DE2945239A1 - Oligopeptide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln - Google Patents

Oligopeptide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln

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DE2945239A1 DE19792945239 DE2945239A DE2945239A1 DE 2945239 A1 DE2945239 A1 DE 2945239A1 DE 19792945239 DE19792945239 DE 19792945239 DE 2945239 A DE2945239 A DE 2945239A DE 2945239 A1 DE2945239 A1 DE 2945239A1
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Dipl.-Biol. Romanis 5000 Köln Fruchtmann
Haireddin Dr. 5672 Leichlingen Jacobi
Dipl.-Ing. Dr. Günter Schöllnhammer
Dipl.-Chem. Dr. Dieter Klaus 5060 Bergisch Gladbach Vollbrecht
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Description

  • Oligopeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie
  • ihre Verwendung in Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oligopeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimittel, insbesondere in entzündungshemmenden Arzneimitteln.
  • Es ist bereits bekannt, daß Dipeptide als Entzündungshemmer verwendet werden können (vgl. US-Patent 3 965 260), jedoch ist der entzündungshemmende Effekt dieser Verbindungen wenig ausgeprägt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oligopeptide der allgemeinen Formel I R1-AS-Lys (R2) - Pro - Arg (R3) - R4 (I) in welcher R1 für ein Wasserstoffatom, einen Alkanoylrest, einen Alkylrest, einen Aroylrest oder eine in der Peptidchemie üblichen Aminoschutzgruppe steht, AS für einen ( - oder B-Aminosäurerest steht, der gegebenenfalls an der zusätzlichen funktionellen Gruppe in der Seitenkette geschützt ist, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder für unterschiedliche in der Peptidchemie übliche Aminoschutzgruppen stehen, und R4 für eine Hydroxyqruppe, eine Amidgruppe oder eine Alkoxygruppe steht, sowie ihre physiologisch verträglichen Salze mit Säuren oder Basen.
  • Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Oligopeptide der allgemeinen Formel (I) eine starke und vorteilhafte entzündungshemmende Wirkung. Darüber hinaus besitzen sie eine sehr gute Verträglichkeit und zeichnen sich durch eine große therpeutische Breite aus.
  • Es wurde gefunden, daß man die Oligopeptide der allgemeinen Formel (I) nach in der Peptidchemie üblichen Methoden (vgl. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 15/2') erhält, wenn man Aminosäurederivate der allgemeinen Formel (II) R1-AS-OH (11) in welcher R1 und AS die oben angegebene Bedeutung haben, mit Tripeptidderivaten der allgemeinen Formel (III) H-Lys (R2)-Pro-Arg (R3)-R4 (III) in welcher R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln kondensiert.
  • Die Kondensationsreaktion erfolgt nach in der Peptidchemie üblichen Methoden, entweder direkt und ohne Isolierung von aktivierten Derivaten (nach der Dicyclohexylcarbodiimid-Methode oder über gemischte Anhydride) oder über intermediäre Isolierung entsprechend aktivierter Derivate und deren anschlie-Bende Amynolyse.
  • Als aktivierte Derivate seien vorzugsweise genannt: Aktivester mit 2.4.5-Trichlorphenol, 5-Chlor-8-hydroxychinolin, Pentachlorphenol, 4-Nitrophenol, Hydroxybenzotriazol oder N-Hydroxy-5-norbonen-2. 3-dicarboximid.
  • Die erfindungsgemäß einsetzbaren Tripeptid-Derivate der allgemeinen Formel (III) sind bekannt oder können nach bekannten Methode hergestellt werden (vgl. DT-OS 2 343 034 und DT-OS 2 528 935). Die hiernach gewonnenen Oligopeptide bzw. Tetrapeptide können für den Fall, daß sie noch Schutzgruppen tragen, durch anschließende Hydrolyse, Aminolyse oder Acidolyse nach bekannten Methoden in die entsprechenden Verbindungen der Formel (I) überführt werden.
