DE3424107C2 - - Google Patents
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- DE3424107C2 DE3424107C2 DE3424107A DE3424107A DE3424107C2 DE 3424107 C2 DE3424107 C2 DE 3424107C2 DE 3424107 A DE3424107 A DE 3424107A DE 3424107 A DE3424107 A DE 3424107A DE 3424107 C2 DE3424107 C2 DE 3424107C2
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/30—Germanium compounds
Description
Die Erfindung betrifft Organogermaniumverbindungen mit neuarti
gen Strukturen und einen diese Verbindungen als Wirkstoff enthal
tenden Opioidpeptidase-Inhibitor.
In zahlreichen wissenschaftlichen Kongressen und in der Litera
tur ist berichtet worden, daß das Carboxyethylgermanium
sesquioxid (Ge(CH₂CH₂COOH)₂O₃), das ein Propionsäurederivat des
Germaniums in Form einer makromolekularen Verbindung ist, die
einen 12gliedrigen Ring enthält, in dem Germaniumatome und
Sauerstoffatome miteinander abwechseln, ausgezeichnete
physiologische Wirkungen hat, beispielsweise starke hypotensive
und antineoplastische Wirkungen, und
nichttoxisch ist und nicht zu unerwünschten Reaktionen
neigt.
Es ist ferner berichtet worden, daß bei der Verabreichung
der vorgenannten Organogermaniumverbindung an einen Patienten,
der an beispielsweise durch Krebs verursachten Schmer
zen leidet, das Wachstum des Tumors gehemmt und die Schmer
zen durch eine kleinere Dosis eines narkotisch wirkenden
Schmerzmittels, wie Morphin, gelindert werden können. Diese
Tatsache kann durch folgende Hypothese erklärt werden:
Aufgrund der Verabreichung von Morphin oder der
gleichen werden in vivo Peptide freigesetzt, die allgemein
als "Opioidpeptide" bezeichnet werden. Diese Opioidpeptide
und das Morphin beeinflussen in vivo denselben Rezeptor
zwecks Herbeiführung einer Autoanalgesie. Bei Verabreichung
der Organogermaniumverbindung kann die Dosierung des
Morphins oder dergleichen vermindert werden, weil die
Organogermaniumverbindung die Wirkung der Opioidpeptidasen
hemmt, die in vivo das Opioidpeptid spalten und dadurch
inaktivieren. Infolgedessen wird der Wirkungsgrad des
Opioidpeptids in vivo erhöht.
Der physiologische Wirkungsmechanismus der
Organogermaniumverbindung ist jedoch noch nicht vollstän
dig geklärt worden. Hinsichtlich der antineoplastischen
Wirksamkeit haben einige Forscher berichtet, daß die Wir
kung auf eine Germanium-Sauerstoff-Bindung zurückzuführen
ist. Wenn es möglich wäre, synthetisch eine Organogermanium
verbindung zu erzeugen, die anstelle des Sauerstoffatoms ein
analoges Atom enthält, ist zu erwarten, daß diese Verbindung
für andere Zwecke als die bekannte Organogermaniumverbin
dung verwendet werden kann.
Die vorliegende Erfindung wurde angesichts dieser Tatsachen
entwickelt. Eine Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung von
Organogermaniumverbindungen der allgemeinen Formel
in der A ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl- oder Propyl
gruppe oder eine umsubstituierte Phenylgruppe, B ein Wasserstoff
atom oder eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe darstellt und Z
eine Hydroxyl- oder eine Aminogruppe darstellt.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung eines
Opioidpeptidase-Inhibitors, der als Wirkstoff eine
Organogermaniumverbindung der vorgenannten Zusammensetzung ent
hält.
