CH355144A - Verfahren zur Herstellung von neuen Nicotinsäurehydrazid-Derivaten - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von neuen     Nicotinsäurehydrazid-Derivaten       Die vorliegende Erfindung     betrifft    ein Verfahren  zur Herstellung von neuen     Nicotinsäurehydrazid-Deri-          vaten    der Formel 1  
EMI0001.0005     
    worin     Ri        Wasserstoff    oder die     Methylgruppe    und     R2     einen nichtaromatischen     Kohlenwasserstoffrest    mit 2  bis 7     Kohlenstoffatomen    bedeuten, und ist dadurch  gekennzeichnet,

       d'ass    man eine Säure der Formel 11  
EMI0001.0013     
    oder ein reaktionsfähiges Derivat derselben mit einem  substituierten     Hydrazin    der Formel 111       H,N-NH        R2        III     umsetzt. Die gebildete     Hydrazinverbindung    kann     ge-          wünschtenfalls    in ein     Salz        übergeführt    werden.

   Die  Umsetzung einer Säure der Formel     II    mit einem sub  stituierten     Hydrazin    der     Formel        III    wird vorzugsweise  in     Gegenwart    eines     Carbodiimides    vorgenommen.  



  Zur Umsetzung können direkt die Säuren oder  deren Salze     verwendet    werden. Die als Kondensations  mittel verwendeten     NN'-disubstituierten        Carbodiinüde     können z. B. durch Behandlung     disubstituierter    Harn  stoffderivate mit     p-Toluol-sulfochlorid    in     Pyridin    her  gestellt werden. Bei der     erfindungsgemässen    Reaktion  werden die     entsprechenden        Harnstoffderivate    zu  rückgewonnen. Durch Verwendung geeignet     substi-          tuierter        Carbodiimide,    z.

   B.     N,N'-Dicyclohexyl-car-          bodiimid,    erhält man als Nebenprodukte Harnstoff-         derivate,    welche vom Reaktionsprodukt leicht ab  getrennt werden können. Die Reaktion kann z. B. bei  einer Temperatur zwischen 0 und 50 , vorzugsweise  bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur,       durchgeführt    werden. Es ist zweckmässig, ein Lö  sungsmittel     zu        verwenden.    Es     kann    sowohl ein orga  nisches Lösungsmittel, wie z.

   B.     Methylenchlorid,     Chloroform,     Dioxan,        Tetrahydrofuran,        Dimethyl-          formamid    oder     Acetonitril,    als auch Wasser gewählt  werden.  



  Als reaktionsfähige     Nicotinsäurederivate    können       für    das erfindungsgemässe Verfahren z. B.     niedere          Alkylester,        Halogenide    oder     Amide        eingesetzt    werden.  



  Nach dem erfindungsgemässen Verfahren     können     beispielsweise folgende     Nicotinsäurehydrazid-Derivate     gewonnen werden:     1-Nicotinoyl-2-propylhydrazin,        1-          Nicotinoyl-2-isöbutyl-hydrazin,        1-Nicotinoyl-2-heptyl-          hydrazin,    1     Nicotinoyl-2-isopropyl-hydrazin,        1-Nico-          tinoyl-2-[butyl-(2')]-hydrazin,        1-Nicotinoyl-2-[pentyl-          (3')]-hydrazin,        1-Nicotinoyl-2-[4'-methyl-pentyl-(2')]-          hydrazin,

          1-Nicotinoyl-2-cyclopropyl-hydrazin,        1-Ni-          cotinoyl-2-cyclohexyl-hydrazin,        1-Nicotinoyl-2-(a-cy-          clopentyl-äthyl)-hydrazin,        1-Nicotinoyl-2-tert.        butyl-          hydrazin,        1-(6'-Methyl-nicotinoyl)-2-isopropyl-hydra-          zin,        1-Nicotinoyl-2-cyclopentyl-hydrazin.     



  Die     erfindungsgemäss    erhältlichen     Nicotinsäure-          hydrazid-Derivate    bilden     wohldefinierte        Salze        sowohl     mit anorganischen Säuren, z.

   B. mit Halogenwasser  stoffsäuren, wie     Chlorwasserstoffsäure,    Bromwasser  stoffsäure,     Jodwasserstoffsäure,        mit    anderen Mineral  säuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Sal  petersäure als auch mit     organischen    Säuren, wie  Weinsäure,     Citronensäure,        Camphersulfosäure,        Äthan-          sufosäure,        Salicylsäure,    Ascorbinsäure,     Malein-          säure,

      Mandelsäure     usw.        Bevorzugte    Salze sind  die     Hydrohalogenide,    insbesondere die     Hydrochloride.         Die     Säureadditionssalze    können vorzugsweise in  einem     inerten    Lösungsmittel durch Behandlung des       Hydrazinderivates    mit einem     überschuss    der entspre  chenden Säure hergestellt werden.  



