DE1418529C

DE1418529C - Verfahren zum Herstellen N-substituierter Aminosäureabkömmlinge

Info

Publication number: DE1418529C
Authority: DE
Inventors: Torizo; Ogiu Kikuo; Satoda Isao; Fukui Tomijiro; Matsuo Yoshiharu; Kanematsu Akira; Yamamoto Yasuo; Kyoto Takahashi (Japan)
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen N-substituierter Aminosäureabkömmlinge der allgemeinen Formel _D

N-R₂CON

in der R Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, älkylsubstituiertes Carboxyl, Halogen oder Hydroxyl, R₁ Acyl, alkylsubstituiertes Aminoacyl, Halogenacyl oder Carbamyl, R₂ Alkylen, R₃ Wasserstoff oder Alkyl und R₄ Alkyl bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise das Wasserstoffatom, das an das Stickstoffatom N⁺ der folgenden allgemeinen Formel gebunden ist

durch eine der vorstehenden Definition für R₁ entsprechende Gruppe ersetzt.

Alle diese Verbindungen sind neu und bis jetzt noch nicht in der Literatur beschrieben worden. Diese Verbindungen besitzen antipyretische und analgetische Wirksamkeit. Die meisten der Verbindungen zeigen eine gute Wasserlöslichkeit und sind als Medikamente gewerblich verwertbar.

Im Falle der Carbamylierung werden Verbindungen, wie KNCO usw., bevorzugt angewandt. Gegebenenfalls ist es zweckmäßig, mehr als zwei der obigen Umsetzungspartner in Anwendung zu bringen, z. B. gleichzeitig Essigsäureanhydrid und Natriumacetat anzuwenden, da dies zweckmäßiger ist, als lediglich die Anwendung von Essigsäureanhydrid bei der Acetylierung.

In der folgenden Aufstellung sind bezüglich der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen einige pharmakologische Werte aufgeführt, und zwar LD_SO, ED₅₀ sowie die Löslichkeit in Wasser der Verbindung

C₆H₅N⁺HCH₂CON(CHj)₂

(I)

(Vergleichssubstanz), aus der durch Substitution des Wasserstoffatoms des direkt am Arylkern gebundenen Stickstoffs die erfindungsgemäßen Verbindungen (II), (III) und (IV) hergestellt werden. In der folgenden Aufstellung ist die entsprechend durch einen Aminoacetylrest erhaltene Verbindung als (II), die durch Substitution vermittels eines Carbamylrestes erhaltene Verbindung als (III) und die durch Substitution vermittels eines Acetylrestes erhaltene Verbindung als (I V) gekennzeichnet:

Verbindung	LD₃₀	ED₃₀	LD_J0/ED₃₀	Löslichkeit (g/ml)
(D	6,3	1,8	3,5	0,0031
(H)	8,5	2,0	4,3	2,7
(III)	21,4.	2,2	9,7	0,21
(IV)	14 ■	0,5	28	2,3

Weise wie oben das Η-Atom des mit dem Arylkern verbundenen Stickstoffatome durch den Acetylrest ersetzt wird, wodurch die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung (VI) erhalten wird. Die vergleichenden pharmakologischen Werte und Löslichkeiten sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:

Verbindung IO	LD₅₀	ED₅₀	LD_5O/ED_5O	Löslichkeit (g/ml)
(V) (VI)	7,3 7,9	1,8 1,2	4,1 6,6	0,0021 2,1

Aus diesen Ergebnissen ergibt sich eindeutig, daß die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen nicht nur einen verbesserten therapeutischen Index (LD_5O/ED_5O), sondern ebenfalls eine wesentlich höhere Wasserlöslichkeit aufweisen, die bekanntlich für die intravenöse Applikation außerordentlich wichtig ist. Weiterhin führen die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen kaum zu Methämoglobinaemie.
In der USA.-Patentschrift 2 568 142 sind Stoffgruppen beschrieben, für die das dort aufgeführte a-Anilino-NjN-diäthylacetamid ein typischer Vertreter ist. Diese Verbindung ist durch analgetische Eigenschaften ausgezeichnet. Es wurden nun unter Verwendung dieser Verbindung als Vergleichssubstanz [Verbindung (VIII) der nachstehenden Tabelle] vergleichende pharmakologische Untersuchungen bezüglich der analgetischen Wirksamkeit mit zwei nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen, nämlich N-Carbamyl-N-phenyl-N'^'-dimethylglycinamid und N-Benzoyl-N-phenyl-N'.N'-dibutylglycinamid [Verbindung (III) bzw. (VII) der nachstehenden Tabelle] mit Mäusen der dd-Zucht mit einem Körpergewicht von 12 bis 14 g durchgeführt, wobei die entsprechenden Verbindungen intraperitonal injiziert und die Werte für LD₅,, und ED₅₁, nach dem Verfahren von Lichfield — Wi lco χ ο η auf der Grundlage des abgewandelten Verfahrens nach Haffner berechnet und auf die Anzahl der innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung getöteten Mäuse bezogen wurden.

