DE1445685C - 7-(alpha-AminophenyIacetamino)-cephaIosporansäure - Google Patents
7-(alpha-AminophenyIacetamino)-cephaIosporansäureInfo
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Description
Die T-iu-AminophenylacetaminoJ-cephalosporansäure mit der Formel
NH2 O _
I Il /s\
CH-C —NH-CH-HC CH2
O = C- N C-CH2-O-C-CH3
\c/ II,
COOH
hat sich hinsichtlich der minimalen Hemmkonzentration auf einige gramiiegative Mikroorganismen
gegenüber dem a-Aminobenzylpenicillin als überlegen
erwiesen. S1
Diese Verbindung kann auch in Form ihrer Salze eingesetzt werden, beispielsweise als wasserlösliches
Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium- und substituiertes Ammoniumsalz und als weniger wasserlösliches
Calcium-, Procain-, Chinin- und Dibenzyläthylendiaminsalz.
Die Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man 7-Aminocephalosporansäure oder eines ihrer
Salze mit dem an der Aminogruppe durch eine Carbobenzoxy-, Carboallyloxy-, tert.-Butoxycarbonyl- oder
Tritylgruppe geschützten Phenylglycin in Gegenwart eines Carbodiimide oder mit einem in gleicher Weise
geschützten Chlorid, Bromid, Azid, aktivierten Ester
oder gemischten Anhydrid des Phenylglycins acyliert, aus der erhaltenen Verbindung die Schutzgruppe abspaltet
und die so gewonnene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz überführt.
Die Acylierung mit dem reaktionsfähigen Derivat des Phenylglycins wird in Wasser oder einem geeigneten
organischen Lösungsmittel ausgeführt, und zwar unter praktisch neutralen Bedingungen und bei oder
unterhalb der Raumtemperatur, z. B. zwischen dem Gefrierpunkt des Reaktionsgemisches und etwa 2O0C.
wobei die 7-Aminocephalosporansäure zusammen mit einer genügenden Menge an Natriumbicarbonat oder
einer anderen geeigneten alkalischen Verbindung in wäßrigem 50volumprozentigem Aceton gelöst wird,
so daß die Konzentration der 7-AminocephaIosporansäure etwa 1 bis 4 Gewichtsprozent beträgt. Die
Lösung wird auf etwa O bis 5° C abgekühlt und unter
Rühren und Kühlen mit einer Lösung des Acylierungsmittels in etwa 20%igem Überschuß versetzt.
Falls der pH-Wert des Gemisches nicht konstant
bleibt, kann er durch Zugabe von Natriumbicarbonat oder durch Einleiten von Kohlendioxyd im Neutralbereich
gehalten werden. Nach beendeter Zugabe des Acylierungsmittels wird das Reaktionsgemisch weitergerührt
und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsprodukt wird dann mit Salzsäure auf
einen pH-Wert von etwa 2 angesäuert und mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat, extrahiert.
Der Äthylacetatextrakt wird mit Natrium-, Kalium- oder Ammoniumhydroxyd bzw. einer anderen
Base, die das gewünschte Kation enthält, auf einen pH-Wert von etwa 5,5 eingestellt und mit
Wasser extrahiert. Die wäßrige Lösung wird abgetrennt
und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in der kleinstmöglichen Menge warmen Methanols
aufgenommen und das gewünschte Produkt durch Kühlen bzw. Eindampfen abgeschieden, gegebenenfalls
unter Zugabe von Äthanol als Fällungsmittel. Das dabei erhaltene kristalline Produkt wird
abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet.
Vor oder nach der Kristallisation kann die Schutzgruppe durch Hydrierung unter milden Bedingungen
in Gegenwart eines Palladiumkatalysators oder durch kurzzeitige Behandlung unter schwach sauren Bedingungen
bei erhöhter Temperatur, (z. B. 30- bis 2minutige Behandlung mit verdünnter Essigsäure bei
50 bis 100°C) entfernt werden:
Die Acylierung kann auch bei Raumtemperatur mit dem an der Aminogruppe geschützten Phenylglycin
in Gegenwart einer äquimolaren Menge eines Carbodiimids, wie Ν,Ν'-Diisopropylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid,
N,N'-Bis-(p-dimethylaminophenyl)-carbodiimid, N-Äthyl-N'-(4"-äthylmbrpholinyl)-carbodiimid,
ausgeführt werden.
