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Methylen oder substituierte Methyl-thiazaheterocyclylazine Die vorliegende
Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Azinen mit wertvollen pharmakologischen
Eigenschaften und von zugehörigen Zwischenprodukten, diese Verbindungen als neue
Stoffe und sie enthaltende therapeutische Präparate.
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Die erfindungsgemässen neuen Azine entsprechen der allgemeinen Formel
1,
in welcher eines der Symbole R1 und R2 die Allyl- oder 2-Methylallyl gruppe und
das andere die M5ethyl, Allyl- oder 2-Methylallulgrppe,
m null oder
1, nl und n2 unabhängig voneinander null, 1 oder 2, X1 die Hydroxygruppe, eine geschUtzte
Hydroxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder zusammen mit X2 eine
zusätzliche Bindung, und X2 Wasserstoff oder zusammen mit X1 eine zusätzliche Bindung
bedeutet, Yl falls m 1 ist, Wasserstoff, die Hydroxygruppe, eine geschtitzte Hydroxygruppe,
eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder zusammen mit Y2 eine zusätzliche
Bindung oder, falls m null ist, Wasserstoff bedeutet, und Y2 Wasserstoff bedeutet
oder, falls Y1 Wasserstoff, m null oder 1 und n1 null ist, Uberdies eine Hydroxygruppe
oder falls m 1 ist, zusammen mit Y1 eine zusätzliche Bindung bedeuten kann.
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In den neuen Azinen der allgemeinen Formel I ist definitionsgemäss
mindestens einer der Reste R1 und R2 die Allyl oder 2-Methylallylgruppe, der andere
Rest kann dieselbe oder eine andere definitionsgemässe Gruppe, im letzteren Fall
den andern der vorgenannten Reste oder insbesondere die Methylgruppe bedeuten. X1
ist insbesondere eine niedere Alkoxygruppe, vorzugsweise eine solche mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
vor allem die Methoxygruppe oder die Tert.
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butoxygruppe, weiter die Hydroxygruppe, als Halogenatom vor
allem
Brom, ferner Chlor oder Jod, oder schliesslich zusammen mit X2 eine zusätzliche
Bindung. Ferner ist X1 als geschUtzte Hydroxygruppe z.B. eine durch eine leicht
spaltbare Aetherbindung geschützte Hydroxygruppe, wie die bereits genannte.
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Tert.butoxygruppe, die Benzyloxygruppe und die p- Methoxybenzyloxygruppe,
weiter z.B. eine acetalartig. geschützte Hydroxygruppe wie die Tetrahydropyran-2-yloxygruppe.
Y1 ist insbesondere Wasserstoff und Y2 Wasserstoff oder die Hydroxygruppe, oder
Y1 und Y2 haben, falls m 1 ist, mit X1 bzw. X2 übereinstimmende Bedeutungen. Der
Index n1 ist insbesondere null oder 2, kann aber auch, vor allem wenn X1 eine niedere
Alkoxy- oder geschützte Hydroxygruppe ist, l sein. Der Index n2 kann mit n1 Ubereinstimmen
oder von n1 verschieden sein; im letzteren Fall ist er vorzugsweise niedriger, vor
allem null.
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Die neuen Azine der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss
hergestellt, indem man a) ein Thiosemicarbazon der allgemeinen Formel II,
in welcher ya Wasserstoff bedeutet oder, falls m 1 ist,
Uberdies
eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe oder niedere Alkoxygruppe bedeuten kann
und Y2 Wasserstoff bedeutet oder, falls yla Wasserstoff und nl Null ist, Uberdies
eine Hydroxygruppe bedeuten kann, während R1, R2, m und nl die unter der Formel
I definierte Bedeutung haben, oder einen 2,5-Dithio-biharnstoff der allgemeinen
Formel III,
in welcher R1 und R2 die unter der Formel I definierte Bedeutung haben, mit der
mindestens äquimolaren bzw.