Verbindung	LD₃₀*)	ED₅₀') .	Therapeutischer Index (LD_5O/ED_3O)
(HD (VII) (VIII)	21,4 16,8 10,9	2,2 >5 >5	9,73 <3,36 <2,18

60

Analoge Untersuchungen wurden unter Verwendung von ·

P-C₃H₅OQH₄N⁺HCH₂CON(CHj)₂ (V)
(Vergleichssubstanz) ausgeführt, wobei in gleicher *) mg/10 gi. p.

Wie aus der Tabelle ersichtlich, weist die als Vergleichssubstanz herangezogene Verbindung (VIII) den niedrigsten therapeutischen Index unter den geprüften Verbindungen auf. Außerdem wurde festgestellt, daß nach Verabreichung von 250 mg/kg der Vergleichsverbindung (VIII) die Versuchstiere einschliefen und kaum noch laufen konnten. Bei Verabreichung einer größeren Dosis wurde außerdem an den Mäusen eine starke hypnotische Wirkung ohne analgetische Wirksamkeit festgestellt.

Demgegenüber sind die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen nicht nur analgetisch wirksam, sondern sie zeigen auch eine starke antipyretische

und antiphlogistische Wirksamkeit, und dies ohne unerwünschte, vor allem ohne hypnotische Nebenwirkung.

Zwei der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen, nämlich N-Acetyl-N-phenyl-N'.N'-dimethylglycinamid (IV) und N-Acetyl-N-(p-äthoxyphenyl)-Ν',Ν'-dimethylglycinamid (VI) haben sich bei ihrer Erprobung im Laufe der Zeit als besonders wertvoll hinsichtlich ihrer pharmakologischen Wirksamkeit, der Löslichkeit, der klinischen Effekte u. dgl. gezeigt und bei Kontrolluntersuchungen, bei denen das gleiche Untersuchungsverfahren angewandt wurde, die vorstehend angefiihrten, hervorragenden Ergebnisse im wesentlichen bestätigt.

Die für das erfindungsgemäße Verfahren in Anwendung kommenden Ausgangsverbindungen können z. B. durch die folgende Umsetzung hergestellt werden:

NH-R₁COOR'

in der R' Alkyl bedeutet und die anderen Symbole die weiter oben beschriebene Bedeutung besitzen.

Beispiel 1

N-Acetyl-N-phenyl-N^N'-dimethylglycinamid

(R = H, R₁ = CH₃CO, R₂ = CH₂,

R₃ = R₄ = CH₃)

Zu 7 g N-Phenyl-N'.N'-dimethylglycinamid wird eine äquivalente Menge Essigsäureanhydrid gegeben und 1 Stunde bei 100 bis 130⁰C umgesetzt. Sodann wird abgekühlt und Wasser zugesetzt, um das Essigsäureanhydrid zu zersetzen. Sodann wird alkalisch gemacht, mit Chloroform extrahiert und die aus dem Extrakt erhaltenen Kristalle aus einem Gemisch aus Benzol und η-Hexan umkristallisiert, wodurch eine Verbindung mit einem Fp. = 95 bis 96° C oder 100 bis 101⁰C erhalten wird. Diese Erscheinung beruht auf dem Polymorphismus. Ausbeute 7,6 g (93,5%).

Werte für C₁₂H₁₆O₂N₂ = 220,26:
Berechnet ... C 65,43, H 7,32, N 12,72%;
gefunden .... C 65,50, H 7,48, N 12,90%.

Beispiel 2 .

N-Acetyl-N-(4-äthoxyphenyl)-N',N'-dimethyN
glycinamid

(R = 4-C₂H₅O, R₁ = CH₃CO, R₂ = CH₂,

R₃ = R₄ = CH₃)

8 g N-(4-Äthoxyphenyl)-N',N'-dimethylglycinamid werden in Chloroform gelöst und 8 g Kaliumcarbonat und 3,2 g Acetylchlorid zugesetzt. Man erwärmt sodann 30 Minuten auf dem Wasserbad, kühlt ab und wäscht die Chloroformlösung mit Wasser. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand aus Benzol—η-Hexan umkristallisiert, wodurch eine Verbindung mit einem Fp. = 80^aC erhalten wird. Die Ausbeute beträgt 8,5 g (85%).

