AT225857B - Verfahren zur Herstellung von Lysergsäure- und Dihydrolysergsäure-Derivaten - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von   Lysergsäure- und   Dihydrolysergsäure-Derivaten 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   Lysergsäure-und   Dihydrolysergsäure-Derivaten der allgemeinen Formel I: 
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 worin    RI   Wasserstoff, ein Alkyl    (Cl - C3)   oder ein Alkenyl    (C 2-C4)'% ein   Hydroxyl, eine Alkylamino- 
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 worin   R und x y   obige Bedeutung haben, in Gegenwart von etwas mehr als einem Äquivalent einer anorganischen Säure mit einem Diketon der allgemeinen Formel III :   (Ill)   
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   Zusatz von Lösungsmitteln erübrigt sich, wenn ein grösserer Überschuss an Aminoverbindung (5-20 Teile pro Teil Pyrazol-Derivat) verwendet wird. Wird jedocn nur ein geringer Überschuss eingesetzt, dann ist es zweckmässig, die Umsetzung in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels, beispielsweise Chloroform, vorzunehmen. Es hat sich gezeigt, dass die Herstellung von Amiden der Lysergsäure-Reihe mehr oder weniger von einer Umlagerung begleitet ist. So wird beispielsweise aus   1- (D-Lysergyl)-3, 5-dime-   thylpyrazol und (+)-Butanolamin- (2') sowohl   D-Lysergsäure- (+) -butanolamid- ( 2')   als auch D-Isolyserg-   säure- (+)-butanolamid- (2')   erhalten. Die Trennung gelingt leicht nach üblichen Methoden,   z.

   B.   durch Chromatographie. 
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Riüberschüssige Säuren oder Alkalien zu den entsprechenden Lyserg- oder Dihydrolysergsäuren spaltet. Sol- che Verbindungen können nach dem vorliegenden Verfahren auch hergestellt werden, indem man ein
Hydrazid der Lysergsäure oder Dihydrolysergsäure-Reihe der allgemeinen Formel   II   mit einem Diketon der allgemeinen Formel III in Gegenwart von mindestens 2 Äquivalenten anorganischer Säure umsetzt, wobei das intermediär gebildete Pyrazol-Derivat nicht isoliert wird. Das Verfahren wird beispielsweise wie folgt ausgeführt : Man versetzt die Lösung eines Hydrazids der Formel II, z. B.

   D-Isolysergsäure-Hydrazid, in
2 Äquivalenten n-Salzsäure und Äthanol mit 2 Mol Acetylaceton, lässt 2 1/2 h bei Raumtemperatur stehen und neutralisiert hierauf mit der berechneten Menge einer Alkalihydroxydlösung, wobei das Endprodukt sich kristallin abscheidet, das nach Trocknen mit Chloroform gewaschen wird. 



   Die Reaktion erfolgt schon glatt bei Raumtemperatur. Als Lösungsmittel eignen sich vor allem mit Wasser mischbare Äther, wie beispielsweise Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Dioxan, ferner niedere aliphatische Alkohole. Als Säure wird eine Mineralsäure, die mit dem Ausgangsprodukt ein im verwendeten Lösungsmittel lösliches Salz bildet, vorzugsweise Salzsäure,   u. zw.   in einer Menge von mindestens 2, vorzugsweise zirka 5 Äquivalenten pro Mol des Hydrazid-Derivates der Formel II verwendet. Die Reaktion ist unter den angegebenen Bedingungen nach   1 - 3   h beendet. 



   Die Aufarbeitung erfolgt in der Weise, dass man das Reaktionsgemisch mit der der verwendeten Säuremenge genau entsprechenden Laugemenge neutralisiert, wobei sich das gewünschte Endprodukt kristallin abscheidet. 



   Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R eine niedere Alkylaminogruppe oder Hydroxyal- kylaminogruppe bedeutet und Rl und x y obige Bedeutung haben, spielen wegen ihrer spezifischen pharmakodynamischen Eigenschaften in der Therapie eine wichtige Rolle. Zu ihrer Synthese war man bis jetzt darauf angewiesen, die aus den entsprechenden Säurehydraziden, die an und für sich durch Behandlung der natürlichen Mutterkornalkaloide mit Hydrazin relativ leicht in guter Ausbeute rein gewonnen werden können, auf dem Weg über die Säureazide herzustellen. Diese Synthesemethode war aber kompliziert und unbefriedigend, da die Azide nicht leicht zu handhabende, empfindliche Ausgangsmaterialien sind.

