DD143259A5 - Verfahren zur herstellung von penicillansaeurederivaten - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von Penicillansäurederivaten

Anwendungsc.ebist

Die Erfindung betrifft Herstellungsverfahren neuer Penicillansäurederivate, die wegen ihrer antibakteriellen Wirkung als Arzneimittel einsetzbar sind.

iE^

In der GB-PS I.25O.611, US-PS 3_e931»405, der DE-OS 2.311.328 und oer OA-OS 3532/78 werden eine Vielzahl von ^'«Benzoyl» ureido-=ci-benzylpenicillinen offenbart, aber in keiner dieser dem bisherigen Stand der Technik entsprechenden Veröffentlichungen werden Verbindungen genannt, in densn die Benzoylcjruppe durch eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkanoyloxygruppe substituiert ist.

In den GB-PS 1.301,961 und 1.426*199 sowie in den US-PS 3.933.795, 3.936,442, 3.939.149, 3.959.258, 3.974.140, 3*978.223, 3„9S0.792 und 4_o0i6_e282 wird eine Vielzahl von d-»Benzoylureido- s^-benzylpenicillinen offenbart, aber in keiner we ro* a η Verbindungen erwähnt, in denen die Benzoylgruppe durch eine Hydroxylgruppe ersetzt ist. Die in diesen* den bisherigen Stand dor Technik beschreibenden Veröffentlichungen enthaltene Definition von Substituenten für die Benzoylgruppe umfaßt "niedere Alkanoyloxy", aber keine weitere Erklärung, die auf die Anzahl der niederen Alkanoyloxygruppon und die Bindung a/i benachbarte Kohlenstoffatom©- hinweist,

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In der GB-PS 1*260«882Werden eC-Benzoylureido-^-benzylpenicilline offenbart, für die die 4-Chlor-3-hydroxybenzoylgruppe, S-Chlor^-hydroxybenzoylgruppe, m-Hydroxybenzoylgruppe« als Beispiele für die Benzoylgruppe angeführt werden» In dieser früheren Veröffentlichung werden auch die p-Acetoxybenzoylgruppe, 2-Acetoxy-3-chlorbenzoylgruppe, o-Acetoxybenzoylgruppe, 2-Acetoxy-3-methyl~5-chlorbenzoylgruppe;, 2-Acetoxy-5-methylbenzoylgruppe, 2-Acetoxy-4,6-dimethylbenzoylgruppe, 2-Acetoxy-5-t-butylbsnzoylgruppe, 3-Methyl-2-pivaloyloxybenzoylgruppe und 2,4-Diacetoxybenzoylgruppe offenbart. Erwähnt wird jedoch keine Benzoyigruppe mit zwei oder mehr Hydroxylgruppen oder keine, die zahlreiche benachbarte niedere Alkanoyloxygruppen hat.

In der DE-OS 1.904.851 wird eine Anzahl von oi -Benzoylureido-£* -benzylpenicillinen offenbart. Obwohl darin eine Verbindung offenbart wird, in der die Benzoylgruppe durch eine Hydroxylgruppe ersetzt ist, und zwar D-p£-(N-p-hydroxybenzoylureidojbenzylpenicillin, so wird doch keine Verbindung erwähnt, in der die Benzoylgruppe durch zwei oder mehr Hydroxylgruppen oder durch niedere Alkanoyloxygruppen substituiert ist..

Dem bisherigen Stand der Technik entsprechende Literaturangaben, die cA -Benzoylureido-^-benzylpenicilline offenbaren, in denen die Benzoylgruppe eine Vielzahl benachbarter Substituenten hat, vor allem sauerstoffhaltige Gruppen, sind zuerst die DE-OS 1.904.851, in der D- r>4-(N-3,4-methylendioxybenzoylureidojbenzylpenicillin erwähnt wird, und zweitens die GB-PS 1.260.882, in der die 3,4-Dimethoxybenzoylgruppe, 3,4,5-Trimethoxybenzoylgruppe und 2,3-Dimethoxybenzoylgruppe als Baispiele für die Benzoylgruppe

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angeführt werden. Oedoch wird in keiner der beiden Veröffentlichungen eine Verbindung'vorgestellt,, in der die Benzoylgruppe zahlreiche benachbarte Hydroxylgruppen oder niedere Alkanoyloxygruppen hat«

Wie oben erläutert wurde, handelt es sich bei dem erfindungogemäßen Penicillansäurederivat der Formel (I) um eine neuartige Verbindung _B die in keiner den bisherigen Stand der Technik darlegenden Veröffentlichung genannt wird.

Ziel der Erfindunq

Es ist Ziel der Erfindung, Penicillansäuredarivate bereitzustellen ₆ in denen die Bonzoylgruppe zwei bis drei Hydroxylgruppen oder niedere Alkanoyloxygruppen trägt _t von denen wenigstens zwei miteinander benachbart sind, und die daher eine bessere Wirkung haben, als irgendeine der Verbindungen _g die in den oben angeführten, den bisherigen Stand der Technik beschreibenden Literaturangaben genannt werden«

Paarig oujTCj J-^ejs. JJ{s se ns ^d ££

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer Penicillansäurederivate zu entwickeln*

Erfindungsgemaß hergestellt werden PonicillansäurederivatG der Formel .

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CONH

R₂

worin R₁ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist; R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist; R_ eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkanoyloxygruppe ist; η = 2 oder 3 ist; mindestens zwei von R, an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, die Stellung des Substituenten R₃ unter der 3- bis 5-Stellung ausgewählt ist, wenn R- eine niedere Alkylgruppe und R, eine Hydroxylgruppe ist, und unter der 2- bis 6-Stellung, wenn R₁ und R₃ andere Substituenten sind, oder ein Salz davon·

Das erfindungsgeraäSe Penicillansäurederivat zeigt im in vitro Test und beim Tierversuch eine stärkere antibakterielle Wirksamkeit gegenüber zu den Pseudomonas gehörenden Bakterien als die in den oben genannten früheren Veröffentlichungen aufgeführten Verbindungen oder als Carbenicillin, das als typisch für ein Mittel angesehen wird, das gegenüber zu den Pseudomonas gehörenden Bakterien wirksam ist; und auch das Derivat zeigt ein starkes Potential bei dsr Verhütung von Infektionen durch diese Bakterien. Außerdem ist das erfindungsgemäSe Penicillansäurederivat nicht nur unter neutralen Bedingungen haltbar, sondern es ist auch unter sauren Bedingungen verhältnismäßig beständig» Daher

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ist das Penicillansäurederivat der Formel (I) ein wirksames antibakterielles Mittel« ' .

Die durch R₁ in der Formel (I) dargestellte niedere Alkylgruppe hat 1 bis 4 Kohlenstoffatome und kann verzweigt sein oder nicht; Beispiele dafür sind eine Methylgruppe_e Äthylgruppe, n-Propylgruppe, Isopropylgruppe, n-Butylgruppe, Isobutylgruppsj, t-Butylgruppe usw_e Bevorzugte Beispiele sind eine Methylgruppe und eine Äthylgruppe« Die niedere Alkanbylgruppe der durch R_, dargestellten niederen Alkanoyloxygruppe hat 2 bis 4 Kohlenstoffatome und kann verzweigt sein odor nicht; Beispiele sind eine Acetylgruppe,, Propionylgruppo, n~ßutyrylgruppe und Isobutyrylgruppe«, Bevorzugt wird eine Acetylgruppe«,

Wenn R„ oine niedere Alkylgruppe und R^ eine Hydroxylgruppe ist» wenn die Hydroxylgruppe am ßenzoylkern in der 2- oder 6-Stellung vorhanden ist, wird die Ureidogruppe unbeständig und somit die Stellung von Substituent R_ eingeschränkt. Daher befindet sich dar Substitusnt R^, wenn R_-1 eine niedere Alkylgruppe und R_ eine Hydroxylgruppe ist, entweder in der 3- und 4-Stellung oder der 3-, 4- und 5-Stellung© Bai anderen Kombinationen von R₁ und R_? ist die Stellung des Substituenten R_ entweder die 2- und 3-Stellung, 3- und 4-Siellung, 2~_p 3» und 4-Stellung, 3-, 4» und 5-Stellung, 2-=„ 4- und 5-Stellung_p 2-, 3« und 5-Stellung odor 2."_t 3« und 6-Stellung; die 2» und 3-Stelluiig_s 3- und 4-Stellung ocisr 3™,4- und 5-Stellung wird bevorzugt.

Das orfindungsgemäße Penicillansauroderivat der Formel (I) besitzt eine Carboxylgruppe, und clahor kann es Salze mit verschiedenen basischen Substanzen in dieser Gruppe bilden«

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Alle diese Salze liegen auch innerhalb des Geltungsbereichs der Erfindung. Beispiele eines Salzes der erfindungsgeraäßen Verbindung sind anorganische basische Salze, zum Beispiel Salze von Alkalimetallen wie Natrium und Kalium, Salze von Erdalkalimetallen wie Calcium, und organische basische Salze, zum Beispiel Procain- und Oibenzyläthylendiaminsalze. Diese Salze können durch die Behandlung einer freien Carboxylgruppe des Penicillansäurederivats mit den oben beschriebenen anorganischen oder organischen Basen hergestellt werden.

Infolge des asymmetrischen Kohlenstoffatoms in der 6-Acetoamidogruppe haben einige erfindungsgemäße Endverbindungen ihre optischen Isomere, z. B. DL-r, D- und L-Isomere. Diese Isomere liegen ebenfalls alle im Geltungsbereich der Erfindung.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht im Umsetzen einer substituierten Ureidophenylessigsäure der Formel:

(R₃)

CONCONH - CH

COOH

worin R

I^s

Ro» R₂ '-Jod η und die Stellungen von R, der oben

gegebenen Definition entsprechen, oder ihres reaktions-

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fähigen Derivats, um ein Penicillansäurederivat der Formel (I) oder sein Salz zu gewinnen«, -

Bai UQr, reaktionsfähigen Derivaten der substituierten Ureidophenylessigsäure der Formel (II) handelt es sich um ein Derivat der Säure_e deren Carboxylgruppe für die-Reaktion aktiviert wurde_β Beispiele derartiger Derivate sind Säureanhydrid _s reaktionsfähiger Ester und reaktions« fähiges Amid« Genauer gesagt handelt es sich um ein gemischtes Säureanhydrid mit einer aliphatischen Carbonsäure wie Pivalinsäure, Trichloressigsäure oder Pentan« säure, ein gemischtes Anhydrid mit Alkylcarbonat; gemischtes Anhydrid mit Phenylphosphorsäure; gemischtes Anhydrid mit aromatischer Carbonsäure; Ester wie 1-Hydroxy» benztriazolylester, 2,4-Dinitrophenylester, N-Hydroxysuccinirnidylester, N-Hydroxyphthalimidylester, Pentachlorphenyiester,, Phenylazophenylester, Cyanomethylester und Methoxymethylester; Araide_f zum Beispiel die mit Imidazol, Triazol, Tetrazol oder dergleichen* Das reaktionsfähige Derivat der substituierten Ureidophenylessigsäure dor Formel (II) kann ein Säurohalogenid sein, wenn R-, in der Formel (II) eine niedere Alkanoyloxygruppe und R₂ ein Wasserstoffatom sind_e

Unter dom reaktionsfähigen Derivat der Penici.llansäure ist ein Derivat von Penicillansäure zu verstehen, dessen 6-Airsinogruppo zur reaktionsfähigen Form aktiviert wurde_β Zum Beispiel reicht der Einbau von Trimethylsilyl in die 6-Aminogruppe aus, um die erforderliche Amid-Bildungsreaktion herboizufuhren-

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Die Amid-Bildungsreäktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Das für diese Reaktion geeignete Lösungsmittel ist ein inertes organisches Lösungsmittel wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Pyridin, Acetonitril, Dioxan, Chloroform, Dichlormethan oder Äthylacetat. Die Lösungsmittel, die mit Wasser mischbar sind, können als wäßriges Gemisch verwendet werden.

Die Reaktion wird im allgemeinen unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen ausgeführt, was von den betreffenden Reaktionsmitteln abhängig ist. Die Temperatur liegt jedoch gewöhnlich im Bereich von -30 ... 35 ⁰C, Oe nach der Reak^ionstemperatur, den jeweiligen Reaktionsmitteln und den verwendeten Lösungsmitteln kann die Reaktionszeit ein Vielfaches von 10 Minuten bis zu einem Vielfachen von 10 Stunden betragen. Im allgemeinen wird die Reaktion jedoch bei einer im Bereich von -30 ... 35 C liegenden Temperatur über einen Zeitraum von /2 Stunden bis 48 Stunden durchgeführt, vorzugsweise 1 ... 24 Stunden lang bei -20 ... 20 ⁰C.

Die Isolierung einer Zielverbindung aus dem Reaktionsgemisch kann mit Hilfe einer normalerweise für die Isolierung von Penicillin angewandten Technik erfolgen, zum Beispiel durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform oder Äthylacetat, und durch Chromatographie auf Silicagel, einem Ionsnaustauscherharz, einem vernetzten Dextran, einssn stark porösen Polymer von Styrol oder Acryl©@t®r oder d©rgleich©n.

Die substituierte Ureidophenylessigsäure der Formel (II) ist neuartig und kann leicht hergestellt werden, beispielsweise durch die Umsetzung einer entsprechenden o<-Amino-

1 04 Ί

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phenylessigsäure mit einem Benzoylisocyanat oder einem N-Benzoyl-N-niederen Alkylcarbamoylhalogenid, dessen Hydroxylgruppen geschützt sind_e und_s wenn es erwünscht ist» Entfernen der Schutzgruppen«, Eine geeignete Schutzgruppe oder Technik zum Entfernen der Gruppe wird ausführlich in der Erklärung für eine durch Formel (III) dargestellte- Verbindung _# vor allem für die Gruppen R₅₁ und FL^ „ erläutert«,

Ein weiterer Aspekt der Erfindung botrifft ein Verfahren für die Herstellung eines Penicillansäuroderivats der obigen Formel [I)₉ worin R„ eine Hydroxylgruppe ist, und seines Salzes, Und zwar umfaßt dieses Verfahren die Entfernung der Schutzgruppen von einem geschützten Penicillan- säurederivat _e das durch die Formel

CONCONH - CH

R-

21

CONH

COOY

dargestellt wird^ worin R₁ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist; R₂₁ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine- geschützte Hydroxylgruppe ist; R^_- eine Hydroxylgruppe odar eine geschützte Hydroxylgruppe ist; η = 2 oder 3 ist; mindestens zwei von R^ an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind^ wobei die Stellung des Substituenten R^,., zwischen der 3- bis Bestellung gewählt wird, wenn R„ eine niedere Alkylgruppe ist, und

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zwischen der 2- bis 6-Stellung, wenn R ' ein Wasserstoff atom ist, Y ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe ist und mindestens eines von Roi* ^R3i ^unc* ^γ eine Schutzgruppe oder geschützt ist, um ein Penicillansäurederivat zu gewinnen, das durch die Formel

(R₃₂)

CX)NH.

(IV)

dargestellt wird, worin R. und R„ die für Formel (I) angeführte Bedeutung haben, R₃₂ eine Hydroxylgruppe ist und mindestens zwei von R₃₂ an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind und die Stellungen des Substituenten R₃₂ der für R₃ in Formel (I) definierten entsprechen.

In der Formel (III) kann eine Hydroxylschutzgruppe für R₂₁ oder R₃₁ eine beliebige Schutzgruppe sein, die unter milden Bedingungen leicht entfernt werden kann. Beispiele für eine solche Schutzgruppe sind eine niedere Alkanoylgruppe wie Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Isobutyrylgruppe.

