DE1103339B

DE1103339B - Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung crotylierten, basisch substituierten Barbitursaeure-derivaten

Info

Publication number: DE1103339B
Application number: DEV15881A
Authority: DE
Inventors: Dr Hanns Goldhahn
Original assignee: CHEMISCHE WERKE RADEBEUL VEB
Current assignee: CHEMISCHE WERKE RADEBEUL VEB
Priority date: 1959-02-04
Filing date: 1959-02-04
Publication date: 1961-03-30

Description

Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung crotylierten, basisch substituierten Barbitursäurederivaten Bekanntlich hat die Crotylgruppe - CH, - CH =CH-CH3 in den Barbitursäuren eine bemerkenswerte pharmakologische Wirkung; sie wirkt curareform und analgetisch. Beispiele dafür sind die N-Methyl-S-methyl-5-crotyl- und die 5-Äthyl-5-crotyl-barbitursäure. Ganz allgemein kann man auch sagen, daß die Einführung einer Crotylgruppe auf ein Molekül entgiftend wirkt. Es war daher die Herstellung von crotylierten Barbiturbasen nicht nur von allgemeinem Interesse, sondern es konnten von solchen Stoffen verstärkte und neuartige Wirkungen erwartet werden. Die neuen Verbindungen besitzen folgende allgemeine Struktur: Darin bedeuten R1 einen Aryl- oder Alkylrest bis zu höchstens 6 Kohlenstoffatomen und R2 und R3 Wasserstoffatome oder niedrigmolekulare Alkylgruppen, die auch untereinander zu einem gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochenen Ring geschlossen sein können, und n eine niedere ganze Zahl über 1.
Es wurde bereits vorgeschlagen, Barbiturbasen herzustellen, die an einem Stickstoffatom des Barbitursäureringes basisch substituiert sind, während das andere Stickstoffatom durch einen Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylrest substituiert ist.
Die Einführung des basischen Restes in den Barbitursäurering erfolgt dabei durch Umsetzung entsprechend substituierter Barbitursäurederivate mit Dialkylaminoalkylhalogeniden in organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von Halogenwasserstoffakzeptoren, wie Natrium, Natriumäthylat u. dgl. Diese Verbindungen besitzen zwar eine schwache narkosepotenzierende Wirkung, sind aber als Arzneimittel nicht verwendbar. Lokalanästhetische Wirkungen konnten beispielsweise, wie überprüft wurde, bei der bekannten N-Methyl-5-crotyl-5-dimethylaminobarbitursäure nicht nachgewiesen werden.
Im Gegensatz dazu kommt den erfindungsgemäß beanspruchten Verbindungen eine sehr gute, genügend lang anhaltende lokalanästhetische Wirkung zu, die einen Einsatz als Lokalanästhetika ermöglicht.

In nachfolgend aufgeführter Tabelle ist die obengenannte bekannte Verbindung mit den Verfahrensprodukten der Beispiele 1 und 3 der Erfindung in Vergleich gesetzt, wobei die lokalanästhetische Wirkung an der Kaninchencorneanach der von Regnier angegebenen Methode mittels Frey-Reizhaaren geprüft wurde. Eine volle Wirkung besteht, wenn 100 Reize ohne Zukneifen der Lider vertragen wurden (+++), bei weniger als 10 Reizen bestand kein Effekt (-), während geringe (+) oder mittlere (++) Wirkung bei 25 bzw. 70 Reizen bis zum Zukneifen der Lider bestand. Die LDSO wurde intraperitoneal an Mäusen ermittelt.

10 30 60

Substanz Minuten Minuten Minuten LDBo

Produkt nach

Beispiel 1 ... XX XX X 167mg/kg

Produkt nach

Beispiel 3... XXX XX - 266mg/kg

N-Methyl-

5-crotyl-5-di-

methylamino-

barbitursäure - - - etwa

700 mg/kg

Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt durch Umsetzung von Barbitursäuren der allgemeinen Formel wobei R1 die obengenannte Bedeutung besitzt, mit basischen Chloriden der allgemeinen Formel in der R2, R3 und n die obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels. Die Umsetzung von Alkalisalzen der Barbitursäuren der allgemeinen Formel II mit den basischen Chloriden der allgemeinen FOrmelIII kann mit oder auch ohne Kondensationsmittel erfolgen.

