고 있었다. 본 발명의 실시예 (22) 및 실시예 (23) 의 화합물은, 아스타잔틴보다 IL-1β 의 유전자 발현을 우위로 억제하고 있어, 항염증 효과가 우수한 것을 확인할 수 있었다.
시험예 (4) 래트에서의 항염증 시험
6 주령의 Wistar 계 래트 (산쿄 라보사로부터 구입, 체중 200 - 250 g) 를 밤낮 12 시간의 사이클, 먹이의 자유 섭취로 1 주간 길들였다. LPS (리포 다당, 대장균 유래, 와코우 순약 공업사 제조) 4 ㎎/㎏ 의 수용액을 복강 내 주사한 후, 이어서 시료의 수용액을 복강 내 주사하였다. 9 시간 후 복부 대동맥으로부터 전혈 (全血) 을 채취하고, 10,000 rpm 으로 10 분간, 원심 분리하여 혈장을 채취하고, TNF-α 측정 키트 (Rat TNF-alpha Quantikine ELISA Kit RTA00, R & D Systems Inc. 제조) 로 혈장 TNF-α 농도를, IL-1β 측정 키트 (Rat IL-1b/IL1F2 Quantikine ELISA Kit, R & D Systems Inc. 제조) 를 측정하였다. 동물수는 각 군 3 ∼ 4 마리였다. 혈장 중의 TNF-α 농도를 표 46 과 도 3 에, 혈장 중의 IL-1β 농도를 표 46 과 도 4 에 나타낸다.
Figure 112016112393011-pct00127
실시예 (23) 의 화합물은, 아스타잔틴 및 아스타잔틴디숙시네이트디나트륨보다 유효하게 TNF-α 와 IL-1β 의 발생을 억제하고 있어, 항염증 효과가 우수한 것을 확인할 수 있었다.
제제예 (1) 정제
실시예 4 의 화합물 17.5 중량부, 락토오스 67.6 중량부, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 20 중량부, 하이드록시프로필셀룰로오스 2.5 중량부, 결정 셀룰로오스 10 중량부, 황색삼이산화철 0.0002 중량부, 스테아르산마그네슘 1 중량부의 비율로 칭량하여, 혼합한 후, 로터리 타정기를 사용하여, 정제 중량 240 ㎎, 설정 경도 7 N, 정제 직경 8.5 ㎜ 의 조건으로 타정한다.
제제예 (2) 정제
유동층 조립기 (造粒機) 에 락토오스 100.5 중량부를 유동시키고, 실시예 4 의 화합물 17.5 중량부와 하이드록시프로필셀룰로오스 3.9 중량부를 첨가한 수용액을 분무하여 조립물을 얻는다. 이 조립물 65 중량부, 결정 셀룰로오스 15.0 중량부, 크로스카르멜로오스나트륨 19.5 중량부 및 스테아르산마그네슘 0.5 중량부를 혼합한 후, 로터리 타정기를 사용하여, 정제 중량 200 ㎎, 설정 경도 7 N, 정제 직경 7 ㎜ 의 조건으로 압축 성형한다.
제제예 (3) 점안제
실시예 (8) 의 화합물 0.00175 ％, 폴리소르베이트 80 0.05 ％, 에데트산나트륨 0.05 ％, 인산수소나트륨 수화물 0.1 ％, 글리세린 0.5 ％, 6.5 ∼ 7.0 의 pH 조정용으로 염산/수산화나트륨 적당량, 및 나머지를 물로 하여 점안제를 조제한다.
제제예 (4) 주사제
실시예 (23) 의 화합물 36 ㎎, 인산 완충액 (pH7.0) 을 첨가하여 전체량을 1 ㎖ 로 하고, 2 ㎖ 의 유리 앰플에 분주하고 밀봉·멸균하여, 용시 (用時) 용해성 앰플을 제조한다.
제제예 (5) 주사제
실시예 (23) 의 화합물 36 ㎎, 염화나트륨 90 ㎎, 폴리소르베이트 적당량에 멸균수를 첨가하여 전체량을 10 ㎖ 로 하여 주사제를 조제한다.