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mindestens der doppeltmolaren Menge eines reaktionsfähigen Esters
bezüglich der freien Hydroxygruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
in welcher a xl eine niedere Alkoxygruppe oder eine geschützte Hydroxygruppe, und
R5 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden
Mittels umsetzt, oder
b) ein Thiosemicarbazon der allgemeinen Formel
V,
in welcher R1 und R2 die unter der Formel I und X1a die unter der Formel IV definierte
Bedeutung hat, mit einem reaktionsfähigen Ester bezüglich der freien Hydroxygruppe
einer Verbindung der allgemeinen Formel VI,
in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, oder mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel VII,
in welchen Formeln m die unter der Formel I und R5 die unter der Formel IV angegebene
Bedeutung hat, umsetzt, oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel 57III
in welcher RL, R2, m, n1 und n2 die unter der Formel I a a und
yla und Y2 die unter der Formel II angegebene Bedeutung haben, mit Formaldehyd,
Paraformaldehyd oder Trioxan in Gegenwart einer Base oder einer Säure umsetzt, d)
gewünschtenfalls auf eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher X1 der
unter der Formel IV definierten Bedeutung von X1a entspricht, X2 Wasserstoff und
n2 null bedeutet und Y1 und Y2 der unter der Formel II definierten Bedeutung von
yla bzw. Y2a entsprechen , während R1, R2, m und nl die unter der Formel I definierte
Bedeutung haben, eine Peroxysäure oder Wasserstoffperoxid einwirken lässt, e) gewtlnschtenfalls
auf eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher nl 1 und n2 null oder 2
bedeutet, X1 der a unter der Formel IV definierten Bedeutung von X1 entspricht X2
Wasserstoff bedeutet, Y1 und Y2 der unter der Formel II definierten Bedeutung von
yla bzw. Y2a entsprechen> während R1, R2, und m die unter der Formel I definierte
Bedeutung haben. ein saures Medium einwirken lässt, oder zunächst ein Monocarbonsäureanhydrid
einwirken lässt und das entstandene Zwischenprodukt hydrolytisch spaltet, f) gewtlnschtenfalls
in einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher X1 der unter der Formel
IV definierten Bedeutung von X1a entspricht, x2 Wasserstoff bedeutet, und
n
und n2 unabhängig voneinander null oder 2 bedeuten, Y1 und Y2 der unter der Formel
II angegebenen Bedeutung von yla bzw. Y2a entsprechen, während R1, R2 und m die
unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, aus der Gruppe Xla und aus einer
gegebenenfalls vorhandenen, geschtitzten Hydroxygruppe oder niederen Alkoxygruppe
yla die Hydroxygruppe durch Einwirkung eines sauren Mediums bzw. in der der Schutzgruppe
entsprechenden Weise freisetzt, g) gesdlnschtenfalls auf eine Verbindung der allgemeinen
Formel I, in welcher als x1- eine Hydroxygruppe vorliegt, X2 Wasserstoff und nl
und n2 unabhängig voneinander null oder 2 bedeuten, Y1, falls m 1 ist, Wasserstoff
oder eine Hydroxygruppe und falls m null ist, Wasserstoff bedeutet und Y2 Wasserstoff
bedeutet oder,falls Yl Wasserstoff ist,Uberdies eine Hydroxygruppe bedeuten kann,während
R1, R2 und m die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, ein wasserabspaltendes
Mittel, das mit der Säure gemäss c) oder dem sauren Medium gemäss f) identisch sein
kann, einwirken lässt, h) gewUnschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel
I, in welcher X1 eine niedere Alkoxygruppe oder eine äther- oder acetalartig geschützte
Hydroxygruppe,
X2 Wasserstoff, nl und n2 unabhängig voneinander
null oder 2, YL Wasserstoff oder, falls m 1 ist, überdies eine niedere Alkoxygruppe
oder äther- oder acetalartig geschützte Hydroxygruppe und Y2 Wasserstoff bedeutet,
während R1, R2 und m die unter der allgemeinen Formel I definierte Bedeutung haben,
mit einer Halogenwasserstoffsäure und/oder einem zu den Lewis-Säuren gehörenden
Metallsalz dieser Säure umsetzt, i) gewtlnschtenfalls auf eine Verbindung der allgemeinen
Formel I, in welcher X1 ein Halogenatom bedeutet, nl und n2 unabhängig voneinander
Null oder 2 bedeuten, Yl Wasserstoff oder, falls m 1 ist, Uberdies ein Halogenatom
oder eine niedere Alkoxygruppe und Y2 Wasserstoff bedeutet, während R1, R2 und m
die unter der allgemeinen Formel I definierte Bedeutung haben, ein basisches Medium
einwirken lässt, oder j) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in welcher Am eine gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Aminogruppe bedeutet
und ylb die unter der Formel II für Y1a angegebene Bedeutung hat oder eine Gruppe
Am bedeutet,
und R1, R2, m, n1 und n2 die unter der Formel I definierte
Bedeutung und Y2 die unter der Formel I definierte Bedeutung mit Ausnahme der zusätzlichen
Bindung zusammen mit Y1 hat, der Einwirkung einer Säure oder einer schwachen Base
und/ oder erhöhter Temperatur aussetzt, bis die Abspaltung der Base der Formel Am-H
eingetreten ist.