   Das vorliegende neue Verfahren hat demgegenüber den besonderen Vorteil, dass es sich unempfindlicher Ausgangsmaterialien bedient, die bei Raumtemperatur stabil und deshalb ohne besondere Vorsichtsmassnahmen zu handhaben sind. 



   Ein weiterer Vorteil dieses Verfahrens besteht darin, dass bei der Umsetzung keinerlei Nebenreaktionen auftreten, und das Endprodukt nach Entfernen von   überschüssigem   Amin und abgespaltenem Pyrazol in reiner Form isoliert werden kann. Dieser technische Fortschritt wirkt sich ganz besonders auf die Wirtschaftlichkeit des Verfahrens aus. Dieses ist daher in hohem Masse für die technische Herstellung der Ver- 
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 terialien für die Synthese von Verbindungen, die wegen ihrer pharmakodynamischen Eigenschaften als Medikamente in der Therapie Verwendung finden. Da bis jetzt ein technisch gangbarer Weg für die Totalsynthese fehlte, war man auf die natürlichen Mutterkornalkaloide als Ausgangsmaterial für die Herstellung angewiesen.

   Indessen liefert die hydrolytische Spaltung dieser Naturprodukte die Lysergsäure nur in sehr schlechter Ausbeute und zudem teilweise in umgelagerter Form. 



   Als schliesslich durch Behandlung der   natürlichen Mutterkornalkaloide mit Hydrazin   der   Lysergsäure -   anteil in Form des Hydrazids in guter Ausbeute zugänglich gemacht werden konnte, stand wenigstens ein Derivat der gesuchten Säure zur Weiterverarbeitung zur Verfügung. Allerdings musste die Partialsynthese von therapeutisch wertvollen Lysergsäure-Derivaten, insbesondere von Derivaten des Lysergsäureamids, 

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 aus dem Hydrazid auf dem komplizierten Umweg über das Azid durchgeführt werden, da die Gewinnung von Lysergsäure in reinem Zustand ohne Isomerisierung und in guter Ausbeute auch durch Spaltung des Hydrazids nicht möglich war. 



   Das vorliegende Verfahren ist deshalb in hohem Masse für die technische Herstellung der Verfahrensprodukte geeignet und gestattet, grosse Mengen dieser Verbindungen aus den leicht zugänglichen Hydraziden der Formel II auf die schonendste Weise rationell herzustellen. 



   In den folgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert. 



   Beispiel1 :9,10-Dihydro-D-lysergsäure-äthylamid
Eine Lösung von 1, 41 g 9,   10-Dihydro-D-lysergsäure-hydrazid   in 5,5   cm3   n-Salzsäure, 5 cm" Wasser und 5 cm3 Äthanol lässt man mit   1 g   Acetylaceton 1 h bei Raumtemperatur stehen, neutralisiert hierauf 
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 hierauf zur Trockne, erwärmt den Rückstand einige min im Vakuum auf 1000 und kristallisiert das verbleibende 9,10-Dihydro-D-lysergsäure-äthylamid aus   Chloroform/Petroläther   um. Blättchen vom Smp 
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 - 2630 [Cl JM = -1360nolamin- (2') während 2 h auf 1000 und kristallisiert das zurückbleibende 9,10-Dihydro-D-lysergsäure-   - (+) -butanolamid- (2')   aus einem Gemisch von   Chloroform/Methanol   unter Zusatz von Petroläther.

