DE1234728B - Verfahren zur Herstellung von Phenylcyclopropyl-derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Phenylcyclopropyl-derivaten

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DE1234728B
DE1234728B DEL41511A DEL0041511A DE1234728B DE 1234728 B DE1234728 B DE 1234728B DE L41511 A DEL41511 A DE L41511A DE L0041511 A DEL0041511 A DE L0041511A DE 1234728 B DE1234728 B DE 1234728B
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pyrrolidone
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phenylcyclopropylamine
carboxylic acid
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DEL41511A
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John Hans Biel
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Colgate Palmolive Co
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Colgate Palmolive Co
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    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles

Description

REPUBLIK DEUTSCHLAND
CHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C07d
Deutsche Kl.: 12p-2
Nummer: 1 234 728
Aktenzeichen: L 41511 IV d/12 ρ
Anmeldetag: 17. März 1962
Auslegctag: 23. Februar 1967
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phenylcyclopropylderivaten der allgemeinen Formel
CH-CH
\ /
CH2
NH — C-R
in der R den 5-Keto-2-pyrrolidinyl- oder Methylpiperidinorest bedeutet. Das Verfahren wird erfindungsgemäß in der Weise durchgeführt, daß man in an sich bekannter Weise Phenylcyclopropylamin mit Pyrrolidon-2-carbonsäure oder mit Piperidinoessigsäure in Gegenwart von N^'-Dicyclohexylcarbodiimid in einem flüssigen Reaktionsmedium bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 650C umsetzt. Diese Umsetzung kann durch folgende Gleichung wiedergegeben werden:
Verfahren zur Herstellung von Phenylcyclopropylderivaten
Anmelder:
Colgate-Palmolive Company,
New York, N. Y. (V. St. A.)
Vertreter:
Dr. rer. nat. J. D. Frhr. v. Uexküll, Patentanwalt,
Hamburg-Hochkamp, Königgrätzstr. 8
Als Erfinder benannt:
John Hans Biel, Milwaukee, Wis. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 26. April 1961 (105 538)
HO —C-R + C6HhN = C =
CH — CH — NH — C — R
\ / CH2
Il
CeHiiNHCNHCeHn
Es bildet sich bei dieser Umsetzung zunächst ein Säureadditionssalz des Amins, das in situ durch das Dicyclohexylcarbodiimid dehydratisiert wird.
Beispiele flüssiger Reaktionsmedien sind Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Butanol, Dioxan und Tetrahydrofuran. In diesen Medien sind die Reaktionsteilnehmer löslich, nicht aber der bei der Umsetzung quantitativ ausfallende 1,3-Dicyclohexylharnstoff, der abfiltriert wird. Aus dem Filtrat wird das Amid durch Verdampfen gewonnen.
Die 5-Pyrrolidon-2-carbonsäure wird im allgemeinen in der erhältlichen L-Form angewendet. Für das Verfahren der Erfindung können das razemische 2-Phenylcyclopropylamin, dessen optisch aktive Isomere wie auch Mischungen der Isomeren verwendet werden. Die D-Form des Amins wird bevorzugt, da sie reaktionsfähiger ist. Die Zerlegung der razemischen Base in die aktiven Isomeren erfolgt in bekannter Weise durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren, z. B. mit L-5-Pyrrolidon-2-carbonsäure. Man verfährt in der Weise, daß man das aus der Base und der Säure gebildete Salz in Äthanol, das vorzugsweise etwa 5% Methanol enthält, dispergiert und das gefällte 5-Pyrrolidon-2-carbonsäureadditionssalz des L-2-Phenylcyclopropylamins abscheidet, wobei das - Pyrrolidon - 2 - carbonsäure - additionssalz des D-2-Phenylcyclopropylamins in Lösung bleibt. Wenn man das abfiltrierte 5-Pyrrolidon-2-carbonsäureadditionssalz des L-2-Phenylcyclopropylamins mit einer Base, wie wäßrigem Natriumhydroxyd, behandelt, wird L-2-Phenylcyclopropylamin erhalten, das praktisch frei von D-2-Phenylcyclopropylamin ist. Entsprechenderweise wird, wenn man das 5-Pyrrolidon-2-carbonsäureadditionssalz des D-2-Phenylcyclopro-