Wenn auch die Entfernung einer solchen niederen Alkanoylgruppe in einer beliebigen herkömmlichen Weise, wie sie für Penicillinderivate angewandt wurde, erfolgen kann, so empfiehlt es sich doch, eine Technik anzuwenden, durch dia die Selektivität für die Entfernung der niederen Alkanoylgruppe ausgezeichnet ist und die folgende Reinigung

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des Produktes einfach durchgeführt werden kann* Unter diesen Aspekten ist eine Technik unter Anwendung einer Base am günstigsten. Die für dieses Verfahren geeignete Base ist eine organische Base wie ein Ammonium- oder Alkalimetallsalz einer schwachen Säure, zum Beispiel Kohlensäure^ Essigsäure oder Phosphorsäure, Ammoniak oder eine Ammoniumform einss schwach sauren Icnenaustauscherharzes; oder eine organische Base wie ein primäres, sekundäres oder tertiäres niederes Alkylamin oder ein primäres,, sekundäres oder tertiäres Am in mit einer bis drei niederen Hydroxyalkylgruppen oder ein alizyklisches Amin* zum Beispiel Piperidin oder Morpholin,

Die Entfernung der Schutzgruppen mit Hilfe dieser Technik wird durch Zugabe einer derartigen Base zu einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Substanz* die eine alkoholische Hydroxylgruppe(n) hat* ausgeführt. Bei dieser Ausführungsform empfiehlt sich die Verwendung einer Base, die in der die alkoholische^) Hydroxylgruppe(n) enthaltenden Substanzen und dem verwendeten Lösungsmittel löslich ist, vorzugsv/eise einer Base, die mindestens ein basisches Stickstoffatom enthält, wie Ammoniak, Propylamin, Diethylamin, Triethylamin, Diäthylaminoäthanol, Äthanolamin* Triethanolamin^ Piperidin oder Morpholin. Außer diesen Basen kann eine AmnVoniumform eines schwach sauren IonenaustauschsrharzGs als Suspension in dem Lösungsmittel verwendet werden.

Die für die Verwendung in Frage kommende Substanz mit der (den) alkoholischen Gruppe{n.) umfaßt einen Alkohol wie Methanol, Äthanol» Äthylsr.glykol oder Glycerin_ff oder ein Hydroxy-niöderes-'Alkylsmin wie Diäthylarninoäthanol,,

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Äthanolamin oder Triethanolamin.

Es kann das Lösungsmittel verwendet werden, das das Salz der Base mit dem geschützten Penicillansäurederivat und ein Penicillansäurederivat, das Zielprodukt, auflösen kann. Beispiele für solche Lösungsmittel sind nicht-protonische polare Lösungsmittel wie Dimethylformamid; und nicht-polare Lösungsmittel wie Dichlormethan und Chloroform. Des weiteren können auch die Substanzen mit der (den) alkoholischen Hydroxygruppe(n) als günstiges Lösungsmittel verwendet werden, vorausgesetzt, daß eine solche Substanz den an ein Lösungsmittel nach obiger Erklärung gestellten Anforderungen entsprechen kann, zum Beispiel Methanol und Glycerin.

Bevorzugte Kombinationen aus der Substanz und dem Lösungsmittel für die Entfernung der Schutzgruppe sind Methanol-Ammoniak, Triäthylamin-Triäthanolamin-Dimethylformamid und dergleichen. Die Menge der Base schwankt je nach der Anzahl der Schutzgruppen in dem geschützten Penicillansäurederivat der Formel (III) und der Gesamtmenge der in dem Reaktionssystem vorhandenen basischen Substanz. Die Base ist jedoch im allgemeinen in einer Menge von 1 ... 15 Mol, vorzugsweise 3 ... 10 Mol, pro Mol geschütztes Penicillansäurederivat vorhanden.

Die Menge der Substanz mit alkoholische^η) Hydroxylgruppe^) übersteigt normalerweise die Menge des geschützten Penicillansäurederivats. Wenn auch eine solche Substanz als Lösungsmittel in einer sehr reichlichen Mange verwendet werden kann, so wird sie doch meist in einer Menge von 2 ... 10 Mol pro Mol geschütztes Psnicillansäurederivat. eingesetzt, wenn sie nicht als Lösungsmittel benutzt wird.

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Falls ein Triäthylarain-Triäthanolamin-Diniethylformamid-System, eine der bevorzugten Kombinationen, verwendet wird» dann wird Triethylamin"gewöhnlich in einer Menge von 0,1 ··. 10 Mol, vorzugsweise 2 ... 4 Mol und Triethanolamin , normalerweise von 0,7 ... 10 Mol, vorzugsweise von 3 ··· 5 Mol pro Mol geschütztes Penicillansäurederivat verwendet» Falls ein Methanol-Ammoniak-Systera verwendet wird, liegt die Menge des Ammoniaks im Bereich von 1,1 ... 10 Mol, vorzugsweise 2 ... 3 Mol pro Mol Penicillansäurederivat, und das Methanol wird in einer ausreichenden Menge, daß es als Lösungsmittel dienen kann, verwendet.

Wenn auch die Reaktionstemperatur in Abhängigkeit von der betreffenden Substanz mit der (den) alkoholischen Hydroxylgruppe^), der Base und dem verwendeten Lösungsmittel schwankt, so wird sie doch meist im Bareich von -30 „.,40 ⁰C liegend gewählt. Vor allem in dem Fall, in dem die Substanz mit alkoholischer(n) Hydroxylgruppe(n) als Base wirkt, beträgt die Temperatur gewöhnlich 10 ... 40 ⁰C, vorzugsweise 20 ... 35 °C, und falls die Substanz mit alkoholische^ n) Hydroxylgruppe(n) auch als Lösungsmittel wirkt, dann liegt die Temperatur gewöhnlich zwischen -30 und 40 ⁰C, vorzugsweise zwischen -25 und 35 ⁰C.

Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 30 Minuten ... 20 Stunden, vorzugsweise 1 ... 10 Stunden.

Außer der oben für die Entfernung der Schutzgruppen erläuterten Ausführungsform können andere Techniken für die Entfernung der Schutzgruppen von dem' geschützten Penicillansäurederivat der Formel (III) angewendet werden. Eine derartige Technik besteht darin,-daß sine Kombination einer

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Stickstoffatom(e) enthaltenden Base wie Ammoniak oder primäres oder sekundäres niederes Alkylamin mit einem nicht-protonischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid verwendet wird, die das Salz des Penicillansäurederivats mit einer derartigen Base lösen kann.

Eine andere Möglichkeit ist die Verwendung (a) einer Base, 2. B₀ einer anorganischen Base wie Ammoniak, Ammoniumhydrogencarbonat, Ammoniumcarbonat, Ammoniumphosphat, Ammoniumacetat, Alkaliraetallhydrogencarbonat, Alkaliraetallcarbonat oder Alkalimetallacetat; einer organischen Base wie Äthylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Piperidin oder Morpholin, oder einer Ammoniumform eines schwach sauren Ionenaustauscherharzes und (b) eines Lösungsmittels wie Wasser oder ein wäßriges Gemisch von hydrophilem, nichtprotonischern Lösungsmittel wie Dioxan oder Aceton»

Eine Schutzgruppe für R₂- in der Formel (III) kann eine Benzylgruppe sein. In diesem Fall wird eine Benzylgruppe durch 31<ataly tische Reduktion mit einem Palladium-Kohlenstoff-Katalysator entfernt.

Eine Schutzgruppe für Y in der Formel (III) kann eine Gruppe, z. B. eine Trimethylsilylgruppe sein, die mit der Carboxylgruppe Ester bilden kann. Die mit der Carboxylgruppe gebundene Trimethylsilylgruppe kann durch die Behandlung mit Wasser oder einem Alkohol leicht entfernt werden. Zu geeigneten Schutzgruppen für Y gehören eine organische oder anorganische Base, die ein Salz der Carboxylgruppe bilden kann, wie Alkalimetalle, Erdalkalimetalle und tertiäre Amine, z, B, Triäthylamin, N-Methylpiperidin und Pyridin. Diese salzbildenden Basen werden durch Behandlung mit einer Säure entfernt.

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Das geschützte Penicillansäurederivat der Formel (III) kann auf verschiedenen Wegen hergestellt werden* Beispielsweise wird es durch Umsetzen eines substituierten Ureidophenylessigsäurederivats, das durch die Formel (II) oder die folgende Formel dargestellt wird:

CONCONH - CH — COOH

worin n, R-^ _β R„ und R₂₁ dio obige Bedeutung haben oder eoines reaktionsfähigen Derivats mit ö-Aniinopenicillansäure. oder ihrem reaktionsfähigen Derivat äer Formel:

CH.

(VI).

COOY

worin Y die oben in Formel (III) definierte Bedeutung hat, hergestellt. Die für die durch die Formeln (V) und (VI) dargestellten Verbindungen gebrauchten Bezeichnungen "reaktionsfähiges Derivat" haben die gleicha Bedeutung wie oben β Di© Reaktionsbedingungon für die Amid-Bildungsreaktion sind die gleichen wie dio für die Amid-Bildungsreaktion bereits erläuterten«,

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Falls eine Verbindung der Formel (VI), worin Y eine Schutzgruppe für Carboxyl ist, verwendet wird, kann die Amid-Bildungsreaktion wirksam durch die Verwendung eines Kondensationsmittels wie Carbodiimide z. B. N,N*-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N*-Diäthylcarbddiimid_# N-Cyclohexyl-N*- morpholinoäthylcarbodiimid, NeN'-Diisopropylcarbcsdiimid oder dergleichen ohne vorherige Umwandlung der substituierten Ureidophenylessigsäure in ihr reaktionsfähiges Derivat durchgeführt werden. ... ' *

Bei dieser Amid-Bildungsreaktion ist es selbstverständlich, daß eine substituierte Ureidophenylessigsäure vor der Araid-Bildungsreaktion mit einem Carbodiimid zur Aktivierung der Carboxylgruppe umgesetzt wird. .

Alternativ kann das geschützte Penicillansäurederivat der Formel (III) durch Umsetzen einer d. -Aminogruppe in einer ©^ -Aminobenzylpenicillansäure der Formel:

CH - CONH

COOY

worin R₂₁ und Y die für Formel (III) definierte Bedeutung haben, mit einem Bsnzoylisocyanat der Formel

CO-N-C-O (VIII),

^"33^

worin η = 2 oder 3 ist und R__ eine geschützte Hydroxylgruppe ist, wenigstens zwei von R₃₃ an benachbarte Kohlen-

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Stoffatome gebunden sind, die Stellung des Substituenten unter der 2- bis 6~Stellung ausgewählt wird, oder mit einem N-Benzoylcarbarr.oylhalogenid der Form©!

(IX)

worin η und R_z„ die oben angeführte Bedeutung haben,, mit dem Unterschied, daß die Stellung von R-.., unter der 3™ bis 5-Stellung ausgewählt wird und X ein Hologenatom ist und R ein niederes Alkyl ist „ gewonnen werden,,

Weiterhin kann das geschützte Penicillansäurederivat der Formel (Ill)_f worin Rp₁ ein V/asserstoffatorn ist, durch di® Umsetzung eines o£ -Uroidabenzylpenicillins oder seines reaktionsfähigen Derivats der Formel

CONH

HN - CONh¹ - CK

worin R. und Y die oben angeführte Bedeutung habsn_c mit einem Benzoylhalogenid dor Formal

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(R

33 'η

COX

worin n_t R,_ und X die oben angeführte Bedeutung haben, hergestellt werden»

Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren für die Herstellung eines Penicillansäurederivats der Formel (I), worin R- eine niedere Alkanoyloxygruppe ist, oder seines Salzes. Das heißt, das Wesen des Verfahrens gemäß diesem Aspekt besteht in der Herstellung eines Penicillansäurederivats der Formel

34'η

- CH - CONH

(XV)

worin n, R₁ und R₂ die oben für Formal (I) definierte Bedeutung haben, und R,. die für Formel (XIII) definierte Bedeutung hat, oder seines Salzes durch Umsetzen eines «^-Aminobenzylpenicillins oder seines reaktionsfähigen Derivats der Formel:

10 6 31

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- CONH

(XII)

worin Rp die für Fonnel'.(I) definierte Bedeutung hat und Y ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Carboxyl« gruppa ist_s mit einem Bsnzoylisocyanat der Formel

CO - N « C « O

34' η

(XIII)₈

worin η = 2 oder 3 ist und R₃₄ eine niedere Alkanoyloxygruppe ist, wobei mindestens zwei von ihnen an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, oder mit einem ßenzoyl» carbaraoylhslcgenid der Formel:

CONCOX

(XIV),

worin η und R_?4 die oben angeführte Bedeutung haben; R„ ^. eine niedere Alkylgruppc ist und X ein Halogonatom ist, und wenn nötig der Umwandlung von Y in ein Wasserstoffatom_e

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Im Rahmen der Erklärung dieses Verfahrens ist unter einem reaktionsfähigen Derivat eines oL -Aminobenzylpenicillins ein Derivat zu verstehen, in dem eine ©^-Arainogruppe aktiviert ist, beispielsweise durch den Einbau einer Trimethylsilylgruppe an die Aminogruppe.

Die betreffende Schutzgruppe für Y in Formel (XII) und eine Technik für die Entfernung der Schutzgruppe sind gleich denen, wie sie in der Erklärung hinsichtlich der Formel (III) erläutert wurden. Im Falle der Reaktion mit einem Benzoylisocyanat der Formel (XIII) wird ein Penicillansäurederivat der Formel (XV), worin R₁ ein Wasserstoffatom ist, erzeugt. Wird ein Benzoylcarbamoylhalogenid der Formel (XIV) umgesetzt, wird das Derivat der Formel (XV), worin R₁ eine niedere Alkylgruppe ist, erzeugt.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Das für diese Reaktion geeignete Lösungsmittel ist ein inertes organisches Lösungsmittel wie Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan, Chloroform, Acetonitril, Aceton, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Dioxan oder dergleichen. Dedes mit Wasser mischbare Lösungsmittel kann als wäßriges Gemisch verwendet werden.

Die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt, was von den betreffenden Reaktanten und dem verwendeten Lösungsmittel abhängt. Die Reaktionstemperatur liegt jedoch im allgemeinen im Bereich von -30 ... 35 °C_# vorzugsweise zwischen -10 und 20 C. Die Reaktionsdausr schwankt zwischen einem Mehrfachen von 10 Minuten bis zu einem Mehrfachen von 10 Stunden, je nach der angewandten Temperatur und dam ange-

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wandten Lösungsmittel« Im allgemeinen wird die Reaktion ,-jedoch bei einer zwischen -30 und 35 C liegenden Temperatur in einem Zeitraum von einem Mehrfachen von 10 Minuten o*o 24 Stunden, vorzugsweise bei -10 ,.. 20 ⁰C 0,5 ·,, 5 Stunden lang durchgeführte

Die Isolierung einer Zielverbindung aus dein Reaktionsgemisch kann mit Hilfe jeder herkömmiicherweise für die Isolierung eines Penicillins angewandten Technik erfolgen, z, B. durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel wio Dichlormethan, Chloroform odor Äthylacetat, und Chromatographie auf Silicagol, einem Ionenaustauscherharze einem vernetzten Dextran, einem hochporösen Polymer von Styrol oder Acrylester oder dergleichen«,

Gemäß einem anderen erfindungagemäßon Aspekt wird ein Ver~ fahren für die Herstellung eines Penicillansäurederivats der Formel (I), worin R₂ ein Wasserstoffatom ist und R₃ eine niedere Alkanoyloxygruppe ist, oder seines Salzes zur Verfugung gestellt« Dieses Verfahren sieht die Umsetzung eines oi -Ureidobenzylpenicillins der Formel

HNCONH I^Rl

COHNH.

