DE3424107A1 - Organogermaniumverbindung und diese als wirkstoff enthaltender opioidpeptidaseinhibitor - Google Patents
Organogermaniumverbindung und diese als wirkstoff enthaltender opioidpeptidaseinhibitorInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/30—Germanium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
28677 342410
ASAI GERMANIUM RESEARCH INSTITUTE Tokio (Japan)
Organogcrinaniumverbindung und diese als Wirkstoff enthaltender
Opiqüpeptidaseinhibitor
Die Erfindung betrifft Organogermaniumverbindungen mit neuartigen Strukturen und einen diese Verbindungen als
Wirkstoff enthaltenden Opicüpeptidaseinhibitor.
Das als Homolog des Kohlenstoffs bekannte Germanium (Ge) ist wie Silicium (Si) ein Halbleiter und wird in diesem
Zusammenhang seit langem erforscht. Seit einiger Zeit sind auch Organogermaniumverbindungen erforscht worden. Die Ergebnisse
dieser Forschungen sind veröffentlicht worden und haben in verschiedenen technischen Gebieten große Beachtung
gefunden.
In zahlreichen wissenschaftlichen Kongressen und
in der Literatur ist berichtet worden, daß das Carboxyethylgermaniumsesquioxid
(GeCH2CH2COOH)2O3), das ein Propionsäurederivat
des Germaniums in Form einer makromolekularen Verbindung ist, die einen 12-gliedrigen Ring enthält, in dem
Germaniumatome und Sauerstoffatome miteinander abwechseln,
ausgezeichnete physiologische Wirkungen hat, beispielsweise starke hypotensive und antineoplastische Wirkungen, und
nichttoxisch ist und nicht zu unerwünschten Reaktionen
neigt.
Es ist ferner berichtet worden, daß bei der Verabreichung der vorgenannten Organogermaniumverbindung an einen Patienten,
der an beispielsweise durch Krebs verursachten Schmerzen leidet, das Wachstum des Tumors gehemmt und die Schmerzen
durch eine kleinere Dosis eines narkotisch wirkenden Schmerzmittels, wie Morphin, gelindert werden können. Diese
Tatsache kann durch folgende Hypothese erklärt werden:
Aufgrund der Verabreichung von Morphin oder dergleichen werden in vivo Peptide freigesetzt, die allgemein
als "Opioidpeptide" bezeichnet werden. Diese Opioidpeptide und das Morphin beeinflussen in vivo denselben Rezeptor
zwecks Herbeiführung einer Autoanalogesie. Bei Verabreichung der Organogermaniumverbindung kann die Dosierung des
Morphins oder dergleichen vermindert werden, weil die Organogermaniumverbindung die Wirkung der Opioidpeptidasen
hemmt, die in vivo das Opioidpeptid spalten und dadurch inaktivieren. Infolgedessen wird der Wirkungsgrad des
Opioidpeptids in vivo erhöht.
Der physiologische Wirkungsmechanismus der Organogermaniumverbindung ist jedoch noch nicht vollständig
geklärt worden. Hinsichtlich der antineoplastischen Wirksamkeit haben einige Forscher berichtet, daß die Wirkung
auf eine Germanium-Sauerstoff-Bindung zurückzuführen ist. Wenn es möglich wäre, synthetisch eine Organogermaniumverbindung
zu erzeugen, die anstelle des Sauerstoffatoms ein analoges Atom enthält, ist zu erwarten, daß diese Verbindung
für andere Zwecke als die bekannte Organogermaniumverbindung verwendet werden kann.
EPO COPY §
3424167
Die vorliegende Erfindung wurde angesichts dieser Tatsachen entv/ickelt. Eine Aufgabe der Erfindung ist die
Schaffung von Organogermaniumverbindungen der allgemeinen Formel
B, H
in der A ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe,
z.B. eine Methyl- oder Ethylgruppe, oder eine Phenylgruppe darstellt, B ein Wasserstoffatom oder eine der vorgenannten
niederen Alkylgruppen darstellt und Z eine Hydroxyl- oder eine Aminogruppe darstellt.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung eines Opioidpeptidaseinhibitors, der als Wirkstoff eine
Organogermaniumverbindung der allgemeinen Formel
Ge - C - CH - COZ
(D
B7H
enthält, in der A ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe,
z.B. eine Methyl- oder Ethylgruppe, oder eine Phenylgruppe
EPO
r- f-
34241 Q7
darstellt, B ein Wasserstoffatom oder eine der vorgenannten niederen Alkylgruppen darstellt und Z eine Hydroxyl- oder
eine Aminogruppe darstellt.