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pylamins aus der Lösung in Äthanol z. B. durch Zusetzen von Äther oder durch eine teilweise oder vollständige Verdampfung fällt, das Salz aufnimmt und dieses mit einer Base, wie wäßrigem Natriumhydroxyd, behandelt, D-2-Phenylcyclopropylamin freigesetzt, das praktisch frei von L-2-Phenylcyclopropylamin ist.
D-2-Phenylcyclopropylamin kann mit L-5-Pyrrolidon-2-carbonsäure unter Bildung von L-5-Pyrrolidon-2-carbonsäure-D-(2-phenylcyclopropyl-(l))-amid umgesetzt werden, und L-2-Phenylcyclopropylamin kann mit L-5-Pyrrolidon-2-carbonsäure unter Bildung von L - 5 - Pyrrolidon - 2 - carbonsäure - L - (2 - phenylcyclopropyl-(l))-amid umgesetzt werden. Diese Verbindungen können in verschiedenen Mengen von 0 bis 50% der einen und von 50 bis 100% der anderen gemischt werden.
Für das Verfahren der Erfindung kann auch trans-2-Phenylcyclopropylamin wie dessen optische Isomere verwendet werden.
Die Phenylcyclopropylamide sind wirksame Inhibitoren des Monoaminoxydasefermentes. Obwohl Phenylcyclopropylamin ebenfalls ein wirksamer Inhibitor dieses Fermentes ist, führt diese Verbindung doch zu einer deutlichen Steigerung des Blutdruckes und der Pulszahl wie auch zu einer amphetaminähnlichen Reizung des zentralen Nervensystems.
Die erfindungsgemäßen Phenylcyclopropylamide haben praktisch keine unerwünschten Nebenwirkungen. Ferner ist die akute Giftigkeit dieser Amide wesentlich geringer als die des freien Amins. Sie zeichnen sich durch eine viel größere selektive Wirkung bei der Behandlung von Niedergeschlagenheit, Angina pectoris und Arthritis aus. Bei der klinischen Behandlung wirkt sich die Verbesserung des Gemütszustandes dadurch aus, daß die Verworrenheit nachläßt, depressive Zustände verringert, die Stimmung und die Wachsamkeit wesentlich verbessert werden.
Eine der wirksamsten Verbindungen ist das 5-Pyrrolidon - 2 - carbonsäure - (2 - phenylcyclopropyl - (1))-amid, und zwar ist das optisch aktive L-5-Pyrrolidon-2 - carbonsäure - D - (2 - phenylcyclopropyl - (I)) - amid wirksamer als das razemische Gemisch; es hat auch weniger Nebenwirkungen, wenn es als ein Inhibitor der Monoaminoxydase und zur Behebung von Depressionen verwendet wird. Es ist auch dem bekannten Monaminoxydasehemmer Isonikotinsäure-2-isopropylhydrazid stark überlegen.
B e i s ρ i e 1 1
L-5-Pyrrolidon-2-carbonsäure-trans-(2-phenylcyclopropyl-(l))-amid
Es wird unter Kühlen eine Mischung von 13,3g (0,10 Mol) trans-2-Phenylcyclopropylamin und 12,9 g (0,10 Mol) L-5-Pyrrolidon-2-carbonsäure, gelöst in 150 ecm Äthanol, mit 21,6g (0,105 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 24 Stunden stehengelassen. Dicyclohexylharnstoff wird durch Filtration entfernt, das Filtrat im Vakuum zur Trockene verdampft und der ölige Rückstand in Acetonitril aufgenommen. Die Acetonitrillösung wird durch Filtration geklärt, das Filtrat wiederum zur Trockene verdampft und das Verfahrensprodukt aus dem Rückstand isoliert; Ausbeute 20 g (82%) öl, das sich beim Stehenlassen zu einer wachsartigen Masse verfestigte.