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Umsetzungen von Verbindungen der allgemeinen Formel II oder III mit
reaktionsfähigen Estern bezüglich der Hydroxygruppe von Verbindungen der allgemeinen
Formel IV gemäss a) werden in inerten organischen Lösungsmitteln, z.B.
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bei Verwendung einer tertiären organischen Base, wie Aethyldiisopropylamin,als
säurebindendem Mittel in einem Halogenkohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder
Chloroform und bei Verwendung eines anorganischen basischen Stoffes,wie Natrium
oder Kaliumacetat, beispielsweise in einem niederen Alkanol, wie Methanol, Aethanol,
Propanol oder Butanol, bei Temperaturen zwischen ca.
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50 und 140"C und nötigenfalls im geschlossenen Gefäss, vorzugsweise
jedoch bei Siedetemperatur des eingesetzten L-dsungsnittels durchgeführt. Man kann
die umzusetzende Verbindung der allgemeinen Formel II oder III auch unmittelbar
vor der erfindungsgemässen Umsetzung in ein Salz Uberführen, indem man der die genannte
Verbindung enthaltenden Lösung das säurebindende Mittel vor dem reaktionsfähigen
Ester der Verbindung der allgemeinen Formel IV
zufügt. Als reaktionsfähige
Ester bezüglich der Hydroxygruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel IV eignen
sich beispielsweise Halogenwasserstoffsäureester, wie die Brom- oder Chlorwasserstoffsäureester,
z.B. die 2-Brom-3-methoxyessigsäure und die 2-Chlor-3-methoxyessig säure sowie die
Methyl- und die Tert.butylester dieser Säuren. Im weiteren kommen auch Sulfonsäureester,
insbesondere Arensulfonsäure- und Methansulfonsäureester, als Ausgangsstoffe in
Betracht.
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Umsetzungen von Thiosemicarbazonen der allgemeinen Formel V mit reaktionsfähigen
Estern bezüglich der Hydroxygruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel VI gemäss
b) können ganz analog den Umsetzungen gemäss a) durchgeführt werden. Die Umsetzung
von Thiosemicarbazonen der allgemeinen Formel V, mit Verbindungen der allgemeinen
Formel VI, z.B. mit Brenztraubensäure, deren Tert.
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butylester oder vorzugsweise mit Glyoxylsäure oder deren Tert.butylester,
wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform oder Toluol,
bei Temperaturen zwischen ca. 6Q und 140"C und nötigenfalls im geschlossenen Gefäss
mit einer Reaktionsdauer von ca. 1-24 Stunden durchgefUhrt. Vorzugsweise erfolgt
die Umsetzung bei der Siedetem peratur des eingesetzten Lösungsmittels. Die Glyoxylsäure
und deren Tert.butylester können auch in Form ihrer
Hydrate eingesetzt
werden; in diesem Fall wird die Umsetzung, wenn erwünscht, durch die Verwendung
eines Wasserabscheiders beschleunigt.
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Die Hydroxymethylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
gemäss c) kann einerseits in Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkalihydroxids, -carbonats
oder -bicarbonats in einem niederen Alkanol, z.B. in wasserhaltigem Methanol oder
Aethanol, bei Temperaturen zwischen ca. 20 und 1000C, bzw. Siedetemperatur des Reaktionsgemisches,
falls diese tiefer liegt, vorzugsweise bei ca. 40-50"C durchgeführt werden.
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Anderseits kann die Hydroxymethylierung auch in Gegenwart einer Säure,
wie z.B. p-r.oluolsulfonsäure oder konz. Schwefelsäure, vorzugsweise in bezogen
auf die Verbindung der allgemeinen Formel VIII einfach- bis doppeltmolarer Menge
- bei grösserem Ueberschuss an dem als konzentrierte wässrige Lösung oder in polymerer
Form eingesetzten Formaldehyd -in einem inerten organischen Lösungsmittel,wie z.B.
Dioxan, in der Wärme, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches erfolgen.
Unter den Reaktionsbedingungen der Hydroxymethylierung wird oft bereits ein erheblicher
Teil der zunächst entstandenen, unter die allgemeine Formel I fallenden Hydroxymethylverbindungen,
d.h. der Verbindungen, die als X1 eine Hydroxygruppe und als X2 Wasserstoff enthalten,
gemäss der unter g) aufgefUhrten Reaktion in die entsprechenden, unter die allgemeine
Formel I fallenden Methylenyerbindungen, in denen X1 und X2 zusammen eine zusätzliche
Bindung bedeuten, übergeführt. Die Hydroxymethylierung gemäss c) in Gegenwart einer
Säure ist deshalb
vor allem von Bedeutung in Kombination mit einer
Wasserabspaltung gemäss g) zur schliesslichen Gewinnung von unter die Formel I fallenden
Methylenverbindungen.