  • Die als Ausgangsprodukte einsetzbaren Aminosäurederivate der allgemeinen Formel (II) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (vgl.: DOS 23 43 034). Beispielhaft seien genannt: H-Lys(Boc)-Pro-Arg-on . 2 CH3COOH H-Lys(Z)-Pro-Arg(MSB)-OH . CF3COOH Die einzelnen Verfahrensbedingungen sowie die erfindungsgemäß verwendbaren Schutzgruppen sind literaturbekannt. Vorzugsweise sei verwiesen auf Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Band 15/1' und Band 15/2'.
  • In den allgemeinen Formeln (I) und (II) steht R1 vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkanoylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder für einen Benzoylrest, der gegebenenfalls durch ein oder zwei Substituenten aus der Gruppe Nitro, Halogen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder für Wasserstoff oder für eine Aminoschutzgruppe, insbesondere für die Carbobenzoxy-, tert.-Butyloxycarbonyl-, Formyl- oder die Methoxybenzolsulfonyl-Gruppe.
  • In den allgemeinen Formeln (I) und (III) steht R4 vorzugsweise für eine Hydroxygruppe, eine Amidgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 und R3 vorzugsweise jeweils für Wasserstoff oder für eine Aminoschutzgruppe wie sie oben für R1 definiert sind.
  • AS steht vorzugsweise für einen üblichen i- oder 8-Aminosäurerest, insbesondere für die Reste Ornithyl, Prolyl, Seryl, Phenylglycyl, Methionyl, Glycyl, 4-Hydroxyprolyl, d -Aminoisobutyryl, Glutamyl, Aminobutyryl, Isoleucyl, Arginyl, Histidyl, Asparaginyl, Asparagyl, Sarkosyl, B-Alanyl, Cystinyl oder Cysteinyl.
  • Die in der vorliegenden Anmeldung verwendeten Abkürzungen entsprechen den im IUPAC-IUB Information Bulletin Nr. 23 (1972) aufgeführten Bedeutungen bzw. haben die folgende Bedeutung: Phg = C-Phenylglycin MBS = 4-Methoxybenzolsulfonyl ONB = N-Hydroxy-5-norbonen-2 , 3-dicarboximidester OTCP = 2,4,5-Trichlorphenylester OPCP = Pentachlorphenylester ONP = 4-Nitrophenylester OCQ = 5-Chlor-8-chinolyloxyester SEt = Ethylthio Abgesehen von Gly, Sar und ß-Ala, sind alle verwendeten Aminosäuren L-konfiguriert.
  • Als Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen seien genant: Boc - B - Ala - Lys (Boc) - Pro - Arg - OH Boc - Sar - Lys (Boc) - Pro - Arg - OH Z - Asp (OBut) - Lys (Boc) - Pro - Arg - OH Boc ~ Ile - Lys (Boc) ~ Pro - Arg - OH For - Met - Lys (Boc) - Pro - Arg - OH For - Asn - Lys (Boc) - Pro - Arg - OH Boc - Cys - (SEt) - Lys (Z) - Pro - Arg (MBS) - OH Z - Arg (MBS) - Lys (Z) - Pro - Arg (MBS) - OH Z - Abu - Lys (Z) - pro - Arg (MBS) - OH Z - Glu (OBut) - Lys (Z) - Pro - Arg (MBS) - OH Z - Gln - Lys (Z) - Pro - Arg (MBS) - OH Z - Met - Lys (Z) - Pro - Arg (MBS) - OH Z - Phg - Lys (Z) - Pro - Arg (MBS) - OH Z - Pro - Lys (Z) - Pro - Arg (MBS) - OH Z - Orn (Z) - Lys (Z) - Pro - Arg (MBS) - OH Z - Hyp (4 OH) - Lys (Z) - Pro - Arg (MBS) - OH H - Aib - Lys - Pro - Arg - OH x 3 HCl H - Ile - Lys - Pro - Arg - OH x 3 HCl H - His - Lys - Pro - Arg - OH x 4 HCl x H2O H - Sar - Lys - Pro - Arg - OH H - ß - Ala - Lys - Pro - Arg - OH x 3 HCl H - Asp - Lys - Pro - Arg - OH For - Met - Lys - Pro - Arg - OH For - Asn - Lys - Pro - Arg - OH x H2O H - Asn - Lys - Pro - Arg - OH x 3 HCl H - Gly - Lys - Pro - Arg - OH x 3,2 HCl x H2O H - Aib - Lys (Boc) - Pro - Arg - OH H - His - Lys (Boc) - Pro - Arg - OH H - Asp (OBut) - Lys (Boc) - Pro - Arg - OH H - Cys (SEt) - Lys - Pro - Arg - OH x 2 CH3 COOH x H2O H - Cys - Lys - Pro - Arg - OH x 2 CH3COOH x H2O H - Arg - Lys - Pro - Arg - OH x 3 CH3COOH x H2O H - Abu - Lys - Pro - Arg - OH x 2 CH3COOH x H2O H - Glu - Lys - Pro - Arg - OH x 2 CH3COOH x H2O