DE2343035C2 - Pyroglutamyl-histidyl-prolinamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Pyroglutamyl-histidyl-prolinamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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Description

CH,
t ι
(D
in der R n-Hexyl oder Cyclohexyl bedeutet
2. Verfahren zur Herstellung der Tripeptide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
a) Z-Histidinazid mit N-(n-Hexyl)- oder N-Cyclohexyl-prolin der allgemeinen Formel
(U)
H C—Ν—R
b)
in der R die genannten Bedeutungen hat und Z den Benzyloxycarbonylrest bedeutet, umsetzt, den Z-Rest anschließend abhydriert und das erhaltene Dipeptid mit einem Pyroglutaminsäureaktivester umsetzt oder
Z-GIn(MbH)-HiS-OH mit den Prolinamiden der allgemeinen Formel II unter Zugabe von Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Hydroxybenzotriazol umsetzt und die so erhaltenen Zwischenprodukte mit Trifluoressigsäure/Anisol umsetzt. 3. Pharmazeutische Präparate mit psychotroper Wirkung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen und/oder Stabilisatoren.
Es ist bereits bekannt, daß das Tripeptid
L-GIu-HiS-PrU-NH2(TRH)
neben der Freisetzung von Thyreotropem Hormon auch die Prolactinausschüttung fördert DE-OS 22 53 274) und ferner eine antidepressive Wirkung besitzt (US-PS 37 37 549). Bei der Anwendung als lactationsfördernder Faktor oder als Antidepressivum stellt die gleichzeitig vorhandene thyreotropinausschüttende Wirkung des TRH einen Nebeneffekt dar, der nicht immer erwünscht ist.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß man durch eine relativ geringfügige Substitution des TRH-Moleküls Verbindungen herstellen kann, bei denen die TRH-Wirkung nur gering ist, die prolactinausschüttende und antidepressive Wirkung dagegen nahezu unverändert bleibt. Bei diesen Verbindungen
entfällt die Thyreotropin ausschüttende Nebenwirkung.
C—Ν—C—C—N
CH2
C-N
C —N —R
Il
0 (I)
Gegenstand der Erfindung sind Pyroglutamyl-histidyl-prolinamide der allgemeinen Formel I, in der R n-Hexyl oder Cyclohexyl bedeutet, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Peptide, das dadurch gekennzeichnet ist, daß entweder
a) Z-Histidinazid mit N-(n-Hexyl)- oder N-Cyclohexyl-prolin der allgemeinen Formel
H C—N—R
in der R die genannten Bedeutungen hat, und Z den Benzyloxycarbonylrest bedeutet, umsetzt, den Z-Rest anschließend abhydriert und das erhaltene Dipeptid mit einem Pyroglutaminsäureaktivester umsetzt oder
Z-GIn(Mbh)-His-OH mit den Prolinarr.iden der allgemeinen Formel (II) unter Zugabe von Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Hydroxybenzotriazol umsetzt und die so erhaltenen Zwischenprodukte mit Trifluoressigsäure/Anisol umsetzt.
Die Verfahrensweise a) beschreibt den stufenweisen Aufbau. Hierbei wird Z-His-hydrazid in das Z-His-azid übergeführt und mit den Prolinamiden der allgemeinen Formel II zu Z-His-Pro-NH-X umgesetzt. Durch katalytische Hydrierung in Methanol wird der Z-Rest abgespalten. Mit Hilfe eines Autotitrators wird hierbei unter Zugabe von In methanolischer Salzsäure ein pH-Wert von 4 eingehalten. Das Reaktionsprodukt kann nun mit einem Pyroglutaminsäureaktivester zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden. Man kann z. B. den 4-Nitrophenyl-, Pentachlorphenyl- oder den 2,4,5-Trichlorphenylester verwenden.