In der Organogermaniumverbindung gemäß der Erfindung
wird ein Germaniumatom an ein Propionsäurederivat gebunden (wenn Z OH ist) oder an dessen Amid (wenn Z NH2) ist,
und wird an dem Propionsäureskelett in Bezug zu diesem Germaniumatom ein Substituent A in c\,-Ste.llung und ist oder
werden ein oder mehrere Substituentcn B ind σθ-stollung und/
oder ß-Stellung vorgesehen, so daß die Grund struktur aus einer
Germy!propionsäure besteht, in der nicht an einem Substituenten
B gebundene Kohlenstoffatome des Propionsäureskeletts an
Wasserstoffatome gebunden sind. Durch Verbindung von
Germaniumatomen dieser Grundstruktur mit Schwefelatomen im
Verhältnis 2:3 wird ein Ethylgermaniumsequisulfid erhalten.
Der Substituent A ist ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, beispielsweise eine Methyl-, Ethyl-
oder Propylgruppe, oder eine substituierte oder nichtsubstituierte
Phenylgruppe. Der Substituent B ist ein Wasserstoffatom oder eine der für den Substituenten A genannten,
niederen Alkylgruppen. Zu den Organogermaniumverbindungen gemäß der Erfindung gehören daher folgende
Verbindungen:
ΞΡΟΟΟΡΥ Ά
• (ο - ir-
( GeCHz-CHz- COOH)2 S3
( GeCH - CH2 - COOH ) ζ S3
CH3
( GeCHz-CH-COOH ) ζ S3 I
CH3
CH3
Ge - CH - CH - COOH JzS3
I
CH3
CH3
( Ge-C- CHz - COOH ] ζ S CH3
Ge- CH-CHz -COOH ζ S3
( Ge - CH - CH - COOH } ζ S
CH ( GeCHz-CHz-CONHz ) ζ S3
(D (2)
(3)
(4)
(5)
(6)
(7)
(8)
EPO COPY Ml
CH
( GeCH - CH ζ-CONH 2)2 S3 .-(9)
.( GeCH2- CH — CONH 2)285
CH3
CH3
Ge-CH-CH-CONH2 ) 2S3"
I / CH3
(10) (11)
CH3
Ge-C- CH2- CONH2 J2S3
/
CH3
(12)
Ge-CH-CH2 -CONH2J 2 S3
(13)
Ge-CH-CH-CONH2 I2 S3
I / CH3
(14)
CO
34241
In den vorgenannten Verbindungen gemäß der Erfindung ist
das Verhältnis von Germylpropionsäuremolekülen zu Schwefelatomen
2:3. Die Verbindungen gemäß der Erfindung können auch wie folgt dargestellt werden:
A -
1
Ge-C-C-COZ
Ge-C-C-COZ
I L
· S 3-n-
B,H
OcLi
Ge-C-C- COZ.2 S3
B, H
Verbindungen gemäß d-er Erfindung mit den vorstehend
angegebenen Strukturen können nach verschiedenen Verfahren erzeugt werden.
Zum Erzeugen von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Z die Bedeutung OH hat (Verbindungen
(I1)/ kann man eine entsprechende Trichlorgermaniumverbindung
(II) mit trockenem Schwefelwasserstoffgas (H2S) in
Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in einem organischen Lösungsmittel gemäß dem folgenden Reaktionsschema (1) umsetzen:
. a.
Reakt ion s s chema (1)
I H2S
CJl3Ge - C - CH - COOH —
CJl3Ge - C - CH - COOH —
B7H
Ge - C - CH - COOH 2 S3
Zum Erzeugen jener Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , in denen Z die Bedeutung NH2 hat (Verbindungen
(I"), kann man die vorgenannte Trichlorgermaniumverbindung
(II) zunächst in das entsprechende Säurechlorid (III) umwandeln und dieses mit Ammoniak (NH3) zu einem Amid (IV)
umsetzen, das dann wie vorstehend angegeben in Gegenwart
einer Base in einem organischen Lösungsmittel mit trockenem Schwefelwasserstoffgas umgesetzt wird. Diese Arbeitsweise kann durch das folgende Reaktionsschema (2) dargestellt werden:
einer Base in einem organischen Lösungsmittel mit trockenem Schwefelwasserstoffgas umgesetzt wird. Diese Arbeitsweise kann durch das folgende Reaktionsschema (2) dargestellt werden:
Reaktionsschema (2)
B,H
H2S
C£,Ge - C - CH - CONH2
• 1
—>
J ... Base B,H
A
Ge - C - CH - CONH2)2S3
Ge - C - CH - CONH2)2S3
V L-£i J
B ,H
I"
I"
In den schematisch dargestellten Reaktionsabläufen (1) und (2) wird durch die Reaktion mit dem Schwefelwasserstoff
eine Mercaptoverbindung der Formel
SH A SH A
Ii I"
SH - Ge - C - CH - COOH or HS - Ge - C - CH - CONH2
SH I SH /
bTh b,h
- "* "' " " . 3A24107
• AA-
gebildet. Diese Mercaptoverbxndung kann reindargestellt werden oder nicht. Bei der Reindarstellung dieser Verbindung
wird intermolekularer Schwefelwasserstoff abgespaltet,
so daß eine Struktur der allgemeinen Formel (I) erhalten wird.