H - Hyp (4 OH) - Lys - Pro - Arg - OH x 2 CH3 COOH x H2O H - Met - Lys - Pro - Arg - OH x 2 CH3 COOH x H2 0 H - Phg - Lys - Pro - Arg - OH x C2H5OH x 1,5 H20 H - Pro - Lys - Pro - Arg - OH x 0,5 C2 H5OH x 0,5 H2O H - Orn - Lys - Pro - Arg - OH x CH3 COOH x H2O Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe nthalten, oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Das bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile (z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen) vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entspricht. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten.
  • Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
  • Unter nichttoxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe oder Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
  • Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Ampullen, Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Lösungen, Emulsionen und Suspensionen genannt.
  • Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie Füll- und Streckmittel (z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit, Kieselsäure), Bindemittel (z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon), Feuchthaltemittel (z.B. Glycerin), Sprengmittel (z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat, Natriumcarbonat), Netzmittel (z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat), Adsorptionsmittel (z.B. Kaolin, Bentonit) und Gleitmittel (z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat, feste Polyethylenglykole). Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen, gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Uberzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
  • Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
  • Sie können, falls erforderlich, mit magensaftresistenten Umhüllungen versehen sein.
  • Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Dosierung von 5 bis 500 mg, insbesondere 50 bis 150 mg, enthalten sein.
  • Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie Lösungsmittel und Lösungsvermittler, enthalten. Als Lösungsmittel können insbesondere Wasser oder niedere Alkohole sowie niedere Glykole, wie Propylenglykol und 1,3-Butylenglykol, in Frage kommen.
  • Als Lösungsvermittler können Verbindungen aus der Reihe der Polyglykole dienen, welche noch mit Ölen, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskernöl, Olivenöl, Rizinusöl, Sesamöl oder aber Glycerin vermischt sein können.
  • Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
  • Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel (z.B. Wasser, Ethanol, Propylenglykol) und Suspensiermittel (z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, polyoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe), enthalten.
  • Zur parenteralen Applikation sind Lösungen vorgesehen, welche pro Ampulle 5 bis 500 mg, insbesondere 10 bis 100 mg, der therapeutisch wirksamen Verbindungen enthalten sollen.
  • Die Herstellung der oben angeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise und nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
  • Die vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. die Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen sollen in der Humanmedizin zur Linderung, Besserung oder Heilung entzündlicher Krankheitsbilder jeglicher Genese - insbesondere Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises - immunphathologischer Zustände, wie z.B. Serumkrankheiten und Glomerulonephritis, cystischer Fibrose oder aber bei allergischen Erkrankungen eingesetzt werden.
  • Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurden die folgenden literaturbekannten Verbindungen A und B eingesetzt: A = H-Lys (Boc) -Pro-Arg-OH . 2 CH3 COOH B = H-Lys (Z) - pro-Arg (MBS) - OH . CF3 COOH Beispiel 1 Boc-Cys(Et)-Lys(Z)-Pro-Arg(MBS)-OH 8,18 g H-Lys-Pro-Arg(MBS)-OH.CF3COOH(0,01 Mol) wird mit 2,75 ml Triethylamin (=0,02 Mol) in 30 ml absolutem Dimethylformamid gelöst, mit 4,43 g Bic-Cys(SEt)-OCQ (0,01 Mol) bei Zimmertemperatur versetzt und über 12 Stunden lang gerührt. Nach Zugabe von 5 ml Essigsäure wird abgedampft und der Rückstand in Essigester gelöst. Nach Waschen der organischen Phase mit Wasser, in Salzsäure, Wasser und konzentrierter Natriumchloridlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Chloroform/Diethylether umgefällt, abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
  • Ausbeute: 8,45 g (87,4 % der Theorie) Fp. = 93-95°C [α]D20 -44,40C = 0,5 in DMF C42H62NO12 S3 berechnet: C 52,16 %, H 6,46 %, N 11,58 %, S 9,95 % gefunden: C 52,12 %, H 6,52 %, N 11,55 %, S 9,82 % Analog Beispiel 1 werden die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt.
    Beispiel Ausgansverbindungen [α]D20 Endverbindung Ausbeute
    2 A + Boc-Sar-OPCP -47,7° (c=0,5 MeOH) Boc-Sar-Lys(Boc)-pro-Arg-OH 52 %
    3 A + Boc-ß-Ala-OPCP -40,2° (c=0,5 MeOH) Boc-ß-Ala-Lys(Boc)-Pro-Arg-OH 55 %
    4 A + Z-Asp(OBut)-OPCP -40,4° (c=0,5 MeOH) Z-Asp(OBut)-Lys(Boc)-Pro-Arg-OH 60 %
    5 A + Boc-Ile-OPCP -54,5° (c=0,5 MeOH) Boc-Ile(Boc)-Pro-Arg-OH 60 %
    6 A + For-Met-OTCP -50,4° (c=0,5 MeOH) For-Met-Lys(Boc)-Pro-Arg-OH 86 %
    7 A + For-Asn-ONP -64,5° (c=1,0 MeOH) For-Asn-Lys(Boc)-Pro-Arg-OH 48 %
    8 B + Z-Arg(MBS)-OH -16,6° (c=0,5 DMF) Z-Arg(MBS)-Lys(Z)-Pro-Arg(MBS)-OH 70,4 %
    9 B + Z-Abu-OTCP -18,8° (c=0,5 DMF) Z-Abu-Lys(Z)-pro-Arg(MBS)-OH 85 %
    10 B + Z-Glu-OCQ -16,4° (c=0,5 DMF) Z-Glu(OBut)-Lys(Z)-Pro-Arg(MBS)-OH 87,2 %
    11 B + Z-Glu-OCQ -15,6° (c=0,5 DMF) Z-Gln-Lys(Z)-Pro-Arg(MBS)-OH 63 %
    12 B + Z-Met-OCQ -18,2° (c=0,5 DMF) Z-Met-Lys(Z)-Pro-Arg(MBS)-OH 84 %
    13 B + Z-Phg-OCQ -12,4° (c=0,5 DMF) Z-Phg-Lys(Z)-Pro-Arg(MBS)-OH 84,3 %
    14 B + Z-Pro-ONB -30,8° (c=0,5 DMF) Z-Pro-Lys(Z)-Pro-Arg(MBS)-OH 64 %
    15 B + Z-Orn(Z)-ONB -13,8° (c=0,5 DMF) Z-Orn(Z)-Lys(Z)-Pro-Arg(MBS)-OH 81 %
    16 B + Z-Hyp(4OH)-OTCP -31,4° (c=0,5 DMF) Z-Hyp(40H)-Lys(Z)-Pro-Arg(MBS)-OH 86,3 %