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Bei der Oxidation gemäss d) kann es sich, je nach der Bedeutung von
nl und n2 in dem bereits unter die allgemeine Formel I fallenden Ausgangsstoff und
der im Endstoff der allgemeinen Formel I gewünschten Bedeutung von n und n2, um
die Ueberführung von Ausgangsstoffen mit zwei Thioresten -S- als Ringgliedern in
Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer Sulfinylgruppe -(S > O)- und
einem Thiorest oder in solche mit zwei Sulfinylgruppen oder schliesslich in solche
mit einer Sulfinylgruppe und einer Sulfonylgruppe-(S02)- oder um die Ueberführung
von Ausgangsstoffen mit einer Sulfinylgruppe und einem Thiorest in Verbindungen
der allgemeinen Formel I mit zwei Sulfinylgruppen oder mit einer Sulfinylgruppe
und einer Sulfonylgruppe; oder von Ausgangsstoffen mit zwei Thioresten oder solchen
mit einem Thiorest und einer Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe in Verbindungen der allgemeinen
Formel I mit zwei Sulfonyl gruppen als Ringgliedern handeln. Die Reaktionsbedingungen
richten sich in erster Linie nach der zu erreichenden Oxidationsstufe und in zweiter
Linie auch nach der Zahl der zu oxidierenden Gruppen, sofern es sich um eine partielle
Oxidation,
d.h. um die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 mit einer Sulfinylgruppe
und einem Thiorest bzw. mit einer Sulfonyl- und einer Sulfinylgruppe als Ringgliedern
handelt. Oxidationen von Thioresten zu Sulfinylgruppen als Ringgliedern werden vorzugsweise
mittels Peroxysäuren, wie z.B. Peroxybenzoesäure und vor allem m-Chlor-peroxybenzoesäure,
in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem halogenierten Kohlenwasserstoff,
insbesondere in Methylenchlorid oder in Chloroform, bei Temperaturen zwischen ca.
-20 und 50"C bzw. der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels, falls diese
tiefer liegt, unter Einhaltung von Reaktionszeiten von ca.
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einer bis 24 Stunden. durchgeführt. Zur Vermeidung der Weiteroxidation
der entstandenen Sulfinylgruppen zu Sulfonylgruppen werden die Peroxysäuren in der,
bezogen auf die zu oxidierende Verbindung der allgemeinen Formel I, je nach der
Zahl der zu oxidierenden Thioreste einfach- oder doppeltmolaren Menge oder höchstens
in einem geringen Ueberschuss eingesetzt und Uberdies besonders bei der partiellen
Oxidation des einen von zwei anwesenden Thioresten die Reaktionstemperatur im unteren
Teil des angegebenen Bereichs, d.h. zwischen ca. -200C und Raumtemperatur,
durchgeführt.
Ferner kann man Oxidationen von Thiozysten zu Sulfonylgruppen unter milden Bedingungen,
z.B. in wässrigem oder wässrig-organischem, z.B.
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wässrig-niederalkanolischem Medium bei ca. 5°C bis Raumtemperatur,
auch unter Verwendung von einfach- bzw.
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doppeltmolaren Mengen Wassers toffperoxid durchführen.
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Zur Oxidation von Thioresten oder Sulfinylgruppen zu Sulfonylgruppen
verwendet man beispielsweise Peroxysäuren, z.B. Peroxybenzoesäure und vor allem
m-Chlorperoxybenzoesäure, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem
halogenierten Kohlenwasserstoff, insbesondere in Methylenchlorid oder in Chloroform,
bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und ca. 60"C bzw. der Siedetemperatur des
eingesetzten Lösungsmittels, falls diese tiefer liegt. Peroxysäuren werden in der
theoretischen, d.h. je nach der Bedeutung von nl und n2 im Ausgangsstoff und von
r.lund n2im gewinschten Oxidationsprodukt der allgemeinen Formel I einfach- bis
vierfachmolaren Menge oder, sofern das gewünschte Oxidationsprodukt nicht eine Sulfinylgruppe
neben einer Sulfonylgruppe enthalten soll, vorzugsweise in einem mässigen Ueberschuss
eingesetzt. Ferner kann die Oxidation auch mittels Wasserstoffperoxid, z.B. in wässrigem
oder
wässrig-organischem Medium bei Raumtemperatur bis ca. 60"C durchgeführt werden.
