DE2049332B2

DE2049332B2 - Verfahren zur Herstellung von L- oder D-N-Benzoyl-glutaminsäure-1amiden

Info

Publication number: DE2049332B2
Application number: DE2049332A
Authority: DE
Inventors: Giampaolo Picciola; Luigi Rovati
Original assignee: Rotta Research Laboratorium SpA
Current assignee: Rottapharm SpA
Priority date: 1969-10-13
Filing date: 1970-10-07
Publication date: 1979-01-25
Also published as: AT293368B; DE2049332A1; DE2049332C3; JPS4825180B1; GB1304729A; US3739013A

Description

in der R¹ die Di-(n-propyl)-aminogruppe oder eine

Gruppe der allgemeinen Formel

NH —/V- COOR²

in der R² d- bis Ce-Alkyl darstellt, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man

A) L- oder D-N-Benzoyl-glutaminsäure-5-benzylester mit Di-(n-propyl)-amin oder einem 4-Aminobenzoesäure-Ci-bis-Ce-alkylester bei einer Temperatur von —10 bis +25⁰C in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid oder Ν,Ν'-Cai honyldiimidazol umsetzt und

B) die Benzylgruppe in üblicher Weise abspaltet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verfahrensstufe A) in Dioxan, Tetrahydrofuran oder/und Methylenchlorid durchführt.

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Diese Amide sowie ihre Gamma-Isomere fallen in eine Klasse von Verbindungen, die Gegenstand früherer Patente der Anmelderin (siehe z. B. die französische Patentschrift Nr. 5 853 M) sind, welche auch einige Verfahren zur Herstellung der Verbindungen dieser Klasse aus Glutaminsäure offenbaren und die Möglichkeit der Trennung der λ- und y-Isomere sowie die Herstellung wahlweise des einen oder anderen Isomers in Aussicht stellen.

Die Erfindung geht nun von folgenden Erkenntnissen aus:

a) die therapeutische Wirkung (als Mittel gegen Gastrosekretion) der Amide nach Forme! 1, bei denen der Substituent, nämlich R¹ in Stellung (1) liegt, ist derjenigen der entsprechenden Gamma-Isomere überlegen, bei denen der Substituent R¹ in Stellung (5) liegt;

b) kein bisheriges Verfahren konnte unter technisch annehmbaren Verhältnissen zur Bildung des Alfa-Isomers allein auch mit Rücksicht auf den Aufbau der Ausgangs-glutaminsäure — Linksisomer (L), Racemat(DL), Rechtsisomer (D) — führen.

Die Erfindung hat sich nun zur Aufgabe gestellt, ein für die Amidierung in Λ-Stellung selektives Verfahren zu schaffen welches mit hoher Ausbeute ohne Racemisierung abläuft, also die ursprüngliche L- bzw. D-Konfiguration der Glutaminsäure nicht verändert, so daß die Amide nach Formel I technisch vorteilhaft hergestellt werden können. Das erfindungsgemäße Verfahren kann schematisch wie folgt dargestellt werden:

R¹

ill)

(I)

Der Benzylester der N-Benzoylglutaminsäure wird mit einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan bzw. Methylenchlorid gelöst, und die freie Carboxylgruppe wird in Anwesenheit von Dicyclohexylcarbodiimid bzw. N.N'-Carbonyl-diimidazol als Kondensationsmittel bei einer Temperatur von -10° bis + 25⁰C mit dem Aminamidiert.

Das Amid wird anschließend katalytisch, und zwar in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium-auf-Kohleträger bzw. Palladiumchlorid, in Methanol-, Äthanol-, Propanol- oder Isopropanollösung, vorzugsweise aber in Methanollösung bei Raumtemperatur in einem Wasserstoffstrom entbenzyliert.

Die Reaktion kann durch Zugabe von Essigsäure im

Verhältnis von 5-10% zum Lösungsmittel beschleunigt werden. Das !Reaktionsgemisch wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit einem organischen Lösungsmittel, z. B. Essigsäureäthylester, Äthyläther, Benzol, Chloroform aufgenommen und mit einem Alkalihydroxid, -carbonat bzw. -bicarbonat extrahiert Durch Ansäuerung ergibt sich das erwünschte Amid der N-Benzoylglutaminsäure.

Beispiel 1

A. «-Di-n-propylamid des N-Benzoyl-L-glutamin-

säure-y-benzylesters (H; hergestellt wie in der

DE-OS 20 49 332 beschrieben)

Einer auf 5°C gehaltenen Lösung aus 34,1 g (0,1 Mol) Ester (II) in 500 ml Tetrahydrofuran werden 10,12 g (0,1 Mol) Di-n-propylamin und 20,63 g (0.1 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid beigemischt. Es wird während 16 Stunden gerührt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Essigsäureäthylester aufgenommen, zunächst mit wäßrigem Bicarbonat, anschließend mit 2N-Salzsäure schließlich mit H₂O gewaschen, getrocknet und eingedampft, worauf 40,5 g eines halbfesten klebrigen Stoffs (Mol.-Gew. 424,2) anfallen, der als solcher in die nächste Stufe eingesetzt wird. Ausbeute: 95%.

B. Λ-Di-n-propylamid der
N-Benzoyl-L-glutaminsäure

40,5 g (0,095 Mol) des nach A) erhaltenen Stoffs werden in 400 ml Methanol aufgelöst, mit 2 g 10%iger Palladium/Kohle versetzt und bei Raumtemperatur während 6 Stunden mit einem Wasserstoffstrom hydriert, filtriert, wobei Methanol im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Essigsäureäthylester aufgenommen, mit wäßrigem Natriumcarbonat extrahiert und mit Salzsäure gefällt, aus Chloroform auskristallisiert. Erhalten werden 29,2 g (Mol-Gew. 334,40), Ausbeute 91% [α]? 41,6 (C= 1,2 in DMF); Gesamtausbeute (auf die Ausgangsgiutaminsäure bezogen) 70%.