In der Organogermaniumverbindung gemäß der Erfindung wird ein
Germaniumatom an ein Propionsäurederivat gebunden (wenn Z OH
ist) oder an dessen Amid (wenn Z NH₂ ist), und wird an dem
Propionsäureskelett in bezug zu diesem Germaniumatom ein Sub
stituent A in a-Stellung und wird oder werden ein oder mehrere
Substituenten B in α-Stellung und/oder β-Stellung vorgesehen,
so daß die Grundstruktur aus einer Germylpropionsäure besteht,
in der nicht an einem Substituenten B gebundene Kohlenstoffatome
des Propionsäureskeletts an Wasserstoffatome gebunden sind.
Durch Verbindung von Germaniumatomen dieser Grundstruktur mit
Schwefelatomen im Verhältnis 2 : 3 wird ein Ethylgermaniumsequi
sulfid erhalten.
Zu den Organogermaniumverbindungen gemäß der Erfindung gehören
daher folgende Verbindungen:
In den vorgenannten Verbindungen gemäß der Erfindung ist
das Verhältnis von Germylpropionsäuremolekülen zu Schwefel
atomen 2 : 3. Die Verbindungen gemäß der Erfindung können auch
wie folgt dargestellt werden:
oder
Verbindungen gemäß der Erfindung mit den vor
stehend angegebenen Strukturen können nach verschiedenen
Verfahren erzeugt werden.
Zum Erzeugen von Verbindungen der allgemeinen
Formel (I), in denen Z die Bedeutung OH hat (Verbindungen
(I′), kann man eine entsprechende Trichlorgermaniumverbin
dung (II) mit trockenem Schwefelwasserstoffgas (H₂S) in
Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in einem organischen
Lösungsmittel gemäß dem folgenden Reaktionsschema (1) um
setzen:
Reaktionsschema (1)
Zum Erzeugen jener Verbindungen der allgemeinen
Formel (I), in denen Z die Bedeutung NH₂ hat (Verbindungen
(I′′), kann man die vorgenannte Trichlorgermaniumverbin
dung (II) zunächst in das entsprechende Säurechlorid (III)
umwandeln und dieses mit Ammoniak (NH₃) zu einem Amid (IV)
umsetzen, das dann wie vorstehend angegeben in Gegenwart
einer Base in einem organischen Lösungsmittel mit trocke
nem Schwefelwasserstoffgas umgesetzt wird. Diese Arbeits
weise kann durch das folgende Reaktionsschema (2) darge
stellt werden:
Reaktionsschema (2)
In den schematisch dargestellten Reaktionsab
läufen (1) und (2) wird durch die Reaktion mit dem Schwefel
wasserstoff eine Mercaptoverbindung der Formel
gebildet. Diese Mercaptoverbindung kann reindargestellt
werden oder nicht. Bei der Reindarstellung dieser Verbin
dung wird intermolekularer Schwefelwasserstoff abgespaltet,
so daß eine Struktur der allgemeinen Formel (I) erhalten
wird.
Die in der vorgenannten Reaktion verwendete Trichlor
germaniumverbindung (II) kann nach dem in der J-AS 2 964/1971
angegebenen Verfahren wie folgt erzeugt werden:
Zum Erzeugen der Verbindung (II) kann man das vorgenannte
Ausgangsmaterial auch wie folgt direkt mit einem Acrylsäure
derivat umsetzen:
Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen gemäß
der Erfindung, einschießlich der vorgenannten Verbindun
gen (1) bis (14), sind farblose durchsichtige Kristalle,
deren Schmelztemperatur (oder Zersetzungstemperatur) im
allgemeinen bei etwa 200°C liegt. Die Ergebnisse der
Elementaranalyse stimmen mit den aufgrund der Molekular
formeln berechneten Werten überein, wobei die Differenzen
im Bereich der Meßfehler liegen. Die Ergebnisse der Infra
rotabsorptionsspektroskopie (IR) und der kernmagnetischen
Resonanz-Spektroskopie (KMR) zeigen, daß die Verbindungen
gemäß der Erfindung der vorgenannten allgemeinen Formeln (I)
entsprechen.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind in
Wasser schwach löslich und in einem mit Wasser mischbaren
organischen Lösungsmittel, wie Aceton oder Alkohol, stark
löslich und sind öllöslich. Dagegen ist das vorgenannte
Carboxyethylgermaniumsesqioxid in Wasser nur schwach lös
lich und in einem organischen Lösungsmittel unlöslich.
