DE2049332A1

DE2049332A1 - Verfahren zur Herstellung von therapeu tisch aktiven Amiden der N Benzoylglutamm saure

Info

Publication number: DE2049332A1
Application number: DE19702049332
Authority: DE
Inventors: Giampaolo. Rovati Luigi Mailand Picciola (Italien) R
Original assignee: Rotta Research Laboratorium SpA, Mailand (Italien)
Priority date: 1969-10-13
Filing date: 1970-10-07
Publication date: 1971-04-22
Also published as: JPS4825180B1; AT293368B; GB1304729A; DE2049332C3; DE2049332B2; US3739013A

Description

" ' 8 München 27, Möhl&tr. 22 .''..-' . - .

"Vei-faliren. zur Herstellung von ther-apetitiscli aktiven

Amiden der-N-Bonzoy!glutaminsäure" . ■ ' . ■

ROTTA RESEARCH LABORATORIUM S_op.A. , S. Fruttuoso di . Monza, Mailand, Italien . . ■ . ^: ■

Die Erfindung bezieht sich auf* besondere Amide der N-Benaöylglutamin-säure der allgemeinen Formel:

) (5) . coon

(3) CH ' . "(Ζ)

■ ·,■..■■ -ι

(2) CH-NH-CO-:

((X ) (1) COR

worin R ' '

- dia Di-rx-propy lamina gruppe: ■ . CII₂-CII₂-CII₃

'M>

oder .· . . ■ - -..

m *

- cine (p-Ka.rboalkoxy)-P.lienylaminogx^uppe:

-Nil- </" \ -COOR' ' ist,

Λ/orin II« cine; Alkyl-Gruppo mit 1 bis 6 Kohleustorfato-

^mo" ^±Rt· · 1098 17/2268 · ",

.■■■ 20*9332

■■*

Die Formel (l) enthält auch die Benennung zur Kennzeichnung der verschiedenen Kohlenstoffatome der Aminosaurelce tte» · - ■ . ' · ;

Diese besonderen Amide sowie ihre Gatuma-Isotnere fallen in eine Klasse von Verbindungen, die Gegenstand frühe x· er Patente der Anmelderin (s. ziB, die französische Patentschrift Nr. 5 853 M) sind, welche auch einige Verfahren zur Herstellung der Verbindungen dieser Klasse aus Glut-

. _r aminsäuro offenbaren vuad die Möglichkeit der Trennung

der c{ und Y Isomere sov/ie die Herstellung wahlweise des • einen oder anderen Isomers in Aussicht stellen.·· Die Erfindung geht nun von folgenden Erkenntnissen aus:

a) die' therapeutische Wirkung-(als Mittel gegen Gastrosekretion) der Amide nach Formel (l) , bei denen der *>ubstituent, natalich R in Stellung (1) liegt, ist derjeni~ gen der entsprechenden Gatnina-Isoinere überlegen, bei

denen der Substituent R in Stellung (5) liegt j' .

b) kein bisheriges Vei'fahi'cn konnte .unter technisch annehmbaren Verhaltnissen zur Bildung des Alfa-Isotnors allein auch mit Rücksicht, auf den Aufbau der Ausgangs-Glutaminsäure - Linksisower (L), Racouiat (DL) , Hechts?- isomer (D) - füliro'n. 10 9 8 17/2268 ' . ' ■

20^3332

Die Erfindung hat sich, nun zur Aufgabe gestellt, ein . für die Atnidierung in Alfa-Stellung selektives Vor·- fahren zu schaffen, welches mit hoher Ausbeute bei unveränderter Gestaltung arbeitet, also die ursi>runglich

• nach Belieben L-, LD- bzw. D- Gestaltung der Glutaminsäure ni.cht verändert, wodurch die Amide nach Formel .