^CH3 CH₃

COOY

(XVI)

worin R₁ die oben für Formel (I) definierte Bedeutung hat_e R^₀ ein Wasserstof fatorn ist hnd Y ein Wasserstoff atom oder eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe ist, oder ©eines reaktionsfähigen Derivats mit einem Benzoylhalogonid dor Formel

22.1.1980

4 Π Δ O 4 AP C 07 D/210 631

I U 6 3 1 - 22 - 54 921/12

<^R34>

34>n

worin η und R₃₄ die oben für Formel (XIII) definierte Bedeutung haben und X ein Halogenatom ist, und wenn nötig, die Umwandlung von Y zu einem Wasserstoffatom vor, um ein Penicillansäurederivat der Formel (XV), worin R₂ ein Wasserstoffatom ist, oder sein Salz zu gewinnen.

Bei dem reaktionsfähigen Derivat des «£-Ureidobenzylpenicillins der Formel (XVI) handelt es sich um ein Derivat des Penicillins, dessen terminale Aminogruppe zu einer reaktionsfähigen Form aktiviert wurdet Beispielsweise kann die Aktivierung durch die Einführung einer Trimethylsilylgruppe erfolgen.

Die passende Schutzgruppe für Y in Formel (XVI) und eine Technik für die Entfernung der Schutzgruppe, die sich für dieses Verfahren eignen, sind die gleichen, wie sie für Formel (III) erläutert wurden.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel ausgeführt. Das für diese Reaktion geeignete Lösungsmittel ist ein inertes organisches Lösungsmittel wie Dichlorraethan, 1,2-Dicnloräthan, Chloroforßi, Acetonitril, Aceton, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Dioxan und dergleichen. Dedes mit Wasser mischbare Lösungsmittel kann in Form eines wäßrigen Gemische verwendet werden.

22.1.1980 AP C 07 D/210 - 23 - 54 921/12

Die Umsetzung wird im allgemeinen unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur in Abhängigkeit von den betreffenden Reaktanten und dem verwendeten Lösungsmittel ausgeführt. Die Reaktionsterüperatur liegt jedoch gewöhnlich im Bereich zwischen -10 C und Umgebungstemperatur^ vorzugsweise zwischen O und 10 °C_e

Die Reaktionszeit schwankt zwischen einem Mehrfachen von 10 Minuten bis zu einem Mehrfachen von 10 Stunden,, je nach der Temparatur und dem verwendeten Lösungssaittel«. Die Reaktion wird allerdings gevvonniich im Bereich' zwischen -10 C und Umgebungstemperatur 1 «_#φ 43 Stunden lang, vorzugsweise bei O _βββ 10 ⁰C 1 «.«,„ 10 Stunden lang durchgeführt»

Die Isolierung einor Zielvsrbindung von dem Reaktionsgemisch kann mit Hilfe einer beliebigen, herkömmlicherweise für die Isolierung von Penicillin angewendeten Technik erfolgen, beispielsweise durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform oder Äthylacetat; und Chromatographie- auf Silicagsl_e einem Ionenaustauscherharz, einem vernetzten Dextran, einem hochporösen Polymer wie Styrol odor Acrylester oder dergleichen*,

Ein optisches Isomer wie D~ oder L -Isomer der Zielverbin·= dung aer Formel (I) ksnn mit Hilfe einer optisch aktiven Ausgangeverbindung wie einer Aminosäure oder einer substituierten Ureidophc-nylessigsäurej dis durch eins gewöhnliche optische Auflöoungstechnik hergestellt vmrüQg zum Baicpiel eine von 3„ P. Greenstein* M, Winitζ in "Chemistry of tha Amino Acids" (Chemie dar Aminosäuren);, Bd_e l_s S_a 7l5-76O_e Oohn Wiley and Sons_p N« Y, (1961) erläuterte Technik* gewonnen vverden_e

22.1.1980 AP C 07 D/210 2106 31 -24- 54 921/12

Die erfindungsgeraäße Zielverbindung kann zu den verschiedensten pharmazeutischen Präparaten formuliert werden, die für verschiedene Verabreichungswege, wie sie auch für andere Penicillinverbindungen angewendet werden, geeignet sind. Daher betrifft auch ein Aspekt der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung für Menschen oder Tiere. Das Präparat wird durch Verwendung eines herkömmlichen pharmazeutischen Trägermittels, Verdünnungsmittels und/oder Arzneimittelträgers hergestellt«

Für die Injektion kann insbesondere eine Emulsion, Lösung oder Suspension in einem wäßrigen oder öligen Vehikel formuliert werden. Suppositorien sind durch die Verwendung eines herkömmlichen Suppositorienausgangsmittels wie Kokosnußöl oder andere Glyceride auch möglich.

Der Gehalt der aktiven Verbindung wird je nach dem Verabreichung swege unterschiedlich ©ein, liegt aber gewöhnlich über 0,1 %_# d. h. zwischen 5 und 99 %, vorzugsweise zwischen 10 und 60 %»

Die Verabreichungsmenge für einen Menschen liegt normalerweise zwischen 100 und 3000 mg pro Tag für einen Erwachsenen, Die Verabreichung einer zwischen 500 und 2000 mg pro Tag liegendeaMenge ist für einen Erwachsenen am besten, allerdings wird die Menge je nach Körpergewicht, Alter, Symptom, Verabreichungsweg oder Häufigkeit der Verabreichung unterschiedlich sein.

Die Mindestinhibitionskonzeniration (MIC) für verschiedene Arten von Bakterien wurde in bezug auf verschiedene erfindungsgemäße Verbindungen und Carbenicillin (Carboxybenzyl-

22_ele1930 AP C 07 0/210 25 - 54 921/12

penicillin) bestimmte und die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt« Es wurden folgende Verbindungen getestet:

(1) 6-/^D(-)-^~ { 3-(2_i,3-Dihydroxybsnzoyl)-l='Ureidoj -.« phenylacetamido/penicillansäuree

(2) 6-./d(-.)~pc.«. { 3-(3_#4-Dihydroxyben2oyl)-l-ureidoj -p phenylacetaraido/penicillansäure·

(3) 6-/D(-)-o£- ^3»(3₈4«Dihydroxyben2oyl)»l~ureidoj ~ο (4~hydroxyphenyl)acetamido/penicillansäure»

(4) 6-/D(~)-£>4 » { 3«(3,4_t5~Trihydroxybenzoyl)«»l-ureidoj phenylacetamido/penicillansäure«

(5) 6~/D(~)-t>£~ I 3~(3_r4-»Dihydroxybenzoyl)~3-raethyl~lureido^ -o£ -(4-hydroxyphünyl)acetaiKido/penicillansäure_e

(6) 6"/^D(-°)° oi" £ 3«-(3_f4«.pihydroxybsn2:oyl)-3"methyl«»l.-ureido} -c^-phenylacetaraido/penicillansäure.

(7) 6~/D(~ )" "$*£·= £3-(3,4,5-Trihydroxyben2oyl)-3--methyl·· 1-ureido j « ^."»phenylacotamido/penicillansäure.

(8.) 6»/D(-)-pd- f 3-(3,4-Dihydroxybanzoyl)-3-äthyl-l-. ureide I "cil-phenylacetamido/penicillansaure,

(9) 6"/D(-)-oi- l3-(3,4-0iacetoxybenzoyl)-3-methyl-l<ureidoj -fi.-phenylacetamido/penicillansäure;

(10) 6-/⁰C")-^-" ^ 3-(3_f4-Diacetoxybenzoyl)-3-methyl-lureidoj -*i.«(4-hydroxyphenyl)aceta.mido/penicillansäure.

(11) 6~/D(~)-o£- { 3-(3_e4-Diacetoxybenzoyl)-l«ureidc3-<^ phenylacetamido/penicillansaure.

(12) 6-/0(-)"«^- ί 3-(3_e4-DiacetoxyberiZoyl)-l-ureidoJ-oi« (4-hydroxyphenyl)ecetamido/penicillansäure*

(13) 6«/^D("0-c^~ ί 3«(3»4_i5»Triacetoxybenzoyl)-.1.-ureidoj « vi'-phenylacetamido/penicill^nsäure.

22.1.1980 AP C 07 D/21O 2 1 0 6 31 - 26 - 54 921/12

Die Verfahren für die Herstellung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen werden anhand der folgenden Beispiele erläutert:

Beispiel 1;

(1) Oxalylchlorid (10,1 g) wurde zu einer Lösung von 3,4-Diacetoxybenzamid (7,5 g) in 1,2-Dichloräthan (80 ml) unter Rühren und Kühlen gegeben. Das Gemisch wurde langsam auf die Rückflußtemperatur erwärmt und 13 Stunden lang unter Kochen am Rückfluß umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurden das Lösungsmittel und das überschüssige Oxalylchlorid unter reduziertem Druck abdestilliert, um 3_#4-D±acetoxybenzoylisocyanat zu gewinnen» das in wasserfreiem Dichlormethan (40 ml) für die anschließende Reaktion gelöst wurde.

(2) N,O-Bis(tri;nethylsilyl)acetamid (40 ml) wurde tropfenweise zu einer Suspension von Ampicillintrihydrat (12,8 g) in wasserfreiem Dichlormsthan (100 ml') bei Raumtemperatur gegeben, und anschließend wurde gerührt, bis das Gemisch klar war. Die vorher nach (1) oben hergestellte Lösung in Dichlormethan wurde tropfenweise zu der gewonnenen klaren Lösung gegeben, wobei deren Temperatur zwischen 5 und 10 C gehalten wurde, worauf das Gemisch bei der gleichen Temperatur 2 Stunden lang gerührt wurde. Danach wurde das Gemisch unter reduziertem Druck bei Raumtemperatur zur Trockne eingedampft, und zu dem Rückstand wurde wasserfreies Methanol gegeben, und das Gemisch wurde erneut unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft« Zu dem Rückstand 'wurden Äthylscetat (300 ml) und kalte 2JM Chlorwasserstoff» säure (100 ml) gegeben, und die organische Schicht wurde

22 .1-. 1980 AP C 07 D/210 - 27 - 54 921/12

abgetrennt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und dreimal mit einer kalten gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat in einer Gesaratmenge von 200 ml extrahiert« Die zusammengenommene wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat (200 ml) gewaschen und nach der Einstellung ihres pH-Wertes auf 2,5 mit kalter 2N Chlorwasserstoffsäure erneut mit Äthylacetat (150 tnl) extrahiert« Die abgetrennt© organische Schicht wurde mit kalter gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen., über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet» mit Aktivkohle behandelt und durch Eindampfen unter reduziertem Druck bei Raumtemperatur eingeengt. Der Rückstand wurde mit n~Hexan (80 n?l) behandelt und ergab 8,0 g 6~Γθ(»)~^- ^3(3,4-Diaceto-xybenzoyl)-l-ureido] -^-phenylacetamidoJ penicillansäure in Form schwach gelber amorpher Feet stoffe« TCL: Rf 0,43, Träger: Silicagel 60 Fp₅₄ (eine von

E· Merckj Darmstadt, hergestellte vorbeschichtete· Platte) Entwickler: Äthylacetat-Äthanol«

Essigsäure (25:5:1 Volumenanteile)

IR-Spektrum: ^KBr

»-w(^cm ) 3700-2300, 1770, 1700-1620, 1525,

IH O X

1490

NMR-Spektrum: (DMSO-dg, 60 MHz)/(ppm) 1,42 (3H_fs), 1,54 (3H,s). 2₉28 (6H,s), 4,23 (lH,s)_e5,3-6,1 (3H,ra), 7,0-8,0 (8H,m).

In 30 ml Methanol wurde in Beispiel 1 gewonnene 6-£b(-)-ρί. (3 j4-Diacetoxyben2:cyl)~l-uFQido$ - ^.

22.1.1980 AP C 07 D/210 631 - 28 - 54 921/12

penicillansäure (2,0 g) gelöst, und 3,7 ml methanolisches Ammoniak (0*075 g/ml) wurden tropfenweise der Lösung unter Rühren zugesetzt, wobei ihre Temperatur im Bereich von -15 ... -10 ⁰C gehalten wurde. Das Rühren wurde 75 Minuten lang fortgesetzt„ wobei die Temperatur des Gemischs langsam auf etwa O C zur Beendigung der Reaktion ansteigen konnte. Anschließend wurde das Reaktionsgeraisch zu einem Gemisch von 150 ml 5%iger wäßriger Chlorwasserstoffsäure und 150 ml Äthylacetat unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser gegeben. Die organische Schicht wurde von dem Gemisch abgetrennt und mit 100 ml kalter gesättigter wäßriger Lösung von Natriumhydrogencarbonat extrahiert. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat gewaschen und nach dem Einstellen ihres pH-Wertes auf 2,5 mit kalter 2H Chlorwasserstoffeäure erneut mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit einer kalten gesättigten wäßrigen Natriuachloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen bei Raumtemperatur unter reduziertem Druck eingeengt. Der Röckstand wurde mit 80 ml η-Hexan behandelt und ergab 1,2 g 6- £o(-)-cd- { 3-(3,4-Dihydroxybenzoyl)~lureido) -oc-phenylacetamidoj penicillansäure in Form eines schwach gelben amorphen Feststoffes.

TCL: RF 0,39, Träger: Silicagel 60 F|₅₄ (eine von

E. Merck, Darmstadt, hergestellte vorbeschichtete Platts) Entwickler: Äthylacetat-Äthanol-Essigsäure (25:5tl Voluraenanteile) .

IR-Spektrum: yKBr ₁

_Wax(cm~^λ) 3700-2300, 1770, 1740, 1690-1620,

1550-1480.

22.1.1980

AP C 07 D/210

54 921/12

NMR-Spektrum: (DMSO-dg, 60 MKz) cf (ppm) l_e41 (3H_fs) i_a5Z

(3H₉S) _e 4,22 (lH,s)_e 5..3-6",O (3H,m), 6_e6-7_s7 (8H_em)

UV-Spektrum: (C₂H₅OH) / rcax (nm) 260, 295 Farbreaktion mit Eisen(III)-chlorid: positiv (dunkelgrün)

Die in Bsicpiel 1 (2) angewandte Verfahrensweise wurde mit dem Unterschied wiederholt _e daß Amoxicillintrihydrat (.13,1 g) anstelle von Ampicillintrihydrat (12_S8 g) zur Gewinnung von 9„0 g 6- £'D(-)-<?C- { 3~(3,4-D±acetoxybenzQyl) -1-ureidoJ ~«i •=(4-hydroxyphenyl)acetaraidoJ penicillansäure in Form eines hellgelben amorphen Feststoffes verwendet wurde*

RF 0,40_e Träger: Silicagel 60

TCC

IR-Spektrum NMR-Spektrum

(^{eine von} E« Merck, Darrastadt_c hergestellte vorbeschichtete Platte) Entwickler: Äthylacetat-Äthanol«Essig-

säure (25:5:1 Volumenanteile)

II! £J Λ

_m-i _37OO._{22;oo 1770 17io}_₁₆₃o, 1550-1450

(DMSO-dg, 60 MHz), cf(ppm) 1,47 (3H,s)_a 1,55 (3H,s)₈ 2_S28 (6H,8),.4,24 (lH,s), 5,3-ö_a0 (3H.RS) 6,6-8,2 (7H,m).