_. _ Die in der vorgenannten Reaktion verwendete Trichlorgermaniumverbindung
(II) kann nach dem in der J-AS 2964/1971 angegebenen Verfahren wie folgt erzeugt werden:
A . A
I I Hydrolyse. CJl3GeH + C = C-CN ^CJl3Ge-C-CH-CN >
(31)
B,H B,H
Zum Erzeugen der Verbindung (II) kann man das vorgenannte Ausgangsmaterial auch wie folgt direkt mit einem Acrylsäurederivat
umsetzen:
i
CiI3GeH + C=C- COOH > (H)
CiI3GeH + C=C- COOH > (H)
B7H
Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen gemäß
der Erfindung, einschließlich der vorgenannten Verbindungen (1) bis (14) , sind farblose durchsichtige Kristalle,
EPOCOPY β
■ . deren Schmelztemperatur (oder Zersetzungstemperatur) im
allgemeinen bei etwa 2OO°C liegt. Die Ergebnisse der Elementaranalyse stimmen mit den aufgrund der Molekularforineln
berechneten Werten überein, wobei die Differenzen - im Bereich der Meßfehler liegen. Die Ergebnisse der Infrarotabsorptionsspektroskopie
(IR) und der kernmagnetisehen
Resonanz-Spektroskopie (KMR) zeigen, daß die Verbindungen gemäß der -Erfindung der vorgenannten allgemeinen Formel (I)
entsprechen.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind in Wasser schwach löslich und in einem mit Wasser mischbaren
organischen Lösungsmittel, wie Aceton oder Alkohol, stark löslich und sind öllöslich. Dagegen ist das vorgenannte
Carboxyethylgermaniumsesquioxid in Wasser nur schwach löslich und in einem organischen Lösungsmittel unlöslich.
In den Organogermaniumverbindungen gemäß der Erfindung sind die Germanium-Schwefel-Bindungen sehr nahe bei den
Germanium-Sauerstoff-Bindungen des bekannten Carboxyethlgermaniumsesquioxids
angeordnet. Daher nimmt man an, daß die Verabreichung der Verbindung gemäß der Erfindung an
einen lebenden Körper zu einer'ähnlichen antineoplastischen
Wirkung usw. führt. Die Organogermaniumverbindungen gemäß der Erfindung bewirken eine starke Hemmung der Spaltung von
Opioidpeptiden durch die vorgenannten Opioidpeptidasen.
Die allgemein als Opioidpeptide bezeichneten Substanzen sind für die in vivo erzielte Autoanalgesie sehr
wichtig. Zu den Opioidpeptiden gehören verschiedene Verbindungen, beispielsweise das Enkephalin, das 1975 von
Hughes et al aus den Gehirnen von Schweinen oder Rindern reindargestellt worden ist und folgende Struktur besitzt:
EFO COPY
-Phe-Met-OH
Es sind zahlreiche Enzyme gefunden worden, die wie das Enkephalin die Opioidpeptide spalten, beispielsweise die
Dipeptidylamonopeptidase und die Aminopeptidase, die aus
verschiedenen lebenden Geweben gewonnen und gereinigt werden können. Es hat sich gezeigt, daß in Gegenwart der Verbindungen
gemäß der Erfindung die Wirkung dieser Enzyme auf die Opioidpeptide oder deren Modellverbindungen stark gehemmt
wird.
Die Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung ist sehr stark. Beispielsweise bewirkt die Verbindung (4)
eine 97,0-prozentige Hemmung der Wirkung der von Langmuskeln von Rindern gewonnenen Aminopeptidase auf das Enkephalin,
das eines der Opioidpeptide ist. Wenn man daher einen die Organogermanium-Verbindung gemäß der Erfindung als Wirkstoff
enthaltenden Opioidpeptidaseinhibitor in Form eines Feststoff präparats, beispielsweise in Form von Tabletten, Pulver,
Granulat oder Kapseln, oder in Form eines Flüssigpräparats, beispielsweise einer Injektionsflüssigkeit, in einen lebenden
Körper einführt, werden die Wirkungen der Opioidpeptidase merklich gehemmt und wird die Wirkung des Opioidpeptids verbessert.