, ■ (l) technisch voi'teillxaft hergestellt werden- können β Das erf indungsgetnässe Vorfahren kann schema tisch wie

';· fo3.gt dargestellt werden: -^: ' "·.··-.'·

1-Ö9 8 17/2268

(II)

COOII CIi

2 ·

CH-NIL

Veresterung

COOII

2043332

(III)

COOCH₂ -

„ Bonzoyliorunc

* HES

COOII

(IV)

(V)

Entbenzyliorung¹

COOII

CH-NH-CO- ^ ,ι COR

COOII

Die Glutaminsäure wird mit Uenay!alkohol in Anwoscnheit einer starken Mineralsäure, z.B. Schweröl-,

10 9817/2268

Phosphor-, Salz-, IlydfobxOm-, Hydrojod-, Flussäuro verestert; vorzugsweise wird Schwefelsäure bei einer Temperatur von O⁰ - 25°, gegebenenfalls in. Anwesenheit

• „ Il

eineü inex'ten . organischen Lösungsmittels, wie Athyl~ äther oder Benzol eingesetzte · ' . ' .' ·"..-

Der so ei-haltene Ester wird' tnit einem geoignetpn organischen tait-Wacsor raischbaren LSsungslittol, z»B₀ Dioxan bzv/· Tetarah^'drofuran gelösteci Bonzoylchloi^id in wässriger Umgebung in. Anwesenheit eine's Proton~Aküeptors wie Natriuiiilcarbonat bei einer Tcmpex^atvir von -2 bis +15° C benzoylierto . _s· . .

Der I'roton-Alczeptor darf dein Benzylester gegenüber nicht hydrolisieiOiid xiirken·, dar.iit sich die Ausgangs-Glutaiainsaui'e nicht wiederherste3.lt· Wahrend stai'ke Basen, wie liatriuinhydroxyd also zu vorinG.iden'sind, kann z.B. doppeltkohlensaures Katron bzw* Magnesiuino;cyd eingesetzt worden.

Der anfallende BoaKylestox·¹ der N-Beii^oylglutaminsaure wird mit cinoiü organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Di ο xaj'i bzw. Methylenchlorid gelost, und das ent« epx'echßnde froie Kar'bojcyl v/ird in Anwesenheit' von Dicyclohexylkarbodiiiald bzv/. fti,N' -Kavbonyl-Diiiuidazol

. 1 oa'fti 7/2261B ·

20Λ3332

als Kondensationsmittel bei einer Temperatur von -10° bis -1-25⁰C mit dem Atnin RiI amidiert, .worin R die eingangs erwähnte Bedeutung hat· ■ '. '■■':' Das Amid wird anschliessend katalytisch, und zwar in Gegenwart eines Katalysatoz^s wie Palladium auf Kohle-

trager bzv/» Palladiumchlorid, in Methanol-, Äthanol- ₁ Propanol- oder IsopzOpano.llösung vorzugsweise aber in Methanollösung box .Raumtemperatur in einem Wasserstoff-

strom ontbenzylierty; tis sich kein Kohlendioxyd tao'hr · entwickelt.. : · . ' .·

Die Reaktion kann durch Zugabe von Essigsaui'e im Verhcllthis von 5 ~ 10^ zuu'Lösungsmittel beschlevinigt werden«' Das Realttionsgeuiisch wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit einem organischen Losungsmittel, z.B..Essig-

athor·, A thy lather, Benzol, Chloroform aufgenomnen und mit einem Alkalihydratoxyd, ^:-karbonat bzv/· -bikarboiiat extrahiert. Durch Ansäuermig ergibt sich das erwünschte Amid der N-Benzoy!glutaminsäure· _t · ' , ' •Beispiel 1 ~ Erster Teil; Zubereitung des !/-Benzylesters der L-Glutaminsclure (TJ₁I.)
1000 ml wasserfreiem Athylather werden unter Rühren

109817/2268

100 ml 98Joige Schwefölsäure bei 0° C, . anschliessend 1000 ml Benzylalkohol beigemischt, worauf im Vakuum destilliert und 1^7,.13 g' (1 Mol) L-Glutaminsaure-. (Molgewicht 1^7,13) nach und nach- zugegeben werden. Die anfallende Lösung wird 2k Stunden bei 22° C gerührt, dann auf 0° abgekühlt und mit 2000 ml 95/Sigem

Äthylalkohol und 5⁰⁰■ml Pyridin versetzte Bald setzt die Kristallisierung exii«, Nach 24 stundigem Stehenlassen bei 0° C und anschliessendem Filtrieren fallen