Claims (40)

  1. 일반식 (I)
    [화학식 1]
    Figure 112019005912001-pct00136

    [식 중,
    X 는 카르보닐기를 나타내고,
    일반식 (I) 중의 R1 및 R2 중 적어도 일방은 이하의 (a) 이고, 잔여는 이하의 (a) 또는 수소 원자이고,
    (a) : -CO-A-B-D
    A 는, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(C2H5)-, -CH(n-C3H7)-, -CH(i-C3H7)-, -CH(n-C4H9)-, -CH(i-C4H9)-, -CH(s-C4H9)-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH(i-C4H9)CH2-, -CH2C(CH2CH2CH2CH2CH2)CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH(CH3)-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-, -CH(C2H5)CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH(CH3)2)CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH2CO2H)-, -CH(CH2CO2But)-, -CH(CH2CH2CO2H)-, -CH(CH2CH2CO2But)-, -CH(NH2)CH2-, -CH(COOH)-, -CH(COOH)CH2-, -CH(CH2SCH3)CH2-, -CH(CH2S-n-헥실)-, -CH(CH2-2-이미다졸릴)-, -CH2NHCH2-, -CH2CH2NHCH2CH2-, -CH2CH2N(CH3)CH2CH2-, -CH2CH2N(i-C3H7)CH2CH2-, -CH2CH2N(4-메톡시페닐)CH2CH2-, -CH2CH2N(CH2Ph)CH2CH2-, -CH2CH2N(n-C4H9)CH2CH2CH2-, -CH2CH2N(n-C4H9)CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH(OH)CH2NHCH2CH2-, -CH2NHCH2CH2-, -CH2CH2NHCH2CH2CH2-, -CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2N(CH3)CH2CH2-, -CH2CH2N(CH3)CH2CH2CH2-, -CH2N(C2H5)CH2CH2-, -CH2CH2N(C2H5)CH2CH2-, -CH2CH2N(C2H5)CH2CH2CH2-, -CH2N(C2H5)CH2CH2CH2CH2-, -CH2N(i-C3H7)CH2CH2CH2CH2-, -CH2N(CH3)CH2NHCH2-, -CH2N(Ph)CH2CH2-, -CH2N(4-Cl-Ph)CH2CH2-, -CH2N(4-Cl-3-CH3-Ph)CH2CH2-, -CH2N(CH2Ph)CH2CH2-, -CH2CH2N(CH2Ph)CH2CH2-, -CH2CH2SCH2CH2-, -CH2CH2SCH2-, -CH2CH(OH)CH2SCH2CH2-, -CH2CH2S(O)2CH2CH2-, -CH2COCH2-, -CH2CH2COCH2CH2-, -NHCH2CONHCH2CH2-, -N(CH3)CH2CONHCH2CH2-, -N(CH2Ph)CH2CONHCH2CH2-, -NHCH2CON(CH3)CH2CH2-, -NHCH2CH2SCH2CH2-, -CH2CH2CONHCH2CH2-, -CH2COCH2SCH2-, -CH(CH2CH2SCH3)CONHCH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH(NH2)-, -NHCH2CH2CH2CH2CH(COOH)-, -NHCH2CH2CH2CH(COOH)-, -NHCH2CH2CH(COOC2H5)- 또는 -NHCH2CH2CH2CH(COOC2H5)- 이고;
    B 는, -NHCONH-, -N(CH3)CONH-, -NHCON(CH3)-, -N(CH3)CON(CH3)-, -N(C2H5)CONH-, -N(n-C3H7)CONH-, -N(i-C3H7)CONH-, -N(n-C4H9)CONH-, -N(n-C6H13)CONH-, -N(n-C4H9)CON(CH3)-, -N(Ph)CONH-, -NHCON(4-클로로페닐)-, -NHCON(CH2페닐)-, -N(i-C3H7)CON(4-메톡시페닐)-, -N(4-클로로페닐)CON(4-메톡시페닐)- 또는 하기 식의 기이고:
    Figure 112019005912001-pct00138
    ;