Die Kondensation kann mit oder ohne Lösungsmittel erfolgen. Als Lösungsmittel kommen die üblichen in der präparativen Chemie allgemein verwendeten in Frage, wie Alkohole, Äther, cyclische Äther und Kohlenwasserstoffe. Als Kondensationsmittel dienen z. B. Natrium, Natriumalkoholate und Natriumamid.
Es können auch Salze der Barbitursäuren der allgemeinen Formel I mit Mineralsäuren oder organischen Säuren hergestellt werden, die alle den Vorzug haben, leicht wasserlöslich zu sein. Ihr pH-Wert liegt bei sachgemäßer Ausführung der Umsetzung überaus günstig, nämlich bei 6,5. Auch die Umsetzung mit Alkylhalogeniden zum Zwecke der Quaternierung gelingt, allerdings erfolgt diese mit deutlich verschiedener Geschwindigkeit. Man löst 23 g Natrium in 500 ml absolutem Methanol. Dazu fügt man 130 g 5-Phenyl-5-crotyl-barbitursäure (F.214,5 bis 215,5°C). Wenn sich alles gelöst hat, destilliert man das gesamte Methanol ab und ersetzt es durch die gleiche Menge Dioxan. Nun gibt man 185 g ß-Piperidinoäthylchlorid zu und kocht 20 Stunden, wobei sich der Ansatz allmählich rötlich färbt. Schließlich destilliert man auch das Dioxan ab und löst den Rückstand in gleichen Teilen Wasser und Toluol. Die Toluolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und destilliert.
Zurück bleiben 236 g = 986l, eines hochviskosen Öles. C26114003N4: Berechnet ... N 11,670/" gefunden..... N 11,860%.
Diese Base ist unlöslich in Wasser, leicht löslich in Alkohol, Äther und Aceton. Sie ist auch bei einem Druck von 1 mm Quecksilbersäule nicht ohne Zersetzung destillierbar.
Salze a) Salicylat: Dieses Salz bildet sich leicht, wenn man die Base IV in Äther mit Sahcylsäure zusammenbringt.
C42 H 52 03N4 : Berechnet ... N 7,27°/0; gefunden..... N 7,490/0. b) Oxalat: Aus IV und wasserfreier Oxalsäure in Äther als dicker, nicht hygroskopischer Niederschlag. F. (Zersetzung) 183 bis 185°C.
C30 H47 0 7N4 : Berechnet ... N 9,74°/0; gefunden ..... N 10,00110" c) Methyljodid: Aus IV und Methyljodid in Aceton unter Selbsterwärmung. F. (Zersetzung) 220°C.
C30 H40 03 N4 J2 Berechnet ... J 33,2 6/6; gefunden..... J 32,7°/o. Die Herstellung erfolgt nach Beispiel 1, jedoch mit 170g ß-(Diäthylamino)-äthylchlorid an Stelle von ß-Piperidinoäthylchlorid.
Die Ausbeute betrug 209,9 g = 92 %. Kp.l = 230 bis 235°C; n 101 = 1,5220 ± 5. C26 H40 03N4 Berechnet ... N 12,3 °/o; gefunden..... N 12,5 °/o. Auch diese Base bildet wie IV ein Salicylat, Oxalat, Hydrochlorid und quartäre Salze. Das Salicylat wurde als hochhygroskopischer Schaum gewonnen. Das Oxalat schmilzt bei 135°C, und das Dimethojodid hat einen Zersetzungspunkt von 206°C. C26 H46 03 N4 J2 : Berechnet ... J 34,3 °/o; gefunden ..... J 33,8 °%. 23 g Natrium löste man in 800 ml Äthanol, gab 105 g rohe 5-Äthyl-5-crotyl-barbitursäure zu und arbeitete nach Beispiel 1, jedoch unter Zugabe von 185 g =1,25 Mol reinem ß-Piperidinoäthylchlorid. Man kochte nun 11 Stunden, wobei sich der Ansatz nicht rot, sondern gelb färbte. Ausbeute: 200g=96,2"/,; Kp.l = 235 bis 245°C; n ö = 5090 _# 5.
C24 H40 ()3 N4- Berechnet ... N 12,96 °/o; gefunden..... N 13,00/0. Salze Mit Äthyljodid aus VI in absolutem Alkohol bei 24 Stunden Kochzeit; F. (Zersetzung) 220 bis 222°C; mit Crotylbromid aus VI in absolutem Alkohol bei 24 Stunden Kochzeit; F. 94 bis 96°C; mit Benzylchlorid aus VI in Aceton und 20 Stunden Kochzeit; F. 120 bis 125°C; mit Benzylbromid aus VI in Aceton und 20 Stunden Kochzeit; F. 142 bis 146°C.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung crotylierten, basisch substituierten Barbitursäurederivaten der allgemeinen Formel wobei R,_ einen Aryl- oder Alkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen und R2 und R3 Wasserstoffatome oder niedrigmolekulare Alkylgruppen, die auch untereinander zu einem gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochenen Ring geschlossen sein können, und za eine niedere ganze Zahl über 1 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Barbitursäuren der allgemeinen Formel die auch als Alkalisalze vorliegen können und wobei R, die obengenannte Bedeutung besitzt, mit basischen Chloriden der allgemeinen Formel in der R2, R3 und ia die obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels kondensiert.
2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Alkalisalze von Barbitursäuren der allgemeinen Formel II mit den basischen Chloriden der allgemeinen Formel III in Abwesenheit eines Kondensationsmittels umgesetzt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltenen Barbitursäurederivate der allgemeinen Formel I mit Mineralsäuren oder organischen Säuren bzw. mit Alkylhalogeniden in ihre tertiären bzw. quartären Salze übergeführt werden. In Betracht gezogene Druckschriften: »Archivum Chemji i farmacji<c, Bd. 2 (1934), S. 1 bis 8; »Die Pharmazie<, Bd. 8 (1953), S. 325; »Chemisches Zentralblatt« (1958), S. 5968.