    17 B + Boc-Cys-OCQ Boc-Cys-OCQ -64,8° (c=0,5 MeOH) Boc-Cys-Lys(Z)-Pro-Arg(MBS)-OH 56,3 %
    # # Boc-Cys-Lys(Z)-Pro-Arg(MBS)-OH
    Beispiel 18 H-Cys(SEt)-Lys-Pro-Arg-OH.2 Ch3COOH-H2O 6,5 g Boc-Cys(SEt)-Lys(Z)-Pro-Arg(MBS)-OH(0,0067 Mol) werden bei 200C in 50 ml Methansulfonsäure und 2 ml Anisol gelöst und 1 Stunde lang gerührt. Nach Fällen und Waschen mit Diethylether wird der Rückstand in wenig Wasser aufgenommen und die Lösung über eine Austauschersäule Amberlite IRA 410 (Acetatform) eluiert. Das Eluat wird 2 x lyophilisiert (3,5 g). Der Rückstand wurde nach der linearen Gradientenmethode über eine CM-Cellulosesäule gereinigt. Lösungsmittel: 1 1 0,2 m Ammoniumacetatlösung/ 1 1 Wasser. Die 2. Fraktion wird bei 200C im Vakuum eingedampft, über eine Sephadex-LH 20-Säule gereinigt und lyophilisiert. Es wird ein hygroskopischer, amorpher Schaum erhalten, der leicht löslich in Wasser ist.
  • Ausbeute: 1,3 g (27,6 % der Theorie) FJD20 =-60,2° C=0,5 in Wasser C22H42N8O10S2 berechnet: C 44,56 %, H 7,48 %, N 15,99 %, S 9,15 % gefunden: C 44,69 %, H 7,76 %, N 16,08 %, S 9,09 % Analog Beispiel 18 werden hergestellt: Beispiel 19-26 Bei- Ausgansverbindungen [α]D20 Endverbindung Ausbeute spiel-Nr.
  • 19 Z-Arg(MBS)-Lys-(Z)-Pro-Arg(MBS)-OH -45,0° (c=0,5 H2O) H-Arg-Lys-Pro-Arg-OH'3 CH3COOH'H2O 40 % 20 Z-Abu-Lys-(Z)-Pro-Arg(MBS)-OH -54,2° (c=0,5 H2O) H-Abu-Lys-Pro-Arg-OH'2 CH3COOH'H2O 62,5 % 21 Z-Glu(OBut)-Lys-(Z)-Pro-Arg(MBS)-OH -56,2° (c=0,5 H2O) H-Glu-Lys-Pro-Arg-OH'CH3COOH'H2O 78 % 22 Z-Hyp(40H)-Lys-(Z)-Pro-Arg(MBS)-OH -81,4° (c=0,5 H2O) H-Hyp(40H)-Lys-Pro-Arg-OH'2 CH3COOH'H2O 50 % 23 Z-Met-Lys-(Z)-Pro-Arg(MBS)-OH -50,2° (c=0,5 H2O) H-Met-Lys-Pro-Arg-OH'2CH3COOH'H2O 34 % 24 Z-Phg-Lys-(Z)-Pro-Arg(MBS)-OH -55,2° (c=0,5 H2O) H-Phg-Lys-Pro-Arg-OH'C2H5OH'1,5 H2O 52 % 25 Z-Pro-lys-(Z)-Pro-Arg(MBS)-OH -92,6° (c=0,5 H2O) H-Pro-Lys-Pro-Arg-OH'0,5 C2H5OH'0,5 H2O 58,4 % 26 Z-Orn(Z)-Lys-(Z)-Pro-Arg(MBS)-OH -55,4° (c=0,5 H2O) H-Orn-Lys-Pro-Arg-OH'CH3COOH'H2O 19,5 % Beispiel 27 H-Sar-Lys-Pro-Arg-OH 1,2 g (0,0017 Mol) Boc-Sar-Lys(Boc)-Pro-Arg-OH wird in 15 ml Eisessig gelöst und mit 15 ml Eisessig/Salzsäure versetzt. Nach 30-minütigem Stehen wird der Eisessig abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen, über einen Ionenaustauscher (Amberlite JR A 410) gereinigt, eingedampft und mehrmals lyophilisiert.