Werte für C₁₄H₂₀O₃N₂ = 264,32:

Berechnet ... C 63,62, H 7,63, N 10,60%;
gefunden .... C 63,43, H 7,55, N 10,59%.

B e i s ρ i e 1 3

N-(4-Carbäthoxyphenyl)-N-acetyl-Ν',Ν'-dimethylglycinamid

(R = 4-COOC₂H₅, R₁ = CH₃CO, R₂ = CH₂,
R₃ = R₄ = CH₃)

. Ein Gemisch aus 20 g N-(4-Carbäthoxyphenyl)-Ν',Ν'-dimethylglycinamid, 40 g Essigsäureanhydrid und 1 g'Natriumacetat (wasserfrei) wird auf dem ölbad 1 Stunde auf H)O bis 130 C erwärmt und gemäß Beispiel 1 weiterbehandelt. Das Umsetzungsprodükt wird aus einem Gemisch aus Benzol und n-Hexan umkristallisiert, wodurch eine Verbindung mit einem Fp. = 80 bis 80,5° C erhalten wird.

Werte Tür C₁₅H₂₀O₄N₂ = 292,33: Berechnet ... C 61,63, H 6,90, N 9,58%; gefunden .... H 6,91, N 9,97%. .

B e i s ρ i e 1 4

N-Chloracetyl-N-phenyl-N'.N'-dimethylglycinamid (R = H, R₁ = COCH₁Cl, R₂ = CH₂, R₃ = R₄ = CH₃)

14,3 g N-Phenyl-N'.N'-dimethylglycinamid werden in Chloroform gelöst und zu dieser Lösung 16,6 g wasserfreies Kaliumcarbonat zugesetzt. Sodann werden unter Rühren 13,6 g Chloracetylchlorid eingetropft und 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Man kühlt sodann ab und wäscht die Chloroformschicht mit Wasser. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der erhaltene Rückstand aus einem Gemisch aus Benzol und η-Hexan umkristallisiert, wodurch 17,7 g (88%) einer Verbindung mit einem Fp. = 90 bis 92° C erhalten werden.

Werte für C₁₂H₁₃O₂N₂Cl = 254,72: Berechnet ... C 56,58, H 5,94, N 11,00%; gefunden .... C 57,14, H 6,06, N 10,73%.

Beispiels

N-Chloracetyl-N-(4-äthoxyphenyI)-Ν',Ν'-dimethylglycinamid

(R = 4-C₂H₅O, R₁ = COCH₂Cl, R₂ = CH₂, R₃ = R₄ = CH₃)

15,5 g N^Äthoxyphenyl-N'.N'-dimethylglycinamid werden in Chloroform gelöst, 14,5 g wasserfreies Kaliumcarbonat zugesetzt und sodann unter Rühren 12 g Chloracetylchlorid eingetropft. Man arbeitet sodann wie im Beispiel 4 angegeben. Durch Umkristallisieren aus einem Benzol-n-Hexan-Gemisch werden 20,4 g (93,5%) einer . Verbindung mit einem Fp. = 115 bis 116° C erhalten.

Werte für C₁₄Hj₉N₂O₃Cl = 298,77: Berechnet ... C 56,27, H 6,40, N 9,38%; gefunden .... C 56,14, H 6,44, N 9,21%.

Beispiel 6

N-Carbamyl-N-phenyl-N'.N'-dimethylglycinamid

(R = H, R₁ = CONH₂, R₂ = CH₂,

R₃ = R₄ = CH₃)

10,7 g N-PhenyI-N',N'-dimethylglycinamid werden in 140 ml 50°/pigcr Essigsäure gelöst und unter Rühren bei 20 bis 30 C Kaliumcyanat zugesetzt. Man setzt sodann 2 Stunden bei 40'C um. Die Umsetzungslösung wird sodann alkalisch gemacht, mit Chloroform extrahiert und die aus der Chloroformschicht gewonnenen Kristalle aus einem Gemisch aus Chloroform und Benzol umkristallisiert, wodurch 12,9 g (97%) einer Verbindung mit einem Fp. = 162 bis 163'C erhalten werden.

Werte für C₁₁H₁₅O₂N, = 221,25:
Berechnet ... C 59.71, H 6,83, N 18,99%;
gefunden .... C 59.58, H 6,9, N 18,75%.