Beispiel 2
L-5-Pyrrolidon-2-carbonsäure-D-trans-(2-phenylcyclopropyl-( 1 ))-amid
Es wird eine Lösung von 5,4 g (0,042 Mol) L-5-Pyrrolidon-2-carbohsäure und 5,6 g (0,042 Mol) D-trans-2-Phenylcyclopropylamin in 35 ecm Äthanol mit 5% Methanol in einer Lösung von 9,1 g (0,044 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 15 ecm Äthanol mit 5% Methanol versetzt. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wird der N,N'-Dicyclohexylharnstoff (9,4 g) durch Filtration gesammelt und mit Acetonitril gewaschen. Das Filtrat wird unter ververringertem Druck konzentriert und der Rückstand (12,9 g) in 15 ecm warmem Acetonitril gelöst. Wenn die Kristallisation beendet ist, wird der Feststoff durch Filtration gesammelt und getrocknet. Die Ausbeute beläuft sich auf 7,8 g, F. = 138 bis 1410C. Eine Umkristallisation aus heißem Wasser ergibt 3,6 g Amid, F. -= 144 bis 1470C; [«]? D 5 = +104,28° (Dimethylformamid).
Beispiel 3
L-S-Pyrrolidon^-carbonsäure-L-trans^-phenylcyclopropyl-( 1 ))-amid
Es wird eine Mischung von 7,0 g (0,054 Mol) L-5-pyrrolidon-2-carbonsäure und 7,2 gL-trans-2-Phenylcyclopropylamin (0,054 Mol) in 55 ecm Äthanol, das 5% Methanol enthält, mit 11,5g (0,057 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 30 ecm Äthanol, das 5% Methanol enthält, behandelt. Nach dem Stehenlassen bei Raumtemperatur über Nacht wird das Reaktionsgemisch kurz in einem Eisbad gekühlt, und der abgeschiedene Harnstoff wird durch Filtration gesammelt, mit Acetonitril gewaschen und getrocknet und eine Ausbeute von 11,2 g (92%) erhalten. Es wird eine zusätzliche Menge von 0,8 g Harnstoff aus dem Filtrat durch Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Auflösen des Rückstandes in 30 ecm warmem Acetonitril gewonnen. Beim Abkühlen scheidet sich der Harnstoff ab. Das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand in 35 ecm heißem Isopropylalkohol gelöst. Das gewünschte Amid kristallisiert beim Kühlen; es hat einen Schmelzpunkt von 129 bis 132°C. Eine Umkristallisation aus Isopropylalkohol ergibt 4,0 g reines Amid, F. = 136bisl37°C; [ayö· -110,56° (Dimethylformamid).
Beispiel 4
N-(trans-2-Phenylcyclopropyl)-2-piperidinacetat
Es wird eine Mischung von 0,10 Mol Phenylcyclopropylamin und 0,10MoI in 150 cm3 Äthanol gelöster Piperidinoessigsäure mit 21,6g (0,105 Mol) Cyclohexylcarbodiimid unter Kühlen zersetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Niederschlag wird durch Filtration entfernt und das Filtrat zum Trocknen konzentriert; das Verfahrensprodukt fällt in Form eines öligen Rückstandes an.
55

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Phenylcyclopropylderivaten der allgemeinen Formel
    O 5
    NH — C — R
    piperidinorest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Phenylcyclopropylamin mit Pyrrolidon-2-carbonsäure oder mit Piperidinoessigsäure in Gegenwart von N^'-Dicyclohexylcarbodiimid in einem flüssigen Reaktionsmedium bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 65 0C umsetzt.
    CH2
    In Betracht gezogene Druckschriften: io Houben —Weyl, Die Methoden der Organiin der R den 5-Keto-2-pyrrolidinyl- oder Methyl- sehen Chemie, 1958, Bd. XI/2, S. 7.
DEL41511A 1960-02-26 1962-03-17 Verfahren zur Herstellung von Phenylcyclopropyl-derivaten Pending DE1234728B (de)

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