Das Acylierungsmittel, welches ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, kann auch in optisch aktiver
Form eingesetzt werden. Die optischen Antipoden werden in üblicher Weise durch Spaltung des Racemats
gewonnen, z. B. durch Umsetzung der freien Säure mit Cinchonin, Strychnin oder Brucin, fraktionierte
Kristallisation und Ansäuern der getrennten diastereoisomeren Salze. Die auf diese Weise erhaltenen
freien Säuren können, nachdem die Aminogruppe geschützt worden ist, für die. Acylierung verwendet
werden, und zwar in Verbindung mit einem Carbodiimid, oder sie können nach üblichen Verfahren
in das entsprechende Säurehalogenid oder ein gemischtes Anhydrid umgewandelt werden, wobei
extreme Bedingungen vermieden werden müssen, damit keine Racemisierung eintritt.
7-(D-u-Aminophenylacetamino)-cephalosporansäure
d,l-Phenylglycin wird in üblicher Weise durch Umsetzung mit Cinchonin, fraktionierte Kristallisation
der erhaltenen diastereoisomeren Salze und Ansäuern, um die Phenylglycin-Antipoden zu erhalten,
gespalten.
Auf diese Weise hergestelltes D-Phenylglycin wird in üblicher Weise mit Carbobenzoxychlorid umgesetzt,
um das N-Carbobenzoxy-D-phenylglycin zu erhalten.
0,60 g N-Carbobenzoxy-D-phenylglycin werden in 10 ecm trockenem Tetrahydrofuran gelöst.. Die Lösung
wird in einem Eis-Salz-Bad gekühlt und unter Rühren innerhalb von 10 Minuten mit 0,29 ecm Triäthylamin
versetzt, gefolgt von 0,29 ecm Chlorameisensäureisobutylester,
wonach weitere 10 Minuten bei —5° C gerührt wurde. Währenddessen werden 0,57 g 7-Aminocephalosporansäure
und 0,29 ecm Triäthylamin in 5 ecm Tetrahydrofuran und 5 ecm Wasser gelöst, und
die Lösung wird zur Entfernung eines dunkelgefürbten Schlammes zentrifugiert. Die geklärte Lösung wird in
einem Eisbad gekühlt und langsam zu dem Reaktionsgemisch gegeben, wobei eine weitere halbe Stunde in
dem Eisbad und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Reaktionsgemisch ist eine
homogene Lösung, die einen pH-Wert von etwa 6 aufweist. Die Lösung wird im Vakuum zu einem halbfesten
Rückstand eingedampft. Zu dem Rückstand werden 35 ecm Wasser und einige wenige Tropfen
Triäthylamin gegeben, um den pH-Wert auf 8 zu erhöhen. Die dabei erhaltene wäßrige Lösung wird
nacheinander mit 50-ccm- und 35-ccm-Portionen von Äthylacetat extrahiert, wobei der pH-Wert bei jeder
Extraktion mit Salzsäure auf 2 eingestellt wurde. Die Extrakte werden vereinigt, filtriert, über Natriumsulfat
getrocknet, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Die 7-(N-Carbobenzoxy-D-a-aminophenylacetaminoJ-cephalosporansäure
wird in Form einer gelbweißen, amorphen festen Masse mit einer Ausbeute von 1,10 g erhalten.
1,0 g dieser Substanz werden in 150 ecm warmem 95%igem Äthylalkohol gelöst. Zu der Lösung werden
1,0 g eines 5%igen Palladium-Kohle-Katalysators gegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur
und Normaldruck durch Einleiten von Wasserstoff über einen Zeitraum von 3 Stunden unter Rühren
hydriert. Das Hydrierungsgemisch wird filtriert. Die aus dem Katalysator und dem gewünschten Produkt
bestehende feste Phase wird in Äthylacetat und Wasser suspendiert und mit Salzsäure auf einen pH-Wert
von 2 eingestellt. Die Suspension wird zur Entfernung des Katalysators filtriert. Die wäßrige Phase
wird von dem Filtrat abgetrennt und im Vakuum eingedampft, wobei die gewünschte 7-(D-a-Aminophenylacetamino)-cephalosporansäure
erhalten wird.
