AT333246B - Verfahren zur herstellung von neuem 3-fluor-d-alanin, von neuen deutero-analogen desselben, von amid- und esterderivaten dieser verbindungen oder von n-derivaten dieser verbindungen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuem 3-Fluor-D-alanin, von neuen Deutero-Analogen desselben, von Amid- und Esterderivaten dieser Verbindungen oder von N-Derivaten dieser Verbindungen. Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man ein Gemisch von Salzen des   3-BT.luor-DL-alanins,   der Deutero-Analogen desselben oder von Amid- und Esterderivaten dieser-Verbindungen oder von N-Derivaten dieser Verbindungen, deren Aminogruppe durch einen Säurerest, eine Alkyl-, Aralkyl- oder Silylgruppe oder über eine mit dem Stickstoff durch die Gruppierung 
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 verbundene Gruppe substituiert ist, mit einer optisch aktiven Base oder einer optisch aktiven Säure durch Fraktionierung zerlegt und gewünschtenfalls aus einem bei der Spaltung erhaltenen Derivat des 3-Fluor-D- - alanins bzw.

   der Deutero-Analogen desselben das neue 3-Fluor-D-alanin oder dessen Deutero-Analoges freisetzt. 



   Die Gewinnung von optisch aktiven Antipoden aus Racematen durch Fraktionierung von Salzen mit optisch aktiven Säuren oder Basen ist an sich bekannt   (vgl.   z. B. Houben Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. XI, 2, 317, Stuttgart 1958, deutsche Auslegeschriften 1052991 und 1013 655). 



   Das neue   3-Fluor-D-alanin   und seine neuen Deutero-Analogen bzw. die Amid- und Esterderivate dieser Verbindungen oder N-Derivate dieser Verbindungen sind starke antibakterielle Mittel und eignen sich zum Hemmen des Wachstums von grampositiven und gramnegativen pathogenen Bakterien. 



   Die Zerlegung eines Gemisches von Salzen des 3-Fluor-DL-alanins, der Deutero-Analogen desselben oder der Amid- und Esterderivate dieser Verbindungen oder der N-Derivate dieser Verbindungen kann unter Verwendung von optisch aktiven Basen, wie D +   L-s-Phenäthylamin,   Chinin, Brucin, Chinidin, Cinchonin, L-Lysin, Cinchonidin, Strychnin, Morphin,   1-methylamin,   L-Arginin,   d-2-Amino-1-hydroxyhydrinden,   
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 + L-threo-l-p-Nitrophenyl-2-amino-1, 3-propandio1, D + L-threo-aminsäure, Glutaminsäure,   l-Menthoxyessigsäure,   Mandelsäure, Äpfelsäure,   L-N-Acety1dibtomtyrosin,

     
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 den   N-Äthoxycarbonyl-oder   den N-Chloracetylrest substituierten Derivaten gewohnlich vorzugsweise als Spaltungsmittel ein saures Hydrolysiermittel, wie wässerige Salzsäure oder wässerige Bromwasserstoffsäure, während basische Hydrolysiermittel Im allgemeinen unzweckmässig sind, weil sie mit   dem 3-ständi-   gen Fluorsubstituenten reagieren können. 



   Im Falle der übrigen, an der Aminogruppe geschützten Derivate, nämlich der an der Aminogruppe durch die   N- (D-Q ! -Methylbenzyl) -,   den   N- (D-Q !-Carboxybenzyl)-,   den N-Carbobenzoxy-oder die N, N-Dibenzylgruppe substituierten Derivaten verwendet man vorzugsweise als Spaltungsmittel ein Hydriermittel, wie Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohlenstoff oder Palladiumhydroxyd auf Holzkohle als Katalysator. Wenn die Schutzgruppe leicht abspaltbar ist, wie   z. B.   die Carbobenzoxygruppe, führt man die Hydrierung zweckmässig bei etwa   Atmosphärendruck   durch, während man im Falle von schwerer abspaltba- 
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 wässeriges saures Hydrolysiermittel, wie wässerige Salzsäure. 



   Bei s pie 1 1 : Eine Lösung von 20 g   3- Fluor- DL-alanin in   200 ml Wasser und 56 ml 2, 5n Natronlauge wird in Zeitabständen von 15 min unter starkem Rühren und Kühlung im Eisbad in fünf gleichen Portionen mit insgesamt 62, 0 g Carbobenzoxychlorid versetzt. Man rührt unter Kühlung weitere 3 h. Bei der Umsetzung wird der pH-Wert durch Zusatz von 2, 5n wässeriger Natronlauge auf 10 bis 11 gehalten. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt verworfen. Die wässerige Phase wird mit verdünnter wässeriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und die so erhaltene Lösung mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus 400 ml feuchtem Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert und getrocknet.

   Man erhält 33 g   N-Carbobenzoxy-3-fluor-DL-alanin.   



   Ein Gemisch aus 22, 3 g L-Tyrosinhydrazid und   24, 1   g   N-Carbobenzoxy-3-fluor-DL-alanin   wird unter Erhitzen in   50%igem wässerigem   Äthanol gelöst und die Lösung unter vermindertem Druck zu einem Gemisch der diastereoisomeren L-Tyrosinhydrazidsalze eingedampft, die dann durch fraktionierte Kristallisation aus Äthanol voneinander getrennt werden. 