211. g V^-L-Bcns/lglutamat (Molgewicht 237,20); Schmolz·»

punkt 175-6°; C; 'fjuQ' " = + ^i⁸ (C = 6 in Essigsäxire) _β Ausbeute 8

'Zwoitor Teil: Zubereitung dos N-Benzoyl-L-Glutaminsaure-Y-benzylestors (iV)· - ' '

¹18_}5 g (0,5 Mol) des im ersten Teil anfallenden ' · Esters v/erden in 800 ml H_o0 suspendiert, darin 53 g "\ (0,5 Mol). Katriuui-Karbonat aufgelöst, anschliessend väljtrend 2 Stundenbei 0°' Q.58,2/cil Benzoyichloricl-(0,5 " Hol) in 300 tnl Aiassex-freiem Tetrahydrofuran gelost · zugegeben. ' '· ....

Darauf werden weitere 3 g Natriumkarbonat zugegeben, und 20 St box 10° C gerührt, mit 500 ml Athor cxtrEÜiicrt,

10-9 8 1 7/22 68 ·

■■- ■ ■■;. S ^:y '■ :" >

auf pH2 angesäuert, mit h- Portionen zu je 400 ml ' . '

• Essigather" extrahiert. Der Extrakt wird mit gesalztem . .·

HpO gewaschen, mit Magnesiumsulfat anliydrisiert, und das Essigather im Vakuum abdestilliert ο Dor Rest wird aus Benzol auskristallisiei't» Dabei fallen 155 S Estex*

• ■ " · . ·

(IV) (Molgewo 3^ZH,2), Schmelzpunkt 128-129° C; £p(J =

,8,2 (C = h in 95/aigen· Äthanol) an.Ausbeute '91 ,0^« Dri11er Tei 1: Zubereitung des 0(-Di-ri-Propylaiaids des N-Benzoyl-L-Glutauiinsaure- Y -Benay!esters . Einer auf 5° C erhaltenen Losung aus 3^,1 g (0,1 Mol) ■ Ester (IV) in 50° ml "Tetrahydrofuran" werden 10,12 g (0,1 Hol) Di-n-Propylamin und 20,63 g (0,1 Mol) Dicyclohexylkarbodiitiiid beigemischt» Es wird Wcihrend 16 St gerührt, filtriert und ausgotiOcknet. Dei" Rest wird thit Essigäther aufgenommen, zunächst mit wässrigem Bikarboneit, anschliessend mit 2N Salzsäure schliesslich mitll^O gewaschen, anhydr"isiort und aus ge tx*o CkIiOt₁ wo~ rauf JtO,5 g eines halbfesten klebrigen Stoffes (Mol. Gcxr,h2k_t2) anfallen, dei" als soldier auf die nächste Stufe übergeben wird. Ausbeute 951°» . ^Λ

Vierter Teil: Zubereitung -dosC^-Di-jv-Propylainicls doi*

, N-Bens5oyl~L-Glutai:iinsa"uxO»

.·■·■. ι

10 9-8 T7 /2 2 68. . . ·

Β«! PSIIIfS 5 !■■! ! Hi!

■' ■ ■■■.'■ . ' V..-ϊ ··'·■ '.'. . ...■ V-

4θ,5 g (0,095 Hol) des im dritten Teil".anfallenden Stoffes werden in'^00 ml Methanol aufgelöst, mit 2 g 10/O Pallediura tragender Kohle vcrsetst und bei Raumtemperatur wahrend 6 St mit einem ϊ/assorstof f stroin hydrogenislert, filtriert, wobei. Methanol im Vakuum -abdcstillicrto Der Rest wird .'mit Essigäther 'aufgenommen,

i . ■ *

mit wässrigein Natriumkarbonat oxtx'ahiert und mit Salz-* saure gefällt, aus Chloroform auskristallisiert♦ Erhalten werden 29,2 g (Mol. Gew. 3 3^;* ,'^;K>) . Ausbeute 91^£

{ h\ \G (C = 1,2 in DiJF) j Ge samt ausbeute j[auf die Aus gang'sgliitaminsäure- bezogen) « 70 Der Stoff ist chromato-graphisch rein» Auf nicht aktivierten DC-Pertigplatten Kieselgel F

Merck erweist sich: · ■ ■:

- in mit Wasser gesättigtem n-Butanol Rf: ~ 0,5

- in n-Butanol-lDssigsäure-H^O (5:2:1) Rf: ei 0,87. Als Naehv/eismittel v/ix-d eine Wood¹ sehe Lampe-mit Wellenlänge 25^ Bi /u. angewendete ■ . . .