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Falls in den als Ausgangs stoffe verwendeten Verb in dungen der allgemeinen
Formel 1 mindestens eines der beiden Symbolpaare Rl/R2 und CH2-Xll(CH2)n-Yl unter
sich verschieden ist, z.B. eine 2-Methylallylgruppe als R1 und eine Methylgruppe
als R2 vorliegt, entstehen bei der partiellen Oxidation naturgemäss Gemische der
beiden möglichen Oxidationsprodukte, d.h. der Verbindung in der nl höher als n2
ist, mit der Verbindung, in der nl niedriger als n2 ist. Solche Gemische lassen
sich beispielsweise durch Chromatographie an Kieselgel trennen, doch ist die Herstellung
von entsprechenden einheitlichen Endstoffen der allgemeinen Formel I, sofern in
diesen entweder nl oder n2 null ist, oft vorteilhafter nach einer der unter a) und
b) genannten Verfahrensvarianten durchzuführen Die Umlagerung von Verbindungen der
allgemeinen Formel I, in welcher n1 1 bedeutet, in Verbindungen der.
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allgemeinen Formel I mit einer Hydroxygruppe als Y2 und null als Index
n1 gemäss e) erfolgt beispielsweise in einem sauren Medium, das aus einer wässrigen
Mineralsäure, z.B. l-n. bis 7-n., vorzugsweise 5-n. Salzsäure,
und
einem mit Wasser mischbaren oder in Wasser gut löslichen organischen Lösungsmittel,
wie z.B. Dimethylsulfoxid, besteht. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen ca. 10
und 60"C, vorzugsweise erfolgt die Umlagerung bei Raumtemperatur. Die Reaktionsdauer
beträgt in Abhängigkeit von der Temperatur ca. 2 bis 72, vorzugsweise ca. 5 bis
48 Stunden.
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Die anstelle der direkten Umlagerung von Verbindungen der allgemeinen
Formel I, in denen n1 1 bedeutet, in Verbindungen mit einer Hydroxygruppe als Y2
und null als Index nl anwendbare Ueberführung in eine entsprechende Acyloxyverbindung
erfolgt unter den Reaktionsbedingungen der Pummerer-Reaktion, z.B.
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mittels der im wesentlichen äquimolaren Menge eines Monocarbonsäureanhydrids
insbesondere Acetanhydrid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B.
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Benzol, Toluol oder Dioxan, bei Raumtemperatur bis ca. 110°Cbzw. Siedetemperatur
des Lösungsmittels1 falls diese tiefer liegt, und einer Reaktionsdauer von ca. einer
bis 15 Stunden. Die anschliessende hydrolytische Spaltung der Zwischenprodukte,
die anstelle von Y2 der Ausgangs- und Endstoffe eine Acyloxygruppe, insbesondere
die Acetoxygruppe enthalten, kann in üblicher Weise, z.B. durch Erwärmen in einer
niederalkanolischen, insbesondere methanolischen oder äthanolischen
Natrium-
oder Kaliumhydroxidlösung, der gewünschtenfalls Wasser beigefügt ist, erfolgen.
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Als saure Media für die Freisetzung der Hydroxy gruppe aus niederen
Alkoxygruppen, insbesondere aus der Methoxy-oder Tert.butoxygruppe,wie auch aus
in Ublicher Weise geschUtzten Hydroxygruppen, vor allem aus der Tetrahydropyran-2-yloxygruppe,
eignen sich beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren wie Salzsäure, wässrige Bromwasserstoffsäure
oder Jodwasserstoffsäure, gegebenenfalls im Gemisch mit Essigsäure, bei Temperaturen
zwischen ca. 0 und 1200C. Hierbei kann indessen gegebenenfalls bei höherem Wassergehalt
des sauren Mediums und dadurch notwendigen höheren Reaktionstemperaturen teilweise
oder vollständige Wasserabspaltung gemäss Reaktion g) oder in Abwesenheit von Wasser
oder nur geringem Wassergehalt des Reaktionsmediums bereits bei niedriger Temperatur,
z.B. bei Raumtemperatur, Ersatz der niederen Alkoxygruppe bzw. der geschützten Hydroxygruppe
durch das der verwendeten Säure entsprechende Halogenatom, insbesondere durch Brom
entsprechend der Reaktion h) eintreten.Als weitere Möglichkeit zur Freisetzung zuvor
geschützter Hydroxygruppen, unter denen auch niedere Alkoxygruppen verstanden werden,
kommt die Umsetzung mit Borhalogeniden, vor allem mit Bortribromid, in einem inerten
Lösungsmittel,wie z.B. Methylenchlorid oder Pentan, bei Temperaturen von ca. -15
bis +25"C
in Betracht. Indessen wird auch bei dieser Reaktion gegebenenfalls
nur zum Teil die gewünschte, unter die allgemeine Formel I fallende Hydroxymethylverbindung
erhalten, während in erheblichen Mengen, gegebenenfalls als Hauptprodukt die entsprechende
Halogenmethylverbindung, insbesondere Brommethylverbindung gemäss der Reaktion h)
entsteht.