Der Stoff ist chromatographisch rein.

Auf nichtaktivierten DC-Fertigplatten Kieselgel erhält man:

— in mit Wasser gesättigtem n-Butanol Rf: = 0,5

- inn-Butanol-Essigsäure-H₂O(5 :2 : l)Rf: = 0,87.

Als Nachweismittel wird eine Woodsche Lampe mit Wellenlänge 254 ηιμ angewendet.

Das Vorliegen eines a-Amids wird durch das Verfahren von King & McMillan, J. Am. Chem. Soc, 74, 1952, 5202, bestätigt, da im Gegensatz zu y-Amiden beim Erwärmen in Essigsäureanhydrid und Pyridin kein Kohlendioxid freigegeben wird.

Beispiel 2

A. Λ-Di-n-propylamid von N-Benzoyl-D-glutaminsäure-5-benzylester

Einer auf 5° gehaltenen Lösung aus 34,1 g (0,1 Mol) des wie in der DE-OS 20 49 332 beschrieben hergestellten Esters in 500 ml Tetrahydrofuran werden 10,12 g (0,1 Mol) Di-n-propylamin und 20,63 g (0,1 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben, worauf während 16 Tagen gerührt, dann filtriert und eingedampft wird. Der Rückstand wird mit Essigsäureäthylester aufgenommen, zunächst mit wäßrigem Borcarbonat, danach mit 2N-Saizsäure, schließlich mit H₂O gewaschen, getrocknet und eingedampft, woraus sich 39,2 g eines dickflüssigen klebrigen Stoffs (Mol-Gew. 424,2) ergeben, der als solcher in die nächste Stufe eingesetzt wird. Ausbeute 92,4%.

B. «-Di-n-propylamid der
N-Benzoyl-D-glutaminsäure

39 g (0,0924 Mol) des nach Teil A, dieses Beispiels anfallenden Stoffs werden in 400 ml Methanol aufgelöst, mit 2 g 10%iger Palladium/Kohle versetzt t'ind während 6 Stunden bei Raumtemperatur mit einem Wasserstoffstrom hydriert, filtriert, worauf vom Filtrat im Vakuum abdestilliert wird. Der Rückstand wird mit Essigsäureäthylester aufgenommen, mit wäßrigem Natriumcarbonat extrahiert und mit Salzsäure gefällt, schließlich aus Chloroform auskristallisiert. Ausbeute 27 g (Mol-Gew. 334,40). Ausbeute 87,8%, Gesamtausbeute 64,5%, F 155 - 156° C; [<x] i' + 7,9° (C = 1,9 in DM F).

Die Tests nach Beispiel 1, Teil B, ergaben, daß auch in diesem Falle ein chromatographisch reines «-Amid vorliegt.

Beispiel 3

A. <i-(p-Carbäthoxy)-phenylamid von
N-Benzoyl-L-glutaminsäure-y-benzylester

Einer auf 5° gehaltenen Lösung von 34,1 g (0,1 Mol)

des in Beispiel 1 eingesetzten Esters in 500 ml Tetrahydrofuran werden 16,51 g(0,l Mol) p-Aminobenzoesäureäthylester und 20,63 g (0,1 Mol) Dicyclohexyl-

J3 carbodiimid zugegeben.

Es wird 16 Stunden gerührt, filtriert und eingedampft. Der in Essigsäureäthylester aufgelöste Rückstand wird zunächst mit wäßrigem Bicarbonat, anschließend mit 2N-HC1 und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft zu 45,3 g eines dickflüssigen klebrigen Stoffs (Mol-Gew. 488,1), welcher als solcher in die nächste Stufe eingesetzt wird. Ausbeute 92,7%.

B. «-(p-Carbäthoxy)-phenylamid der

N-Benzoyl-L-glutaminsäure

45,3 g (0,0927 Mol) des nach Teil A) dieses Beispiels anfallenden Stoffs werden in 400 ml Methanol aufgelöst und mit 1,5 g 10%iger Palladium/Kohle versetzt und während 6 Stunden mit einem Wasserstoffstrom bei Raumtemperatur hydriert, vom Katalysator abfiltriert, worauf Methanol im Vakuum abdestilliert wird.

Der Rest wird mit Essigsäureäthylester aufgenommen, mit wäßrigem Natriumcarbonat extrahiert und mit Salzsäure gefällt, schließlich aus Chloroform auskristallisiert.

Ausbeute 33,4 g (Mol-Gew. 398,4), F 215 - 217°C.

[«]'.' +7° (C =1,3 in DMF), Ausbeute 90%.

Gesamtausbeute: 67,6%.

Es liegt ein chromatographisch reines Λ-Amid vor; auf nichtaktivierten DC-Fertigplatten Kieseigel ergibt sich:

Rf 0,61 in mit H₂O gesättigtem n-Butanol,
Rf 0,90inn-Butanol/Essigsäure/H₂O(5 :2 :1),
Rf 0,60 in Isoamylalkohol/Aceton/H₂0(5 : 2 : 1).

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von L- oder D-N-Benzoyl-glutamirsäure-1-amiden der allgemeinen Formel

HOOC—CH,-CH,-CU-C

R¹