Als Lösungsmittel dienen bei dieser Stufe vorzugsweise stark polare Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid. Zur Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit kann man auch bei der letzten Kondensationsstufe saure N-Hydroxyverbindungen wie 1-Hydroxybenzotriazol, 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin oder 1 -Hydroxy-pyridon-2 zusetzen.
bo Bei der Verfahrensweise b) wird Z-GIn(MbH.)-His-OH mit den Prolinverbindungen der allgemeinen Formel II mittels DCC und 1-Hydroxy-benzotriazol umgesetzt. Die entstehenden Tripeptide können nun durch Kochen (ca. 90 Minuten) in einem Gemisch von b5 Trifluoressigsäure/Anisol (9 :1) in die erfindungsgemäßen Verbindungen übergeführt werden. Mittels eines basischen Ionenaustauschers kann aus dem Trifluoracetat die freie Base gewonnen werden.
Die prolactinausschüttende Wirkung wurde mit Hilfe eines Radioimmunoassays bestimmt (Milchwissenschaft 24,263 [1969]). Es wurde ein hochspezifisches Antiserum gegen Rinderprolactin vom Meerschweinchen verwendet Bei einer Applikation von 0,5 mg Substanz pro Rind wurden folgende Prolactinwerte im Plasma gemessen:
ng Prolactin/ml Plasma
Zeil der Entnahme (Minulen)
5 35
145
155
185
245
TRH 10,8 25,3 100,0 216,5 221,0 153,3 69,0
n-Hexylamid 20,3 17,1 133,5 184,0 139,0 71,5 32,0
Cyclohexylamid 8,9 5,8 151,3 110,0 51,5 24,4 15,7
Im Dopa-Potenzierungstest (Everett, Fred. Prcc. 23, 198 [1964]) entfalten die Verbindungen in etwa die gleiche Wirkung wie TRH. Die Meßwerte sind eine Kombination aus Werten, die nach 15 und 30 Minuten nach Applikation erhalten wurden.
Prozentsatz der Übererregung in Abhängigkeit von der Dosis
0,5 (mg/kg) 1,0 (mg/kg)
Cyclohexylamid
Kontrolle
130
151
100
186
173
100
Als biologischer Test zum Nachweis der verringerten TRH-Wirkung wurde die antagonisierende Wirkung von TRH auf die oxotremorinduzierte Hypothermie herangezogen. Der Test bestimmt die durch TSH/T3 ausgelöste Erhöhung der Körpertemperatur (TRH-Hyperthermie). In diesem Test zeigte das TRH-n-hexylamid 27% TRH-Wirkung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Arzneimittel, die den Prolactinspiegel im Blut erhöhen und für die Therapie neurotischer und psychotischer Erkrankungen, insbesondere von Depressionen in Frage kommen.
Sie sind in Form von Tabletten oder Kapseln oral bzw. gelöst in physiologischer Kochsalzlösung auch intravenös od^r intramuskulär applizierbar. Zur Milchsteigerung können diese Substanzen vor allem bei Zuchtvieh, wie Schweinen oder Rindern Verwendung finden.
Abkürzungen:
ΓΊ
LGlu Pyroglutaminsäure
Z Benzyloxycarbonyl
MbH 4,4'-Dimethoxybenzhydryl
DCC Dicyclohexylcarbodiimid
Tcp Trichlorphenyl
Beispiele Beispiel 1
a) Z-Pro-n-hexylamid
Man löst 50 g (0,2 Mol) Z-Pro-OH in 400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, gibt 28 ml Triethylamin zu, kühlt auf -10° und tropft dann 19,5 ml (0,2 Mol)
b0 Chlorameisensäureäthyler.ter ein. Nach 10 Minuten Rühren bei — 10° gibt man bei dieser Temperatur 96 ml (1 Mol) n-Hexylamin portionsweise zu, und rührt dann weitere 6 Std. ohne Kühlung. Anschließend engt man im Vakuum ein, nimmt in Essigester auf, und extrahiert die Essigesterlösung mit 5%iger KHSO4- Lösung, ges. NaHCO3-LoSUDg und Wasser. Nach dem Abdampfen der über Natriumsulfat getrockneten Essigesterlösung kristallisiert das Produkt.