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Vorstehend wurden bereits Bedingungen erwähnt, unter welchen Reaktionen
gemäss g) oder h) eintreten können. Als besonders geeignet für die Dtirchführung
der Reaktion h) hat sich die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in denen X1 eine niedere Alkoxygruppe oder eine äther- oder acetalartig geschützte
Hydroxygruppe ist, mit Bromwasserstoff in Eisessig, beispielsweise bei Raumtemperatur,
erwiesen.
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Ferner kommt z.B. auch die Umsetzung mit Halogenwasserstoffen in Gegenwart
einer entsprechenden Lewis-Säure, wie z.B. Zinkchlo rid bzw. Bortribromid, in Betracht.
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Als basisches Medium für die Reaktion gemäss i), bei den Verbindungen
der allgemeinen Formel I entstehen, in welchen X1 und X2 sowie gegebenenfalls auch
Y1 und Y2 zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, eignen sich beispielsweise
Lösungen von tertiären organischen Basen, wie Aethyldiisopropylamin, Triäthylamin
oder s-pm.ColLidin, in inerten organischen Lösungsmitteln,wie z.B. Methylenchlorid
oder Chloroform,bei Temperaturen von 0 bis ca. 100ob
bzw. bis zur
Siedetemperatur des Reaktionsmediums, falls diese tiefer liegt, insbesondere bei
Raumtemperatur.
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Ferner können auch anorganische basische Stoffe, wie Kalium- oder
Natriumcarbonat in inerten organischen Lösungsmitteln, wie zoB. Dioxan, verwendet
werden.
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In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel IX für das Verfahren
gemäss j) ist Am vor allem eine disubstituierte Aminogruppe wie die Dimethylamine-,
DiäthyL-amino-, Methylanilino-, Benzylme thylamino-, l-Pyrrolidinyl-, Piperidino-
oder Morpholinogruppe, weiter z.B. eine monosubstituierte Aminogruppe wie die Methylamino-,
Aethylamino-, Isopropylamino- oder Benzylaminogruppe, oder schliesslich auch die
unsubstituierte Aminogruppe. Die Abspaltung der Verbindung Am-H kann beispielsweise
durch Stehenlassen oder Erwärmen in saurem Medium, -d.h. bei Temperaturen zwischen
ca. 20 und 1200C erfolgen. Beispielsweise behandelt man auf diese Weise eine wässrige
Lösung eines Additionssalzes einer Verbindung der allgemeinen Formel IX mit einer
starken Mineralsäure, insbesondere Salzsäure. Ferner kann die Verbindung Am-H auch
durch Erwärmen eines Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel IX in Gegenwart einer
schwachen Base, wie Natrium- oder Kaliumacetat, in einem hydroxylgruppenhaltigen
Lösungsmittel, wie Essigsäure, auf Temperaturen von ca.
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60 bis 120"C bzw. Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt
werden.