    D 는, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2COOH, -CH2CH(i-C4H9)CH2COOH, -CH2CH(i-C4H9)CH2CONHCH2CH(i-C4H9)CH2COOH, -CH2C(CH2CH2CH2CH2CH2)CH2COOH, -CH2C(CH2CH2CH2CH2CH2)CH2CONHCH2C(CH2CH2CH2CH2CH2)CH2COOH, -CH(CH2SCH3)COOH, -CH(CH2CH2SCH3)COOH, -CH(CH2페닐)COOH, -CH[CH2(4-히드록시페닐)]COOH, -CH[CH2(4-이미다졸릴)]COOH, -CH(CH2CONH2)COOH, -CH(CH2CH2CONH2)COOH, -CH(CH2OH)COOH, -CH[CHOH(CH3)]COOH, -CH(CH2CH2CH2NH2)COOH, -CH(CH2CH2CH2CH2NH2)COOH, -CH[CH2CH2CH2NHC(=NH)NH2]COOH, -CH(CH2CO2H)COOH, -CH(CH2CO2But)COOH, -CH(CH2CH2CO2H)COOH, -CH(CH2CH2CO2But)COOH, -CH2CH2CH2CH(NH2)COOH, -CH2CH2CH2CH2CH(NH2)COOH, -CH(COOH)CH3, -CH2CONHCH2COOH, -CH2CONHCH(CH2CH2SCH3)COOH, -CH2CONHCH[CH2(4-이미다졸릴)]COOH, -CH2CONHCH(CH2CONH2)COOH, -CH2CONHCH(CH2CH2CONH2)COOH, -CH2CH2CONHCH2COOH, -CH2CH2CONHCH(CH2CH2SCH3)COOH, -CH2CH2CONHCH[CH2(4-이미다졸릴)]COOH, -CH2CH2CONHCH(CH2CONH2)COOH, -CH2CH2CONHCH(CH2CH2CONH2)COOH, -CH2CH2CH2CONHCH2COOH, -CH2CH2CH2CONHCH(CH2CH2SCH3)COOH, -CH2CH2CH2CONHCH[CH2(4-이미다졸릴)]COOH, -CH2CH2CH2CONHCH(CH2CONH2)COOH, -CH2CH2CH2CONHCH (CH2CH2CONH2)COOH, -6-CH2-3-에틸비시클로-[3,2,0]헵타-3-엔-6-일-CH2COOH 또는 B 중의 -NH- 의 잔기 (moiety) 와 함께 형성된, 하기 기재된 화학식의 기
    Figure 112019005912001-pct00139
    임] 을 갖는 카로테노이드 유도체, 또는 그 약학상 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    일반식 (I) 중의 R1 및 R2 가 동일하고 각각 (a) : -CO-A-B-D 이고;
    A 는, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(C2H5)-, -CH(n-C3H7)-, -CH(i-C3H7)-, -CH(n-C4H9)-, -CH(i-C4H9)-, -CH(s-C4H9)-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH(i-C4H9)CH2-, -CH2C(CH2CH2CH2CH2CH2)CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH(CH3)-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-, -CH(C2H5)CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH2CO2H)-, -CH(CH2CH2CO2H)-, -CH2NHCH2-, -CH2CH2NHCH2CH2-, -CH2CH2N(CH3)CH2CH2-, -CH2CH2N(i-C3H7)CH2CH2-, -CH2CH2N(4-메톡시페닐)CH2CH2-, -CH2CH2N(CH2Ph)CH2CH2-, -CH2CH2N(n-C4H9)CH2CH2CH2-, -CH2CH2N(n-C4H9)CH2CH2CH2CH2-, -CH2NHCH2CH2-, -CH2CH2NHCH2CH2CH2-, -CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2N(CH3)CH2CH2-, -CH2CH2N(CH3)CH2CH2CH2-, -CH2N(C2H5)CH2CH2-, -CH2CH2N(C2H5)CH2CH2-, -CH2CH2N(C2H5)CH2CH2CH2-, -CH2N(C2H5)CH2CH2CH2CH2-, -CH2N(i-C3H7)CH2CH2CH2CH2-, -CH2N(CH3)CH2NHCH2-, -CH2N(Ph)CH2CH2-, -CH2N(4-Cl-Ph)CH2CH2-, -CH2N(4-Cl-3-CH3-Ph)CH2CH2-, -CH2N(CH2Ph)CH2CH2-, -CH2CH2N(CH2Ph)CH2CH2-, -CH2CH2SCH2CH2-, -CH2CH2SCH2-, -CH2CH2S(O)2CH2CH2-, -CH2COCH2-, -CH2CH2COCH2CH2-, -NHCH2CONHCH2CH2-, -N(CH3)CH2CONHCH2CH2-, -N(CH2Ph)CH2CONHCH2CH2-, -NHCH2CON(CH3)CH2CH2-, -NHCH2CH2SCH2CH2-, -CH2CH2CONHCH2CH2-, -CH2COCH2SCH2-, -CH(CH2CH2SCH3)CONHCH2CH2-, -NHCH2CH2CH2CH2CH(COOH)-, 또는 -NHCH2CH2CH2CH(COOH)- 이고;
    B 는, -NHCONH-, -N(CH3)CONH-, -NHCON(CH3)-, -N(CH3)CON(CH3)-, -N(C2H5)CONH-, -N(n-C3H7)CONH-, -N(i-C3H7)CONH-, -N(n-C4H9)CONH-, -N(n-C6H13)CONH-, -N(n-C4H9)CON(CH3)-, 또는 하기 화학식의 기이고:
    Figure 112019005912001-pct00141
    ;