Das Vorliegen eines c( »-Amide wird durch dtis "Verfahren von King & McMillan, J.Am.Chem.Soc. 21* ¹^⁵²« ^^{202 be}" statigt, da im Gogonüatz zu Y ~Ai:iidon bei Aufwärmen" in Esöißsäurcanhydrid und Pyridin kein "Kohlendioxyd fiOi-

. . · . 109/817/2268

gegeben wird, ..' ■:. ■ .. . : , · .

• Beispiel 2 ~ Erster Teil;^:Zubereitung des Benzylosters der DL-Glutajninsaure» , ...-.· .·. · ■'·...-

1000ml wasserfreieta Atliy lather werden 'unter Rühren 100 ml 98?b:lge Schwefel säure bei 0° C zugefügt, anschliessend 1000 lulBenzylalkohol beigegeben und nach

' ■· · π ■ ' t '' ■'■"

Abdestillieren 'des Äthers im Vakuum werden 17'1,13 g (i Mol) DL-Glutaminsäurc nach und nach eingeführte

■·■■.. · ■ ■.

Die anfallende Lösung wird 2k St bei 22° C gerührt, auf 0° C abgekühlt, mit 2000 ml 95&L.gqm Äthanol und 500 ml Pyridin versetzte . . "'.

Bald setzt die Kristallisierung ein· Nach Stehenlassen während 2k St bei 0° C und Filtrieren fallen 21h g y-DL-Bcnzylglutanat (MoloGewp237,2) mit Schmelzpunkt^ 162~163^O C an. Ausbeute 90,2^. ' . . . .' ; Zweiter Teil; Zubereitung von N~Benzoyl~DL~Glutamin~ ^

saure- jZ-benzylestert .·, ' . . ·

-118,5 g (0,5 Mol) des im ersten Teil dieses Beispiels anfallenden Esters werden in 8OO nil HpO suspendiert,' In dor Aufschwemmung.worden 53 g.(0,50 Hol) .Natrium-.' karbonat aufgelost, anschliessend 5^»² ml Benaoylchlorid

109/817/2268

20A9332

(0,50 MoI) in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst während 2 St bei 0° C zugegeben«, -' . ._; . liier auf werden weitere 3 S Natriumkarbonat zugegeben, · ansc'hliessend mit während 20 .St bei 10° C gerührt,, mit 5OO ml. Äther .-extrahiert, auf pII2 angesciuert und mit h !Portionen zu je hOO ml ISssigäther extrahierte Der

" ■- ) ' . -.»". -. ■ - - - . · ■ -' ·■ ■ Extrakt wird mit gesalztem ELO gewaschen, mit Magnesiumsulfat anhydvisieri , wobei. Essiga.ther iiir Vakuum :ab-destilliert wird, der Hest wird aus Benzol auskristalli-

siert· Das Ergebnis ist 15^ £ benzoylierter¹ Ester .

• - ■ *

(Moi.Cew.3lH ,2) Schmelzpunkt 116-117°"C. Ausbeute 90

Dritter Teil; Zubereitung des Of-Di-n-Propylamiäs von · N-Benzoyl-DL-GlutaV;iinsäurb~ v-benay !ester. · ■'. . · -Einer auf 5°.C erhaltenen Losung aus 3^₁I g (Oyi Mol) .des im zweiton Teil anfallenden Esters in 5°0 tal TetrahydiO-furan -worden. 1u,12 g Di-n-Propylamin (O₁ T Mol) und 20,63 g DicyclohoxyJ.karbodiimid (0,1 Mol) zugegebene Es wird 16 St gerührt, filtriert und ausgetrocknet. Der Rest wird mit ^ Essigäther auf go no minen, zunächst mit v^assrigem Bikarbonat anschliessehd mit 2 N Salzsäure anschlieosend »nit HpO gej anhydrisiert und ausgetrocknet, wobei.^l g eines

dickflüssigen klebrigen Stoffs (Mol.Gew.4-2^,2) anfallen,

10 9 8 17/2268

„ * " Il '

dor als solcher auf die nächste Stufe übergeben wirdβ Ausbeute 9^f5¹/⁰· . " . . .·