   Nadeln 
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 hierauf durch Zusatz von 5, 5 cm3 n-Natronlauge, filtriert das   l- (D-Lysergyl)-3, 5-dimethyl-pyrazol   ab und wäscht es mit Wasser nach. Das im Vakuum bei 600 getrocknete Rohprodukt wird hierauf aus Chloro- 
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 din) Keller'sche Farbreaktion   : blau.   Man lässt 200 mg   1- (D-Lysergyl) -3,   5-dimethyl-pyrazol mit 3 cm3 (+)-Butanolamin- (2') 6 h bei Raumtemperatur stehen, wobei langsam vollständige Lösung eintritt. Anschliessend wird das überschüssige Butanolamin und das abgespaltene 3, 5-Dimethyl-pyrazol durch Erhitzen im Hochvakuum auf   1100   entfernt, und das verbleibende Gemisch von D-Lysergsäure-(+)-butanolamid-(2') 
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    (+)-butanolamid- (2')Beispiel 4 : D-Isolysergsäure   
Man lässt eine Lösung von 1, 41 g D-Isolysergsäure-hydrazid in 10 cm3 n-Salzsäure und 5 cm3 Äthanol mit 1 g Acetylaceton 11/2 h bei Raumtemperatur stehen, neutralisiert das Reaktionsgemisch anschliessend mit 10 cm3 n-Natronlauge, filtriert und wäscht den Niederschlag mit Wasser, worauf er nach Trocknen im Vakuum bei   60    in 10 cm3 Chloroform suspendiert wird, wobei die reine D-Isolysergsäure praktisch ungelöst bleibt. Smp   213-218 . [a] B   = +2710 (c = 0, 5 in Pyridin). 



   Beispiel5 :9,10-Dihydro-D-lysergsäure
Man lässt eine Lösung von 1, 42 g 9,10-Dihydro-D-lysergsäure-hydrazid in 20   cm3 n-Salzsäure   und 10 cm3 Äthanol mit 1 g Acetylaceton 2 h bei Raumtemperatur stehen, neutralisiert das Reaktionsgemisch anschliessend genau durch Zusatz von 20 cm3 n-Natronlauge, filtriert und wäscht den Niederschlag mit Wasser, worauf er in 10   cm3   n-Natronlauge suspendiert wird. Man filtriert von Ungelöstem ab und fällt die reine 9, 10-Dihydro-D-lysergsäure durch Eintropfen von 10 cm3 n-Salzsäure aus.

   Smp 3150. 
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Man lässt eine Lösung von. 312 mg 1-Äthyl-9,10-dihydro-D-lysergsäure-hydrazid in 5 cm3 n-Salzsäure und 2 cm3 Dimethoxyäthan mit 160 mg Acetylaceton 2 h bei Raumtemperatur stehen, worauf spontane Kristallisation des Hydrochlorids der 1-Äthyl-9,10-dihydro-D-lysergsäure in farblosen Prismen ein- 

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Claims (1)

1. - 319Beispiel8 :1-Methyl-9,10-dihydro-lysergsäure Man versetzt eine Lösung von 2, 96 g 1-Methyl-9,10-dihydro-D-lysergsäure-hydrazid in 12 cm3 In-Salzsäure mit 7 cm3 Dimethoxy-äthan, 1, 35 g Acetylaceton und 5 g Eis, schüttelt intensiv und lässt 3 h bei Raumtemperatur stehen. Hierauf neutralisiert man durch Eintropfen von 12 cm3 ln-Natronlauge, schüttelt dann mit Chloroform aus, verdampft die getrocknete Chloroform-Lösung zur Sirupkonsistenz und versetzt langsam mit Äther, wobei sich das 1-(1'-Methyl-9',10'-dihydro-D-lysergyl)-3,5-dimethyl- EMI5.2 Raumtemperatur stehen, neutralisiert dann durch Eintropfen von 10 cm3 In-Salzsäure und filtriert die ausgeschiedene l-Methyl- 10-dihydro-D-lysergsäure ab und wäscht mit Wasser.

   Smp 3350 (Zers.) EMI5.3 =-11I20 PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Lysergsäure- und Dihydrolysergsäure-Derivaten der allgemeinen Formel I : EMI5.4 worin RI Wasserstoff, ein Alkyl (Cl - es) oder Alkenyl (C2-C4), R2 ein Hydroxyl, eine Alkylamino- oder Hydroxyalkylaminogruppe mit je 2 -4 C-Atomen bedeuten und xy für die Gruppierung -CH=C oder EMI5.5 EMI5.6 <Desc/Clms Page number 6> worin R und x y die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von etwas mehr als einem Äquivalent einer anorganischen Säure mit einem Diketon der allgemeinen Formel III : (III) R-CO-CH-CO-R, 3 z @ worin R und R je ein Alkyl (C1-C3) bedeuten, umsetzt und das entstandene Pyrazol-Derivat der allgemeinen Formel IV : EMI6.1 EMI6.2