    D 는, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2COOH, -CH2CH(i-C4H9)CH2COOH, -CH2CH(i-C4H9)CH2CONHCH2CH(i-C4H9)CH2COOH, -CH2C(CH2CH2CH2CH2CH2)CH2COOH, -CH2C(CH2CH2CH2CH2CH2)CH2CONHCH2C(CH2CH2CH2CH2CH2)CH2COOH, -CH(CH2SCH3)COOH, -CH(CH2CH2SCH3)COOH, -CH(CH2페닐)COOH, -CH[CH2(4-히드록시페닐)]COOH, -CH[CH2(4-이미다졸릴)]COOH, -CH(CH2CONH2)COOH, -CH(CH2CH2CONH2)COOH, -CH(CH2OH)COOH, -CH[CHOH(CH3)]COOH, -CH(CH2CH2CH2NH2)COOH, -CH(CH2CH2CH2CH2NH2)COOH, -CH[CH2CH2CH2NHC(=NH)NH2]COOH, -CH(CH2CO2H)COOH, -CH(CH2CH2CO2H)COOH, -CH2CH2CH2CH(NH2)COOH, -CH2CH2CH2CH2CH(NH2)COOH, -CH(COOH)CH3, -CH2CONHCH2COOH, -CH2CONHCH(CH2CH2SCH3)COOH, -CH2CONHCH[CH2(4-이미다졸릴)]COOH, -CH2CONHCH(CH2CONH2)COOH, -CH2CONHCH(CH2CH2CONH2)COOH, -CH2CH2CONHCH2COOH, -CH2CH2CONHCH(CH2CH2SCH3)COOH, -CH2CH2CONHCH[CH2(4-이미다졸릴)]COOH, -CH2CH2CONHCH(CH2CONH2)COOH, -CH2CH2CONHCH(CH2CH2CONH2)COOH, -CH2CH2CH2CONHCH2COOH, -CH2CH2CH2CONHCH(CH2CH2SCH3)COOH, -CH2CH2CH2CONHCH[CH2(4-이미다졸릴)]COOH, -CH2CH2CH2CONHCH(CH2CONH2)COOH 또는 -CH2CH2CH2CONHCH(CH2CH2CONH2)COOH 인, 카로테노이드 유도체, 또는 그 약학상 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    일반식 (I) 중의 R1 및 R2 가 동일하고 각각 (a) : -CO-A-B-D 이고;
    A 는, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(C2H5)-, -CH(n-C3H7)-, -CH(i-C3H7)-, -CH(n-C4H9)-, -CH(i-C4H9)-, -CH(s-C4H9)-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH(i-C4H9)CH2-, -CH2C(CH2CH2CH2CH2CH2)CH2-, -CH(CH2CO2H)-, -CH(CH2CH2CO2H)-, -CH2NHCH2-, -CH2CH2NHCH2CH2-, -CH2CH2N(CH3)CH2CH2-, -CH2CH2N(i-C3H7)CH2CH2-, -CH2CH2N(4-메톡시페닐)CH2CH2-, -CH2CH2N(CH2Ph)CH2CH2-, -CH2CH2N(n-C4H9)CH2CH2CH2-, -CH2CH2N(n-C4H9)CH2CH2CH2CH2-, -CH2NHCH2CH2-, -CH2CH2NHCH2CH2CH2-, -CH2N(CH3)CH2CH2-, -CH2CH2N(CH3)CH2CH2CH2-, -CH2N(C2H5)CH2CH2-, -CH2CH2N(C2H5)CH2CH2-, -CH2CH2N(C2H5)CH2CH2CH2-, -CH2N(C2H5)CH2CH2CH2CH2-, -CH2N(i-C3H7)CH2CH2CH2CH2-, -CH2N(CH3)CH2NHCH2-, -CH2N(Ph)CH2CH2-, -CH2N(4-Cl-Ph)CH2CH2-, -CH2N(4-Cl-3-CH3-Ph)CH2CH2-, -CH2N(CH2Ph)CH2CH2-, -CH2CH2N(CH2Ph)CH2CH2-, -CH2CH2SCH2CH2-, -CH2CH2SCH2-, -CH2CH2S(O)2CH2CH2-, -CH2COCH2-, -CH2CH2COCH2CH2-, -NHCH2CONHCH2CH2-, -N(CH3)CH2CONHCH2CH2-, -N(CH2Ph)CH2CONHCH2CH2-, -NHCH2CON(CH3)CH2CH2-, -NHCH2CH2SCH2CH2-, -CH2CH2CONHCH2CH2-, -CH2COCH2SCH2- 또는 -CH(CH2CH2SCH3)CONHCH2CH2- 이고;
    B 는, -NHCONH-, -N(CH3)CONH-, -NHCON(CH3)-, -N(C2H5)CONH-, -N(n-C3H7)CONH- 또는 -N(i-C3H7)CONH- 이고;