In den Organogermaniumverbindungen gemäß der Er
findung sind die Germanium-Schwefel-Bindungen sehr nahe bei den
Germanium-Sauerstoff-Bindungen des bekannten Carboxyethyl
germaniumsesquioxids angeordnet. Daher nimmt man an, daß
die Verabreichung der Verbindung gemäß der Erfindung an
einen lebenden Körper zu einer ähnlichen antineoplastischen
Wirkung usw. führt. Die Organogermaniumverbindungen gemäß
der Erfindung bewirken eine starke Hemmung der Spaltung von
Opioidpeptiden durch die vorgenannten Opioidpeptidasen.
Die allgemein als Opioidpeptide bezeichneten
Substanzen sind für die in vivo erzielte Autoanalgesie sehr
wichtig. Zu den Opioidpeptiden gehören verschiedene Ver
bindungen, beispielsweise das Enkephalin, das 1975 von
Hughes et al aus den Gehirnen von Schweinen oder Rindern
reindargestellt worden ist und folgende Struktur besitzt:
H₂N-Tyr-GlY-Gly-Phe-Met-OH
Es sind zahlreiche Enzyme gefunden worden, die Opioidpeptide,
wie das Enkephalin, spalten, beispielsweise die
Dipeptidylaminopeptidase und die Aminopeptidase, die aus
verschiedenen lebenden Geweben gewonnen und gereinigt wer
den können. Es hat sich gezeigt, daß in Gegenwart der Ver
bindungen gemäß der Erfindung die Wirkung dieser Enzyme auf
die Opioidpeptide oder deren Modellverbindungen stark ge
hemmt wird.
Die Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung
ist sehr stark. Beispielsweise bewirkt die Verbindung (4)
eine 97,0prozentige Hemmung der Wirkung der von Langmuskeln
von Rindern gewonnenen Aminopeptidase auf das Enkephalin,
das eines der Opioidpeptide ist. Wenn man daher einen die
Organogermanium-Verbindung gemäß der Erfindung als Wirkstoff
enthaltenden Opioidpeptidaseinhibitor in Form eines Fest
stoffpräparats, beispielsweise in Form von Tabletten, Pulver,
Granulat oder Kapseln, oder in Form eines Flüssigpräparats,
beispielsweise einer Injektionsflüssigkeit, in einen leben
den Körper einführt, werden die Wirkungen der Opioidpeptidase
merklich gehemmt und wird die Wirkung des Opioidpeptids ver
bessert. Infolgedessen werden die medizinischen Wirkungen
eines Narkotikums, beispielsweise des Morphins, verstärkt
und kann mit diesem in einer geringen Dosierung eine gegebene
medizinische Wirkung erzielt werden. Infolge der niedrigeren
Dosierung des Narkotikums werden die bei dessen Dauergabe
auftretenden Nebenwirkungen, wie Gewöhnung und Süchtigkeit,
vermindert.
Die Dipeptidylcarboxypeptidase ist eine Opioidpeptidase
und bewirkt ferner eine enzymatische Umwandlung des Angioten
sins I, das ein Vorläufer des stark blutdruckerhöhend wir
kenden Enzyms ist, das als Augiotensin II bezeichnet wird.
Durch Hemmung dieser Wirkung des Enzyms wirkt der Inhibitor
daher auch auf das Renin-Angiosterin-Aldosteron-System in
einer für den lebenden Körper vorteilhaften Weise ein, ins
besondere im Sinne einer Blutdruckregulation.
Die Erfindung wird in den nachstehenden Ausführungs
beispielen weiter erläutert.