Beispiel7

N-Carbamyl-N-(4-äthoxyphenyl)-N'.N'-dimcthylglycinamid

(R = 4-C₂H₅O, R₁ = CONH₂, R₂ = CH₂,
R₃ = R₄ = CH₃)

11,1 g N-{4-Äthoxyphenyl)-N',N'-dimethylglycinamid werden in KM) ml 40%iger Essigsäure gelöst. 8 g Kaliumcyanat zugesetzt und sodann gemäß Beispiel 6 gearbeitet. Die hierdurch erhaltenen Kristalle werden aus Benzol umkristallisiert, wodurch 12 g (94%) einer Verbindung mit einem Fp. = 133 C erhalten werden.

Werte Tür C₁₃H₁₄O₃N, = 265,31:

Berechnet ... C 58.85. H 7.22. N 15,84%;
gefunden .... C 58,94. H 7,22, N 15,88%.

Beispiele

N-Acety!-N-(4-äthoxyphenyl)-N',N'-dimethylalaninamid

(R = 4-C₂H₅O. R₁ = CH₃CO, R₂ = CH(CH₃).
R₃ = R₄ = CH₃)

F.in Gemisch aus 10 g N-(4-Äthoxyphenyl)-N',N'-dimethylalaninamid und 20 g Essigsäureanhydrid wird gemäß Beispiel 1 umgesetzt, wodurch eine Verbindung mit einem Sdp. = 170 C bei einem Druck von 2 mm Hg erhalten wird. Diese Verbindung kristallisiert nach dem Reinigen und weist sodann einen Fp. = 76 bis 77 C auf.

Beispiel 9

N-Dimethylaminoacetyl-N-phenyl-N'.N'-dimethylglycinamid

(R = H, R₁ = COCH₂N(CH₃J₂. R₂ = CH₂,
R₃ = R₄ = CH₃)

Ein Gemisch aus N-Phcnyl-N^N'-dimethylglycinamid, Dimethylaminoessigsäure und Phosphorpentachlorid wird gemäß Beispiel 4 umgesetzt, wodurch eine Verbindung mit einem Fp. = 83° C erhalten wird.

Werte für C₁₄H₂₁O₂N₃ = 263,33:

Berechnet ... C 63.85, H 8,04, N 15.96%:
gefunden .... C 64.01. H 8.15. N 15.88",,.

Beispiel 10

N-DimethyIaminoacetyl-N-(4-äthoxyphenyl)-Ν',Ν'-dimethyIglycinamid (R = 4-C₂H₅O, R₁ = COCH₂N(CH₃)₂, R₂ = CH₂, R₃ = R₄ = CH₃)

Ein Gemisch aus N-(4-Äthoxyphenyl)-N',N'-dimethylglycinamid, *Dimethylaminoessigsäure und Phosphorpentachlorid wird gemäß Beispiel 4 umgesetzt, wodurch eine Verbindung mit einem Fp. = 77 bis 78° C erhalten wird.

Werte für C₁₆H₂₅O₃N₃ = 307,38: _IS Berechnet ... C 62,52, H 8,20, N 13,67%; ■ gefunden C.62,30, H 8,12, N 13,88%.

B e i s ρ i e I 11

N-Benzoyl-N-phenyl-N',N'-dimethylglycinamid 20

(R = H, R₁ = QH₅CO, R₂ = CH₂, R₃ = R₄ = CH₃)

20 g N-(Phenyl)-N',N'-dimethylglycinamid werden in 200 ml Chloroform gelöst und sodann 15 g Benzoylchlorid zugesetzt. Es wird 1,5 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt und sodann 20 g Kaliumcarbonat zugesetzt. Man erwärmt sodann mehr als 1 Stunde, setzt Wasser zu, und die abgetrennte Chloroformschicht wird eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird aus einem Gemisch aus Benzol und η-Hexan umkristallisiert, wodurch eine Verbindung mit einem Fp. = 120 bis 121⁰C erhalten wird. Die Ausbeute beträgt 28 g.

Werte für C₁₇H₁₈O₂N₂ = 282,33: Berechnet ... C 72,32, H 6,43, N 9.92%; gefunden .... C 72,64, H 6,43, N 10,10%. a

Beispiel 12

N-BcnzoyI-N-(4-äthoxyphenyl)-N',N'-dimcthylglycinamid

(R = 4-C₂H₅O, R₁ = QH₅CO, R₂ = CH₂. R₃ = R₄ = CH₃)

Man geht von 22,2 g N-(4-Äthoxyphenyl)-N',N-dimethylglycinamid aus und verfährt gemäß Beispiel 11, wodurch 20 g einer Verbindung mit einem Fp. = 94 bis 95 C erhalten werden.