Infolgedessen werden die medizinischen Wirkungen eines Narkotikums, beispielsweise des Morphins, verstärkt
und kann mit diesem in einer geringen Dosierung eine gegebene medizinische Wirkung erzielt werden. Infolge der niedrigeren
Dosierung des Narkotikums werden die bei dessen Dauergabe auftretenden Nebenwirkungen, wie Gewöhnung und Süchtigkeit,
vermindert.
Die Dipeptidylcarboxypeptidase ist eine Opioidpoptidase
und bewirkt ferner eine enzymatische Umwandlung dos Angiotensins
I, das ein Vorläufer des stark blutdruckerhöhend wir-
34241
•/I
kenden Enzyms ist, das als Augiotensin II bezeichnet wird. Durch Hemmung dieser Wirkung des Enzyms wirkt der Inhibitor
daher auch auf das Renin-Angiosterin-Aldosteron-System in einer für den lebenden Körper vorteilhaften Weise ein, insbesondere
im Sinne einer Blutdruckregulation.
Die Erfindung wird in den nachstehenden Ausführungsbeispielen weiter erläutert.
BGJSpIeJ1 1
Synthese der Verbindung (1):
25,2 g (0,1 Mol) ß-Trichlorgermy!propionsäure wurden
in 200 ml wasserfreiem Benzol aufgelöst. Nach dem Zusatz' von 24 g (0,1 Mol) wasserfreiem Pyridin zu der Lösung wurde
das Gemisch gerührt und wurde dann 60 Minuten lang trockenes Schwefelwasserstoffgas eingeleitet. Von dem erhaltenen öligen
Produkt wurde das Benzol vorsichtig entfernt. Der Rückstand wurde in 100 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde zu 300 ml
gereinigtem Wasser zugesetzt. Durch Umkristallisieren der erhaltenen Kristalle aus Methanol wurden 16,2 g der Verbindung
(1) gemäß der Erfindung in Form von farblosen Plättchen erhalten. Die Ausbeute betrug 78 %.
Verbindung (1)
Schmelzpunkt: 200° C (berechnet aufgrund des Differential-
Thermoanalyse-Spektrums; dies gilt auch nachstehend)
EFG COPY f
424107
/S.
Elementaranalyse:
Gefunden Berechnet
IR (KBr, cm"1) KMR (Methanol d
| Ge- | 17 | C | ,61 | H | 62 | S | ,83 |
| 37,44 | (2H | 18 | ,58 | 2, | 62 | 24 | ,88 |
| 37,41 | (2H | 18 | 425 | 2, | 24 | ||
| 3420, | 10, | Ge-CH2 | |||||
| 1,97 | , t, | CH2-CO) | |||||
| 2,67 | , t | ||||||
Synthese der Verbindung (4):
20,02 g (0,2 Mol (E)-2-methyl-2-buttersäure wurden in 100 ml trockenem Ethylether aufgelöst. Nach dem Zusatz von
36,0 g (0,2 Mol) Trichlorgerman zu der Lösung wurde das Gemisch
2 Stunden lang gerührt. Durch Umkristallisieren der erhaltenen Kristalle aus η-Hexan wurden 42,86 g 2-Methyl-3-(trichlorgermyl)buttersäure
in Form von farblosen Plättchen erhalten. Ausbeute 7 6,5 %.
Danach wurden 5,6 g (0,02 Mol) der wie vorstehend angegeben erzeugten 2-Methyl-3-(trichlorgermyl·)-buttersäure
in 100 ml wasserfreiem Benzol aufgelöst. Nach dem Zusatz von 5,2 g (0,066 Mol) wasserfreiem Pyridin zu der Lösung wurde in
das Gemisch unter Rühren 60 Minuten lang trockenes Schwefelwasser stoff gas eingeleitet. Die dabei ausgefällte Verbindung
wurde abgetrennt und danach entweder aus wasserfreiem Aceton umkristallisiert oder mit Hilfe eines Molekularsiebes, wie
Sephadex LH-20 (Handelsnamen) und unter Verwendung von Methanol als Eluant reindargestellt. Dabei wurden 3,2 g der
Verbindung (4) gemäß der Erfindung erhalten. Ausbeute 72,1 %.
""" " 342Α1 07
> /Ho ·
Verbindung (4):
Schmelzpunkt: 23 5° C
Elementaranalyse:
Ge-C H S
Berechnet: 32,73 27,07 4,09 21,68
Gefundene 32,50 27,13 4,02 21,92
IR (KBr, cm"1) 3400, 2960, 1700, 1445, 1225, 820,
680, 600, 425
KMR (CD3OD,if) 1,33 (3H,dd, Ge-CK-CH3)
1,40 (3H,dd, CO-CH-CH3)
2,18 (1H, m, Ge-CH)
2,80 (1H, in, CO-CH)
Auf die oben angegebene Weise kann man auch andere Verbindungen erzeugen. Die physikalischen Kennwerte der Verbindungen
(I1) sind in der Tabelle (1) angegeben.