25,2 g (0,1 Mol) b-Trichlorgermylpropionsäure wur
den in 200 ml wasserfreiem Benzol aufgelöst. Nach dem Zusatz
von 24 g (0,1 Mol) wasserfreiem Pyridin zu der Lösung wurde
das Gemisch gerührt und wurde dann 60 Minuten lang trockenes
Schwefelwasserstoffgas eingeleitet. Von dem erhaltenen öligen
Produkt wurde das Benzol vorsichtig entfernt. Der Rückstand
wurde in 100 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde zu 300 ml
gereinigtem Wasser zugesetzt. Durch Umkristallisieren der er
haltenen Kristalle aus Methanol wurden 16,2 g der Verbindung
(1) gemäß der Erfindung in Form von farblosen Plättchen
erhalten. Die Ausbeute betrug 78%.
Schmelzpunkt: 200°C
(berechnet aufgrund des Differential- Thermoanalyse-Spektrums; dies gilt auch nachstehend)
Elementaranalyse:
Gefunden
Ge 37,44 C 18,61 H 2,62 S 24,83
Berechnet
Ge 37,41 C 18,58 H 2,62 S 24,88
IR (KBr, cm-1) 3420, 1710, 425
KMR (Methanol d₄, Dδ,σ)
1,97 (2 H, t, Ge-CH₂)
2,67 (2 H, t CH₂-CO)
(berechnet aufgrund des Differential- Thermoanalyse-Spektrums; dies gilt auch nachstehend)
Elementaranalyse:
Gefunden
Ge 37,44 C 18,61 H 2,62 S 24,83
Berechnet
Ge 37,41 C 18,58 H 2,62 S 24,88
IR (KBr, cm-1) 3420, 1710, 425
KMR (Methanol d₄, Dδ,σ)
1,97 (2 H, t, Ge-CH₂)
2,67 (2 H, t CH₂-CO)
20,02 g (0,2 Mol) (E)-2-methyl-2-buttersäure wurden
in 100 ml trockenem Ethylether aufgelöst. Nach dem Zusatz von
36,0 g (0,2 Mol) Trichlorgerman zu der Lösung wurde das Ge
misch 2 Stunden lang gerührt. Durch Umkristallisieren der
erhaltenen Kristalle aus n-Hexan wurden 42,86 g 2-Methyl-3-
(trichlorgermyl)buttersäure in Form von farblosen Plättchen
erhalten. Ausbeute 76,5%.
Danach wurden 5,6 g (0,02 Mol) der wie vorstehend
angegeben erzeugten 2-Methyl-3-(trichlorgermyl)-buttersäure
in 100 ml wasserfreiem Benzol aufgelöst. Nach dem Zusatz von
5,2 g (0,066 Mol) wasserfreiem Pyridin zu der Lösung wurde in
das Gemisch unter Rühren 60 Minuten lang trockenes Schwefel
wasserstoffgas eingeleitet. Die dabei ausgefällte Verbindung
wurde abgetrennt und danach entweder aus wasserfreiem Aceton
umkristallisiert oder mit Hilfe eines Molekularsiebes, wie
Sephadex LH-20 (Handelsnamen) und unter Verwendung von
Methanol als Eluant reindargestellt. Dabei wurden 3,2 g der
Verbindung (4) gemäß der Erfindung erhalten. Ausbeute 72,1%.