Werte für C₁₉H₂₂O₃N₂ = 326,38: Berechnet ... C 69,92, H 6.79, N 8,58%: gefunden .... C 69,98, H 6,85, N 8.63%.

Beispiel 13

N-Propionyl-N-phenyl-N'.N'-dimethylglycinamid

(R = H, R₁ = COCH₂CH₃, R₂ = CH₂, R₃ = R₄ = CH₃)

30 ü Phenylglycindimethykimid werden mit 20.5 g Propionylchlorid unter Verwendung von Kaliumcarbonat als säurebindendes Mittel zur Umsetzung gebracht. Es wurde in üblicher Weise Chloroform als Lösungsmittel angewandt. Man kristallisierte aus Benzol—η-Hexan um, wodurch eine Verbindung mit einem Fp. = 77 bis 78" C erhalten wird.

Beispiel 14 Werte Tür C₁₅H₂₀O₄N₂:

at:: g gg g $ K

(R = 4-Cl, R₁ = COCH₃, R₂ = CH₂, ⁵ Beispiel 19 <

^R3 = R* = CH₃) N-Chloracetyl-N-phenyl-N'.N'-dimethylalaninamid

15 g 4-Chlorphenylglycindimethylamid werden mit _(R _ _{H) R} COCH₂Cl, R₂ = CH(CH₃),

15 g Essigsäureanhydrid erwärmt und wie üblich zur _R __ d _ ru \

Umsetzung gebracht, wodurch eine Verbindung mit io 3 - ¹V 3)

einem Fp. = 133 bis 134⁰C (aus Benzol umkristalli- N-Phenyl-N',N'-dimethylalaninamid wird gemäß

siert) in fast quantitativer Ausbeute erhalten wird. Beispiel 4 chloracetyliert, wodurch eine Verbindung

_R . . . ■ erhalten wird. Die so gewonnene Verbindung ist Beispiel 15 sirupös und läßt sich schwer zur Kristallisation N-Acetyl-N-phenyl-N'.N'-dimethylalaninamid 15 bringen. Daher wird diese Verbindung durch weitere

(R = H R = CH CO R = CH(CH ) Dimethylaminierung in N-Dimethylaminoacetyl-

' ' _ ³ ' * ■ ³'' N-phenyl-N'.N'-dimethylalaninamid (Fp. = 90 bis

K₃-K₄- CH₃J 9.I⁰C) umgewandelt. N-Phenyl-Ν',Ν'-dimethylalaninamid wird gemäß „ . . ■ »_n Beispiel 1 acetyliert, wodurch eine Verbindung mit 20 B e 1 s ρ 1 e 1 zu

einem Fp. ='98 bis 99° C (aus Benzol—η-Hexan) N-Acetyl-N-(4-propoxyphenyl)-

erhalten wird. N'.N'-dimethylglycinainid

Werte Tür C₁₃H₁₈O₂N₂: (R = 4-OPr, R₁ = CH₃CO, R₂ = CH₂, Berechnet ... C 66,64, H 7,74, N 11,96%; ₂₅ R₃ = R₄ = CH₃)

gefunden .... C 66,87, H 7,95, N 11,90% · _N. ₍₄. Propoxyphenyl) - Ν',Ν' - dimethylglycinamid

. '·,.(■ wird gemäß Beispiel 1 acetyliert, wodurch eine Ver-

Be'spiel 16 bindung mit einem Fp. = 63 bis 65⁰C erhalten wird. N-Dimethylaminoacetyi-N-phenyl- Werte für C₁₅H₂₂O₃N₂: N ,N -dimetnylalaninamid 30 „ . \-<,.-~ ,,-«, »., ««^-n,

³ j Berechnet ... C 64,72, H 7,97, N 10,07%;

(R = H, R₁ = COCH₂N(CH₃J₂, R₂ = CH(CH₃), gefunden .... C 64,88, H 8,03, N 9,98%.