Erzeugung der Verbindung (I") gemäß der Erfindung
Synthese der Verbindung 11:
28,0 g (0,1 Mol) 2-Methyl-3-(trichlorgermyl)-buttersäure
wurden mit 100 ml Thionylchlorid behandelt und dann unter vermindertem Druck destilliert. Es wurden 27,0 g 2-Methyl-3-(rrichlorgermyl)-butanolchlorid
in Form einer hellgelben Fraktion mit einer Siedetemperatur von 99 bis 100° C bei 8mbar
erhalten. Ausbeute 90,4 %.
5,8 g (0,02 Mol) dieses Chlorids wurden in 50 ml
wasserfreiem Benzol aufgelöst. In die mit Eis gekühlte Lösung wurde 1 Stunde lang trockenes Ammoniak eingeleitet. Danach
wurde 1 Stunde lang trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet.
Dann wurden 100 ml Methylacetat zugesetzt und wurde das Gemisch gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde destilliert.
Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus einem flüssigen Aceton-Benzol-Gemisch- (1:2) wurden 4,1 g 2-Methyl-3-(trichlorgermyl)-butanamid
erhalten. Ausbeute 76,0 %.
10,8 g (0,04 Mol) des erzeugten 2-Methyl-3-(trichlorgermy])-butanamids
wurden in 200 ml wasserfreiem Benzol aufgelöst. Zu der Lösung wurden 9,5 g (0,12 Mol)
wasserfreies Pyridin zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt. 60 Minuten lang wurde trockenes Schwefelwasserstoffgas eingeleitet.
Die dabei ausgefällte Verbindung wurde abgetrennt und aus wasserfreiem Aceton umkristallisiert oder die dabei
ausgefällte Verbindung wurde abgetrennt und danach entweder · aus wasserfreiem Aceton umkristallisiert oder mit Hilfe eines
Molekularsiebes, wie Sephadex LH-20 (Handelsnamen) und unter
Verwendung von Methanol als Eluant reindargestellt. Dabei wurden 7,8 g der Verbindung (11) gemäß der Erfindung erhalten.
Aasbeute 88,3 %.
Verbindung (11):
Schmelzpunkt: 205° C (Zers.)
Elementaranalyse
Ge C HNS
Berechnet: Gefunden:
IR(KBr, cm"1) 3400, 3200, 2960, 1660, 1460, 1400,
780, 570, 420
| 32 | ,87 | 27 | ,20 | 4 | ,56 | 6 | ,34 | 21 | ,87 |
| 32 | ,59 | 27 | ,37 | 4 | ,43 | 6 | ,25 | 21 | ,56 |
342ΛΊ
1,3O(3H, d, Ge-CH-CH3)
1,38(3Η, d, CO-CH-CH3) 2,14(1H, m, Ge-CH)
2,71(1H, m, CO-CH)
Auf die vorstehend angegebene Weise wurden auch andere_Verbindungen erzeugt. Die physikalischen Kennwerte
der Verbindungen (I") sind in der Tabelle (2) angegeben.
- yi ·-
TABELLE (1)
Physikalische
Kennwerte
Kennwerte
(2)
(3) (5)
(6)
(7)
Elementaranalyse
berechnet
gefunden
gefunden
Ge
34,91
| 34, | 87 |
| 23, | 13 |
| 23, | 18 |
| 3, | 40 |
| 3, | 43 |
| 23, | 15 |
| 23, | 24 |
Schmelztemp., 185
oc (Zers.)
IR (KBr, cm"1) 3420
1705
425
425
34,91
| 34, | 95 |
| 23, | 13 |
| 23, | 17 |
| 3, | 40 |
| 3, | 47 |
| 23, | 15 |
23,09
196 (Zers.)