Schmelzpunkt: 235°C
Elementaranalyse:
Berechnet:
Ge 32,73 C 27,07 H 4,09 S 21,68
Gefunden:
Ge 32,50 C 27,13 H 4,02 S 21,92
IR (KBr, cm-1) 3400, 2960, 1700, 1445, 1225, 820, 680, 600, 425
KMR (CD₃OD,σ)
1,33 (3 H, dd, Ge-CH-CH₃)
1,40 (3 H, dd, CO-CH-CH₃)
2,18 (1 H, m, Ge-CH)
2,80 (1 H, m, CO-CH)
Elementaranalyse:
Berechnet:
Ge 32,73 C 27,07 H 4,09 S 21,68
Gefunden:
Ge 32,50 C 27,13 H 4,02 S 21,92
IR (KBr, cm-1) 3400, 2960, 1700, 1445, 1225, 820, 680, 600, 425
KMR (CD₃OD,σ)
1,33 (3 H, dd, Ge-CH-CH₃)
1,40 (3 H, dd, CO-CH-CH₃)
2,18 (1 H, m, Ge-CH)
2,80 (1 H, m, CO-CH)
Auf die oben angegebene Weise kann man auch andere
Verbindungen erzeugen. Die physikalischen Kennwerte der Ver
bindungen (I′) sind in der Tabelle (1) angegeben.
28,0 g (0,1 Mol) 2-Methyl-3-(trichlorgermyl)-butter
säure wurden mit 100 ml Thionylchlorid behandelt und dann
unter vermindertem Druck destilliert. Es wurden 27,0 g 2-Methyl-
3-(trichlorgermyl)-butanolchlorid in Form einer hellgelben
Fraktion mit einer Siedetemperatur von 99 bis 100°C bei 8 mbar
erhalten. Ausbeute 90,4%.
5,8 g (0,02 Mol) dieses Chlorids wurden in 50 ml
wasserfreiem Benzol aufgelöst. In die mit Eis gekühlte Lösung
wurde 1 Stunde lang trockenes Ammoniak eingeleitet. Danach
wurde 1 Stunde lang trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet.
Dann wurden 100 ml Methylacetat zugesetzt und wurde das Ge
misch gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde destilliert.
Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus einem flüssigen
Aceton-Benzol-Gemisch (1 : 2) wurden 4,1 g 2-Methyl-3-
(trichlorgermyl)-butanamid erhalten. Ausbeute 76,0%.
10,8 g (0,04 Mol) des erzeugten 2-Methyl-3-
(trichlorgermyl)-butanamids wurden in 200 ml wasserfreiem
Benzol aufgelöst. Zu der Lösung wurden 9,5 g (0,12 Mol)
wasserfreies Pyridin zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt.
60 Minuten lang wurde trockenes Schwefelwasserstoffgas ein
geleitet. Die dabei ausgefällte Verbindung wurde abgetrennt
und aus wasserfreiem Aceton umkristallisiert oder die dabei
ausgefällte Verbindung wurde abgetrennt und danach entweder
aus wasserfreiem Aceton umkristallisiert oder mit Hilfe eines
Molekularsiebes, wie Sephadex LH-20 (Handelsnamen) und unter
Verwendung von Methanol als Eluat reindargestellt. Dabei
wurden 7,8 g der Verbindung (11) gemäß der Erfindung erhal
ten. Ausbeute 88,3%.
Schmelzpunkt: 205°C (Zers.)
Elementaranalyse:
Berechnet:
Ge 32,87 C 27,20 H 4,56 N 4,56 N 6,34 S 21,87
Gefunden:
Ge 32,59 C 27,37 H 4,43 N 6,25 S 21,56
IR (KBr, cm-1) 3400, 3200, 2960, 1660, 1460, 1400, 780, 570, 420
KMR (CD₃OD, σ)
1,30 (3 H, d, Ge-CH-CH₃)
1,38 (3 H, d, CO-CH-CH₃)
2,14 (1 H, m, Ge-CH)
2,71 (1 H, m, CO-CH)
Elementaranalyse:
Berechnet:
Ge 32,87 C 27,20 H 4,56 N 4,56 N 6,34 S 21,87
Gefunden:
Ge 32,59 C 27,37 H 4,43 N 6,25 S 21,56
IR (KBr, cm-1) 3400, 3200, 2960, 1660, 1460, 1400, 780, 570, 420
KMR (CD₃OD, σ)
1,30 (3 H, d, Ge-CH-CH₃)
1,38 (3 H, d, CO-CH-CH₃)
2,14 (1 H, m, Ge-CH)
2,71 (1 H, m, CO-CH)
Auf die vorstehend angegebene Weise wurden auch
andere Verbindungen erzeugt. Die physikalischen Kennwerte
der Verbindungen (I′′) sind in der Tabelle (2) angegeben.