22.1.1980 AP C 07 D/210 - 30 - 54 921/12

Beispiel 4t

Die in Beispiel 2 angewandte Verfahrensweise wurde wiederholt, nur wurde die in Beispiel 3 gewonnene 6- Cd{-)-pC - £ 3-(3,4-Diacetoxybenzoyl)-l-ureido) -öi-(4-hydroxyphenyl) acetamido^ penicillansäure (2,0 g) anstelle von 6~/"D(-)-ei--{3-(3,4-Diacetoxybenzoyl)»l-ureido J - oi-phenylacetamidoj? penicillansäure (2,0 g) zur Gewinnung von 1,1 g 6-£D(~)-^- ^3-(3,4-Dihydroxybenzoyl)-l«=ureido3-ⁱ!3i-(4-hydroxyphenyl) acetaraidoj penicillansäure in Form eines hellgelben amorphen Feststoffes verwendet.

TLC: RF 0,35, Träger: Silicagel 60 F₂₅₄ (eine von

E, Merck, Darmstadt, hergestellte vorbeschichtete Platte) Entwickler:Äthylacetat-Äthanol-Essig-

säure (25:5:1 Volumenanteile)

IR-Spektru;n:ir (cm""¹) 3700-2300, 1770, 1740-1630,

l«l ei Λ

1560-1480

NMR-Spektrus: (DMSO-dg, 60 MHz)cT(ppm) 1,43 (3H,s), 1,57

(3H,s), 4,22 (IH,s), 5,3-5,9 (3H,m), 6,5-7,6 (7H,m).

UV-Spektrum: (C₂H₅OH) /i max (nm) 266, 295 Farbreaktion mit Eisen(III)-chlorid: positiv (dunkelgrün)

Beispiel 5:

(1) Die in Beispiel 1 (1) angewandte Verfahrensweiso wurde wiederholt, nur wurden 3,4,5-Triacetoxybenzamid (8,0 g) und Oxalylehlorid (8,6 g) amstelle von 3,4-DiQcetoxyben2amid

22.1.1980 AP C 07 D/210 2100 31 - 31 - . 54 921/12

(7,5 g) und Oxolylchlorid (10,1 g) zur Gewinnung einer Lösung von 3,4,5-Triacetoxybenzoylisocyanat in wasserfreiem Dichlormethan (40 ml) verwendet.

(2) AmpiGillintrihydrat (10,9 g) wurde mit dem in (1) oben gewonnenen Isocyanat in einer Weise wie in Beispiel 1 (2) oben umgesetzt, um 5,0 g 6-£d(~)-&- [ 3-(3,4,5-Triacetoxy~ benzoyl)~l-ureidoj ~ ίΚ-phenylacetamido} penicillansäure als schwachbraunen amorphen Feststoff zu gewinnen«

TLC: Rf 0,41, Träger: Silicagel 60 F054 (ein© von

E. Merck, Darmstadt, hergestellte vorbeschichtete Platte)

Entwickler: Äthylacetat-Äthanol-Essigsäure (25:5:1, Volumenanteile)

IR-Spektrum ^ (cm ") 3700-2300, 1775, 1700-1600, 1520, max ₁₄₈₅

NMR-Gpektrum: (DMSO-dg, 60 MUz), <f (ppm) 1,46 (3H,s), 1,55 (3H,s), 2,30 (9H₇S), 4,25 (IH,2), 5,3-6,1 (3H,m), 7,2-7,7 (5H₁Jn), 7,83 (2H,s).

In Eeispiel 5 gewonnene 6-Γθ(-)-<?£- | 3-(3,4,5-Triacetoxybenzoyl)-l-ureido^ -«»C-phenylacetamidoJpenicillansäure (2,2 g) wurde in Methanol (30 ml) gelöst, und zu der Lösung wurden tropfenweise 3,7 ml methanolisches Ammoniak (0,075 g/ml) unter Rühren und Halten der Temperatur zwischen -15 und -12 C gegebene Das Rühren wurde weitere 40 Minuten lang fortgesetzt, wobei die Temperatur des Gemischs allmählich auf -9 β.. -8 C zur^Beendigung der Reaktion ansteigen konnte. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch zu

22.1.1980 AP C 07 D/210 1 - 32 - 54 921/12

einem Gemisch aus 5/oiger Chlorwasserstoffsäure (150 ml) und Äthylacetat (150 ml) unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser gegeben. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit kalter gesättigter vväSr^ger Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) extrahiert. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat gewaschen und nach der Einstellung ihres pH-Wertes auf etwa 2,5 mit kalter 2N Chlorwasserstoffsäure erneut mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit kalter gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels bei Raumtemperatur und unter reduziertem Druck wurden 20 ml Äthylacetat zu dem Rückstand gegeben, und die unlöslichen Feststoffe wurden abfiltriert.Das Filtrat wurde mit n-Hexan (100 ml) trituriert und ergab 1,0 g 6-»CD(-)- rf,- I 3-(3,4,5-Trihydroxybenzoyl)-l-ureidoj-c£- phenylacetapidoj penicillansäure in Form eines hellgelben amorphen Feststoffes.

TLC: Rf 0,34, Träger: Silicagel 60 F₂54 (^{eine von}

E. Merck, Darmstadt, hergestellte vorbeschichtete Platte) Entwickler: Äthylacetat-Äthanol-Essigsäure (25:5:1, Volumenanteile)

IR-Sp3ktrum:y^KBr (cm"¹) 3700-2300, 1770, 1750-1630, ^maX 1560-1470

NMR-Spektrutu: (DMSO-dg, 60 MHz), c*"(ppm) 1,42 (3H,s), 1,53 (3H,s), 4,23 (IH,s), 5,3-7,0 (3H,m), 6,8-7,7 (7H,m).

UV-Spektrum: (C₃H OH), ji max (nm) 268 Farbreaktion mit Eisen(III)-chlorid: positiv (dunkelblau)

22.1.1980 AP C 07 D/210 631 210 6 31 » 33 - 54 921/12

Beispiel 7:

(1) Oxalylchlorid (5,3 g) wurde zu einer Lösung von 2,3-Diacetoxybenzamid (4,0 g) in 1,2-Dichloräthan (40 ml) unter Rühren und Kühlen gegeben. Das Gemisch wurde langsam bis zu einer Rückflußtemperatur erhitzt und 10 Stunden lang zur Reaktion unter Rückfluß gekocht« Danach wurden das Lösungsmittel und das überschüssige Oxalylchlorid unter reduziertem Druck abdestilliert, um 2,3-Diacetoxybenzoylisocyanat zu gewinnen, das für die anschließende Reaktion in wasserfreiem Dichlormethan (40 ml) gelöst wurde.

(2) U,O-BisJtrimethylsilyl)acetamid (19 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise zu einer Suspension von D(-)-Phenylglycin (5,3 g) in wasserfreiem Dichlormethon (100 ml) mit Raumtemperatur gegeben, worauf gerührt wurde, bis das Gemisch klar wurde. Die vorher unter (1) gewonnene Lösung wurde tropfenweise zu der klaren Lösung bei einer zwischen 5 und 10 ⁰C liegenden Temperatur gegeben. Mach l/2stün~ digem Rühren des Gemischs bei der gleichen Temperatur wurde es bei Raumtemperatur unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Dem Rückstand wurde wasserfreies Methanol zugesetzt, und es folgte Eindampfen bis zur Trockne unter reduziertem Druck. Zu dem Rückstand wurde kalte verdünnte wäßrige Chlorwasserstoffs"äure (200 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 5 ... 10 Minuten lang gerührt. Die entstandenen weißen Präzipitate wurden durch Filtration gesammelt und in einer kalten gesättigten wäßrigen Natriurnhydrogencarbonatlösung (250 ml) gelöst, und die unlöslichen Substanzen wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit Äthylacetat (250 ml) gewaschen, und nach der Einstellung seines pH-V/_ertes auf etwa 2,5 mit Hilfe kalter 2N Chlorwasserstoffsäure. wurden die entstandenen weißen

22.1.1980 AP C 07 D/210 631 - 34 - 54 921/12

Präzipitate durch Filtration gesammelt, mit Wasser und danach mit Diäthyläther gewaschen und bei Raumtemperatur luftgetrocknet, um 4,5 g D(-)-_<ji-/'3-(2_#3-Diacetoxybenzoyl)- 1-ureidoJ -^-phenylessigsäure in Form eines weißen Pulvers zu gewinnen. Schmelzpunkt 200 ... 201⁰C (Zersetzung).

Analyse:

Berechnet für ^C20^Hi8^N2°0^{: C}' ⁵⁷'^{97; H}» ⁴'³⁸»'

. . N, 6,75 (%)

Gefunden: C, 57,64; H₁ 4,39;

N, 6,65 (%)

(3) D(.-)-o£- r3-(2,3-Diacetoxybenzoyl)-l-ureido_j7 -aC -phenylessigsäure (2,0 g) wurde in Methanol (20 ml) suspendiert, und äor Lösung wurde tropfenweise 29%iges wäßriges Ammoniak (2,5 ml) unter Kühlen in Eiswasser zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 5 ... 10 ⁰C geführt und bei Raumtemperatur unter reduziertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurden Äthylacetat (50 ml) und eine kalte gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) gegeben. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, und ihr pH-Wert wurde nach der Entfernung der unlöslichen Substanzen durch Filtration mit Hilfe kalter 2N Chlorwasserstoffsäure auf 2,5 eingestellt. Das entstandene weiße Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser und anschließend mit Diäthyläther gewaschen und luftgetrocknet und ergab 1,4 g D(-)-o£~ Z 3-(2,3-Dihydroxybenzoyl)-l-ureido7 -oC ~ phenylessigsäure in Form eines weißen Pulvers. Schmolzpunkt 211 ... 212 ⁰C (Zersetzung).

22.α.1980 AP C 07 D/210 - 35 - 54 921/12

Analyse:

Berechnet für ^c ₁₆ ^H14^N2°6^H2^{0: C| 55}'^{17; H}» ⁴*63;

N, 8,04 (%) Gefunden: C, 55_f44; H, 4,38;

H₁ 8,08 (Z)

(4) D(-)-<?4- £3-(2,3-Dihydroxybenzoyl)~l--ureidoJ -oC-phenylessigsäure (1,0 g) und 1-Hydroxybenztriazol (0,41 g) wurden in wasserfreiem Totrahydrofuran (100 ml) gelöst, und der Lösung wurde tropfenweise bei 0 ... 5 C eine Lösung von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (0,75 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt, wobei seine Temperatur allmählich auf Raumtemperatur ansteigen konnte, und nach etwa 2,5 Stunden wurde der sich absetzende Dicyclohoxylharnstoff durch Filtration entfernt. Das l-Benztriazolylester von D(-)-^" - £3~(2,3-°Dihydroxybenzoyl)-l-ureidoj7 -&- -phenylessigsäure enthaltende Filtrat wurde für die anschließende Reaktion verwendet.

(5) N,0-Bis(trimethylsilyl)acetamid (3,0 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei 15 ... 20 ⁰C zu einer Suspension von 6~Aminopenicillansäure (1,30 g) in wasserfreiem Dichlormethan (50 ml) gegeben, worauf bis zum Klarwerden des Gemischs gerührt wurde. Zu der klaren Lösung wurde tropfenweise die vorher unter (4) gewonnene Tetrahydrofuran-Lösung gegeben, wobei die Temperatur auf 5 ... 10 C gehalten wurde. Anschließend ivurde das Gemisch bei Raumtemperatur unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand, dom wasserfreies Methanol zugegeben worden war, wurde wieder unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampfte Zu dem Rückstand wurden Mthylacetat (150 ml)

22.1.1980 AP C 07 D/210 631 210631 - 36 - 54 921/12

und kalte IN Chlorwasserstoffsäure (100 ml} gegeben, und danach wurde die organische Schicht zurückgewonnen. Die organische Schicht wurde mit einer kalten gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dreimal rait einer kalten gesättigten wäßrigen Matriumhydrogencarbonatlösung in einer Gesamtmenge von 150 ml extrahiert. Die entstandene wäßrige Schicht wurde mit Äthyiacetat (150 ml) gewaschen und nach der Einstellung ihres pH-Wertes auf etwa 2,5 mit Hilfe kalter 2N Chlorwasserstoffsäure erneut aus Äthylacetat (150 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer kalten gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 80 ml η-Hexan behandelt, um 1,0 g 6- Z"D(-)- <*L- £3-(2,3-Di- hydroxybenzoyl)-l-ureidoj ~d- phenylacetamidoj penicillansäure in Form amorpher weißer Feststoffe zu gewinnen. TLC: Rf 0,37, Träger: Silicagel 60 F054 (^{eine von}

E. Merck, Darmstadt, hergestellte vorbeschichtete Platte)

Entwickler: Äthylacetat-Äthanol-Essigsäure (25:5:1, Volumenanteile)

IR-Spektrunu-j/ _(cm-ij 3700-2300, 1770, 1745-1625.

IM CIX

1560-1450

NMR-Spektrum: (DMS0-d₆, 50 MHz) /"(ppm) 1,41 (3H,s), 1,56 (3H,s), 4,23 (IH,s), -5,3-6,0 (3H,m), 6,6-7,7 (8H,m).

UV-Spektrum: (C₂H₅OH) /\ max (nm) 254, 322 Farbreaktion mit Eisen(III)-chlorid: positiv (dunkelgrün)

22.1.1980 AP C 07 D/210 210 6 31 - 37 - 54 921/12

Beispiel 8:

(1) Eine Lösung von Triethylamin (6,04 g) in wasserfreiem Dichlormethan (20 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfen» weise zu einer Lösung von N-Methyl-S^-diacetoxybenzamid (15,0 g) und Trimethyisilylchlorid (6,49 g) in wasserfreiem Dichlormothan (70 ml) gegeben. Nach-dem das Gemisch 20 Minuten lang am Rückfluß gekocht worden war, wurde eine Lösung von Phosgen (42 ml)in wasserfreiem Dichlormethan (82 ml) bei einer zwischen -5 und 5 C liegenden Temperatur zu dem Gemisch gegeben, dessen Temperatur dann allmählich bis auf Raumtemperatur ansteigen konnte. Überschüssiges Phosgen und verwendetes Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft, und es wurde rohes N-(3,4-DiacetoxybenzoylJ-N-methylcarbamoylchlorid gewonnen. Das Produkt wurde in kaltem wasserfreiem Dichlormethan (50 ml) gelöst und wurde nach der Entfernung unlöslicher Substanzen durch Filtration für die anschließende Reaktion zur Verfugung gestellt.

(2) N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (44,3 ml) wurde bei Raumtemperatur zu einer Suspension von D(-)-p-Hydroxyphenylglycin (15,40 g) in wasserfreiem Dichlormethan (150 ml) gegeben, und dem Gemisch wurde tropfenweise die Lösung von N-tS^-DiacetoxybenzoylJ-N-rnethylcarbamoylchlorid in wasserfreiem Dichlormethan, das zuvor unter (1) gewonnen worden war, unter Rühren zugesetzt. Nach l,5stündigem Rühren bei 5 ... 10 C wurde das Gemisch bei Raumtemperatur unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft, und nach der Zugabe von wasserfreiem Methanol zu dem Rückstand wurde das Gcjmisch erneut boi^Raumtemperatur unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft.