  • Ausbeute: 0,7 g (83 % der Theorie) 1453D° =-77,4° (c=0,5 MeOH) C20h38N8O5 berechnet: C 51,05 %, H 8,24 %, N 23,81 % gefunden: C 50,96 %, H 8,28 %, N 23,66 %; Analog werden hergestellt: Beispiel 28-33 Bei- Ausgansverbindungen [α]D20 Endverbindung Ausbeute spiel Nr.
  • 28 H-Aib-Lys(Boc)-Pro-Arg-OH -69,7° (c=1,0 H2O) H-Aib-Lys-Pro-Arg-OH'3 HCl 100 % 29 Boc-Ile-Lys(Boc)-Pro-Arg-OH -59,6° (c=1,0 H2O) H-Ile-Lys-Pro-Arg-OH'3 HCl 100 % 30 H-His-Lys(Boc)-Pro-Arg-OH -55,6° (c=0,5 H2O) H-His-Lys-Pro-Arg-OH'4 HCl'H2O 95 % 31 Boc-ß-Ala-Lys(Boc)-Pro-Arg-OH -70,2° (c=0,5 H2O) H-ß-Ala-Lys-Pro-Arg-OH'3 HCl 95 % 32 H-Asp(Bout)-Lys(Boc)-Pro-Arg-OH -66,8° (c=0,5 H2O) H-Asp-Lys-Pro-Arg-OH' 28 % 33 For-Asn-Lys(Boc)-Pro-Arg-OH -71,5° (c=1,0 H2O) H-Asn-Lys-Pro-Arg-OH'3 HCl 89 % Beispiel 34 For-Met-Lys-Pro-Arg-OH 2,1 g (0,0032 Mol) For-Met-Lys(Boc)-Pro-Arg-OH werden in 20 ml 80 %iger Ameisensäure gelöst und 4 Stunden lang bei 200C stehen gelassen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird Methanol/Wasser 3:1 aufgenommen, über einen Ionenaustauscher (Amberlite IR 45) entsalzt und über Kieselgel (Laufmittel Methanol/Ammoniak 8:2) gereinigt.
  • Ausbeute: 1,25 g (70 % der Theorie) [α]D20 =-53,40 (c=0,5, CH3COOH) C23 H42N8O6S berechnet: C 49,44 %, H 7,58 %, N 5,74 %, S 20,06 8 gefunden: C 49,28 %, H 7,64 %, N 5,56 %, S 20,05 %; Analog wurde hergestellt: Beispiel 35.
  • Beispiel 36 H-Aib-Lys(Boc)-Pro-Arg-OH 2,5 g (0,0035 Mol) Z-Aib-Lys(Boc)-Pro-Arg-OH werden in 85 %iger Essigsäure gelöst und über 0,5 g 10 %igem Palladium auf Kohle hydriert. Nach Absaugen und Abdestillieren des Lösungsmittels wird über Amberlite IR 45 (Laufmittel Methanol/Wasser 2:1) entsalzt und über Kieselgel (Laufmittel Methanol) gereinigt.
  • Ausbeute: 1,7 g (85 % der Theorie) p«)20 @@@ (c=1,0 MeOH) C26H48N8O7 berechnet: C 53,41 %, H 8,27 %, N 19,16 %, gefunden: C 53,47 %, H 8,14 %, N 18,99 %; Analog wurden hergestellt: Beispiele 37-40.
  • Bei- Ausgansverbindungen [α]D20 Endverbindung Ausbeute spiel Nr.