(1) Wie vorstehend beschrieben wurde, bewirkt der
Inhibitor gemäß der Erfindung eine starke Hemmung der
Opioidpeptidase. Zum Unterschied von anderen Medikamenten
können die Wirkungen der Produkte gemäß der Erfindung jedoch
nur schwer nachgewiesen werden, weil nur wenige Patienten
zur Behandlung von Krankheiten mit Narkotika behandelt werden
und sich diese Patienten bei der Behandlung im allgemeinen in
sehr schlechtem Zustand befinden. Es sind aber einige Opioid
peptide bekannt, die nach der Verabreichung derartiger Narkotika
in vivo freigesetzt werden, sowie einige Opioidpeptidasen. Daher
wurden die Wirkungen der Produkte gemäß der Erfindung aufgrund
der Hemmwirkungen beurteilt, die festgestellt wurden, wenn den
Produkten gestattet wurde in vitro in Gegenwart des Opioid
peptids auf die Opioidpeptidase einzuwirken.
Bei diesen Versuchen wurde das Produkt gemäß der
Erfindung einem Opioidpeptid, wie Enkephalin oder seiner Modell
verbindung, zugesetzt. Nach einer gewissen Inkubationszeit wurde
die Hemmwirkung des Produkts gegenüber der Opioidpeptidase be
stimmt. Es wurden verschiedene Opioidpeptide verwendet. Im
allgemeinen wurden starke Hemmwirkungen erzielt, die in den
Tabellen (3) und (4) angegeben sind. In den folgenden Tabellen
steht "Hip" für C₆H₅CO-NHCH₂CO- und "Phase" für "Phenylalanin".
Zur Bestätigung der Hemmwirkung der Verbindungen ge
mäß der Erfindung wurde die Dosierung bestimmt, mit der eine
50prozentige Hemmwirkung (IC₅₀) erzielt wird. Diese Werte sind
in der Tabelle 5 zusammengestellt. Daraus ergibt sich die Wir
kung der Verbindungen gemäß der Erfindung.
Der die Verbindung (6) als Wirkstoff enthaltende
Inhibitor gemäß der Erfindung hatte auf Enkephalin (eine vom
Langmuskel von Rindern gewonnene Aminopeptidase) einen Hemm
koeffizienten IC₅₀ von 19 µg/ml. Daraus geht hervor, daß das
Produkt gegen dieses Enzym als Inhibitor verwendet werden kann.
Die in den vorstehenden Beispielen verwendeten
Opioidpeptidasen, die aus den Langmuskeln von Rindern gewonnen
worden waren, wurden teilweise nach einem Verfahren gereinigt,
das von Gorenstein und Snyder S. H. in "Life Sciences" 25, 2065
(1979) vorgeschlagen worden ist. Die Hemmwirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung auf die Opioidpeptidase wurde bei
Dipeptidylaminopeptidase nach einem Verfahren bestimmt, das
von T. Hazato, M. Shimamura, T. Katayama und T. Yamamotoo
(B. B. R. C. 105, 470-475 (1982)) vorgeschlagen worden ist, und
bei Aminopeptidase nach einem Verfahren, das von M. Shimamura,
T. Hazato und T. Katayama (B. B. A., 756, 223-229 (1983)) vorge
schlagen worden ist, sowie nach analogen Verfahren.
Es wurde die Wirkung der Verbindungen gemäß der
Erfindung auf den menschlichen Körper bestimmt.
Mit Hilfe von 25 mM einer Tris-HCl-Pufferlösung mit
einem pH-Wert von 7,0 wurde Human-Zerebrospinalflüssigkeit
5 Stunden lang dialysiert. Darin enthaltene enkephalinspaltende
Enzyme wurden durch Radioautographie oder dergleichen bestimmt.