Ausbeute: 55,5 g (83,5%)
Fp: 60°
b) H-Pro-n-hexylamid ■ HCl
50 g Z-Pro-n-hexylamid hydriert man wie üblich in methanolischer Lösung in Anwesenheit von 10% Pd/BaSO4-Katalysator, und unter Titration der freigewordenen Aminogruppen mit Methanol · HCl (Ph 4,0). \usbeute nach Filtration vom Katalysator und Abdampfen des Methanols i. V. bei Raumtemperatur und anschließendem Digerieren des Rückstandes mit abs. Äther: 29 g eines farblosen, zähflüssigen Öles.
c) Z-His-Pro-n-hexylamid
15,1 g (0,05MoI) Z-His-hydrazid löst man in 200 ml n-HCl und tropft bei 0° 11,5 ml 5 η Natriumnitritlösung zu. Nach 4 Minuten rühren bei 0° überschichtet man mit Essigester von 0° und alkalisiert bei 0° mit vorgekühlter gesättigter Sodalösung. Nach gründlichem Durchmischen wird die Essigesterlösung abgetrennt. Man extrahiert noch zweimal nach, und trocknet die vereinigten Essigesterextrakte kurz unter Kühlung über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Die gekühlte, getrocknete Essigesterlösung wird unter Rühren zu einer ebenfalls auf 0° gekühlten Lösung von 11,6 g (0,05 Mol) H-Pro-n-hexylamid · HCl und 6,6 ml N-Äthylmorpholin in 80 ml DMF/Methanol (8 :2) gegeben. Nach 2stündigem Rühren bei 0° und 16stündigem Stehenlassen bei + 4° entfernt man die Lösungsmittel durch Abdestillieren im Vakuum bei Raumtemperatur, nimmt den Rückstand in Essigester auf und extrahiert die Essigesterlösung mehrfach mit gesättigter Sodalösung und Wasser. Aus der so gereinigten und über MgSO4 getrockneten Essigesterlösung fällt das Endprodukt nach Abdampfen des Lösungsmittels als farbloses öl an. Ausbeute: 19 g = 81% d.Th.
d) H-His-Pro-n-hexylamid · 2 HCl
19 g Z-His-Pro-n-hexylamid werden in 200 ml abs. Methanol gelöst und unter Verwendung von 10% Pd/BaSO4-Katalysator wie üblich hydriert. Die freigewordenen Aminogruppen filtriert man mit ln-methanol · HCi bei pH 4,0. Nach 2,5 Std. ist die Hydrierung beendet, man fällt das Reaktionsprodukt nach Filtration
vom Katalysator und Einengen der Lösung im Vakuum bei Raumtemperatur, mit absolutem Äther.
Ausbeute: 15,4 g (94%)
Fp: 164°.
[a]o - 52,5° (c= 1, CH3OH).
ΓΗ
e) "-Glu-His-Pro-n-hexylamid
Zu einer Lösung von 4,06 g (0,01 Mol) H-His-Pro-nhexylamid · 2 HCl und 2,52 ml (0,02 Mol) N-Äthylmorpholin gibt man unter Rühren bei 0° eine Lösung von
3,7 g I— Glu-OTcp
in 15 ml Dimethylformamid. Man rührt noch 1 Std. bei 0° nach, läßt über Nacht bei +4° stehen und rührt das Reaktionsgemisch dann noch 5 Std. bei 0° und 2 Std. bei Raumtemperatur ab, digeriert den Rückstand mit 60 ml einer Mischung aus Essigesser und gesättigter Sodalösung. Das darin unlösliche öl wird abgetrennt und in Äthanol aufgenommen.
Aus der Äthanollösung fällt man das Endprodukt mit abs. Äther als farblosen, hygroskopischen Festkörper aus.