  • 35 For-Asn-Lys(Boc)-Pro-Arg-OH -74,0° (c=0,5 H2O) For-Asn-Lys-Pro-Arg-OH'2 H2O 43 % 37 Z-Gly-Lys(Boc)-Pro-Arg-OH -68,5° (c=1,0 H2O) H-Gly-Lys-Pro-Arg-OH'3,2 HCl'H2O 71 % 38 Z-His-(Z)-Lys(Boc)-Pro-Arg-OH -48,7° (c=1,0 MeOH) H-His-Lys(Boc)-Pro-Arg-OH'2 H2O 100 % 39 Z-Asp(OBut)-Lys(Boc)-Pro-Arg-OH -38,2° (c=0,5 MeOH) H-Asp(OBut)-Lys(Boc)-Pro-Arg-OH'2 H2O 78 % 40 H-Cys(SEt)-Lys-Pro-Arg-OH'2CH3-COOH'H2O -72,0° (c=0,5 H2O) H-Cys-Lys-pro-Arg-OH'2CH3COOH'H2O 15 %

Claims (8)

  1. Patentansprüche Oligopeptide der allgemeinen Formel (I) R1-AS-Lys (R2) - Pro -Arg (R3) -R4 (I) in welcher R1 für ein Wasserstoffatom, einen Alkanoylrest, einen Alkylrest, einen Aroylrest oder eine in der Peptidchemie üblichen Aminoschutzgruppe steht, AS für einend- oder B-Aminosäurerest steht, der gegebenenfalls an der zusätzlichen funktionellen Gruppe in der Seitenkette geschützt ist, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder für unterschiedliche in der Peptidchemie übliche Aminoschutzgruppen stehen, und R4 für eine Hydroxygruppe, eine Amidgruppe oder eine Alkoxygruppe steht, sowie ihre physiologisch verträglichen Salze mit Säuren oder Basen.
  2. 2. Oligopeptide der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher R1 für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-oder Alkanoylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder für einen Benzoylrest der gegebenen- falls durch ein oder zwei Substituenten aus der Gruppe Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit je 1 - 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, steht oder für Wasserstoff steht oder für eine Aminoschutzgruppe aus der Gruppe Carbobenzoxy, tert.-Propyloxycarbonyl, Formyl oder Methoxybenzolsulfonyl steht, R4 für eine Hydroxygruppe, eine Amidgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder eine Aminschutzgruppe wie sie oben für R1 definiert sind, steht und AS für einen &- oder B-Aminosäurerest aus der Gruppe Ornithyl, Prolyl, Seryl, Phenylglycyl, Methionyl, Glycyl, 4-Hydroxyprolyl, OC-Aminoisobutyryl, Glutamyl, t-Aminobutyryl, Isoeucyl, Arginyl, Histidyl, Asparaginyl, Asparagyl, Sarkosyl, ß-Alanyl, Cistinyl oder Cysteinyl steht.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Oligopeptiden gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Aminosäurederivate der allgemeinen Formel (II) R1-AS-OH (11) in welcher R1 und AS die oben angegebene Bedeutung haben, mit Tripeptidderivaten der allgemeinen Formel (III) H-Lys (R2)-Pro-Arg (R3)-R4 (III) in welcher R2,R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln kondensiert.
  4. 4. Arzneimittel enthaltend mindestens ein Oligopeptid gemäß Anspruch 1.
  5. 5. Arzneimittel mit entzündungshemmender Wirkung enthaltend mindestens ein Oligopeptid gemäß Anspruch 1.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Oligopeptide gemäB Anspruch 1 gegebenenfalls unter Verwendung üblicher Hilfs-und Trägerstoffe in eine geeignete Applikationsform überführt.
  7. 7. Verwendung von Oligopeptiden gemäß Anspruch 1 in Arzneimittel.
  8. 8. Verwendung von Oligopeptiden gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von entzündlichen Erkrankungen.
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