Die stärkste Aminopeptidasewirkung wurde in der Zerebrospinal
flüssigkeit festgestellt. Ferner wurden für Bestatin nicht
selektive Dipeptylaminopeptidase- und Dipeptidylcarboxy
peptidasewirkungen erkannt.
Die Verbindungen (3) und (6) gemäß der Erfindung
wurden auf die entsprechenden Enzyme zur Einwirkung gebracht.
Dabei zeigte die Verbindung (3) in einer Konzentration von
2 mg/ml eine Hemmwirkung auf alle Enzyme. Die in derselben
Konzentration wie die Verbindung (3) verwendete Verbindung (6)
zeigte eine Hemmwirkung auf die Aminopeptidase, die Dipeptidyl
carboxypeptidase und die Carboxypeptidase.
Es wurde ferner Aminopeptidase allein durch
Cellulose-Säulenchromatographie mit Hilfe einer NaCl-Lösung
als Eluant eluiert. Die IC₅₀-Werte für die beiden vorgenannten
Verbindungen auf die Aminopeptidase wurden nach dem Porapak
Q-Säulenverfahren und durch Hochleistungs-Flüssigkeits
chromatographie bestimmt, wobei Enkephalin als Substrat ver
wendet wurde. Die Ergebnisse wurden mit denen für Arphamenin A
und B verglichen, deren Hemmwirkungen auf das enkephalin
spaltende Enzym bekannt sind. Gemäß der Tabelle (6) wurde mit
den Verbindungen gemäß der Erfindung die Hemmwirkung mit niedri
geren Konzentrationen erzielt als mit Arphamenin A und B.
Tabelle (6) | |
Verbindung | |
IC₅₀ (µg/ml) | |
(3) | |
450 | |
(6) | 440 |
Arphamenin A | 810 |
Arphamenin B | 650 |
Die genaue Untersuchung der für die Dialyse der
Zerebrospinalflüssigkeit verwendeten externen Flüssigkeit er
gab, daß sie einen endogenen Hemmstoff gegen die enkephalin
spaltenden Enzyme enthielt.
Es wird daher angenommen, daß die Human-Zerebro
spinalflüssigkeit sowohl die enkephalinspaltenden Enzyme als
auch die endogenen Inhibitoren enthält, die diese Enzyme hemmen,
und daß die Wirkungen dieser beiden Verbindungen einander unter
normalen Bedingungen die Waage halten, während Schmerzen auf
treten, wenn dieses Gleichgewicht gestört ist. Daraus geht
hervor, daß die Verwendung der Verbindungen gemäß der Erfin
dung in vivo vorteilhaft ist.
Claims (2)
1. Organogermaniumverbindungen der allgemeinen Formel
oder
in der A ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl- oder
Propylgruppe oder eine unsubstituierte Phenylgruppe,
B ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Ethyl- oder Propyl
gruppe und Z eine Hydroxy- oder eine Aminogruppe darstellt.
2. Opioidpeptidase-Inhibitor, enthaltend eine Verbindung ge
mäß Anspruch 1 als Wirkstoff.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP11985683A JPS6012981A (ja) | 1983-07-01 | 1983-07-01 | オピオイド分解酵素阻害剤 |
JP12572583A JPS6016997A (ja) | 1983-07-11 | 1983-07-11 | オピオイド分解酵素阻害剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3424107A1 DE3424107A1 (de) | 1985-01-10 |
DE3424107C2 true DE3424107C2 (de) | 1990-03-29 |
Family
ID=26457521
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE3424107A Granted DE3424107A1 (de) | 1983-07-01 | 1984-06-29 | Organogermaniumverbindung und diese als wirkstoff enthaltender opioidpeptidaseinhibitor |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
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CH (1) | CH660192B (de) |
DE (1) | DE3424107A1 (de) |
FR (1) | FR2548187B1 (de) |
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