    D 는, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2COOH, -CH2CH(i-C4H9)CH2COOH, -CH2CH(i-C4H9)CH2CONHCH2CH(i-C4H9)CH2COOH, -CH2C(CH2CH2CH2CH2CH2)CH2COOH, -CH2C(CH2CH2CH2CH2CH2)CH2CONHCH2C(CH2CH2CH2CH2CH2)CH2COOH, -CH(CH2SCH3)COOH, -CH(CH2CH2SCH3)COOH, -CH(CH2페닐)COOH, -CH[CH2(4-히드록시페닐)]COOH, -CH[CH2(4-이미다졸릴)]COOH, -CH(CH2CONH2)COOH, -CH(CH2CH2CONH2)COOH, -CH(CH2OH)COOH, -CH[CHOH(CH3)]COOH, -CH(CH2CH2CH2NH2)COOH, -CH(CH2CH2CH2CH2NH2)COOH, -CH[CH2CH2CH2NHC(=NH)NH2]COOH, -CH(CH2CO2H)COOH, -CH(CH2CH2CO2H)COOH, -CH(COOH)CH3, -CH2CONHCH2COOH, -CH2CONHCH(CH2CH2SCH3) COOH, -CH2CONHCH[CH2(4-이미다졸릴)]COOH, -CH2CONHCH(CH2CONH2)COOH, -CH2CONHCH(CH2CH2CONH2)COOH, -CH2CH2CONHCH2COOH, -CH2CH2CONHCH(CH2CH2SCH3)COOH, -CH2CH2CONHCH[CH2(4-이미다졸릴)]COOH, -CH2CH2CONHCH(CH2CONH2)COOH, -CH2CH2CONHCH(CH2CH2CONH2)COOH, -CH2CH2CH2CONHCH2COOH, -CH2CH2CH2CONHCH(CH2CH2SCH3)COOH, -CH2CH2CH2CONHCH[CH2(4-이미다졸릴)]COOH, -CH2CH2CH2CONHCH(CH2CONH2)COOH 또는 -CH2CH2CH2CONHCH(CH2CH2CONH2)COOH 인, 카로테노이드 유도체, 또는 그 약학상 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    일반식 (I) 중의 X 는 카르보닐기이고;
    일반식 (I) 중의 R1 및 R2 는 동일하고, 각각 (a) : -CO-A-B-D 이고;
    A 는, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(C2H5)-, -CH(i-C3H7)-, -CH(n-C4H9)-, -CH(i-C4H9)-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(i-C4H9)CH2-, -CH2C(CH2CH2CH2CH2CH2)CH2-, -CH(CH2CO2H)-, -CH(CH2CH2CO2H)-, -CH(CH2SCH3)CH2-, -CH2NHCH2-, -CH2CH2NHCH2CH2-, -CH2CH2N(CH3)CH2CH2-, -CH2CH2N(4-메톡시페닐)CH2CH2-, -CH2CH2N(CH2Ph)CH2CH2-, -CH2NHCH2CH2-, -CH2CH2NHCH2CH2CH2-, -CH2N(CH3)CH2CH2-, -CH2CH2N(CH3)CH2CH2CH2-, -CH2N(C2H5)CH2CH2-, -CH2CH2N(C2H5)CH2CH2-, -CH2CH2N(C2H5)CH2CH2CH2-, -CH2N(CH3)CH2NHCH2-, -CH2N(Ph)CH2CH2-, -CH2N(4-Cl-Ph)CH2CH2-, -CH2N(4-Cl-3-CH3-Ph)CH2CH2-, -CH2N(CH2Ph)CH2CH2-, -CH2CH2N(CH2Ph)CH2CH2-, -CH2CH2SCH2CH2-, -CH2CH2SCH2-, -CH2CH2S(O)2CH2CH2-, -CH2COCH2-, -CH2CH2COCH2CH2-, -NHCH2CONHCH2CH2-, -N(CH3)CH2CONHCH2CH2-, -N(CH2Ph)CH2CONHCH2CH2-, -NHCH2CON(CH3)CH2CH2-, -NHCH2CH2SCH2CH2-, -CH2CH2CONHCH2CH2-, -CH2COCH2SCH2- 또는 -CH(CH2CH2SCH3)CONHCH2CH2- 이고;
    B 는, -NHCONH-, -N(CH3)CONH-, -NHCON(CH3)- 또는 -N(C2H5)CONH- 이고;
    D 는, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2COOH, -CH2CH(i-C4H9)CH2COOH, -CH2CH(i-C4H9)CH2CONHCH2CH(i-C4H9)CH2COOH, -CH2C(CH2CH2CH2CH2CH2)CH2COOH, -CH2C(CH2CH2CH2CH2CH2)CH2CONHCH2C(CH2CH2CH2CH2CH2)CH2COOH, -CH(CH2SCH3)COOH, -CH(CH2CH2SCH3)COOH, -CH(CH2페닐)COOH, -CH[CH2(4-히드록시페닐)]COOH, -CH[CH2(4-이미다졸릴)]COOH, -CH(CH2CONH2)COOH, -CH(CH2CH2CONH2)COOH, -CH(CH2OH)COOH, -CH[CHOH(CH3)]COOH, -CH(CH2CH2CH2NH2)COOH, -CH(CH2CH2CH2CH2NH2)COOH, -CH[CH2CH2CH2NHC(=NH)NH2]COOH, -CH(CH2CO2H)COOH, -CH(CH2CH2CO2H)COOH, -CH(COOH)CH3, -CH2CONHCH2COOH, -CH2CONHCH(CH2CH2SCH3)COOH, -CH2CONHCH[CH2(4-이미다졸릴)]COOH, -CH2CONHCH(CH2CONH2)COOH, -CH2CONHCH(CH2CH2CONH2)COOH, -CH2CH2CONHCH2COOH, -CH2CH2CONHCH(CH2CH2SCH3)COOH, -CH2CH2CONHCH[CH2(4-이미다졸릴)]COOH, -CH2CH2CONHCH(CH2CONH2)COOH, -CH2CH2CONHCH(CH2CH2CONH2)COOH, -CH2CH2CH2CONHCH2COOH, -CH2CH2CH2CONHCH(CH2CH2SCH3)COOH, -CH2CH2CH2CONHCH[CH2(4-이미다졸릴)]COOH, -CH2CH2CH2CONHCH(CH2CONH2)COOH 또는 -CH2CH2CH2CONHCH(CH2CH2CONH2)COOH 인, 카로테노이드 유도체, 또는 그 약학상 허용되는 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    카로테노이드 유도체가,