22.1.1930 AP C 07 D/210 631 - 38 - 54 921/12

Äthylacetat (500 ml) und kalte IN Salzsäure (80 ml) wurden zu dem Rückstand gegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die Schicht wurde mit einer kalten gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung (500 ml) gewaschen und dreimal mit einer kalten gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung in einer Gesamtmenge von 700 ml ' extrahiert. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde dreimal mit jeweils 100 ml Äthylacetat gewaschen und nach der Einstellung ihres pH-V7ertes mit kalter 2N Chlorwasserstoff säure auf etwa 2,5 erneut mit Äthylacetat extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit einer kalten gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft, um 14,5 g D(-)~c<-Z3-(3,4-Diacetoxybenzoyl)~3-methyi-l-ureidojj -c< -(4-hydroxyphenylessigsäure in Form eines schwach gelben Pulvers zu gewinnen. TLC: Rf O₄51, Träger: Silicagel 60 ^54 (^von E«i^v>

Darmstadt, hergestellte vorbeschichtete Platte)

Entwickler: Äthylacetat-Äthanol-Essigsäure (25:5:1, Volumenanteile)

IR-Spektrum:Y (cm"¹) 3700-2300, 1770, 1740, 1700-1680, max

1510

NMR-Spektrura: (DHSO-dg, 60 MHz) d" {ppm) 2,23 (68,s), 3,12

(3H,s), 5,23 (IH,dp = 7 Hz), 6,6-7,6 (7H,m), 9,50 (lH,d, 0 = 7 HzJ

Farbreaktion mit Eison(III)-chlorid: positiv

(3) Zu einer Llsung von D(-)-o£- /*3*(3,4-Diacetoxybenzoyl)-3-rnethyl-l-üreidoJ - c<-(4-hydroxyphenyl)essigsäure (2,0 g) in Methanol (20 ml) wurde unter Kühlen mit Eiswasser

22.1.1930 AP C 07 D/210 - 39 - 54 921/12

29/oiges wäßriges Ammoniak tropfenweise gegeben, worauf das Gemisch 30 Minuten lang gerührt und seine Temperatur zwischen O und 5 C gehalten wurde. Nach der Zugabe von kalter IM Salzsäure (50 ml) wurde das Gemisch mit Äthylacetat (100 ml) extrahiert.Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit einer kalten gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (70 ml) extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Äthylacetat (100 ml) gewaschen.

Nach der Einstellung ihres pH-Wertes auf etwa 2,5 mit Hilfe kalter 2N Chlorwasserstoffsäure wurde die wäßrige Schicht erneut mit Äthylacetat (200 ml) extrahiert«, Die abgetrennte organische Schicht wurde mit einer kalten gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft, um 1,3 g D(-)-^ - t 3-(3,4-Ddhydroxybenzoyl)~3-methyl-l-ureidojf -ei. - (4-hydroxyphenyl) essigsäure in Form eines weißen Pulvers zu erhalten.

(4) D(-)-e<- /"S-iS^ -e<-(4-hydroxyphenyl)essigsäure (0,70 g), über Phosphorpentachlorid vollständig getrocknet, wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml), das l-!-!ydroxybenztriazol (0,30 g) enthielt, gelöst. Zu der Lösung wurden tropfenweise 8 ml einer Lösung von Ν,Ν'-Dic clohexylcarbodiimid (0,48 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran bei O C auf einem Eisbad unter einer Stickstoff aternosphäre gegeben. Das Rühren wurde 2 Stunden lang fortgesetzt, wobei die Temperatur langsam auf Raumtemperatur ansteigen konnte, und das entstandene Präzipitat (Ν,Ν'-Dicyclohexylharnstoff) wurde durch Filtration entfernt. Das l-Benzotriazolylester von D(-)~ot- C3-

22.1.1980 AP C 07 D/210 21 0.6.31 ~ ⁴⁰" 54 921/12

(3,4~Dihydroxybenzoyl)-3-methyl-l-ureidoJ7 -d-(4-hydroxyphenyl)essigsäure enthaltende Filtrat wurde für die folgende Reaktion bereit gestellt.

(5) N,0~Bis(trimethylsilyl)acetaraid (2,0 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei 15 ... 20 ⁰C zu einer Suspension von 6-Aminopenicillansäure (0,84 g) in wasserfreiem Dichlormethan (50 ml) gegeben, worauf das Gemisch gerührt wurde, bis es klar war. Zu der klaren Lösung wurde tropfenweise die zuvor unter (4) gewonnene Lösung in Tetrahydrofuran gegeben, wobei die Temperatur des Gemischs zwischen 5 und 10 C gehalten und anschließend 2 Stunden lang gerührt wurde. Danach wurde das Gemisch bei Raumtemperatur unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft und, nachdem wasserfreies Methanol zu dem Rückstand gegeben worden war, erneut unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Zu dem Rückstand wurden Äthylacetat (100 ml) und kalte IN Salzsäure (80 ml) gegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die Schicht wurde mit einer kalten gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dreimal mit einer kalten gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung in einer Gesamtmenge von 200 ml extrahiert. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat (150 ml) gewaschen und nach der Einstellung ihres pH-Wertes auf etwa 2,5 mit Hilfe von kalter 2N Chlorwasserstoffsäure erneut mit Äthylacetat (150 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer kalten gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Durch die Behandlung des Rückstandes mit 80 ml η-Hexan entstanden 0,7 g 6-/D(-)-o£- { 3-(3,4-Dihydroxybenzoyl)-3-m-3thyl-l-ureido j ~d- -(4«hydroxyphenyl) acetamido/penicillansäure in Ft>rm eines hellgelben amorphen Feststoffes.

22.1.1980

AP C 07 D/210 631

54 921/12

Rf 0,38, Träger: Silicagel 60 F₂54 (^{einQ von}

E. Merck, Darmstadt, hergestellte vorbeschichtete Platte)

Entwickler: Äthylacetat-Äthanol-Essigsäure (25:5:1, Volumenanteile)

KBr

^ _{cn'l_{) 3700}_2300, 1770, 1750-1620

NMR-Spektrum: (DMSOd_{6 f} 60 MHz) fT(ppm) 1,42 (3H,s), 1,55

(3H,s), 3,10 (3H,g), 4,20 (IH,s), 5,3-5,7 . (3H,m), 6,5-7,4 (7i!,m).

UV-Spoktrum: (Ο,Η,-ΟΗ) /1 max (nm) 275, 2SO (Schulter),

290 (,Schulter) Farbreaktion mit Eisen(III)-chlorid: positiv (dunkelgrün).

Beispiel 9:

(1) Die in Beispiel 8 (2) angewandte Verfahrensweise wurde wiederholt, nur wurde D(-)-Phenylglycin (14,00 g) anstelle von D(~)"p~Hydroxyphenylglycin (15,40 g) zur Gewinnung von 15 g D(-)-oL- [ 3-(3,4-Diacetoxybenzoyl)-3-methyl-l~ureidol -^-phenylessigsäure in Form eines schwach gelben Pulvers verwendet.

Rf 0,52, Träger: Silicagel 60 F₂₅₄ (eine von

E, Merck, Darmstadt, hergestellte vorbeochichtete Platte) Entwickler: Äthylacetat-Athanol-Essigsäure (25:5:1, Volumenanteile)

IR-Spektrurn:

(cm"¹) 3700-2400, 1775, 1740, 1700, 1510.

NMR-Spektrum: (DfiSG-d^ 60 MHz) cf (ppm) 2,29 (61-1,S), 3,12 (3H,s), 5,35 (lH,d, 0=7 Hz), 7,2-7,6 (SIMi). 9*65 (li!,d, D .» 7 Hz).

22.1.1980

AP C 07 0/210 631

210631 - ⁴² - ^{54 921/12}

Die oben genannte Verbindung wurde gleichfalls nach der folgenden Methode hergestellt. Zu einem Gemisch von Tetrahydrofuran (50 ml), Trimethylsilylchlorid (7 g) und D(-)--?C-(3-methyl-l-ureido)-©d-phenylessigsäure (6,4 g), die durch Umsetzen von (D(-)-Phenylglycin mit N-Methylisocyanat gewonnen worden war, wurde tropfenweise unter Rühren bei einer unter 10 ⁰C liegenden Temperatur Triethylamin (.6,4 g) gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch eine Stunde lang bei 40 ... 50 ⁰C gerührt und auf eine unter IO C liegende Temperatur gekühlt. Zu dem Gemisch Wurde tropfenweise eine Lösung von 3,4-Diacetoxybenzoylchlorid (7,9 g) in Tetrahydrofuran (20 ml} gegeben, und danach tiVurde das Gemisch 2 Stunden lang bei 50 ⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen auf eine unter 10 C liegenden Temperatur wurde dem Gemisch eine geringe Menge Methanol zugesetzt, und die unlöslichen Substanzen wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde bei Raumtemperatur unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde mit Hilfe der Säulenchromatographie auf Silicagel (Wako-Gel C-200, hergestellt von Wa ko Jünyaku K. K., Dapan) mit 3 ... 4 % Methanol in Chloroform gereinigt und ergab 5g des Produktes in Form eines weißen Pulvers.

(2) Die in ßoispiol S (3) angewandte Verfahrensweise wurde wiederholt, nur wurde D(-)-oi- C 3-(3,4-Diaceto;<ybenzoyl)-3-tsethyl-l-ureidoj -^-phenylessigsäure anstelle von D(-)-<<- |^3-(3,4-Diacstoxybenzoyl)-3-methyl-l-ureidoJ-</· -(4-hydroxyphenyl)essigsäure verwendet und das Produkt wie in Beispiel 8 (4) und (5) beschrieben behandelt, um 0,5 g 6-/b(-)-o</3-(3,4-Dihydroxybenzoyl)-3-methyl-l-ureidoJ— ek -phenylacetamido7penicillansäure in- Form eines schwach gelben amorphen Feststoffes zu gewinnen.

22.1.1980 AP C 07 D/210 631 210631 - 43 - 54 921/12

TLC: Rf 0,39, Träger: Silicagel 60 F054 (eine von

E₁ Merck, Darmstadt, hergestellte vorbeschichtete Platte) Entwickler: Äthylacetat-Αΐhanol~Essigsäure (25:5:1, Volumenanteile)

IR~Spektrum:V^^ (era"¹) 3700-2300, 1775, 1740-1620

NMR-Spektrum: (DMSO-d,., 60 MHz) (f (ppm) 1,41 (3H,s), 1,54 (3H,s), 3,10 (3H,s), 4,20 (IH,s), 5,3-5,8 (3H,m), 6,6-7,5 (8M,m).

UV-Spektrum: (,C₂H₅OH) Λ max (nm) 270, 295 Farbreaktion mit Eisen(III)-chiorid: positiv (dunkelgrün)

Beispiel 10:

(1) N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (11,8 ml) wurde zu einor Suspension von Amoxicillintrihydrat (10,00 g) in wasserfreiem Dichlormethan (70 ml) bei 15 ... 20 C gegeben, und anschließend wurde bis zur Erzielung eines klaren Gemische gerührt. Dem klaren Gemisch wurden tropfenweise 30 ml wasserfreie Dichlormethanlösung von N~(3,4-Diacetoxybenzoyl) -N-methylcarbamoylchlorid, hergestellt aus 4,00 g N-f-'ethyl-3,4~diacetoxybenzamid in dor in Beispiel S (1) angewandten Weise, zugesetzt. Nach 1,Sstündigem Rühren bei 5 ... 10 C wurde das Gemisch bei Raumtemperatur unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Dem Rückstand wurde wasserfreies Methanol zugesetzt, und das Gemisch wurde erneut zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft. Äthylacetat (200 ml) und kalte IN Salzsäure (50 ml) wurden zu dem Rückstand gegeben, und die organische Schicht wurdo zurückgewonnen. Die organische Schicht wurde mit "einer kalten gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung (2CO ml) gewaschen und dreimal

22.1.19S0

. AP C 07 D/210 631

2 1 0.6 31 - 44 - 54 921/12

mit einer kalten gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung in einer Gesamtmenge von 300 ml extrahiert. Die zusammengenommene wäßrige Schicht wurde zweimal mit jeweils 150 ml Äthylacetat gewaschen und nach der Einstellung ihres pH-Wertes auf etwa 2,5 mit Hilfe kalter 2N Chlorwasserstoffsaure erneut mit Äthylacetat extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit einer kalten gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über 'wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Die Behandlung des Rückstandes mit 50 ml η-Hexan ergab 6-A}(-)- <A— £3-(3,4-Diacetoxybenzoyl)-3-methyl-l-ureidoJ -d -(4-hydroxyphenyl)acetamidJ penicillansäure in Form eines weißen Pulvers.

TLC: Rf 0,40, Träger: Silicagel 50 F₂₅₄ (eine von

E. Merck, Darmstadt, hergestellte vorbeschichtete Platte) Entwickler: Äthylacetat-Äthanol-Essigsäure (25:5:1, Volumenanteile)

IR-Spektrum: y (cm"¹) 3700-2300, 1770, 1720-1620, 1510

IHCtA

NMR-Spektrum: . (DMSO-dg, 60 MHz) <f (ppm) 1,45 (3H,s), 1,57

(3^YH,s), 2,28 (6H,s), 3,11 (3H,s), 4,23 (IH,s), 5,3-5,8 (3H,tn), 6,6-7,8 )7H,m).

Beispiel 11:

Das in Beispiel 10 gewonnene weiße Pulver (1,0 g) wurde in Äthanol (30 ml) aufgelöst, und zu dieser Lösung wurde tropfenweise 29^iges wäßriges Ammoniak (0,47 ml) unter Kühlen mit Eiswasser gegeben» Nach einer Rührzeit von 30 Minuten bei 0 ... 5 C wurde die Lösung in kalte IN Salzsäure (50 ml) gegossen und mit Äthylacetat (1OQ ml) extrahiert. Die abge-

22.1.1980 AP C 07 D/210 2 1 0 6 3 1 -45- 54 921/12

trennte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und mit einer kalten gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) extrahiert. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat (50 ml) gewaschen und nach der Einstellung ihres pH-Wertes auf etwa 2,5 mit Hilfe von kalter 2N Chlorwasserstoff säure erneut mit Äthylacetat (100 ml) extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht . wurde mit einer kalten gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Die Behandlung des Rückstandes mit n-Hexan (50 ml) ergab 6-^D(-) - ei- £3~(3,4-Dihydroxybenzoyl)-3~methyl-l-ureidoJ -K-(4-hydroxyphenyl)acetamidJ peniclllansäure. Die IR-, NMR- und UV-Spektren sowie der Rf-Wert (TLC) und das Ergebnis dar Farbreaktion des Produktes mit Eisen(III-chlorid waren die gleichen wie die in Beispiel 8 (5) erzielten.

Beispiel 12:

Die in Beispiel 10 angewandte Verfahrensweise wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß anstelle von Amoxicillintrihydrat (10,00 g) Ampicillintrihydrat (9,64 g) zur Gewinnung von 6-£b(-)-oC - I 3-(3,4-Diacetoxybenzoyl)-3-methyl-1-ureidoJ -^-phenylacetamidoj penicillansäuro in Form eines weißen Pulvers verwendet wurde·?

TLC: Rf 0,44, Träger: Silicagel 60 F₂^. (eine von

E. Merck, Darmstadt, hergestellte vorbeschichtete Platte)

Entwickler: Äthylacetat-Äthanol-Essigsäure (25:5:1, Volumenanteilo)

22.1.19BB AP C 07 D/210 631 - 46 - 54 921/12

IR-Spektrum:V (cm"¹) 3700-2300, 1780, 1720-1620, 1510 i max

NMR-SpektruHi: (CDCL₃, 60 MHz), ei (ppm) , 1,48, (5H,s), 2,27

(6H,s), 3,18 (3H,s), 4,34 (IH,s), 5,35-5,75 (3H,m), 7,1-7,6 (8H,m).