Vierter Teil:. Zubereitung des öf~Di-n~Propylamids der

ti ' ■ · · ■ '.·. N~Ben«oyl«DL-Glutaminsaure<. . '

hl e (0,0965 Mol) des im dritten Teil dieses Beispiels anfallenden Stoffes werden in ^OO eil Methanol aufge-

löst, mit 2 g 10^o Palladium enthaltender Kohle ver-

setzt und ,v/ährend 6 St bei Raumtemperatur liiit einem

• Wasserstoff stxOin hydrogenisiert, filtriert, wobei·'. Methanol ita Vakuum abdestilliort wird» Der Rest wird

• mit Essigathex· aufgenommen, mit wässrigem Nati^iumltarbonat extrahiert, mit Salissaure gefallt, aus Cloroform stallisiert.. Das Ei*gobnie 5.st 39»^ G (MoloGev/.

ί Schmelzpunkt 133-iV»° C. Ausbeute 9¹1,2$i. Gesamtausbeute 7^>1/^<>

Das den pi'ttfuncon geuiäss Beispiel 1 , vierter Teil untorworfono Produkt ergibt sich .gleichfalls £*ls ein chroHiatographisch ' reines c^~Amidft ■

Rei.opIe3. 3 - Erster Toil; Zuboroitung des' V^-Ben-zyl

esters

der D-Glutai:iinsaui'e.

1000 ml v/asserfreiota Iissigäther worden unter lUihren 100 i,il 08'^igo

■20A9-332

1000 ml Benzylalkohol' zugesetzt, der Äther wird im Vakuum abdestilliert, worauf 1^7,13 g (1 l-Iol) D-Glutaminsäure nach und nach zugegeben werden. Die anfallende Losung wird- während ?Λ St bei 22° C gerührt, auf 0° C abgekühlt und mit 2000 ml Seigern

Äthanol und 500 ml Pyridin verpetzt» ·- '

Bald setst die Kristallisierung ein. Es wird 24 St bei 0° C stehengelassen und filtriert, wodui-ch 205 g I/-D-ben«yl~g;lu-tai:iat (Mol.Gew.237,2) mit Schmelzpunkt 267-268° C anfallen. T₀// = -28,1 (C = 9,8 iii 1N;.IIQl); "

Ausbevite 86,5/^· · ■ ·. \.. " ■ < . '. · Zweit ex» Teil: Zubereitung von N-Benzoyl-D-Glutaininsaure-•J'-Benzylcstor. ·. · 118,5 (0,5 Mol) des im ersten Teil dieses.Beispiels anfallenden /-Bonzylesters worden in 800 ml H^O suspendiert, darin worden 53 g (0,5 Mol) Natriumkarbonat .und anschliossend 58,2 ml (0,5 Mol) in 300 ml wasser-

tr

freiem Tetrahydrofuran aufgelöstes Benzoylc?ilorid , ·.

vahrend 2 St bei 0° C zugesetzt, worauf weitere 3 S ·

'Natriumkarbonat zugesetzt wor'don und wahrend 20 St

Il "

bei 10° C gorulirt v;ird. Danach wird mit 500 ml Athor cxtriihiert, auf pII2 angesäuert, einachliesncnd mit vier

• - 1098 17/2268

Portionen zu je -K)O ml Essigäther extrahierte. Der ^: Extrakt wird mit gesalztem· HpO gewaschen, mit Magnesiuni sulfat anhydrisiort, wobei dex· Essigather im Vakuum

. ■ ■ ■■■■'■■..'·'■'■ ■.■'..' abdestillicrt wird. Der Rest wird aus_t ^Benzol auskristallisiert_t woraus sich 153 g benzoylierter Ester (MoLGeWoD⁷¹I₁S) ergeben. '. ' .... ·' ' U ■■'.*■' Ausbeute 90,0^.'_'Schmelzpunkt 13^-135° C Γ^· ²⁰ s + 11,3