    3-{2-[4-(18-{4-[3-(3-카르복시메틸우레이도)프로피오닐옥시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐}-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐)-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐]에틸}-우레이도아세트산,
    3-[4-(18-{4-(3-카르복시메틸우레이도아세톡시)-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐}-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐)-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸]-우레이도아세트산,
    3-{3-[4-(18-{4-[3-(2-카르복시에틸)우레이도아세톡시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐}-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐)-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸]-우레이도}프로피온산,
    4-(3-{4-[18-(4-[3-(3-카르복시프로필)우레이도아세톡시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸}-우레이도)부티르산,
    3-[3-(3-{4-[18-(4-{4-[3-(2-카르복시에틸)우레이도]-부티릴옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐}프로필)우레이도]프로피온산,
    4-[3-(3-{4-[18-(4-{4-[3-(3-카르복시프로필)우레이도]-부티릴옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐}프로필)우레이도]부티르산,
    2-{3-[4-(18-{4-[3-(1-카르복시에틸)우레이도아세톡시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐}-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐)-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸]-우레이도}프로피온산,
    3-페닐-2-{3-[4-(18-{4-[3-(2-페닐-1-카르복시에틸)-우레이도아세톡시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐}-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐)-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸]우레이도}프로피온산,
    4-메틸티오-2-{3-[4-(18-{4-[3-(3-메틸티오-1-카르복시프로필)우레이도아세톡시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐}-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐)-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸]우레이도}부티르산,
    6-아미노-2-{3-[4-(18-{4-[3-(5-아미노-1-카르복시펜틸)-우레이도아세톡시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐}-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐)-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸]우레이도}헥산산,
    2-아미노-6-{3-[4-(18-{4-[3-(5-아미노-5-카르복시펜틸)-우레이도아세톡시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐}-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐)-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸]우레이도}헥산산,