Beispiel 13_t:

Zu einer Methanollösung (5 ml) von in Beispiel 12 gewonnener 6-/*D(-)-pc - I 3-(3,4-Diacetoxybenzoyl)-3-methyl-l-ureidoJ ~@C -phenylacetaiT)ido"J penicillansäure (1,0 g) wurden unter Rühren tropfenweise 3 ml methanolisches Ammoniak (0,075 g/ml) gegeben, wobei die Temperatur zwischen -15 und -10 C gehalten wurde und anschließend bei der gleichen Temperatur 20 Minuten lang gerührt wurde. Danach wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch von 5^igsr Chlorwasserstoffsäure (20 ml) und Äthylacetat (20 ml) unter Kühlen mit Eiswasser und Rühren gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die zurückbleibende wäßrige Schicht wurde erneut mit 20 *nl Äthylacetat extrahiert, und die abgetrennte organische Schicht würde mit der zuvor abgetrennten organischen Schicht zusammengenommen. Die zusammengenommene Schicht wurde mit Wasser gewaschen und mit einer kalten gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) extrahiert. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat gewaschen und nach Einstellung ihres pH-V.Ortes auf etwa 2,5 mit Hilfe von kalter 2N Chlorwasserstoffsäure erneut mit Äthylacetat (30 ml) extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Die Behandlung mit n-Hexon (50 ml) ergab 6-/P(~)-<^·- ί 3-(3,4-Dihydroxybenzoyl)3-methyl-l-ureidoj -«£.-> phenylacetaiTiidoJ penicillansäure. Die IR-, NMR- und UV-Spektren sov;ie der Rf-Wert (TLC) und das Ergebnis der Färb-

22.1.1980

AP C 07 D/210 631

210631 - ⁴⁷ - ^{54 921/12}

reaktion des Produktes mit Eisen(IIl)-chlorid warden die gleichen wie das in Beispiel 9 (2) gewonnenen Produktes.

Beispiel 14:

(1) Die in Beispiel 8 (1) angewandte Verfahrensweise wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß N-Äthyl-3,4-diacetoxybenzamid (15,84 g) zur Gewinnung von N-(3,4-DiacetoxybenzoylJ-N-äthylcarbamoylchlorid verwendet wurde. Das Produkt wurde mit D(-)-Phenylglycin (14,00 g) umgesetzt und wie in Beispiel 8 (2) behandelt und ergab 14,00 g D(-)-c?C- t 3-(3,4~Diacetoxybenzoyl)-3~äthyl~l-ureido;j~<^~ phenylessigsäure.

TLC: Rf 0,54, Träger: Silicagel 60 F₂54 (^{eine von}

E. Merck, Darmstadt, hergestellte vorbeschichtete Platte)

Entwickler: Äthylacetat-Äthanol-Essigsäure (25:5:1, Volumenanteile)

KBr '

IR-Spoktrum:y _(cm-lj ₃₇₀₀_₃200, 1775, 1750, 1700, 1510

Πί Cl r\

NMR-Spektrum: (CDCl₃, 60 MHz) cT(ppm) 1,10 (3H,t, 0=7 Hz), 2,28 (6H,s), 3,75 (2H, q, D = 7 Hz), 5,53 (IH, d, D = 6,5 Hz), 7,2-7,5 (8H,m), 9,70 (IH,d, 0 = 6,5 Hz).

(2) Mit öor Hilfe der in Beispiel 8 (3) - (5) angewandten Verfahrensweise wurde D(-)-^4- /T3~(3,4~Diacetoxybenzoyl)-3-' äthyl-l-uroidoj -οά-phenylessigsäure (10,0 g) behandelt, um 6-/"D(-)- öL-|3-(3,4-Dihydroxybenzoyl)-3-äthyl-l-ureido5-c< ~ phenylacotanidoJ penicillanoaure in Form eines weißen amorphen Feststoffes zu gev.'innen.

2106 31 - ⁴⁸ -

22.1.1980

AP C 07 D/210 631

54 921/12

TLC:

Rf 0,42, Träger: Silicagel 60 F_2f-₄(eine von

E. Merck, Darmstadt, hergestellte vorbeschichtetQ Platte)

Entwickler: Äthylacetat-Äthanol-Essigsäure (255:1, Volumenanteile)

IR-Spektrum: \f

KBr

max

(cm"¹) 3700-2300, 1775, 1750-1620, 1515

NMR-Spektrum: (DMSO-dg, 60 HHz) / (ppm) 0,8-1,3 (3H,m),

1,43 (3H,s), 1,57 (3H,s)3,4-4,0 (2H,m), 4,23 (IH,s), 5,3-5,8 (3H,m), 6,7-7,5 (8H,m).

UV-Spektrum: (C₂H₅OH) X max (nm) 265 (Schulter), 292. Farbreaktion mit Eisen( HI)-C hlorLd : positiv (dunkelgrün)

Beispiel 15:

(1) N-Methyl-3,4,5-triacetoxybenzamid (4,5 g) wurde anstelle von N-Methyl-3,4-diacetoxybenzamid (15,00 g) verwendet und mit Hilfe der in Beispiel 8 (1) angewandten Verfahrensweise behandelt, um N-(3^,S-TriacetoxybenzoylJ-N-methylcarbamoylchlorid zu gewinnen. Das Produkt wurde mit D(-)-Phenylglycin (4,5 g) umgesetzt und wie in Beispiel 8 (2) behandelt, um 3,0 g D(-)~©4- /"3-(3,4,5-Triacetoxybenzoyl)~3-methyl-lureido]-«^-phenylessigsäure in Form eines hellroten Pulvers zu gewinnen.

TLC:

Rf 0,51, Träger

Entwickler

Silicagel 60 F₂₅₄ (eine von E. Merck, Darmstadt, hergestellte;? vorbeschichtete Platte)

Äthylacetat-Äthanol-Essigsäure (25:5:1, Volumenanteile)

22.1.1980

AP C 07 D/210 631 0 O 3 1 - 49 - 54 921/12

|p

IR-Spektrum: y (cm"¹) 3700-2300, 1780, 1750-1570, 1510

Π13Χ

NMR-Sp=ktrum: (CDCl₃, 60 MHz) /(ppm) 2,21 (9H,s), 3,14

(3H,s), 5,49 (IH,d, D = 6,5 Hz), 7,1-7,5 (7H,m), 9,88 (IH,d, D = 6,5 Hz).

(2) Mit Hilfe der in Beispiel 8 (3) bis (5) angewandten Verfahrensweise wurde D(-)-c^- if3-(3,4,5-Triacetoxybenzoyl)-3-methyl~l-ureidoJ- ©^.-phenylessigsäure (1,1 g( so behandelt, daß 0,4 g 6-/b(-)-c<£ -fs-^^jS-TrihydroxybenzoylJ-S-methyll~ureido/-cK-phenylacetamido.7 penicillansäure in Form eines hellbraunen amorphen Feststoffes gewonnen wurde.

TLC: Rf 0,36, Träger: Silicagel 60 F^r₄ (eine von

E. Merck, Darmstadt, hergestellte vorbeschichtete Platte) Entwickler: Äthylacetat-Äthanol-Essig-

säure (25:5:1, Volumen _nteile)

K* P P

IR-Spektrum:Ύ^^ (cm"¹) 3700-2200, 1770, 1740-1620, 1515

NMR-Spektrum: (DMSO-dg, 60 MHz)«T(ppm) 1,42 (3H,s), 1,56 (3H,s), 3,10 (3H,s), 4,20 (IH,s), 5,2-5,8 (3H,m),'6,5 (2H,s) 7,1-7,5 (5H,s)

UV-Spektrum: (C₂H₅OH) /max (nm) 260 (Schulter), 270

(Schulter), 285 Farbreaktion mit Eisen(IIl)-chlorid: positiv (dunkelblau

Beispiel 16:

Durch Umsetzen von Ampicillintrihydr (1 Mol) mit N-Mothylisocyonat (1,2 Hol) hergestellte 6- D(-)- d- (3-Methyl-i~

22.1.1980 AP C 07 D/210 - 50 - 54 921/12

ureido)-v<-phenylacetamidoj penicillansäure (4 g) wurde in Dichlormethan (40 ml) suspendiert, und danach wurde N,0~Bis(trimethylsilyl)acetamid (5 ml) tropfenweise unter Eiskühlung zu dem Gemisch gegeben. Mach Rühren bei Raumtemperatur zum Klären des Gemische wurde das Gemisch auf eine unter 5 ⁰C liegende Temperatur gekühlt, und 15 ml einer Lösung von 3,4-Diacetoxybenzoylchlorid (3,8 g) in Dichlormethan wurden zugesetzt, worauf 5 Stunden lang bei Raumtemp ratur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand wie in Beispiel 10 beschrieben, behandelt, um 3,5 g 6- CD{-)-c/- - I 3-(3,4-Diacetoxybenzoyl)-3-methyl-lureidoj-<& -phenylacetamidoj penicillansäure zu gewinnen. Die IR- und.NMR-Spektren des Produktes waren gleich denen des in Beispiel 12 gewonnenen Produktes. .

Beispiel 17:

Durch Beispiel 9 (1) gewonnene D(-)-oL- /3-(3,4-Diacetoxybernzoyl)-3-methyl-l~ureido3-i>C-phenylessigsäure (2,5 g) wurde in Dichlormethan (20 ml) suspendiert, und der Suspension wurden tropfenweise N-Methylmorpholin (1,4 ml) und danach 3 ml einer Lösung von Äthylchlorcarbonat (1,42 ml) in Dichlormethan zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang gerührt, um eine Lösung des gemischten Säureanhydrids in Dichlormethan zu erhalten. Getrennt wurde Triethylamin (5,3 g)tropfenweise zu einer Suspension von 6-Aminopenicillansäuro (5,8 g) in Dichlormethan (30 ml) gegeben, worauf gerührt wurde, bis das Gemisch klar wurde. Mach dem Kühlen auf -20 ⁰C wurde die klare Lösung mit der zuvor hergesöllten Dichlormethanlösung des gemischten Säureanhydrids vermischt, worauf 1,5 Stunden lang gerührt wurde. Das Reak-

22.1.1980 AP C 07 D/210 210 6 31 -51- 54 921/12

tionsgemisch wurde mit !Obiger Chlorwasserstoffsäure gewaschen und anschließend mehrmals mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung. Die abgetrennte organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduzierte^ Druck zur Trockne eingedampft und ergab 2,5. g 6~/*D(-)-pi- £3-(3,4-Diacetoxybenzoyl)-3-methyl·- 1-ureido} -d. -phenylacetamidoj penicillansäuro. Der Rf-Wert (TLC), die IR- und NMR-Spektren des Produktes waren die gleichen wie die des Produktes von Beispiel 12.

Beispiel 18:

(1) In Beispiel 9 (1) gewonnene D(-)~cC- /"3-(3,4-Diacetoxybenzoyl)-3-methyl-l-ureido3-oC-phenylessigsäure (0,50 g) und 1-Hydroxybenzotria£olhydrat (0,13 g) wurden in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst. Der Lösung wurden tropfenweise 5 ml einer Lösung von NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid (0,29 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran bei 0 C auf einem Eisbad unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Rühren wurde über einen Zeitraum von 2 Stunden fortgesetzt, wobei die Temperatur des Gemischs allmählich auf Raumtemperatur ansteigen konnte. Das abgesetzte Präzipitat (Dicyclohexylharnstoff) wurde durch Filtration entfernt. Das 1-Bonztriazolylester von D(-)-el- Z~3-(3,4-Diacetoxybenzoyl)-3-methyl-l-ureidoJ-i?C -phenylessigsäure enthaltende Filtrat stand für die nachfolgende Reaktion zur Verfugung.

(2) N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (1,2 ml) wurde zu einer Suspension von 6~Aminopenicillansäure (0,50 g) in Dichlormethan (20 ml) bei 0 C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben, worauf bis zum Klarwerden der Lösung gerührt wurde. Der klaren Lösung wurde die gestirnte in (1) oben gewonnene Tetrahydrofuranlösung tropfenweise zugegeben, wobei die

22.1.1980 AP C 07 D/210 - 52 - 54 921/12

Temperatur des Gemischs zwischen 5 und 10 C gehalten wurde, und anschließend wurde 1,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft, und nach der Zugabe von Methanol zu dem Rückstand wurde erneut zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft. Dem Rückstand wurden Äthylacetat (100 ml) und kalte IN Salzsäure (50 ml) zugesetzt, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die Schicht wurde mit einer kalten gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dreimal mit einer kalten gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung in einer Gesamtmenge von 150 ml extrahiert. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat gewaschen und nach dem Einstellen ihres pH-Wertes auf etwa 2,5 mit Hilfe kalter 2N Salzsäure erneut mit Äthylacetat (150 ml) extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit einer kalten gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Die Behandlung des Rückstandes mit n-Hexan (50 ml) ergab 0,5 g 6-£d(-)~s< - I ^r3-(3,4-Diacetoxybenzoyl)-3-methyl-l-ureidoJ - ei-phenylacetamidoj penicillansäure in Form eines schwach gelben amorphen Feststoffes. Der Rf-Wert (TLC) und die IR- und NMR-Spektren des Feststoffes waren gleich denen des in Beispiel 12 gewonnenen Produktes.

Beispiel 19:

In Beispiel 8 (2) gewonnene D(-)-D^ - 13-(3,4-Diacetoxybenzoyl)~3-methyl-l~ureido3-i£--(4-hydroxyphenyl)essigsäure wurde wie in Beispiel 18 zur Gewinnung von 6-Cd(-)--pC- \ 3-(3,4-Diacetoxybenzoyl)-3-mcthyl-l-ureidoJ -pL -(4-hydroxyphenyl)acetamidoj penicillansäure behandelt. Dor Rf-W_ert

22.1.1980 AP C 07 D/210 631 210 6 31 - 53 - 54 921/12

(TLC) und die IR- und NMR-Spektren dieses Produktes waren gleich denen des in Beispiel 10 gewonnenen Produktes.

Beispiel 20:

(1) In Beispiel 9 (1) gewonnene D(-)-c4- £3-(3,4-Diacetoxybenzoyl)-3-methyl-l-ureidoj-pC-phenylessigsäure (20,0 g) wurde in wasserfreiem Dichlormethan (50 ml) gelöst und auf eine unter -15 C liegende Temperatur abgekühlt. Der Lösung wurden bei dieser Temperatur tropfenweise Pivalylchlorid (5,8 ml) und danach Triethylamin (6,6 ml) unter Rühren zugesetzt. Nach Istündigem Rühren wurde dem Gemisch unter Rühren bei einer unter -15 C liegenden Temperatur tropfenweise eine Dichlormethanlösung von 6-Aminopenicillansäuretriäthylaminsalz zugegeben, das als 12,8 g 6-Aminopenicillansäure hergestellt worden war. Nach weiterem Istündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch in 100 ml einer kalten wäßrigen Natriumchloridlösung, die 15 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure enthielt, gegossen. Die abgetrennte Dichlormethanschicht wurde mehrmals mit einer kalten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit η-Hexan trituricrt und ergab 26,7 g rohe 6-/'D(-)- ^-(3,4-Diacetoxybenzoyl)-3-methyl-l-ureidoJ-^ .-phenylacetamidopeηicillansäure.