R3 = R* = CH₃)

N-(Phenyl)-N',N'-dimethylalaninamid wird gemäß Beispiel 21 Beispiel 8 dimethylaminoacetyliert, wodurch eine Ver- 35 N-Chloracetyl-N-(4-äthoxyphenyl)-

bindung mit einem Fp. = 90 bis 91°C erhalten wird Ν',Ν'-dimethyialaninamid

(aus η-Hexan). _{(R =} 4.OC₂H₅, R₁ = COCH₂Cl, R₂ = CH(CH₃),

Beispiel 17 R₃ = R₄ = CH₃) N-Acetyl-N-(2-methylphenyl)-N',N'-dimethyl- 40 N - (4 - Athoxyphenyl) - Ν',Ν' - dimethylalaninamid

glycinamid wird gemäß Beispiel 4 chloracetyliert, wodurch eine

(R = 2-CH₃, R₁ = CH₃CO, R₂ = CH₂, ^s5ruP°^se Verbindung erhalten wird.

R₃ = R₄ = CH₃) Beispiel 22 N-(2-Methylphenyl)-N',N -dimethylglycinamid wird 45 N-Dimethylaminoacetyl-N-(4-äthoxyphenyl)-

gemäß Beispiel 1 acetyliert, wodurch eine Verbindung Ν',Ν'-dimethylalaninamid

mit einem Sdp. = 183 bis 185⁰C bei einem Druck ,„' _A ~_n _u _D

von 4 mm Hg erhalten wird. Man hieü diese Verbin-. ^(K " _™,Α\Ά* ρ ^

dung einige Zeit, um sie verfestigen zu lassen. Sie ^K* ~ ^"(^"3). K₃ -

wird sodann aus Benzol—η-Hexan umkristallisiert, 50 N-(4-Athoxyphenyl)-Ν',Ν'-dimethylalaninamid

wodurch Kristalle mit einem Fp. = 72 bis 73⁰C er- wird gemäß Beispiel 9 dimethylaminoacetyliert, wo-

halten werden. . ■ durch eine sirupöse Verbindung erhalten wird.

Werte für C₁₃H₁₈N₂O₂ = 234,29: B e i s ρ i e I 23

USES? *'' r Sm¹ u 707' ΰ \\'⁹£Υ' » N-Acetyl-N-(4-methox_yphen_yl)-

gefunden .... C 67,03, H 7,97, N 12,25%. N'.N'-dimethylglycinamid

Beispiel 18 (R = 4-OCH₃, R₁ = CH₃CO, R₂ = CH₂, N-Acetyl-N-(2-carbäthoxyphenyl)- R₃ = R₄ = CH₃) N'.N'-dimethylglycinamid 60 20 g N-(4-Methoxyphenyl)-N',N'-dimethylglycin-

amid werden mit 13,4 g Essigsäureanhydrid umgesetzt,

(R = 2-COOC₂H₅, R, = CH₃CO, R₂ = CH₂, wodurch 20 g einer Verbindung mit einem Fp. «= 62

R₃ = R₄ = CH₃) bis 64⁼C (aus Benzol—η-Hexan) erhalten werden. Die Ausbeute beträgt 83,3%· N^I-CarbäthoxyphenyD-N'.N'-dimethylglycinamid 65 _w π,γ Γ H N η - ?sn?R·

wird gemäß Beispiel 1 acetyliert, wodurch eine Ver- „ ^C '"^{r c}'3^H«e^^u3 - «"*»·

bindung mit einem Sdp. = 190 bis 191 C bei einem Berechnet ... C 62,38, H 7,25, N 11,19J₀;

Druck von 0.08 mm Hg erhalten wird. gefunden C 62,37, H 7,25, N 11,29%. Beispiel 24

N-Acetyl-N-(4-isopropoxyphenyl)-Ν',Ν'-dimethylgIycinamid

(R = 4-1-C₃H₇O, R₁ = CH₃CO, R₂ = CH₂,

R3 ⁼ R* = CH₃)

7,0 g N - (4 - Isopropoxyphenyl) - N'.N' - dimethyl glycinamid werden mit 5,0 g Essigsäureanhydrid umgesetzt, wodurch 7,0 g einer Verbindung mit einem Fp. = 112 bis 113° C (aus Benzol—η-Hexan) erhalten werden. Die Ausbeute beträgt 85,3%.

Werte für C₁₃H₂₂N₂O₃ = 278,34: Berechnet ... C 64,72, H 7,97, N 10,07%; gefunden .... C 64,99, H 7,97, N 10,46%.

B e i s ρ i e 1 25

N-Acetyl-N-(4-butoxyphenyl)-N',N'-dimethylglycinamid

(R = 4-C₄H₉O, R₁ = CH₃CO, R₂'= CH₂,

R₃ = R₄ = CH₃)

10 g N-(4-ButoxyphenyI)-N',N'-diirtethy!glycinamid werden mit 6,7 g Essigsäureanhydrid umgesetzt, wodurch 10 g einer Verbindung mit einem Fp. = 60 bis 61⁰C (aus Benzol—η-Hexan) erhalten werden. Die Ausbeute beträgt 90%·

Werte für C₁₆H₂₄N₂O₃ = 292,37: Berechnet ... C 65,72, H 8,27, N 9,58%; gefunden .... C 65,83, H 8,28, N 9,63%.