    2-아미노-5-{3-[4-(18-{4-[3-(4-아미노-4-카르복시부틸)-우레이도아세톡시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐}-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐)-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸]우레이도}펜탄산,
    5-구아니딜-2-{3-[4-(18-{4-[3-(1-카르복시-4-구아니딜-부틸)우레이도아세톡시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐}-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐)-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸]우레이도}펜탄산,
    3-[3-(2-{4-[18-(4-{3-[3-(2-카르복시에틸)우레이도]-프로피오닐옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐}에틸)우레이도]프로피온산,
    4-[3-(2-{4-[18-(4-{3-[3-(3-카르복시프로필)우레이도]-프로피오닐옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시-카르보닐}에틸)우레이도]부티르산,
    3-(3-{4-[18-(4-{4-[3-카르복시메틸우레이도]부티릴옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐}프로필)-우레이도아세트산,
    4-카르복시-4-(3-<2-{4-[18-(4-{3-(3-[1,3-디카르복시프로필]-우레이도)프로피오닐옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐}에틸>우레이도)부티르산,
    3-카르복시-3-(3-<2-{4-[18-(4-{3-(3-[1,2-디카르복시에틸]-우레이도)프로피오닐옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐}에틸>우레이도)프로피온산,
    2-아미노-6-(3-<2-{4-[18-(4-{3-(3-[5-아미노-5-카르복시펜틸]우레이도)프로피오닐옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐}-에틸>우레이도)헥산산,
    4-카르복시-4-(3-<3-{4-[18-(4-{4-(3-[1,3-디카르복시프로필]-우레이도)부티릴옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시-카르보닐}프로필>우레이도)부티르산,
    3-카르복시-3-(3-<3-{4-[18-(4-{4-(3-[1,2-디카르복시에틸]-우레이도)부티릴옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시-카르보닐}프로필>우레이도)프로피온산,
    2-아미노-6-(3-<3-{4-[18-(4-{4-(3-[5-아미노-5-카르복시펜틸]우레이도)부티릴옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐}프로필>우레이도)헥산산,
    2-아미노-5-(3-<2-{4-[18-(4-{3-(3-[4-아미노-4-카르복시부틸]우레이도)프로피오닐옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐}-에틸>우레이도)펜탄산,
    2-아미노-5-(3-<3-{4-[18-(4-{4-(3-[4-아미노-4-카르복시부틸]우레이도)부티릴옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐}-프로필>우레이도)펜탄산,
    3-이소부틸-4-(3-{4-[18-(4-[3-(2-이소부틸-3-카르복시프로필)-우레이도아세톡시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸}우레이도)부티르산,
    1-(3-{4-[18-(4-[3-(1-카르복시메틸시클로헥실메틸)-우레이도아세톡시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸}우레이도메틸)시클로헥실아세트산,
    3-이소부틸-4-[3-{2-이소부틸-3-[4-(18-[4-{3-이소부틸-4-[3-(2-이소부틸-3-카르복실프로필)우레이도]부티릴옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐]-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐)-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐]프로필}-우레이도]부티르산,
    1-(3-[1-{4-(18-[4-{1-(3-[1-카르복시메틸시클로헥실메틸]-우레이도메틸)시클로헥실아세톡시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐]-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐)-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸}시클로헥실메틸]-우레이도메틸)시클로헥실아세트산,