(2) Das in (1) oben gewonnene rohe Produkt (26,7 g) wurde in Dimethylformamid (52 ml) aufgelöst, und nach der Zugabe von kaltem Triethanolamin (26 ml) und Triethylamin (IS ml) wurde das Gemisch 2 Stunden !Lang bei einer zwischen Raumtemperatur und 35 C liegendun Temperatur gerührt. Nach

22.1.1980

AP C 07 D/210

.21 Ό 6 31 - ⁵⁴ - ^{54 921/12}

Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch in ein Gemisch aus 300 ml Eiswasser, 39 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure und 140 ml Äthylacetat gegossen. Die Äthylacetatschicht wurde zurückgewonnen, mit Wasser gewaschen und unter Kühlung mit einer kalten gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (300 ml) extrahiert. Nach dem Waschen der wäßrigen Schicht mit Äthylacetat wurde dio wäßrige Schicht zurückgewonnen und in ein Gemisch aus Eiswasser (200 ml) und Äthylacetat (100 ml) gegossen. Zur Einstellung seines pH-Wertes auf 3 wurde dem Gemisch tropfenweise 6N Chlorwasserstoffsäure unter Rühren zugegeben. Die abgetrennte Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit η-Hexan behandelt und ergab ein rohes Produkt (16 g), das mit Hilfe der Säulenchromatographie unter Verwendung einer, mit 480 g Sephadex LH-20 (einem Hydroxypropylderivat eines vernetzten Dextrangels, hergestellt von Pharmacia Fine Chemicals, Schweden) gefüllten Säule und von Dichlormethan-Aceton (1:1, Volumenanteile) als Entwickler gereinigt wurde und 11,2 g 6-£θ(-)-&ί- £3-(3,4-Dihydroxybenzoyl-3-methyl-l~ureido3-oC-phenylacetamidoJ penicillansäure in Form eines weißen Pulvers ergab. Der Rf-Wert (TLC), die IR-, NMR- und UV-Spektren und das Ergebnis der Farbreaktion des Produktes mit Eisen(III)-chlorid waren denen des in Beispiel 9 (2) gewonnenen Produktes gleich,

Beispiel 21;

In Beispiel 7 (1) gewonnenes 2,3-Diacetoxybenzoylisocyanat in Form einer Lösung in wasserfreiem Dichlormethan wurde mit Ampicillinhydrot (12,8 g) umgesetzt und wie in Beispiel

22.1.1980

AP C 07 D/210

21 06 31 - ⁵⁵ - ^{54 921/12}

1 (2) zur Gewinnung von 7,7 g 6-£d(-)-<^- £3-(2,3-Diacetoxybenzoyl)-l-ureido j - pC-phenylacetamidoJpenicillansäure behandelt.

TLC (Dünnschichtchromatographie)

Rf 0,41, Träger: Silicagel 60 F054 (^e:i-^{ne von}

E. Merck, Darmstadt, hergestellte vorbeschichtete Platte)

Entwickler: Äthylacetat-Äthanol-Essig

säure (Volumenverhältnis 25:5:1)

IR (Infrarot)-Spektrum:

_l/-^KBr (cm"¹) 3700 ... 2300, 1775, 1700

^maX 1620, 1530, 1490

HlIR (Magnetisches Kernresonanz)

-Spektrum: (DMSO-dg, 60 MHz) / (ppm)

1,42 (3H, s), 1,56 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,27 (3H, s), 4,22 (IH, s), 5,3 ... 6,1 (3H, m), 7,0 ... 3,0 (8H, m)

Beispiel. 22:

In Beispiel 21 gewonnene 6-/"D(-)- ei- t3~(2,3-Diacetoxy~ benzoyl)-l-ureido>-cv-phenylacetamidoj penicillansäure (2,0 g) v;urde in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 benutzt und behandelt, um 1,2 g 6-/D(~)-iX.- £ 3-(2,3-Dihydroxybenzoyl)-l-ureidojt^-phenylatetamidoJ penicillansäuro in Form eines weißen amorphen Feststoffes zu gewinnen.

22.1.1980 AP C 07 D/210 - 56 - 54 921/12

Die IR-, NMR- und UV-Spektren, der Rf-Wert (TLC) und das Ergebnis der Farbreaktion mit Eisen(I.II)-chlorid des Produktes ivarep die gleichen wie diejenigen der in Beispiel 7 (5) gewonnenen Verbindung.

Beispiel 23:

Mit Hilfe der in Beispiel 7. (1) ... (3) angewendeten Verfahrensweise wurde 3,4-Diacetoxybenzamid zur Gewinnung von D(-)-<?£- r3-(3,4~Dihydroxybenzoyl)-l-ureidoJ-i^-phenylessigsäure behandelt, die in einer ähnlichen Weise vvio in Beispiel 7 (4) in den entsprechenden Benzotriazoitylester umgewandelt wurde. Der Ester wurde in einer ähnlichen V/eise wie in Beispiel 7 (5) mit δ-Aminopenicillansäure umgesetzt und ergab 1,01 g 6-fD(-)-od - £3-(3,4-Dihydroxybenzoyl)-lureido]-e<. -pheriylacetamidopenicillansäure (1,30. g) in Form eines schwach gelben Feststoffes. Die IR-, NMR- und UV-Spektren, der Rf-Wert (TLC) und das Ergebnis der Farbreaktion mit Eisen(III)-chlorid dos Produktes waren die gleichen wie diejenigen der in Beispiel 2 gewonnenen Verbindung.

Beispiel 24:

In Beispiel 1 (1) gewonnenes 3,4-Diacetosybenzoylisocyanat wurde in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 7 (2) mit D(-)-p-Hydroxyphenylglycin zur Gewinnung von D(-)-c<!~ £3-(3,4-DiacetoxybQnzoyl)~l-ureidoji- ^-(4-hydroxyphenyl) essigsäure umgesetzt. Die Säure wurde wie in Beispiel 7 (3) zur Gewinnung von D(~)-cL-£3-(3,4-Dihydroxybenzoyl)~l~ ureidoj-oC-(4-hydroxyphenyl)essigsäure behandelt, die wie in Beispiel 7 (4) in ihren entsprechenden Benzotriazorylester

22.1.1980

AP C 07 D/210

210 6 31 - ⁵⁷ - ^{54 921}/¹²

umgewandelt v;urde. Der Ester wurde wie in Beispiel 7 (5) mit 6-Aminopenicillansäure (1,30 g( umgesetzt und ergab 1,02 g 6-/D(-)-^- i 3-(3,4-Dihydroxybenzoyl)~l-ureidoj-ed-(4-hydroxyphenyl)acotamidoj penicillansäure in Form eines schwach gelben amorphen Feststoffes.

Die IR-, NMR- und UV-Spektren, der Rf-Wert (TLC) und das Ergebnis der Farbreaktion mit Eisen(III)-chlörid des Produktes waren derjenigen der in Beispiel 4 gewonnenen Verbindung gleich.

Beispiel 25;

In Beispiel 5 (1) gewonnenes 3,4,5-Triacetoxybenzoylisocyanat wurde wie in Beispiel 7 (2) ... (3) zur Gewinnung von D(~)-oi -/"ö-(3,4,5-TrihydroxybenzoylJ-l-ureidoj-i>£~phenylessigsäure behandelt, die in den entsprechenden Benzotriazorylester umgewandelt wurde. Der Ester wurde mit 6-Aminopenicillansäure (1,30 g) wie in Beispiel 7 (5) umgesetzt und ergab 1,15 g 6-/b(-)-£>£-£3-(3,4,5-Trihydroxybenzoyl)-lureidcj-wl-phenylacetamidoj penicillansäure in Form eines schwach gelben amorphen Feststoffes. Die IR-, NMR- und UV-Spektren, der Rf-Wert (TLC) und das Ergebnis der Farbreaktion mit Eisen(III)-chlorid des Produktes waren die gleichen wie diejenigen der Verbindung von Beispiel 6.

Beispiel 25:

In Beispiel 14 (1) gewonnenes fJ~(3,4-Diocetoxybenzoyl)-N-äthylcarbamoylchlorid wurde mit AmpicillintrihydroT (15,4 g) umgesetzt und wie in Beispiel 12 zur Gewinnung von 17,9 g

.22.1.1980 AP C 07 D/210 210 6'3 1 ' -·5β - 54 921/12

(-)-od - £ 3-(3,4-Diacetoxybonzoyl)-3-äthyl-l-ureidoJ-<^.-phenylacetamidojf penicillansäure behandelt.

TLC: Rf 0,47, Träger: Silicagel 60 F₂54 (^{eine von E}·

Merck, Darmstadt, hergestellte vorbeschichtete Platte)

Entwickler: . Äthylacetat-Äthanol-Essigsäure

(Volumenverhältnis 25:5:1)

IR-Spektrum: -τΓ V , -1, „_nn „__nn ^_7C ,_7i:ri

_m~~ (^cm ) 3700 ... 2300, 1775, 1750

IUaA

1620, 1510

NMR-Spektrum: (DMSO-dg, 60 MHz) cf (ppm)

0,8 ... 1,3 (3H, m), 1,42 (3H, s), 1,56 (3H, β),·2,28 (6H, s), 3,4 ... 4,0 (2H, m), 4,22 (IH, s), 5,3 ... 5,8 (3H, m), 7,1 ... 7,7 (SH, m).

Beispiel 27:

Die folgenden t>C -Benzoylureido- pi'-benzylpeniciliinderivate wurden vile in Beispiel 16 von verschiedenen c/. -Ureidobenzyl penicillinen hergestellt.

(1) e-^Df-J-c^-Ureido-e^-phenylacetamidoJ¹ penicillansäure und 3,4-Diacetoxybenzoylchlorid ergaben 6-£b(-)-o^- £3-(3,4-Dia ce toxybenzoyl)-!-u reido}-c>d-phenylacetamidoj/ penicillansäure in Form eines schwach gelben amorphen

22.1.1980

. . AP C 07 D/210

C I U O O 1 _ 59 - 54 921/12

Feststoffes. Die IR- und NMR-Spektren und der Rf-Wert (TLC) des Produktes waren die gleichen wie diejenigen der in Beispiel l (2) gewonnenen Verbindung.

(2) 6-fD(-)-i<.-Ureido-ei-phenylacetamidoj penicillansäure und 3,4,5-Triacetoxybenzoylchlorid ergaben 6-[D(-)-pi - 13-(3,4,5-TriacetoXybenzoyl)-l-ureidoJ -oC-phenylacetamidoj penicillansäure in Form eines schwach braunen amorphen Feststoffes. Die IR- und NMR-Spektren und der Rf-Wert (TLC) des Produktes waren die gleichen wie diejenigen der Verbindung von Beispiel 5 (2).

(3) 6-£d(-J-oi-iS-Athyl-l-uroidoJ-oC-phenylacetamido2 penicillansäure und 3,4-Diacetoxybenzoylchlorid ergaben 6-[ü(-)-©£- £3~(3,4-Diacetoxybenzoyl)-3-äthyl~l-ureido3 -pi-phenylacetamidoj penicillansäuro. Die IR- und NMR-Spektren und der Rf-W_ert (TLC) des Produktes waren die gleichen wie diejenigen dor Verbindung von Beispiel 26.

(4) 6-/b(-)-e^-Ureido-^.-phenylacetamidoj penicillansäure und 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid ergaben 6-£d(-)-<Z- £3-(2 ,3~Diacetoxybenzoyl)-l-ureido$-c>£ -phenylacetamido "] penicillansäure. Dio IR- und NfIR-Spektren und der Rf-Wert (TLC) des Produktes waren die gleichen wie diejenigen der Verbindung von Beispiel 21.

(5) 6-^*D(-)-p<'«Urcido-(?^-(4-hydroxyphenyl)acetamido J penicillansäure und 3,4-Diacetoxybenzoylchlorid ergaben 6-/*D(-)-<?£ -^3~(3,4-Diacetoxybenzoyl)-l-ureidoJ- c£-(4-hydroxyphonyl)acotamidoj penicillansäure in Form eines schwach golbon amorphen Feststoffes. Die IR- und NMR-Spektren und aer Rf-Wert (TLC) des Produktes waren die

22.1.1980 AP C 07 D/210 - 60 - 54 921/12

gleichen wie diejenigen der in Beispiel 3 gewonnenen Verbindung.

(6) 6-£b(-)-e<- (3-Methyl-l-ureido)-o^ -phenylacetamidoj penicillansäure und 3,4-Diacetoxybenzoylchlorid ergaben 6£b(-)-<xL- I 3-(3,4-Diacetoxybenzoyl)-3-methyl-l-ureido3~e£- (4-hydroxyphenyl)acetamidoJ penicillansäure in Form eines weißen Feststoffes. Die IR- und NMR-Spektren und der Rf-Wert (TLG) des Produktes waren die gleichen wie diejenigen der in Beispiel 10 gewonnenen Verbindung.

Beispiel 28: .

In Beispiel 5 (1) gewonnenes 3,4,5-Triacetoxybenzoylisocyanat wurde wie. in Beispiel 7 (2) zur Gewinnung von D(-)~e£- r3-(3,4_#5-Triacetoxybenzoyl)~l-ureidoJ-^-phenylessigsäure behandelt.

Die Säure wurde mit 6-Aniinopenicillansäure (0,50 g) wie in Beispiel 18 (1) umgesetzt und ergab 0,51 g 6~/X>(-)-c< f3~(3,4,5-Triacetoxybenzoyl)-l-ureido.J~ oi-phenylacetamidoj penicillansäure in Form eines schwach braunen amorphen Feststoffes. Die IR- und NMR-Spektren und der Rf-lVert (TLC) des Produktes waren die gleichen wie diejenigen der in Beispiel 5 (2) gewonnenen Verbindung.

Beispiel 29;

In Beispiel 14 (1) gewonnene D(-)-o^-£3-(3,4~Diacetoxybenzoyl) -3-äthyl~l-ureido3-oi-phenylessigsäure wurde mit 6-Aminopenicillansäure (0,50 g) umgesetzt und wie in Beispiel 18 (1) und (2) behandelt und ergab 0,50 g 6-£d(-)- <x!-f3-(3,4~ Diacetoxybenzoyl)-3-£ithyl-l-tireido)-<?C--phonylacetamido3 penicillansäuro. Die IR- und MMR~Spektren und dor Rf-V/ert

22.1.1930

AP C 07 D/210

210631" ⁵¹" ^{54 921}/¹²

(TLC) des Produktes waren die gleichen wie diejenigen der in Beispiel 26 gewonnenen Verbindung.

Beispiel 30;

3,4-Diacßtoxybenzamid wurde wie in Beispiel 7 (1) und (2) behandelt und ergab D(-)-od- /"3-(3,4-Diacetoxybenzoyl)-lureidoj-pe-phenylessigsäure. Die Säure wurde in das entsprechende gemischte Säureanhydrid mit Pivalinsäure umgewandelt, mit 6-Aminopenicillansäure (1,3 g) umgesetzt, und wie in Beispiel 20 (1) behandelt und ergab rohe 6~£b(-)-p£- £3-(3,4-Diacetoxybenzoyl)-l-ureidoj -^-phenylacetamidoj penicillansäure in Form eines Pulvers. Das Pulver wurde in Äthylacetat gelöst, mit Aktivkohle behandelt und durch Eindampfen bei Raumtemperatur und reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurdejmit η-Hexan behandelt und ergab 2,0 g eines schwach gelben amorphen Feststoffes. Die IR- und NMR-Spektren und der Rf-lVort (TLC) des Produktes waren die gleichen wie diejenigen der in Beispiel 1 (2) gewonnenen Verbindung.