   Das   L-Tyrosinhydrazid-N-carbobenzoxy-3-fluor-D-alaninsalz   wird in verdünnter wässeriger Salzsäure suspendiert und die Suspension mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Abdampfen des Äthylacetats hinterbleibt   N-Carbobenzoxy-3-fluor-D-alanin.   



   1 g N-Carbobenzoxy-3-fluor-D-alanin wird in 50 ml Methanol gelöst und die Lösung bei Atmosphärendruck in Gegenwart von 1 g 5%igem Palladium auf Kohlenstoff mit Wasserstoff umgesetzt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Methanol aus dem Filtrat im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert, wobei man praktisch reines 3-Fluor-D-alanin erhält. 
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166bis 168 C (Zers.) ; [al 20 =-9, 3 , (c = 2 ; inn-HCl).Beispiel 2 : Eine Suspension von 20, 7 g 3-Fluor-DL-alanin in 200 ml Benzylalkohol wird unter Hindurchleiten von trockenem Chlorwasserstoff auf 1000C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf   1000C   gehalten, bis sich eine klare Lösung gebildet hat. Dann dampft man den Benzylalkohol unter vermindertem Druck ab, löst das hinterbleibende Öl In 50 ml Wasser und setzt 200 ml Methylenchlorid zu.

   Hierauf setzt man so lange festes Natriumcarbonat unter Rühren zu, bis das Aufbrausen aufhört. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Dann wird die Methylenchloridschicht im Vakuum eingedampft, wobei 
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 g Dibenzoyl-d-weinsäurein 100 ml Äthanol miteinander vermischt, und das Gemisch wird gelinde erwärmt, bis Lösung eingetreten ist. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in der   geringstmöglichen   Menge heissen Äthanols gelöst und das Gemisch der Diastereoisomeren durch fraktionierte Kristallisation getrennt. 



   Das so erhaltene   Dibenzoyl-d-weinsäuresalz   des Benzylesters   von 3-Fluor-D-alanin   wird zu verdünnter wässeriger Salzsäure zugesetzt und das Gemisch fünfmal mit je 25 ml Methylenchlorid extrahiert, wodurch die Dibenzoyl-d-weinsäure aus der das Hydrochlorid des Benzylesters von 3-Fluor-D-alanin enthaltenden sauren wässerigen Lösung extrahiert wird. Der Benzylester wird hydrolysiert, indem man die wässerige saure Lösung 5 h zum Sieden erhitzt. Die Reaktionslösung wird gekühlt und mit Methylenchlorid extrahiert. 



  Dann wird die wässerige Lösung zur Trockne eingedampft, wobei die überschüssige Salzsäure abgetrieben 

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Claims (1)

1. 8PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuem 3-Fluor-D-alanin, von neuen Deutero-Analogen desselben, von Amid-undEsterderivatendieserVerbindungenodervonN-DerivatendieserVerbindungen, dadurchgekennzeichne t, dass man ein Gemisch von Salzen des 3-Fluor-DL-alanins, der Deutero-Analogendesselben oder von Amid- und Esterderivaten dieser Verbindungen oder von N-Derivaten dieser Verbindungen, deren Aminogruppe durch einen Säurerest, eine Alkyl-, Aralkyl- oder Silylgruppe oder über eine mit dem Stickstoff durch die Gruppierung EMI4.1 verbundene Gruppe substituiert ist, mit einer optisch aktiven Base oder einer optisch aktiven Säure durch Fraktionierung zerlegt und gewünschtenfalls aus einem bei der Spaltung erhaltenen Derivat des 3-Fluor-D- -alanins bzw. der Deutero-Analogen desselben das neue 3-Fluor-D-alanin oder dessen Deutero-Analogen freisetzt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einemSalzgemisch eines Derivats des 3-Fluor-DL-alanins, oder eines Deutero-Analogen desselben, dessen Aminogruppe durch einen Säurerest, eine Alkyl-, Aralkyl- oder Silylgruppe oder über eine mit dem Stickstoff durch die Gruppierung EMI4.2 verbundene Gruppe substituiert ist, mit einer optisch aktiven Base durch Fraktionierung das Salz des entsprechenden N-substituierten 3-Fluor-D-alanins in reiner Form gewinnt, das N-substituierte 3-Fluor-D- -alanin-Derivat aus dem Salz mittels einer starken Säure in Freiheit setzt und aus diesem Derivat 3-Fluor- - D-alanin oder dessen Deutero-Analoges freisetzt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einem Salzgemisch von an der Aminogruppe durch Carbobenzoxy substituiertem 3-Fluor-DL-alanin mit d-o'-Phenyläthylamin oder l-Q !-Phenyläthylamin durch Fraktionierung das Salz des entsprechenden, an der Aminogruppe durch Carbobenzoxy geschützten 3-Fluor-D-alanins oder 3-Fluor-L-alanins in reiner Form gewinnt, das an der Aminogruppe durch Carbobenzoxy geschützte 3-Fluor-D-alanin-Derivat aus dem Salz mittels einer starken Säure in Freiheit setzt und durch hydrogenolytische Abspaltung des N-Carbobenzoxyderivats 3-Fluor-D-alanin freisetzt.