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Die als Ausgangsstoffe f!ir die unter a) gen.anntell Verfahrensvarianten
benötigten Thiosemicarbazone der allgemeinen Formel II, in denen v a oder y2a von
Wasserstoff verschieden und/oder n1 nicht null ist, sind ihrerseits neue Stoffe.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II kann man beispielsweise
von 2-Acyl-hydrazonen, insbesondere 2-Acetylhydrazonen der allgemeinen Formel II
a,
in welcher R6 Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen,
insbesondere die Methylgruppe bedeutet, n1 null ist, R1 und m die unter der Formel
I angegebene Bedeutung und y1a und Y2a die unter der Formel II angegebene Bedeutung
haben, ausgehen. Von diesen Verbindungen sind drei Vertreter mit Methylgruppen als
R6 in der schweizerischen Patentschrift Nr. 511 878 beschrieben und die weiteren
in der dort angegebenen Weise durch Acylierung von in 4-Stellung entsprechend der
Definition für Rl substituierten Thiosemicarbaziden und Umsetzung der erhaltenen
l-Acylderivate mit 2-Halogenessigsäuren oder -propionsäuren, z.B. in Gegenwart von
Natriumacetat in siedenden Aethanol, oder mit 2-Halogen-3-niederalkoxypropionsäure-niederalkylestern
in
Gegenwart von Aethyldiisopropylamin in Chloroform herstellbar. Gewünschtenfalls
werden die vorgenannten 2-Acyl-hydrazone der allgemeinen Formel Ila, in denen n1
null ist, hierauf ganz analog zu dem unter d) genannten Verfahren für die Herstellung
von Endstoffen der allgemeinen Formel I zu entsprechenden Verbindungen der allgemeinen
Formel II a oxidiert, in denen n1 i oder 2 bedeutet. Gewünschtenfalls lässt man
anschliessend auf die Verbindungen der allgemeinen Formel II a, in denen Y1a und
Y2a Wasserstoff und n1 1 ist, analog zu dem unter e) genannten Verfahren und unter
den hierzu weiter oben angegebenen Reaktionsbedingungen ein saures Medium oder Acetanhydrid
einwirken, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel II a bzw. Analoge entstehen,
in denen yla Wasserstoff, Y2a eine Hydroxy- oder Acetoxygruppe und n1 null ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II a, in denen n1 null, 1 oder 2 sein kann,
sowie die als unmittelbares Reaktionsprodukt der vorstehend genannten Umlagerung
erhaltenen Analogen mit einer Acetoxygruppe anstelle von Y2a werden hierauf in saurem
Medium, z.B. durch Erwärmen in methanolisch-wässriger Chlorwasserstofflösung, vorzugsweise
bis zur Siedetemperatur, zu Hydrazonen der allgemeinen Formel II b,
in welcher R1, m und nl di unter der Formel I und yLa und Y2a die unter der Formel
II angegebene Bedeutung haben, hydrolysiert. Man kann Verbindungen der allgemeinen
Formel II a, in denen nl 1 ist, auch in einem einzigen Arbeitsgang durch Erwärmen
in einem sauren Medium in Hydrazone der algem»nen Formel II b, in denen Y28 die
Hydroxygruppe und n null bedeutet, überführen.
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Durch Umsetzung der Hydrazon der allgemeinen Formel II b mit Isothiocyanaten
der allgemeinen Formel II c, S = G = N - R2 (II c) in welcher R2 die unter der Formel
I angegebene Bedeutung hat, gelangt man schliesslich zu den Thiosemicarbazonen der
allgemeinen Formel II. Die Umsetzungen mit IsoZ thiocyanaten der allgemeinen Formel
II c werden beispielsweise in einem gegenüber Hydrazinen inerten organischen Lösungsmittel,
z.B. in einem niederen Alkanol, wie Methanol, Aethanol, Propanol oder Isopropanol,
einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran
oder Dioxan, einem Kölhlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder He,Xan, oder einem
Halogenkohlenwasserstoff, wie
Chloroform, bei Raumtemperatur oder
mässig erhöhten Temperaturen bis ca. 100 0C bzw. Siedetemperatur des verwendeten
Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktionsdauer liegt, je nach Reaktionstemperatur
und Reaktionsfähigiceit der Ausgangsstoffe, zwischen ca. einer halben und 24 Stunden.
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Bezüglich der Herstellung der zum Teil bekannten Thiosemicarbazone
der allgemeinen Formel II, in denen Y1a und Y2a Wasserstoff bedeuten und n1 null
ist, sei insbesondere auf die schweizerischen Patentschriften Nr. 458 358, Nr. 511
877 und Nr. 511 878, die französische Patentschrift Nr. 1.498.008 und die englische
Patentschrift Nr. 1.122.604 hingewiesen.
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Die Herstellung von 2,5-Dithio-biharnstoffe der allgemeinen Formel
III ist in der schweizerischen Patentschrift Nr. 459 216 sowie in den vorgenannten
französischen und englischen Patentschriften beschrieben.
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Reaktionsfähige Ester bezüglich der Hydroxygruppe von Verbindungen
der allgemeinen Formel IV und VI, sowie der Verbindungen der allgemeinen Formel
VII sind bekannt und weitere analog zu den bekannten Verbindungen herstellbar.