3410 1705
425
| KMR (<T) | CD3OD |
| Lösungsmittel CD3OD | 1,38 |
| 1,36 | 3H,d |
| 3H,d | "CH3 |
| CH3 | 2,03 |
| 2,08-2,95 | 2H,m -CH2- |
| 3H,m CH,CH2 |
2,94 iH,m -CH- |
32,73
32,44
26,90 26,41
25,57 25,68
| 27,07 | 40,06 | 42,31 |
| 27,OO | 40,32 | 42,22 |
| 4,09 | 3,36 | 3,91 |
| 4,16 | 3,54 | 4,03 |
| 21 ,68 | 17,82 | 16,94 |
| 21,74 | 17,82 | 16,99 |
| 205 | 265 | 215 |
| (Zers.) | (Zers.) | (Zers.) |
| 3450 | 3450 | 3450 |
| 2960 | 3040 | 3030 |
| 1700 | 2850 | 2980 |
| 1460 | 1710 | 1705 |
| 1380 | 1600 | 1455 |
| 1220 | 1410 | 1210 |
| 1130 | 1230 | 820 |
| 680 | 700 | 700 |
| 620 | 425 | 680 |
| 425 | 420 | |
| CD3OD | CD3OD | CD3OD |
| 1,46 | 3,00 | 1,43 |
| 6H, s | 2H,d | 3H,d |
| (CH3J2 | CH2CO | -CH3 |
| 2,60 | 3,55 | 3,27 |
| 2H,s | iH,t | 2H,m |
| -CH9 | Ge-CH- | -CH-CH- |
| 7,25 | 7,17 | |
| 5H,m | 5H,m |
Ausbeute, %
57,7
93 80,3
94,1
86,0 COPY
| Ge | ■ <zo- TABELLE |
Verbindung | (9) | (2) | (12) | « WVV* 3424 |
10 7 | |
| (8) | ||||||||
| Physikalische | C | (10) | (13) | (14) | ||||
| Kennwerte | ||||||||
| Elementaranalyse | H | |||||||
| berechnet | 35,07 | 32,87 | ||||||
| - gefunden | N | 37,63 | 35,11 | 32,96 | ||||
| 38,00 | 23,24 | 35,07 | 27,20 | 27,00 | 25,66 | |||
| S | 18,70 | 23,31 | 35,41 | 27,14 | 27,26 | 25,87 | ||
| 18,77 | 3,90 | 23,24 | 4,56 | 40,20 | 42,46 | |||
| Schmelztemp., | 3,14 | 4,00 | 23,42 | —4,68 | 40,34 | 42,49 | ||
| °C | 3,12 | 6,78 | 3,90 | 6,34 | 3,75 | 4,27 | ||
| IR(KBr, cm"1) | 7,27 | 6,69 | 3,92 | 6,11 | 3,93 | 4,33 | ||
| 7,18 | 23,27 | 6,78 | 21 ,78 | 5,21 | 4,95 | |||
| .24,96 | 23,31 | 6,53 | 21,53 | 5,18 | 4,70 | |||
| 24,96 | 248 | 23,27 | 230 | 17,89 | 17,00 | |||
| 225-226 | (Zers.) | 23,23 | ) (Zers.) | 17,66 | 16,86 | |||
| (Zers.) | 3300 | 225 | 3400 | 210 | 215 | |||
| 3340 | 3200 | (Zers. | 3200 | (Zers.) | (Zers.) | |||
| 1665 | 1600 | 3300 | 2960 | 3450 | 3450 | |||
| 1620 | 1400 | 3200 | 1660 | 3350 | 3350 | |||
| KMR (cT) | 1240 | 430 | 1660 | 14 60 | 3200 | 3200 | ||
| Lösungsmittel | 1400 | 1460 | 1120 | 1660 | 1660 | |||
| 425 | 1400 | 420 | 1600 | 1455 | ||||
| 430 | 1400 | 1400 | ||||||
| 765 | 700 | |||||||
| 700 | 420 | |||||||
| CD3OD' | CD3OD | 420 | ||||||
| DMF-d7 | 1,33 | 1 ,22 | ||||||
| 1,98 | 3H,d | CD3OD | 6H,s | CD3OD | CD3OD | |||
| 2H,t | GE-CH- | 1,23 | C-X1-3 ""C. | 2,90 | 1,42 | |||
| GE-CH2 | CH- | 3H,d | -CH3 | ΪΗ, ill | 3H,m | |||
| 2,17-2,77 | -CH3 | ,25 2,60 | -CH2- | -CH3 | ||||
| 2,56 | 3H,m | 2H,s | GE-CH | |||||
| 2H,t | Ge-CH- | 1,67-2 | -CH2CO | 3,55 | 3,23 | |||
| CO-CiI | CH2 | 3H,m | 1H,m | 2H,m | ||||
| Ge-CH- | CH | -CH-CH- | ||||||
| CH2 | ||||||||
7,19 7,15
5H,s 5H,s
Ausbeute, % 60,2 84,1 83,2 76,5 81,8 82,3
EPO COPY
• 2A ·
Pharmakologische Wirkungen der Verbindung gemäß der Erfindung
(1) Wie vorstehend beschrieben wurde, bewirkt der Inhibitor gemäß der Erfindung eine starke Hemmung der
Opioidpeptidase. Zum Unterschied von anderen Medikamenten können die Wirkungen der Produkte gemäß der Erfindung jedoch
nur schwer nachgewiesen werden, weil nur wenige Patienten zur Behandlung von Krankheiten mit Narkotika behandelt werden
und sich diese Patienten bei der Behandlung im allgemeinen in sehr schlechtem Zustand befinden. Es sind aber einige Opioidpeptide
bekannt, die nach der Verabreichung derartiger Narkotika in vivo freigesetzt werden, sowie einige Opioidpeptidasen. Daher
wurden die Wirkungen der Produkte gemäß der Erfindung aufgrund der Hemmwirkungen beurteilt, die festgestellt wurden, wenn den
Produkten gestattet wurde in vitro in Gegenwart des Opioidpeptids auf die Opioidpeptidase einzuwirken.
