DE2416428C2 - Pyroglutamyl-histidyl-prolinamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Pyroglutamyl-histidyl-prolinamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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DE2416428C2 DE2416428A DE2416428A DE2416428C2 DE 2416428 C2 DE2416428 C2 DE 2416428C2 DE 2416428 A DE2416428 A DE 2416428A DE 2416428 A DE2416428 A DE 2416428A DE 2416428 C2 DE2416428 C2 DE 2416428C2
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Description

—N
mit R n-Hexyl oder Cyclohexyl gemäß Patent 23 43 035, dadurch gekennzeichnet, daß R n-Propyl, Isobutyl-oder n-Pentyl bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Tripeptide nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
a) Z-Histidinazid mit einem N-Alkyl-prolin der allgemeinen Formel
H
H C—N—R (Π)
in der R die genannten Bedeutungen hat und Z den Benzyloxycarbonylrest bedeutet, umsetzt, den Z-Rest anschließend abhydriert und das erhaltene Dipepiid mit einem Pyroglutaminsäureaktivester umsetzt oder
b) Z-G!n(MbH)-His-OH mit den Prolinamiden der allgemeinen Formei(ll) unter Zugabe von Dicyclohexylcarbodiimid und 1- Hydroxybenzotriazol umsetzt und die so erhaltenen Zwischenprodukte mit Trifluoressigsäure/Anisol umsetzt.
3. Pharmazeutische Präparate mit psychotroper Wirkung enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen und/oder Stabilisatoren.
40 Gegenstand des Hauptpatentes 23 43 035 sind Pyroglutamyl-histidyl-proünamide der allgemeinen Formel I
in der R n-Hexyl oder Cyclohexyl bedeutet, Verfahren zu ihrer Herstellung, dadurch gekennzeichnet, daß man 55. entweder
a) Z-Histidinazid mit N-(n-Hexyl)- oder N-Cyclohexyl-prolin der allgemeinen Formel O
K H C-N-
(Π)
in der R die genannten Bedeutungen hat und Z den Benzyloxycarbonylrcst bedeutet, umsetzt, den Z-Rest anschließend abhydriert und das erhaltene Dipeptid mit einem Pyroglutaminsäureaktivester umsetzt oder b) Z-GIn(MbH)-HiS-OH mit den Prolinamiden der allgemeinen l'onnel Il unter Zugabe von Dicyclohcxylcarbodiimid und I-Hydroxybcnzotriazol umsetzt und die so erhaltenen Zwischenprodukte mit Trifluorcssigsiiure/Anisol umsetzt, sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Diese Peptide, die Derivate des bekannten Thyreotropin Releasing Hormons (TRH) sind, haben neben der nur geringen TRH-Wirkung die fast unveränderte prolactinausschüttende und antidepressive Wirkung des TRH.
In weiterer Ausgestaltung der Erfindung des Hauptpaientes wurde gefunden, daß R variiert werden kann, ohne die prolactinausschüttende und antidepressive Wirkung bei vergleichsweise niedriger TRH-Wirkung zu verlieren.
Die Erfindung betrifft daher eine weitere Ausbildung der Pyroglutamyl-histidyl-prolinamide der allgemeinen Formel I
(D
H H I
H C—N—C—C—N
CH2 C-N
mit R n-Hexyl oder Cyclohexyl gemäß Patent 23 43 035, die dadurch gekennzeichnet ist, daß R n-Propyl, Isobutyl- oder n-Pentyl bedeutet.
Die Verfahrensweise zur Herstellung dieser Verbindungen ist die gleiche wie beim Hauptpatent
Aus R. S. Harris et al, Vitamins and Hormones, Band 29, Academic Press, New York, S. 19—21 ist Pyrogiutamyl-histidyl-prolin-N-ethylamid bekannt.
Wie aus den nachstehenden pharrnakologischen Daten ersichtlich ist, zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch ihre, im Vergleich zum N-Ethylamid, überraschend hohe antidepressive Wirkung aus. Sie haben eine nur geringe TRH-Wirkung und sind somit als Antidepressiva ohne die Gefahr einer Hyperthreose einsetzbar.
Als Parameter für die antidepressive Wirkung wurde der Amphetamin-Potenzierungstest herangezogen. Einer Gruppe von ο Mäusen wurden 5 mg/kg Amphetaminsulfat s. c. verabreicht. !0 Minuten später wurde das zu prüfende Präparat i. p.apßäziert.
Die Beurteilung des Verhaltens erfolgte über eine Stunde hinweg alle 5 Minuten nach folgendem Schema:
Sedierung (0 Punkte)
normale Motorik (1 Punkt)
gesteigerte Motorik (2 Punkte)
vereinzeltes Springen (3 Punkte)
häufiges Springen (4 Punkte)
Springen, Schreien und Kämpfen (5 Punkte)
Die Punkte wurden über 60 Minuten summiert und als Erregungsindex angegeben.