    6-(3-{4-(18-[4-{3-(6-카르복시메틸-3-에틸비시클로[3,2,0]-헵타-3-엔-6-일메틸)우레이도메틸아세톡시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐]-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐)-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸}우레이도메틸)-3-에틸비시클로[3,2,0]헵타-3-엔-6-일아세트산,
    6-(3-[3-{4-(18-[4-[4-{3-(6-카르복시메틸-3-에틸비시클로[3,2,0]헵타-3-엔-6-일메틸)우레이도}-부티릴옥시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐]-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐)-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐}프로필}우레이도메틸)-3-에틸비시클로[3,2,0]헵타-3-엔-6-일아세트산, 및
    6-(3-[6-{4-(18-[4-[6-{3-(6-카르복시메틸-3-에틸비시클로[3,2,0]헵타-3-엔-6-일메틸)우레이도메틸}-3-에틸비시클로[3,2,0]헵타-3-엔-6-일아세톡시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐]-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐)-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸}-3-에틸비시클로[3,2,0]헵타-3-엔-6-일메틸]우레이도메틸)-3-에틸비시클로[3,2,0]헵타-3-엔-6-일아세트산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 카로테노이드 유도체, 또는 그 약학상 허용되는 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    카로테노이드 유도체가,
    4-(3-{4-[18-(4-[3-(3-카르복시프로필)우레이도아세톡시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸}-우레이도)부티르산 디소듐 염, 및
    4-(3-{4-[18-(4-[3-(3-카르복시프로필)우레이도아세톡시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸}-우레이도)부티르산 디리신 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 카로테노이드 유도체, 또는 그 약학상 허용되는 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    4-(3-{4-[18-(4-[3-(3-카르복시프로필)우레이도아세톡시]-2,6,6-트리메틸-3- 옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸}-우레이도)부티르산인, 카로테노이드 유도체, 또는 그 약학상 허용되는 염.
  8. 제 1 항에 있어서,
    4-(3-{4-[18-(4-[3-(3-카르복시프로필)우레이도아세톡시]-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐메틸}-우레이도)부티르산 디리신 염인, 카로테노이드 유도체, 또는 그 약학상 허용되는 염.
  9. 제 1 항에 있어서,
    3-[3-(2-{4-[18-(4-{3-[3-(2-카르복시에틸)우레이도]-프로피오닐옥시}-2,6,6-트리메틸-3-옥소시클로헥사-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소시클로헥사-3-에닐옥시카르보닐}에틸)우레이도]프로피온산 또는 그 약학상 허용되는 염인, 카로테노이드 유도체, 또는 그 약학상 허용되는 염.
  10. 삭제
  11. 제 1 항에 기재된 카로테노이드 유도체, 또는 그 약학상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 고지혈증, 비만증, 내당능부전, 고혈압증, 인슐린 저항성, 메타볼릭 신드롬, 지방간, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 지방간염, 비알코올성 지방간염, C 형 간염, 동맥 경화증, 임신성 당뇨병, 다낭포 난소 증후군, 심혈관성 질환, 심부전, 아테롬성 동맥 경화증, 혈관 부전, 허혈성 심질환에 의해 야기되는 세포 손상, 통풍, 염증성 질환, 위궤양, 암, 골다공증, 백내장, 녹내장, 가령 황반 변성, 드라이아이, 안정 피로, 알츠하이머증, 우울증, 쌍극성 장해, 통합 실조증, 만성 피로, 폐용성 근위축, 위축성 측색 경화증, 근위축, 사르코페니아, 악액질, 요산 억제 작용, 발모 촉진 작용, 창상 개선, 또는 수술 후의 개선을 치료하기 위한, 의약 조성물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
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  40. 삭제
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