Beispiel 31:

3,4-Diacetoxybenzamid wurde wie in Beispiel 7 (1) und (2) zur Gewinnung von D(-)-o^- C3-(3,4-Diacetoxybenzoyl)-lureidoj-c£-(4-hydroxyphenyl)essigsäure behandelt. Die Säure wurde in das entsprechende gemischte Säureanhydrid mit Pivalinsäure umgewandelt, mit 6-Aminopenicillansäure (1,3 g) umgesetzt und wie in Beispiel 20 (1) zur Gewinnung von roher 6-£D(- )-pi - ^3-(3 ,4-Diacetoxybenzoyl)-l-ureido3- c^·- phenylacetamidoj penicillansäure in Form eines Pulvers behandelt. Das Pulver wurdo wie" in Beispiel 30 mit Aktivkohle

22.1.1980 AP C 07 D/210 631 2! 06 3ί - 62 - 54 921/12

behandelt und ergab 2,03 g eines schwach gelben amorphen Feststoffes» Die IR- und NMR-Spektren und der Rf-W₀Tt (TLC) des Produktes waren die gleichen wie diejenigen der in Beispiel 3 gewonnenen Verbindung.

Beispiel 32:

Die in Beispiel 7 (2) gewonnene D(-)- cC- fZ-{2,3-Diacetoxybenzoyl)-l-ursido3-e<-phenylessigsäure wurde in das entsprechende gemischte Säureanhydrid mit Pivalinsäure umgewandelt, mit 1,3 g 6-Aininopenicillansäure umgesetzt und wie in Beispiel 20 (1) zur Gewinnung von rohem Produkt in Form eines Pulvers behandelt. Das Pulver wurde wie in Beispiel 30 mit Aktivkohle behandelt und ergab 1,98 g 6-£d(- )-i^ - £ 3-(2,3-Diacetoxybenzoyl.)-l-ureido] - .^-phenylacetamidoj psnicillansäure. Die IR- und MMR-Spektren und der Rf-Wert (TLC) des Produktes waren die gleichen wie diejenigen d>er in Beispiel 21 gewonnenen Verbindung.

Beispiel 33:

In Beispiel 25 gewonnene 6-[d(-)-ei- {3-(3,4-Diacetoxybenzoyl)-3-äthyl-i-ureidoJ-©C-phenylacetamidoJ penicillansaure (2,5 g} wurde wie in Beispiel 20 (2) behandelt und ergab 1,0 g 6-£*D(-)-©<£-£ 3-(3,4-Dihydroxybenzoyl)-3-äthyl-1-ureidoj-o£~phenylacetamidoJ penicillansaure in Form eines weißen Feststoffes. Die IR-, NMR- und UV-Spektren, der Rf-VVert (TLC) und das Ergebnis der Farbreaktion mit Eisen(III)-chlorid des Produktes waren die gleichen wie diejenigen der in Beispiel 14 gewonnenen Verbindung.

22.1.1980 AP C 07 D/210 210631 -63- 54 921/12

Beispiel 34:

In Beispiel 15 (1) gewonnene D(-)-^L- £3-(3,4,5-Triacetoxybenzoyl)~3-methyl~l-ureidojoC-phenylessigsäure wurde wie in Beispiel 20 (1) zur Gewinnung von roher 6-Γθ(-)-ρ£-£3-(3,4,5-Triacetoxybenzoyl)-3-methyl-l-ureido3 -^-phenylacetamido^ penicillansäure in Form eines Pulvers behandelt. Das Pulver (0,76 g) wurde umgesetzt und wie in Beispiel 20 (2) behandelt und ergab 0,4 g 6-£d(-)-oC-iz-(3,4,5"Trihydroxybenzoyl)-3-methyl-i-ureido/-.c>(-phenylacetamidoj penicillansäure in Form eines schwach gelben amorphen Feststoffes. Die IR-, NMR- und UV-Spektren, der Rf-V/ert (TLC) und das Ergebnis der Farbreaktion mit Eisen(III)-chlorid des Produktes waren die gleichen wie diejenigen der in Beispiel 15 (2) gewonnenen Verbindung.

Claims (35)

1· Verfahren zur Herstellung von Penicillansäurederivaten der Formel:

CONCONH - CH - CONH I

^Rl

CH.

CH₃ COOH

worin R. ein V/asserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist; R₂ ein V/asserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist; R_ eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkanoyloxygruppe ist; η = 2 oder 3 ist; mindestens zwei .von R-z an benachbarte Kohlenstoff atome gebunden sind, wobei die Stellung des Substituenten R^ zwischen der 3-bis 5-Stellung, wenn R₁ eine niedere Alkylgruppe ist und R, eine Hydroxylgruppe ist, und zwischen der 2- bis 6-Stellung ausgewählt wird, wenn R. und" R-. andere Substituenten sind oder ein Salz davon, gekennzeichnet dadurch, daß (1) eine substituierte Ureidophenylessigsäure der Formel:

CONCONH -

- COOH

2106 31

22.1.1980

AP C 07 D/210

54 921/12

worin R₁, R₂, R, und η der obigon Definition entsprechen, oder deren reaktionsfähiges Derivat mit 6-Aminopenicillansäure oder deren reaktionsfähigem Derivat umgesetzt wird, und/oder daß (2) zur Herstellung einer Verbindung der Formel

CONCONH I

R-

- CONH

worin R₁ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist; Rp ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist; R₃₄ eine niedere Alkanoyloxygruppe ist; η = 2 oder 3 ist, und mindestens zwei von R^. an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, oder ihres Salzes ein ixd-A'ninobenzylpenicillin der Formel

- CH - CONH

CH₃

^CH3 COOY

worin R₂ die oben erläuterte Bedeutung hat und Y ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe ist, oder seine reaktionsfähigen Derivate mit einem Benzoylisocyanat der Formel:

22.1.1980

AP C 07 D/210

54 921/12

CO -N=C=O

*34' η

worin R-,^ und η die oben angeführte Bedeutung haben oder einem ßenzoylcarbamoylhalogenid der Formel

(^R34>n

worin R-7₄ und η die oben angeführte Bedeutung haben und R₁₁ eine niedere Alkylgruppe ist und X ein Halogenatom ist, umgesetzt wird, und Y wahlweise zu einem Wasserstoff atom umgewandelt wird, und/oder daß (3) zur Herstellung einer Verbindung der Formel

COMH

worin R. ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist; R₂₂ ein Wasserstoff atom ist; R-,, eine niedere Alkanoyloxygruppe ist; η = 2 oder 3 ist; mindestens zwei von R-,. an benachbarte Kohlenstoff atome gebunden sind, oder ihros Salzes, ein cL -Ureidobenzylpenicillin der Formel: ·

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AP C 07 D/210

54 921/12

HNCONH - CH

- CONH

worin R. und Rp₂ die oben angeführte Bedeutung haben und Y ein Wasserstoffatom oder eine Schutsgruppe für die Carboxylgruppe ist, oder sein reaktionsfähiges Derivat, mit einem Benzoylhalogenid der Formel:

COX

worin η und R„. die oben genannte Bedeutung haben und X ein Halogenatom ist, umgesetzt wird und anschließend Y wahlweise in ein Wasserstoffatom umgewandelt wird.

Verfahren nach Punkt 1 (I)₁ gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei der substituierten Ureidophenylessigsäure oder ihrem reaktionsfähigen Derivat um eine Verbindung handelt, in der R- eine niedere Alkanoyloxygruppe ist.

3. Verfahren nach Punkt 1 (1), gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei der substituierten Ureidophenylessigsäure oder ihrem reaktionsfähigen Derivat um eine Verbindung

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21 Ό. 6 31 -⁶⁸ - ^{54 921}/¹²

handelt, in der R. ein Wasserstoffatom ist, R₂ ein Wasserstoffatom· oder eine Hydroxylgruppe ist und R-^ eine niedere Alkanoyloxygruppe ist.

4. Verfahren nach Punkt 1 (1), gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei der substituierten Ureidophenylessigsäure oder ihrem ,reaktionsfähigen Derivat um eine Verbindung handelt, in der R* eine niedere Alkylgruppe ist, Rp ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist und R₃ eine niedere Alkanoyloxygruppe ist.

5· Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß R. eine Methylgruppe ist, R~ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist und R_ die 3,4~Diacetoxylgruppe ist.

6. Verfahren nach Punkt 1 (.1), gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei der substituierten Ureidophenylessigsäure oder ihrem reaktionsfähigen Derivat um eine Verbindung handelt, in der R₃ eine Hydroxylgruppe ist.

7. Verfahren nach Punkt 1 (1), gekennzeichnet dadurch, daß es sich boi der substituierten Ureidophenylessigsäure um eine Verbindung handelt, in der R₁ ein Wasserstoffatom ist, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist und R_ eine Hydroxylgruppe ist.

8. Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß R₂ ein Wasserstoffatom ist und R die 2,3-Dihydroxylgruppe ist.

9. Verfahren nach Punkt 1 (1), gekennzeichnet dadurch, daß es sich boi dar substituierten Ureidophenylessigsäure

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odor ihrem reaktionsfähigen Derivat um eine Verbindung handelt, in der R₁ eine niedere Alkylgruppe ist, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist und R, eine Hydroxylgruppe ist.

10. Verfahren nach Punkt 9, gekennzeichnet dadurch, daß R. die Äthylgruppe ist, R₂ ein Wasserstoffatom ist und R die 3,4-Dihydroxylgruppe ist.

11. Verfahren nach Punkt 9, gekennzeichnet dadurch, d ß R die Methylgruppe ist, R₂ ein Wasserstoffatom ist und R-, die 3,4,5-Trihydroxylgruppe ist.

12. Verfahren nach Punkt 9, gekennzeichnet dadurch, daß R,. die Methylgruppe ist, R₂ eine Hydroxylgruppe ist und R, die 3,4-Dihydroxylgruppe ist.

13. Verfahren nach Punkt 9, gekennzeichnet dadurch, daß

R. die Methylgruppe ist, R₂ ein Wasserstoffatom ist und R_ die 3,4-Dihydroxylgruppe ist.

14. Verfahren nach Punkt 1 (1), gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel oder einem wäßrigen inerten organischen Lösungsmittel bei einer zwischen -30 und 35 ⁰C liegenden Temperatur 0,5 bis 48" Stunden lang durchgeführt wird.

15. Verfahren nach Punkt 14, gekennzeichnet dadurch, daß das Lösungsmittel aus der Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Pyridin, Acetonitril, Dioxan, Chloroform, Dichiormethan, Äthylacetat, wäßriges Aceton und wäßriges Dioxan umfassenden Gruppe ausgewählt wird,

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die Temperatur zwischen 0 und 10 C liegt und die
Reaktionszeit 1 bis 10 Stunden beträgt«

16. Verfahren nach Punkt 1 (1), gekennzeichnet dadurch, d ß es sich bei den reaktionsfähigen Derivat der substituierten Ureidophenylessigsäure um eine Verbindung handelt, deren Carboxylgruppe zu Säureanhydrid, -ester
oder -amid umgewandelt wird.

17. Verfahren nach Punkt 1 (1), gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei dem reaktionsfähigen Derivat der 6-Aminopenicillansäure um eine Verbindung handelt, deren
Aminogruppe mit der Trimethylsilylgruppe aktiviert wird,

IS* Verfahren nach Punkt 1 (2), gekennzeichnet dadurch, daß das e*C -Aminobenzylpenicillin oder sein reaktionsfähiges Derivat zur Gewinnung der Zielverbindung, in der R.
ein Wasserstoffatom ist, mit dem Benzoylisocyanat umgesetzt wird.

19. Verfahren nach Punkt 1 (2), gekennzeichnet dadurch, daß das ^-Aminobenzylpenicillin oder sein reaktionsfähiges Derivat zur Gewinnung der Zielverbindung, in der R₁
eine niedere Alkylgruppe ist, mit dem Benzoylcarbamoylhalogenid umgesetzt wird.

20. Verfahren nach Punkt 1 (2), gekennzeichnet dadurch, daß ein &C -Aminobenzylpenicillin der Formel:

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AP C 07 D/210 631

54 921/12

CH - CONH I

OH

CH₃ ^CH3

COOH

oder sein reaktionsfähiges Derivat mit Benzoylcarbamoylhalogenid der Formel:

CH-XO¹O

CH₃CO'0

worin X ein Halogenatorn ist, zur Gewinnung einer Verbindung der Formel:

CH-CO¹O

CH₃COO

CONCONH - CH - CONH

°^H3

'

OH

CH₃

COOH

umgesetzt wird.

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54 921/12

21. Verfahren nach Punkt 1 (2), gekennzeichnet dadurch, daß ein e£ -Aninobenzylpenicillin der Formel:

- CH - CONH.

^CH3 ^CH3

. COOH

oder sein reaktionsfähiges Derivat mit einem Benzoylcarbamoylhalogenid der Formel:

CH CO¹O

CH₃CO'0

CONCOX

CH.

worin X ein Halogenatom ist, zur Gewinnung einer Verbindung der Formel:

O-A

CH-JX)' 0

CONCONH

^CH3

-N

S\^ CH

I^s* Cl I

_J

COOH

umgesetzt wird.

22. Verfahren nach Punkt 1 (2), gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel oder einem wäßrigen inerten organischen Lösungsmittel bei einer zwischen -30 und 35 C liegenden Temperatur 10 Minuten bis 24 Stunden lang durchgeführt wird.

22.1.1980 AP C 07 D/210 21 0 6 31 - 73 - 54 921/12

23. Verfahren nach Punkt 1 (2), gekennzeichnet dadurch, daß das Lösungsmittel aus der Aceton, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dioxan, Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichioräthan, Äthylacetat, wäßriges Aceton und wäßriges Dioxan umfassenden Gruppe ausgewählt ist, die Temperatur im Bereich von -10 bis 20 C lie tionszeit 0,5 bis 5 Stunden beträgt.

tur im Bereich von -10 bis 20 C liegt und die Reak24. Verfahren nach Punkt 1 (2), gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei dem reaktionsfähigen Derivat des oC -Aminobenzylpenicillins um eine Verbindung handelt, deren Aminogruppe mit der Trimethylsilylgruppe aktiviert wird.

25. Verfahren nach Punkt 1 (3), gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei dem cc "Ureidobenzylpenicillin oder seinem reaktionsfähigen Derivat um eine Verbindung handelt, in der R ein Wasserstpffatom ist.

26.. Verfahren nach Punkt 1 (3), gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei dem o£-Ureidobenzylpenicillin oder seinem reaktionsfähigen Derivat um eine Verbindung handelt, in der R₁ eine niedere Alkylgruppe ist.

27. Verfahren nach Punkt 1 (3), gekennzeichnet dadurch, daß das c^ -Ureidobenzylpenicillin der Formel:

HNCOMH - CH - CONH I ί

oder seih reaktionsfähiges Derivat mit einemBensoylhalogenid dor Formel:

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54 921/12

CH₃CO¹O-Z₁ V-COX

CH₃CO¹O'

worin X ein Halogenatom ist, umgesetzt wird, um die Zielverbindung dor Formel:

CH₃COO CH₃COO

CONCONH - CH - CONH _

CH,

oder ihr Salz zu gewinnen.

28. Verfahren nach Punkt 1 (3), gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer zwischen -10 ⁰C und Umgebungstemperatur liegenden Temperatur 1 bis 48 Stunden lang durchgeführt wi ra.

29. Verfahren nach Punkt 28, gekennzeichnet dadurch, daß das Lösungsmittel aus der Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dioxan, Chloroform, Dichlormethan und Äthylacetat umfassenden Gruppe ausgewählt ist, die Temperatur zwischen 0 und 10 C liegt und die Reaktionsdauor 1 bis

10 Stunden beträgt.

30. Verfahren nach Punkt 1 (2), gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei dem reaktionsfähigen Derivat dos <?C-Ureido~ benzylpenicillins um eine Verbindung handelt, deren Aminogruppe durch die Trimothylsilylgruppe aktiviert wird.