(C₅= h,3 in 95/^i£ieta.Äthanol)« ',.;■■;

Dritter Toil; Zubereitung dos cC-Di-n-propylauiids von N-nenzoyl-D-GjAitauiinsauxie-J^~benzylester» . .·""■. · ·

Einer auf 5° erhaltenen Lösung atis 3^,'1 g (0,1 Mol)

■ ■ "- - j ■■■»■ ·-..' . · ; ■;

. dos im zweiten Teil anfallenden/Esters in 500 ml . ·" Tetrahydrofuran \ierden 10,12 g (0_tT MoI) Di-n-pi-opylamin

und 20,63 S (0,1 Mol) Dicyclohexylkarbodiimid zugegeben, vorciuf. während 16'Tage gerülirtj dann filtriert und aus« getrocknet, wird. Der Rest wir>d mit Essigathox¹ auf ge- . noninen, zunächst mit wässrigem Bikarbonat danach mit 2 N Salzsäiue schliesslich mit HpO gtewaschen, aiihydri~

' ·' ' ■ ' ■ ' ■ ■ · ^; .'■■." ^:iV ■'■ ' '■'■ ■ ■ ■'■·»"·■■ siert und aus go trocknet, voraus sich 39|? S eines diele-.

flüssigen klebrigen Stoffs (Mol.Gew,^2^,2) ergeben, der . als solcher zur nächsten Stufe wcitergeleitet wird. .Ausbeute 92,^, ■ 1 Q 9 8; 1 7 / 2 2 6 8

■ -20A9332

• Viert.er Teil; Zubereitung dos c£~Di~n--propylamids dei· N-I3enzoyl~D~Glutaininsaure · ■ *.·..-.' .·.'..· · .

39 g (O,0924 Mol) des im dritten Teil dieses Beispiels anfallenden Stoffs werden in ^OO ml - Methanol '

' aufgolo.st, mit 2 g 10ji Palladium entiialtender Kohle versetzt und während 6 St bea. Raumteuiperatur mit einem 1/a.sserstoffstrom hydrogenisiert| filtriert, vorauf vom Filtrat, im Vakuum abdestilliert wird. Der· Rest .v/ix*d mit Essigätlier aufgenommen, mit; wässrigem Natriumkarbonat extrahiert und mit Salzsäure gefallt , sehliessli.ch aus Chloroform auskx'istallisierto Das

Ergebnis ist 27 G (Mol.Gew.33*|HO). Ausbeute 37,8.

27 ■Gesamtausbeute 6^,5« Schmelzpunkt 155-156° C ;' Pl

+ 779° (C= 1,9 in DMF). ^: ■■;■."■■

Die' Tests nach Beispiel 1 , Teil h ergaben, dass auch in diesem Falle ein chrouiatograpliiscli reines c(,~Amid

vorliegt. · .■-..■.■

Beispiel h ' ■ '· ". .'·;

Die Teile t und 2 dieses öispiels entsprechen den · Teilen 1 und 2 des Beispiels 1» .

Dritter Teil; Zubereitung dos ^-(p-Karbathoxy)-

Phenylauiids von N-Bonüoyl-L-GlutciminsäuiO-K-bowzylostox'.

• · 10 9 8 17/2 S⁵ B 8 ^Q

•^: ν v_::* ■ ■ A vvν-ν;■■■;■.■

Einer auf 5° erhaltenen Losung aus 3^,1 g (O>¹ Mol) .

des im aweiten Teil des Beispiels 1 .anfallenden' '.'■■''■■»' ' Esters in 500 nil TeträhydxOfuran. werden 16,51 g. · .'.

(0,1 MoJ.) Athyl-p-aminobenzoat und 20,63 G (0,1 Mol)

Dicyclohexyl'carbodiimid zugegeben«» .