35 Beispiel 2
7-(d,l-a-Aminophenylacetamino)-cephalosporansäure
Zu einer Lösung von 1,48 g Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid
in 100 ecm Tetrahydrofuran werden 2,05 g dJ-N-Carbobenzoxy-a-aminophenylessigsäure
gegeben, gefolgt von einer Losung von 2 g 7-Aminocephalosporansäure in 7,2 ecm wäßriger 1 normaler
Natronlauge, und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Tetrahydrofuran und
das Wasser werden im Vakuum abgezogen. Das erhaltene öl wird in Wasser gelöst, filtriert und bei
einem pH-Wert von 2 mit Äthylacetat extrahiert, wobei zur pH-Einstellung Salzsäure verwendet wird.
Der Äthylacetatextrakt wird abgetrennt und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand
wird mit Äther gewaschen, wieder in Äthylacetat gelöst und bei einem pH-Wert von 6,5 mit Wasser
extrahiert, wobei zur pH-Einstellung wäßrige Kalilauge verwendet wird. Der erhaltene Extrakt wird im
Vakuum zur Trockne eingedampft. Das erhaltene öl wird erneut in Methanol gelöst und durch allmähliches
Abdampfen des Methanols und gleichzeitige Zugabe von Äthanol als amorphe feste Masse gefällt. Es
werden 278 mg 7-(a-Carbobenzoxyamino-a-phenylacetamino)-cephalosporansäure
in Form des Kalisalzes erhalten.
Das hierdurch erhaltene Material wird wie im Beispiel 1 der selektiven Hydrogenolyse unterworfen, um
die Carbobenzoxy-Schutzgruppe von der a-Aminogruppe der Seitenkette zu entfernen, wobei 200 mg
7-(d,l-a-Aminophenylacetarnino)-cephalosporansäure als Endprodukt erhalten werden.
Beispiel 3
7-(d,l-a-Aminophenylacetamino)-cephalosporansäure
7-(d,l-a-Aminophenylacetamino)-cephalosporansäure
Zu einem Gemisch von 230 ecm Dioxan und 15 ecm Aceton werden 2,1 ecm Triäthylamin gegeben,
gefolgt von 4,25 g dJ-N-Carbobenzoxy-a-aminophenylessigsäure.
Die erhaltene Lösung wird auf O0C abgekühlt und innerhalb von 15 Minuten tropfenweise
unter Rühren mit einer Lösung von 2,04 g Chlorameisensäureisobutylester
in 15 ecm Aceton versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 10 Minuten
bei 0° C stehengelassen.
Es wird dann mit einer Lösung von 4,1 g 7-Aminocephalosporansäure und 2,1 ecm Triäthylamin in
15 ecm Wasser versetzt. Dieses Gemisch wird 2 Stunden
bei Raumtemperatur stehengelassen. Es wird dann mit 300 ecm Wasser verdünnt und zweimal mit
Äther gewaschen. Die gewaschene Lösung wird mit 1 normaler Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert
und mit 300 ecm Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird einmal mit Wasser gewaschen
und sodann bei einem pH-Wert von 6,5 mit 100 ecm Wasser extrahiert, wobei die pH-Einstellung mit
1 normaler Kalilauge durchgeführt wird. Der; wäßrige Extrakt wird abgetrennt und im Vakuum zur Trockne
eingedampft. Der dabei erhaltene kristalline Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei 2,5 g
7 - (d,l - N - Carbobenzoxy - α - aminophenylacetamino)-cephalosporansäure in Form des Kaliumsalzes gewonnen
werden.
Das auf diese Weise erhaltene Zwischenprodukt wird wie im Beispiel 1 selektiv hydriert, wobei die
7-(d,l-a-Aminophenylacetamino)-cephalosporansäure als das gewünschte Endprodukt erhalten wird.
Claims (2)
1. 7-(a-Aminophenylacetamino)-cephalosporansäure mit der Formel
NH2 O c
II- /s\
CH — C — NH — CH — HC
O = C N
CH,
und deren pharmazeutisch geeigneten Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man 7-Aminocephalosporansäure oder eines ihrer
5 6
Salze mit dem an der Aminogruppe durch eine Azid, aktivierten Ester oder gemischten Anhydrid
Carbobenzoxy-^Carboallyloxy^tert.-Butoxycarbo- des Phenylglycins acyliert, aus der erhaltenen
nyl- oder Tritylgruppe geschützten Phenylglycin Verbindung die Schutzgruppe abspaltet und die
in Gegenwart eines Carbodiimids oder mit einem so gewonnene Verbindung gegebenenfalls in ein
in gleicher Weise geschützten Chlorid, Bromid, 5 Salz überführt.
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