Beispiel 26

N-Acetyl-N-(4-isoamyloxyphenyI)-Ν',Ν'-dimethylglycinamid

(R = 4-1-C₃H₁₁O, R₁ = CH₃CO, R₂ = CH₂, R₃ = R₄ = CH₃)

10 g N-(4-Isoamyloxyphenyl)-N',N'-dimethyIglycinamid werden mit 5,5 g Essigsäureanhydrid umgesetzt, wodurch 13 g einer Verbindung mit einem Fp. = 90 bis 91⁰C (aus Benzol—η-Hexan) erhalten werden. Die Ausbeute beträgt 90%.

Werte für C₁₇H₂₆N₂O₃ = 306,36: Berechnet ... C 64, H 8,55, N 9,14%; gefunden .... C 67,14, H 8,55, N 9,24%.

Beispiel 28

N-Acetyl-N-(2-methoxyphenyl)-N', N'-dimethylglycinamid (R = 2-CH₃O, R₁ = CH₃CO, R₂ = CH₂,

R₃ = R₄ = CH₃)

10 g N-(2-Methoxyphenyl)-N',N'-dimethylglycinamid werden mit 50 g Essigsäureanhydrid umgesetzt, wodurch 6 g einer Verbindung mit einem Fp. = 103 bis 104° C (aus η-Hexan) erhalten werden.

Werte Par C₁₃H₁₈N₂O₃ = 250,29: Berechnet ... C 62,38, H 7,25, N 11,19%; gefunden ..... C 62,47, H 7,45, N 11,12%.

B e i s ρ i e 1 29

N-Acetyl-N-(2-äthoxyphenyI)-N',N'-dimethylglycinamid

(R = 2-C₂H₅O, R₁ = CH₃CO, R₂ = CH₂, R₃ = R₄ - CH₃)

• 5 g N-(2-ÄthoxyphenyI)-N',N'-dimethylaminoi glycinamid werden mit 2 g Acetylchlorid umgesetzt, wodurch 3 g einer Verbindung mit einem Sdp. = 166 ' bis 167°C bei einem Druck von 0,08 mm Hg erhalten werden. Nachdem die Verbindung eine Weile gestanden hat, verfestigt sich dieselbe und weist sodann einen Fp. = 81 bis 82° C (aus η-Hexan) auf.

Werte Tür C₁₄H₂₀N₂O₃ = 264,32: Berechnet ... C 63,61, H 7,63, N 10,60%; gefunden .... C 63,77, H 7,73, N 10,59%.

Beispiel 30

N-Acetyl-N-(2-propoxyphenyl)-Ν',Ν'-dimethylgIycinamid

(R = 2-C₃H₇O, R₁ = CH₃CO, R₂ = CH₂, R₃ = R₄ = CH₃)

10 g N-(2-Propoxyphenyl)-N',N'-dimethylgIycinamid werden mit 50 g Essigsäureanhydrid umgesetzt, wodurch 4,5 g einer Verbindung mit einem Fp. = 68 bis 70° C (aus η-Hexan) erhalten werden.

Werte für C₁₅H₂₂N₂O₃ = 278,34: Berechnet ... C 64,72, H 7,97, N 10,07%: gefunden .... C 64,97, H 8,24, N 10,18%.

B e i s ρ i e 1 27

N-Acetyl-N-(4-methyIphenyl)-N\ N'-dimethylglycinamid

(R = 4-CH₃, R₁ = CH₃CO, R₂ = CH₂, R₃ = R₄ = CH₃)

41,5 g N-(4-MethyIphenyl)-N',N'-dimethyIgIycinamid werden mit 40 g Essigsäureanhydrid umgesetzt, wodurch 44 g einer Verbindung mit einem Fp. = 129 bis 130⁰C (aus Benzol—η-Hexan) erhalten werden. Die Ausbeute beträgt 87%·

Werte für C₁₃H₁₈N₂O₁ = 234,29: Berechnet ... C 66,64, H 7,74, N 11,96%; gefunden .... C 66,54, H 7,58, N 12,27%.