Es v/ird 16 St gerührt, filtriert und ausgetrocknete

Der in Essignther aufgelöste Rost wird zunächst mit. '■wässrigem Bikarbonat anschliessend. mit 2N HCl und

... Wasser gewaschen, anhydrisiert und ausgetrocknete»· Das Ergebnis ist 4j5,3 g eines dickflüssigen klebrigen . Stoffs (Mol.Gevr.48S, 1 ) , welcher' als solcher zur nächsten Stufe weitcrgoleitet wird» Ausbeute 92,7$· Vierter Teilt Zubereitung des cv-(p~Ka.t'bathoxy) -Phenylamids der N~I3ensoyl-L>-Glutai:iinseiure» . ^5,3 C (0,0927 Mol), des im dritten Teil dieses Beispiels anfallenden Stoffs werden in h00 ml Methanol • aufgelöst und mit 1,5 g 10$ Palladium enthaltender · ■·

Kohle versetzt und während. 6 St mit einem Wasserstoff-

. · strom bei Rautntempox-atür hydrogoniert, aus dem Kataly-

sator abfil.ti-iort, worauf Methanol ".in Vakuum äbdestilliert wird. ' . " ·· · .

Dor ilest v;ird mit' Esoigäther auf gono'.nnon, wit wässrigem ' _ 10 9/8 17/226 8

2Ό49332

Natriumkarbonat extrcihiert und mit "Salzsäure gefällt, ficlxiiesslAch aus "Chloroform auslcx^ist-allisiort * * Das Ergebnis ist 33Λ S (Mol.Gew.398,Λ), Schmelzpunkt 213-217⁰ C₀ ·

27 '■-'·■■ ■·■■■' *

ΓοΠ = + 7° (C= 1,3 in DMF). Ausbeute 90^₀

Gesaintausbeute; 67ι^/°<> . -

Ea liegt ein chrotnatographisch reines c^-Awid vor; auf nicht aktivierten DC~3?ertigplatton Kiese-Igel Fpcj Morck ergibst 'sieht _t . ,

:... Rf 0,61 in mit H₂O gesättigtem n-BtitanoX ' Rf 0,90 in n-Butanol-EssißsSure-HgÖ (5ί²ίΐ) Rf 0,60 in Iso -AmOII ^Aceton-IIgO (5:2·. i),

Bqispiol 5. .Die Teile 1 und 2 dieses Beispiels entsprechen, den Teilen! und 2 des Beispiels 2₀' jDritter Tcj3.; Zubereitung des c(-(p~Karbatho3cy)-Phenylauiicls von„ N~Benzoyl~DL-Gluta»ninsa.U3:c- K-bcnsiy!ester*

■ ■

Einer auf 5° C erhaltenen Losung aus 3-*-->"i S (0,1 Mol) des im zweiten Teil des Beispiels 2 anfallenden Esters in 500 ml Tetrahydrofuran werden 16,51 g (0,1 Hol) Athyi~p~bon£5oatund AO₁63 g (0,1 Mol) bicyclohexylkarbodiluiicl säugegeban* "....·

Kc wird 16 Taf-e gerührt, filtriex-t und ausgetrocknet',».

• 109817/2268 —

BAD ORIQfNAL

20A93

Dor in Essig-ather aufgelöste !'test, wird mit Bikarbonat anschliessend mif H^O, 2N HCl und Wasser gewaschen, anhydrisiort und ausgetrocknet., woraus sich 46,1 g eines dickflussigon klebrigen Stoffs (Mol.Gew«488_?1) ©!•geben·, der als solcher zur nächsten Stufe weitergeleitet wird. Ausbeute 94,4$. ' . '. · Vierter Toil; Zubereitung des c^-(p-Karbätlioxy)- · Phonylamids der N-Bonzoyl-DL-Glutatninsaure« 46,1 g (0,09^4 Mol) des im dritten Toil dieses B_ei~ spiols anfallenden Stoffes v/erden in 400 ml'Methanol aufgelöst und mit 1,5 β 10$ Palladium onthaltendor

• Kohle versetzt, dann wahrend 6 St mit einem Wasser-

/ e ■ .'"■'■'.'■'■■·

stoffstroin bei Raumtemperatur hydrogenisiert» Mxs dem Katalysator wird'filtriert, wobei Methanol im Vakuum

abdestilliert wird.' '■'■■.· ;.