Tabelle 1
-Olu-Hii-Pro-Amid
Erregungiindex in Abhingigkoit von der Dosis (mg/kg) i 5
25
N-Ethylamid N-n-Propylamid N-Isobutylamid N-n-Pentylamid
24
23
0 21 22 23
Wie aus Tabelle I ersichtlich ist, zeigen alle erfindungsgemäßen Amide im Amphetamin-Potenzierungs-Test eine antidepressive Wirkung, während sich das als Vergleichssubstanz gewählte n-Ethylamid in den geprüften Dosierungen als inaktiv erweist. Das N-n-Propylamid ist dabei die am stärksten antidepressiv wirksame Verbindung; es zeigt bereits bei einer Dosis, die im Falle der anderen drei Amide überhaupt noch keine Wirkung hervorruft, einen maximalen Effekt. Allen vier ,geyrüften Verbindungen gemeinsam ist ihre geringe thyreotropinausschüttende Wirkung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Wirkstoffe, die den Prolactinspiegel im Blut erhöhen und für die Therapie neurotischer und psychotischer Erkrankungen, insbesondere von Depressionen in Frage kommen.
Sie sind in Form von Tabletten oder Kapseln oral bzw. gelöst in physiologischer Kochsalzlösung auch intravenös, intramuskulär oder subcutan applizierbar. Zur Milchsteigerung können diese Substanzen vor allem bei Zuchtvieh, wie Schweinen, Rindern oder Schafen Verwendung finden, sie können auch an Hunde und Katzen verabreicht werden.
B-
Ί% 		24 16 428 10 mg—0,25 mg/kg,
0,015—0,0004 mg/kg und
0,01— 0,00025 mg/kg,		 Mäh 4^T5imethoxybeiBiiydrylre3t 20 Beispiel 1
i Als Dosierungen kommen für beide Indikationen L GIu- Fyroghitamyl
i per os
subcutan und intramuscular
5 intravenös		 IK)Bt 1-Hydroxyben2otria2ol
'■:':: vorzugsweise 0,001 mg in Betracht. 7. Benzyioxycarbonyl
-;: Abkürzungen:
DGQ Dicyclohcxykarbodiiinid
:■·.·
.;
a) Z-Pro-n-propylamid
Zu einer Lösung von 25 g Z-Pro-OH (0,1 Mol) und 13,5 g (0.1 Mol) HOBt und 5,9 g n-Propylamin in 250 ml abs. Tetrahydrofuran gibt man bei 0° 22 g DCCI, gelöst in 50 ml kaltem Tetrahydrofuran. Man läßt 1 Stunde bei 0" und 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren, saugt den Niederschlag ab und engt das Filtrat ein. Der ölige Rückstand wird in Essigester gelöst und nacheinander mit Natriumbicarbonatlösung, 2 η HCl, Natriumbicarbonatlösung und Wasser ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Petroläther verrieben und abgesaugt. Zur Reinigung wird in Essigester gelöst und über etwa 60 g bas. AI2Oj Chromatographien. Eluiert wird mit Essigester. Das Eluat wird eingeengt und mit Petrolcther verrieben. Ausb. 18,8 g(65%),Schmp. 77-77,5°.
b) HCl · H-Pro-n-propylamid
18,5 g Z-Pro-n-propylamid werden in Methanol gelöst und nach Zugabe von Pd-Katalysator katalytisch hydriert Durch Zugabe von methanolischer HCl mittels eines Autotitrators wird ein pH von 4,5 gehalten. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Es bleiben 12,4 g eines Öls zurück.
c) Z-Gln(Mbh)-His-Pro-n-propyiamid
Zu einer Lösung von 215 g (323 mMol) Z-GIn)MbH) -His-OH, 4,47 g (32.3 mMol) HOBt und 6,2 g HCI · H-Pro-n-propylamid in 50 ml Dimethylformamid gibt man bei 0"C 4,2 ml N-Äthylmorpholin und eine eiskalte Lösung von 4,4 g DCCI gelöst in wenig Dimethylformamid. Man rührt 1 Stunde bei 00C und läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Der Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Essigester und Natriumbicarbonatlösung verteilt. Man wäscht die Essigesterphase noch einmal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Der Rückstand v/ird mit Äther verrieben und abgesaugt. Aus Tetrahydrofuran/Äther wird umgefällt. Aus 21,4 g, amorphe Substanz ohne scharfen Schmp.