  Die     erfindungsgemäss        erhältlichen    Verfahrenspro  dukte und deren     Salze    hemmen die     Monoaminoxy-          dase;        einzelne    Vertreter zeichnen sich durch ihre aus  geprägte antidepressive Wirksamkeit aus und wirken  bei Kachexie gewichtssteigernd. Sie stellen damit eine       wertvolle    Bereicherung des     Arzneimittelschatzes    dar.

      <I>Beispiel 1</I>       1-Nicotinoyl-2-isopropyl-hydrazin       Eine Lösung von 12,3     -g        Nicotinsäure    und 10,1 g       Triäthylamin        in.    150     cm3        Acetonitril        wird    mit 11,05 g       Isopropylhydrazin    eine halbe Stunde     verrührt,    worauf  20,63g     Dicyclohexylcarbodiimid    zugesetzt werden.  Die     Temperatur    steigt zu Beginn leicht an und wird  durch Kühlen unter     30     gehalten.

   Nach 4stündigem  Rühren wird vom ausgeschiedenen     N,N'-Dicyclohexyl-          harnstoff        abfiltriert    und das Filtrat eingedampft. Der  Rückstand wird bei 40  mit 500     cm3    Benzol extra  hiert, das Benzol abgedampft und der Rückstand mit  100     cm3    Wasser behandelt. Die     wässrige    Lösung wird  zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch  Behandlung mit Äther zum Kristallisieren gebracht.  Nach dem     Umkristallisieren    aus Benzol     erhält    man  farblose Kristalle vom     Schmelzpunkt    104-105 .  



  <I>Beispiel 2</I>  <I>1</I>     Nicotinoyl-2-[butyl-(2')]-hydrazin     Eine Lösung von 12,3g     Nicotinsäure    und 8,8 g       Butyl-(2)        hydrazin    in 150     cm3        Acetonitril    wird mit  20,63g     Dicycldhexyl-carbodiimid    versetzt und wäh  rend 4 Stunden gerührt. Am Anfang wird das Reak  tionsgefäss gekühlt, damit die Temperatur unter 30   bleibt. Man filtriert von ausgeschiedenem     N,N'        Di-          cyclo-hexylharnstoff    ab und dampft das     Filtrat    ein.

    Der     Rückstand    wird mit 200     cm3    Wasser von 40   behandelt, die     wässrige    Lösung eingedampft und der  Rückstand destilliert, Siedepunkt     116 /0,03    mm. Das       Destillat        erstarrt    zu einer     Kristallmasse.       <I>Beispiel 3</I>       1-Nicotinoyl-2-isopropyl-hydrazin       20 g     Nicotinsäuremethylester    werden mit 20 g       Isopropylhydrazin    unter     Luftaussohluss        während    10  Stunden auf 100  erwärmt.

   Anschliessend     destilliert       man das überschüssige     Isopropylhydrazin    und das ge  bildete Methanol ab und     isoliert    das     1-Nicotinoyl-2-iso-          propyl-hydrazin    als     Sesqui-oxolat    auf folgende     Weise:

       Die eingeengte Lösung wird in 500     cm3    Äthanol auf  genommen, mit 32 g     Oxalsäure    versetzt und nach  dem Kühlen im Eisschrank durch Filtrieren     geklärt.     Aus dem Filtrat fallen nach neuerlichem Aufbewah  ren in der Kälte 17 g rohes     Oxalat    aus, die mehrmals  aus Äthanol unter Zusatz von Tierkohle umkristalli  siert werden. Man     erhält    so     1-Nicotinoyl-2-isopropyl-          hydrazin    in Form des     Sesqui-oxalates    vom Schmelz  punkt 139-141 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Nicotin- säurehydrazid-Derivaten der Formel 1 EMI0002.0075 worin Ri Wasserstoff oder die Methylgruppe und R2 einen nichtaromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2-7 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekenn zeichnet,

   dass man eine Säure der Formel 1I EMI0002.0083 oder ein reaktionsfähiges Derivat derselben mit einem 7s substituierten Hydrazin der Formel III H2N-NH-R2 III umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die gebildete Hydrazinverbin- dung in ein Salz überführt. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Derivat einen Ester, ein Halogenid oder das Amid der im Pyridinkern gegebenenfalls methylierten Nicotinsäure verwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch und den Unter- ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als substituiertes Hydrazin Isopropylhydrazin ver wendet.