Bei diesen Versuchen wurde das Produkt gemäß der
Erfindung einem Opioidpeptid, wie Enkephalin oder seiner Modellverbindung,
zugesetzt. Nach einer gewissen Inkubationszeit wurde die Hemmwirkung des Produkts gegenüber der Opioidpeptidase bestimmt.
Es wurden verschiedene Opioidpeptide verwendet. Im allgemeinen wurden starke Hemmwirkungen erzielt, die in- den
Tabellen (3) und (4) angegeben sind.
EPO COPY
Enzym
Herkunft: Langmuskel von Rindern
Dipeptidyl- Carboxy- Dipeptidylcarboxy- peptidase aminopeptidase
peptidase
Substrat
Aminopeptidase
| Hip-His- | Hip-L- | |
| Leu | PheAla | |
| Wirkstoff | ||
| 1 μg/ml | ||
| Verbindung | ||
| (D | 76,4 % | - |
| (2) | 85,0 % | 6,2 |
| (3) | 80,0 % | - |
| (4) | + | - |
| (5) | 78,8 % | - _ |
| (6) | 74,2 % | 89,8 |
| (7) | 76,8 % | - |
| (8) | 78,3 % | - |
| (9) | 68,4 % | - |
| (10) | 73,4 % | - |
| (11) | + | - |
| (12) | + | - |
| (13) | + | - |
| (14) | + | _ |
Enkephalin Enkephalin
88,0 % 88,0 %
COPY
TABELLE (4)
Enzym
Herkunft: Affengehirn
Dipeptilaminopeptidase Aminopeptidase
Substrat: Enkephalin
Verbindung
(1) 98,2 % 87,8 %
(2) 97,9 % 87,6 %
(3) 97,7 % 85,6. % (8) -
Zur Bestätigung der Hemmwirkung der Verbindungen gerne
Q der Erfindung wurde die Dosierung bestimmt, mit der eine 50-prozentige Hemmwirkung (IC } erzielt wird. Diese Werte sind
in der Tabelle 5 zusammengestellt. Daraus ergibt sich die Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung.
Enzym
Herkunft
Substrat
IC
| Wirkstoff | Dipeptidyl- carboxy-- peptidase |
- | Langmuskel von Rindern |
Hip-His-L-Lue | 66 | ug/ml |
| Verbindung | angiotensin- urawandeIndes Enzym |
Rattenlunge | Il | 70 | ug/ml | |
| (2) | ■1 | Affengehirn | ■1 | 78 | pg/ml | |
| (2) | Amino peptidase |
Langmuskel von Rindern |
Enkephalin | 110 | ug/ml | |
| (2) | fl | Il | Il | 19 | ug/ml | |
| (5) | Carboxy- peptidase |
Il | Hip-L-PheAla | 275 | pg/ml | |
| (6) | Dipeptidyl- carboxy- peptidase |
Il | Hip-His-Leu | 100 | pg/ml | |
| (6) | ||||||
| (6) | ||||||
Der die Verbindung -(6) als Wirkstoff enthaltende Inhibitor gemäß der Erfindung hatte auf Enkephalin (eine vom
Langmuskel von Rindern gewonnene Aminopeptidase) einen Hemmkoeffizienten
IC^ von 19 pg/ml. Daraus geht hervor, daß das
Produkt gegen dieses Enzym als Inhibitor verwendet werden kann.
Ρίτ--"*1 f~ ~zy-7 pi's
.:,. .. ....; .. 342A107
.ÄS-
Die in den vorstehenden Beispielen verwendeten Opioidpeptidasen,-die aus den Langmuskeln von Rindern gewonnen
worden waren, wurden teilweise nach einem Verfahren gereinigt, das von Gorenstein und Snyder S.H. in "Life Sciences" .25, 2065
(1979)) vorgeschlagen worden ist. Die Hemmwirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung auf die Opioidpeptidasen wurde bei
Dipeptidylaminopeptidase nach einem Verfahren bestimmt, das von T. Hazato, M. Shimamura, T. Katayama und T. Yamamotoo
(B.B.R.C. 105, 470-475 (1982)) vorgeschlagen worden ist, und
bei Aminopeptidase nach einem Verfahren, das von M. Shimamura, T..Hazüto und T. Katayama (B.B.A., 756, 223-229 (1983)) vorgeschlagen
worden ist, sowie nach analogen Verfahren.