Ausbeute: 2,0 g
Fp: Z. ab 221°
[k]d -41,3° (C= i,CH3OH)
Die Aminosäureanalyse nach 72stündiger Hydrolyse mit 6n-HCl im Einschlußrohr bei 110° zeigt folgende Aminosäureverhältnisse:
GIu: 1,09 His: 0,92 Pro: 1,0
Beispiel 2
a) Z-Pro-cyclohexylamid
Ansatz und Durchführung wie unter la beschrieben; anstelle von n-Hexylamin wird jedoch Cyclohexylamin verwendet Das Endprodukt wird aus Methanol/Wasser umkristallisiert.
Ausbeute:33,4 g(50% d.Th.)
Fp: 146°.
b) H-Pro-cyclohexylamid-hydrochlorid
Die Verbindung wird durch Hydrierung von 33,4 g Z-Pro-cyclohexylamid wie unter Ib beschrieben, hergestellt.
Ausbeute: 19,8 g(praktquantitat)
Fp: 213°
[Ä]D_ 19,0° fc=l, DMF)
c) Z-His-Pro-cyclohexylamid
Ansatz und Durchführung wie unter Ic beschrieben, anstelle von H-Pro-n-hexylamid wird Η-Pro cyclohexylarr.id verwendet
Ausbeute: 18,6 g (80% d. Th.)
Fp: 103°
[a]D -48,2° (C=I1CH3OH)
d) H-His-Pro-cyclohexylan-.id-dihydrochlorid
Die Lösung von 18,6 g Z-His-Pro-cyclohexylamid in 200 ml Methanol wird wie unter Id beschrieben, hydriert und aufgearbeitet.
Ausbeute: 15,5 g (95% d. Th.)
Fp: 152° (Z)
[a]D -53,8= (C=I1CH3OH)
e) '-Glu-His-Pro-cyclohexylamid
r> Ansatz und Durchführung wie im Beispiel Ie beschrieben; anstelle von H-His-Pro-n-hexylamid verwendet man H-His-Pro-cyclohexylamid.
Ausbeute: 2,0 g
Fp: Z. ab 192°
[oc]a -4,6° (c= 1, CH3OH)
Aminosäureanalyse (nach 72stündiger Hydrolyse mit 6n-HCl im Einschlußrohr bei 110°):
GIu: 1,08 His: 0,97 Pro: 1,0
Beispiel 3
(Verfahrensweise b)
a) Z-Gln(Mbh)-His-Pro-n-hexylamid
Zu einer Lösung von 6,5 g Z-Gln(Mbh)-His-OH 1,35 g 1-Hydroxy-benzotriazol und 2,35 g Proün-n-hexylamid hydrochlorid gibt man 1,3 ml N-Äthylmorpholin und bei 0°C 2,2 g DCC. Man läßt 1 Std. bei 0° und über Nacht
j-, bei Raumtemperatur rühren, saugt den Niederschlag ab und engt das Filtrat ein. Der Rückstand wird zwischen Essigester, dem etwas Dimethylformamid zugesetzt wird, und Soda-Lösung verteilt Die Essigesteriösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt Der
Rückstand wird mit Äther verrieben.
Ausbeute: 7,1 g amorphe Masse.
b) uGlu-His-Pro-n-hexylamid
4,1 g Z-Gln(Mbh)-His-Pro-n-hexylamid werden in 20 ml Trifluoressigsäure/Anisol (9 :1) gelöst und 90 Minuten unter Rückfluß gekocht Danach wird die Trifluoressigsäure eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt Die wäßrige Lösung
so wird mit etwas Aktivkohle geklärt und über einen basischen Ionenaustauscher filtriert Das basische Eluat wird gefriergetrocknet
Ausbeute: 1,8 g
Das Produkt ist mit der nach Ie gewonnenen Substanz identisch.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Pyroglutamyl-histidyl-prolinamide der allgemeinen Formel I
H H Il ^n
C—N—C—C—N
C —Ν —R
O H
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