50 r—ι
d) L Glu-His-Pro-n-propylamid · Ii2O
6,5 g Z-Gln(Mbh)-His-Pro-n-propylamid werden in 50 ml Trifluorcssigsäurc/Anisol (10:1) bei einer Badtemperatur von 800C 90 Minuten am Rückfluß gekocht und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther mehrmals digeriert und abgesaugt. Die Substanz wird in Wasser gelöst über einen stark basischen Ionenaustauscher (Serdolit Blau) Chromatographien und das Eluat gefriergetrocknet. Ausb. 3 g.
Zur Reinigung werden 1,5 g der Substanz über Sephadcx® LH 20 Chromatographien. Zur Herstellung der Säule werden zunächst 400 mi Eisessig, 4 1 Wasser und 800 ml n-Buianol geschüttelt. 300 ml der oberen Phase werden mit 240g Sephadex® LH 20 verrührt. Dabei wird das gest.nie Lösungsmittel aufgesaugt. Diese so
M) vorbehandelte Säuienfüllung wird in einer entsprechenden Menge der unteren Phase suspendiert. Man läßt 3 Stunden quellen und füllt die Säule. Mit der unteren Phase wird eluiert. Ausbeute an Acetat: 1032,6 mg. Da das Acetat hygroskopisch war. wurde es in Wasser gelöst iiiul über Seiclolit Ulan chroimitjgtaphicrt. Aiisb. 770mg{<*]*1 - -52.5C (t· - OA in Methanol).
Ue- i spic I 2
[—1
L- Glu-His-Pro-isobutylamid
■) ;i) Z-Pm-isobiUylmnid
Es wird wie bei Versuch la verfahren: statt n-Propylamin werden 7,3 g Isobutylaniin eingesetzt. Ausb. 23.8 g. Schmp. 89-90". io
b)MCI · H-Pro-isobuiylamid 2J.5 gZ-Pro-isobuiylamid werden wie in Versuch Ib katalytisch hydriert. Ausb. I6.Q göl.
c) Z-Gln(Hbh)-t lis-Pro-isobulylamid
Zu einer Lösung von 27,3 g Z-GIn(MbIi)-I livOH, 5.7 g HOBt und 8,45 g HCI · H-Pro-isobutylamid in 50 ml Dimethylformamid gibt man bei 0' C 5.3 ml N-Äihylmorphoiin und eine eiskalte Lösung von 9 g DCCI gelöst in Dimethylformamid. Man verfährt weiter wie bei Beispiel Ic. Ausb. 26,8 g amorphe Substanz ohne scharfen 20 Schmp.
ΓΊ
d) L Glu-His-Pro-isobutylamid · H2O
6.5 g Z-Gln(Mbh)-His-Pro-NH-isobutylamid werden analog Id) umgesetzt. Ausb. 2,9 g. I g werden analog Id an Sephadex® LH 20 gereinigt und anschlieüend über Serdolit Blau chromatographiert. Ausb. 400 g chrom, reine Substanz, («p/ -"- W2° ~(c -" Ö~3, in Methanol).
Beispiel 3 L- Glu-His-Pro-n-pentylamid
a) Z-Pro-n-pcniyiamid
Ks wird wie bei Versuch la verfahren: suut n-Propylamin werden 8,8g n-Pcntylamin eingesetzt. Ausb. 27.3% g. Schmp. 70-72°. 40
b) HCI ■ H-Pro-n-pcntylamid 27 g Z-Pro-n-pentylamid werden wie im Versuch Ib katalytisch hydriert. Ausb. 16.7 göl.
c)Z-Gln(Mbh)-His-Pro-n-pentylamid
Zu einer Lösung von 24,4 g Z-Gln(Mbh)-His-OH. 5,08 g HOBt und 8,3 g HCI · H-Pro-n-pentylamid in 50 ml Dimethylformamid gibt man bei 0° 4,8 ml N-Äthylmorpholin und eine eiskalte Lösung von 83 g DCCI gelöst in Dimethylformamid. Man verfährt weiter wie bei Beispiel Ic. Ausb. 22 g amorphe Substanz ohne scharfen Schmp. .:·
(—I d) L Glu-His-Pro-n-pentylamid · H2O
6.5 g Z-Gln(Mbh)-His-Pro-n-pentyIarnid werden analog Id umgesetzt. Ausb. 3.1 g. 3 g werden analog Id an 55 Sephadex® LH 20 gereinigt und anschließend über Serdolit Blau chromatographiert. Ausb. 2,1 g. [<x]i° = -54.2°.(c= 1. in Methanol).

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    !.Weitere Ausbildung der Pyroglutamyl-histidylprolinamide der allgemeinen Formel
    I—I ο
    H ff H O H C—N—C—C—N
    Ah
    CH2
    (D
    —N—R
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