(2) Es wurde die Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung auf den menschlichen Körper bestimmt.
Mit Hilfe von 25 mM einer Tris-HCl-Pufferlösung mit
einem pH-Wert von 7,0 wurde Human-Zerebrospinalflüssigkeit 5 Stunden lang dialysiert. Darin enthaltene enkephalinspaltende
Enzyme wurden durch Radioautographie oder dergleichen bestimmt. Die stärkste Aminopeptidasewirkung wurde in der Zerebrospinalflüssigkeit
festgestellt. Ferner wurden für Bestatin nichtselektive Dipeptidylaminopeptidase- und Dipeptidylcarboxypeptidasewirkungen
erkannt.
Die Verbindungen (3) und (6) gemäß der Erfindung wurden auf die entsprechenden Enzyme zur Einwirkung gebracht.
Dabei zeigte die Verbindung (3) in einer Konzentration von 2 mg/ml eine Hemmwirkung auf alle Enzyme. Die in derselben
Konzentration wie die Verbindung (3) verwendete Verbindung (6) zeigte eine Hemmwirkung auf» die Aminopeptidase, die Dipeptidylcarboxypeptidase
und die Carboxypeptidase.
.„-'■" Es wurde ferner Aminopeptidase allein durch
Cellulose-Säülenchroniatographie mit Hilfe einer NaCl-Lösung
als Eluant eluiert. Die IC5 -Werte für die beiden vorgenannten
Verbindungen auf die Aminopeptidase wurden nach dem Porapak
- Q-Säulenverf ahren und durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie
bestimmt, wobei Enkephalin als Substrat verwendet wurde. Die Ergebnisse wurden mit denen für Arphamenin A
und B verglichen, deren Hemmwirkungen auf das enkephalinspaltende Enzym bekannt sind. Gemäß der Tabelle (6) wurde mit
den Verbindungen gemäß der Erfindung die Hemmwirkung mit niedrigeren Konzentrationen erzielt als mit Arphamenin A und B.
| TABELLE (6) | IC50(pg/ml) | |
| Verbindung | 450 | |
| (3) | 440 | |
| (6) | 810 | |
| Arphamenin A | 650 | |
| Arphamenin B |
Die genaue Untersuchung der für die Dialyse der Zerebrospinalflüssigkeit verwendeten externen Flüssigkeit ergab,
daß· sie einen endogenen Hemmstoff gegen die enkephalinspaltenden Enzyme enthielt.
Es wird daher angenommen, daß die Human-Zerebrospinalflüssigkeit
sowohl die enkephalinspaltenden Enzyme als auch die endogenen Inhibitoren enthält, die diese Enzyme hemmen,
und daß die Wirkungen dieser beiden Verbindungen einander unter normalen Bedingungen die Waage halten, während Schmerzen auf—
treten, wenn dieses Gleichgewicht gestört ist. Daraus geht hervor, daß die Verwendung der Verbindungen gemäß der Erfindung
in vivo vorteilhaft ist.
EPO COrv
Claims (2)
- — PATENTANSPRÜCHEOrganogermaniumverbindung der allgemeinen For-/
melA-Ge-C-CH-COZ2 S3 - (I)Β,Ηin der A ein Wasserstoffatom, eine niedere Alky!gruppe, z.B. eine Methyl- oder Ethylgruppe, oder eine Phenylgruppe darstellt, B ein Wasserstoffatom oder eine der vorgenannten niederen Alkylgruppen darstellt und Z eine Hydroxyl- oder eine Aminogruppe darstellt. - 2. Opioxdpeptidaseinhxbitor, dadurch gekennzeichnet, daß er als Wirkstoff eine Organogermaniumverbindung der allgemeinen Formel(DGe-C-CH-COZ 2 S3B,Henthält, in der A ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, z.B. eine Methyl- oder Ethylgruppe, oder eine Phenylgruppe darstellt, B ein Wasserstoffatom oder eine der vorgenannten niederen Alkylgruppen darstellt und Z eine Rydroxyl- oder eine Aminogruppe darstellt.
Applications Claiming Priority (2)
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| JP11985683A JPS6012981A (ja) | 1983-07-01 | 1983-07-01 | オピオイド分解酵素阻害剤 |
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Publications (2)
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|---|---|
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| DE3424107C2 DE3424107C2 (de) | 1990-03-29 |
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