Beispiel 31

N-Acetyl-N-(2-butoxyphenyI)-Ν',Ν'-dimethylglycinamid

(R = 2-C₄H₉O, R₁ = CH₃CO, R₂ = CH₂, R₃ = R₄ = CH₃)

JOg N-(2-Butoxyphenyl)-N',N'-dimethylglycinamid werden mit 50 g Essigsäureanhydrid umgesetzt, wodurch 7 g einer Verbindung mit einem Sdp. = 180 bis 184° C bei einem Druck von 0,09 mm Hg erhalten werden.

Werte für C₁₆H₂₄N₂O₃ = 292,37: Berechnet ... C 65,72, H 8,27, N 9,58%; gefunden .... C 65,52, H 8,54, N 9,70%·

Beispiel 34

N-Acetyl-N-(4-äthoxyphenyl)-N',N'-diäthylglycinamid

(R= 4-C₂H₅O, R₁ = CH₃CO, R₂ = CH₂, R₃ = R₄ = C₂H₅)

10 g N-(4-Äthoxyphenyl)-N',N'-diäthylglycinamid werden mit 5 g Acetylchlorid umgesetzt, wodurch 3,5 g einer Verbindung mit einem Sdp. = 180 bis 182" C bei einem Druck von 0,01 mm Hg erhalten werden.

Werte für C₁₆H₂₄O₃N₂ = 292,37: Berechnet ... C 65,72, H 8,27, N 9,58%; gefunden .... C 65,80, H 8,25, N 9,71%.

'5

B e i s ρ i e 1 32

N-Acetyl-N-(4-carbäthoxyphenyl)-Ν',Ν'-dimethylalaninamid

(R = 4-COOC₂H₅, R₁ = CH₃CO, R₂ = CH(CH₃), R₃ = R₄ = CH₃)

5 g N-(4-Carbäthoxyphenyl)-N',N'-dimethylalaninamid werden mit 1,6 g Acetylchlorid umgesetzt, wodurch 3 g einer Verbindung mit einem Sdp. = 193 bis 194⁰C bei einem Druck von 0,09 mm Hg erhalten werden. Die Ausbeute beträgt 69%·

Werte für C₁₆H₂₂N₂O₄ = 306,35: Berechnet ... C 62,72, H 7,24, N 9,14%; gefunden .... C 62,89, H 7,38, N 8,89%.

Beispiel 33

N-Acetyl-N-(2-carbäthoxyphenyl)-N', N'-dimethylalaninamid

(R = 2-COOC₂H₅, R₁ = CH₃CO, R₂ = CH(CH₃), R₃ = R₄ = CH₃)

20 g N-(2-Carbäthoxyphenyl)-N',N'-dimethyI-alaninamid werden mit 8 g Acetylchlorid umgesetzt, wodurch 8 g einer Verbindung mit einem Sdp. = 160 bis 162⁰C bei einem Druck von 0,02 mm Hg erhalten werden.

Werte für C₁₆H₂₂N₂O₄ = 306,35: Berechnet ..." C 62,72, H 7,24, N 9,14%; gefunden .... C 61,27, H 7,58, N 9,06%.

Beispiel 35

N-Acetyl-N-(4-allyloxyphenyl)-N',N'-dimethylglycinamid

(R = CH₂ = CHCH₂O₁R₁=CH₃CO,
R₂ = CH₂, Ix₃ = K₄ = CH₃)

9 g N-(4-Allyloxyphenyl)-N',N'-dimethylglycinamid werden mit 5,5 g Essigsäureanhydrid umgesetzt, wodurch 5,5 g einer Verbindung mit einem Sdp. = 190 C bei einem Druck von 1 mm Hg erhalten werden. Die Ausbeute beträgt 51%. Man nimmt an, daß die geringe Ausbeute dieser Umsetzung durch eine molekulare Umordnung bei der Destillation verursacht wird.

Werte für C₁₅H₂₀N₂O₃ = 276,33:
Berechnet ... C 65,19, H 7,30, N 10,14%;
gefunden .... C 64,83, H 7,43, N 10.47"₀.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zum Herstellen N-substituierter Aminosäureabkömmlinge der allgemeinen Formel

35

45

in der R Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, alkylsubstituiertes Carboxyl, Halogen oder Hydroxyl, R, Acyl, alkylsubstituiertes Aminoacyl, Halogenacyl oder Carbamyl, R₂ Alkylen, R₃ Wasserstoff oder Alkyl und R₄ Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise das mit dem Stickstoffatom N⁺ verbundene Wasserstoffatom der Verbindung der allgemeinen Formel

— R,CON

durch eine der. vorstehenden Definition für R₁ entsprechende Gruppe ersetzt.