T>ov Rest wird mit Kssigathex¹ aufgenöinuien, mit wässrigem Kati'iumkarbonat extrahiert und mit Salzsaure gefallt» . '

Aus Chloroform wird kristallisiert. · t'

Ex-ßobnisi 33,8 g (Mol.Gow,398^402). Aucbouto 84,9. Schwolzpunkt 208-209° C. Gosamtausbeutot 05|4$. Gcinäss den Tosts laut Beispiel 1, viertem-Teil ,liegt auch hier ein chrotnatoü-raphlsch reines o(-Araid vor* .

. ' . 1 0 9 8^; 1 7 / 2 2 6 8 ' ' ' ' ■ ^

BAD ORiatNAL

Claims

Rotta He pear ch. Lab. S.tj.A. " ίίακ»

Patentanspruch 1

Verfahren sur selektiven Herstellung von a-./lmiclen der allgemeinen Pormel I

COOH

(D

worin R eine M-n-propylaminogruppe oder eine G-ruppe der Formel

0OR'

in der R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeutet» dadurch gekennzeichnet_$ daß die Karboxyl gruppe am C-Atom 5 der Glutaminsäure mit Benzylalkohol verestert, die Aminogruppe des so erhaltenen Estern bensoyliert, die freie Karboxyig_rUpp_e araidiert und dann die Benzylgruppe wieder abgespalten wird.

109817/2268

V2QA93.32.

Patentansprüche

der obent^soiiriebpnon allgemeinen Formel

ende Arbeitsseil!^;κο: Veresterung

zeichnet

des Kar.l/oxyls (i) dei

mit Benzy/alkoliol;

Benzoylierung ^ei^Ktfiinogr'uppe/de^K^aiifallendgrn Esters;

Karboxyls χλ ) des benzovTSertenJSiätojrs

. ■ 2« Verfahren, nach Anspruch 1, dadurOh gekonnspichnct, .· claos die Veresterung mit Benzylalkohol bei 0-25⁰C in - Anwesenheit einer starken Säure erfolc'to

τ '.-'■' ■ ■ > ■

3· V ei'fahr en nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch ge~ Jcennzeichnct. dass' als "starke Saure Schwefelsäure ver«

■ . ■ ■

wendet wird«, '. ■ ' ■■·"'■ ' . '

h, Vei'fahren nach den Ansprüchen 1, 2 oder 3j da~ durch gekennzeiclmct, dass die Benzoyliorung mit Bensoyl-

Chlorid zwischen -2 und + 15° C in eineia v/ässricen organischen Lösungsmittel im I3oisein eines Proton-Akzeptors *

erfolgt. . .·■··.·,

5. Verfahren nach Anspruch h, dadurch gekennzeichnet, ' dass als Proton-Akaeptor· Natriui-.ücarbonat verwendet wird»-'

1 09817/228Ö ' _{; ;}

6t Verfahren nach. Anspruch 4, dadtircli gekennzeiclinet _t -dass als Lösungsmittel entweder Dioxan oder Tetrahydrofuran verv/endet v/ird. ' ' . . . . ' .

7· 'Vei"fahren nach einem der vorhergehenden-Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Amidiermig zwischen -10° ; "lind + 2^° C in einem organischon Lösungsmittel im Beisein von Dicyclohexylkarbodiimid oder' Ν,Ν'-karbonyl-di-imidaaol als Kondensationsmittol erfolgt.

S. Verfahren nach Anspruch 7j dadurch gekenn^elehnet, d-ass als organisches Losungsmittel Dioxan,' Tetrahydrofuran b-zwo Methylenchlorid verwendet wird.. . -

9· -Verfahren nach einem der vorhergehenden -Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Entbenzylierung in einem alkoholischen Lösungsmittel mittels Molekularwassex-stoff im Beisein eines Ilydrogenisierungslcata-lysatora erfolgt,

10» . Verfahren nach Anspruch 9, dädui--ch gekennzeichnet',

dass als Lbsungsmittol Methanol, Äthanol, Propanol bzv/₀

verwende-ΐ wird. . ' ' . ■

11« Verfahren nacli Anspruch 9, dadurch gekennaeiclmet, dass als Katalysator Palladixim auf Kohle trager bz\/« Palladiumchlor id vorwondot'' ßÄSU 7/2268