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Die Thiosemicarbazone der allgemeinen Formel V stimmen mit denjenigen
neuen Thiosemicarbazonen der allgemeinen
Formel II überein, in
denen Y1a eine niedere Alkoxsy-oder geschützte Hydroxygruppe und nl null ist. Somit
sind die Thiosemicarbazone der allgemeinen Formel V in der oben für entsprechende
Verbindungen der allgemeinen Formel II angegebenen Weise herstellbare Azine der
allgemeinen FormelVIII, in denen R1, R2 und m die unter der Formel I angegebene
Bedeutung haben, Y1 und y2a Wasserstoff und nl null bedeutet, sind in den schweizerischen
Patentschriften Nr. 458 358, Nr. 458 359, Nr. 458 360, Nr. 459 216 und Nr. 511 878,
in der französischen Patentschrift Nr. 1 498 008, und in der englischen Patentschrift
Nr. 1 122 604 beschrieben. Weitere Verbindungen mit den genannten, eingeschränkten
Bedeutungen der Variabeln sind in analoger Weise herstellbar, wobei sich die in
der schweizerischen Patentschrift Nr. 511 878 beschriebenen Reaktionsfolge (vgl.
auch belgische Patentschrift Nr. 753 531 und südafrikanische Patentschrift Nr. 70/4897)
besonders zur Herstellung von Verbindungen eignet, in denen m 1 bedeutet und/oder
im Substituentenpaar R1/R2 zwei unter sich verschiedene Reste vorliegen, In analoger
Weise kann man zu Azinen der allgemeinen Formel VIII gelangen, in denen Y1a und
y2a Wasserstoff bedeuten und nl 1 oder 2 ist, indem man von Thiosemicarbazonen der
allgemeinen Formel II mit entsprechenden Bedeutungen von yla, y2a und nl ausgeht.
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Die weiteren Azine der allgemeinen Formel VIII, in denen y1a eine
niedere Alkoxy- oder geschützte Hydroxygruppe und Y2a Wasserstoff bedeutet, während
R1, R2, m und n1 alle unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben,
fallen bereits unter die allgemeine Formel I und sind demzufolge z.B. gemäss dem
unter a) oder b) genannten Verfahren, dem sich eine Oxidation gemäss d) anschliessen
kann, herstellbar0 Die Ausgangsstoffe für die unter d) bis i) genannten Verfahren
fallen bereits unter die allgemeine Formel I und sind deshalb nach einem der unter
a), b) und c) genannten Verfahren, gegebenenfalls gefolgt von einem oder mehreren
der unter d) bis i) genannten Verfahren herstellbar.
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Die Ausgangsstoffe fUr die Oxidation gemäss d) erhält man beispielsweise
nach Verfahren a) oder b), diejenigen für die Umlagerung gemäss e) nach Verfahren
a) oder b) und nötigenfalls eine Oxidation gemäss d). Zu Ausgangsstoffen für die
Freisetzung von Hydroxygruppen gemäss f) gelangt man z.B.
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gemäss Verfahren a) oder b) und gegebenenfalls d) und/oder e). Die
gleichen Ausgangsstoffe benötigt man auch für die Reaktion h), welche ihrerseits
die Ausgangsstoffe für die Halogenwasserstoffabspaltung gemäss i) liefert. Ausgangsstoffe
fUr die Wasserabspaltung gemäss g) können entweder direkt nach Verfahren c) oder
in zwei bis drei Stufen
durch einen Ringschluss gemäss a) oder
b), gegebenenfalls Oxidation gemäss d) und schliesslich Freisetzung der Hydroxygruppe
bzw0 -gruppen gemäss f) erhalten werden.
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Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IX für die Aminabspaltung
gemäss j) erhält man beispielsweise aus Azinen der allgemeinen Formel VIII durch
eine Mannichreaktion, doh. beispielsweise Umsetzung der genannten Azine mit Formaldehyd,Paraformaldehyd
oder Trioxan und einem Säureadditionssalz, insbesondere dem Hydrochlorid eines Amins-Am-H,
vorzugsweise einem sekundären Amin, wie z.B. Dimethylamin, Piperidin oder Morpholin,
oder auch einem primären Amin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z0B.
in Dioxan oder einem niederen Alkanol bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei
Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Ferner kann man gegebenenfalls anstelle
eines Salzes auch ein freies Amin einsetzen und in diesem Fall als Reaktionsmedium
ganz oder teilweise Essigsäure verwenden, Als Abtrennungs- oder Reinigungsoperation
ist auch die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IX aus einem Rohproduktgemisch,
das bereits einen Anteil an dem gewünschten Endstoff der allgemeinen Formel I enthält,
in welchem X1 und X2 zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, durch Anlagerung
eines geeigneten primären oder sekundären Amins oder von Ammoniak
in
einem inerten organischen LösungsTnittel, wie z.B. Benzol, Ueberführung des entstandenen
basischen Additionsproduktes der allgemeinen Formel IX i.n ein schwerlösliches Salz,
z.B. das Hydrochlorid, und Abfiltration des letzteren, oder Extraktion des basischen
Additionsproduktes mittels einer wässrigen Mineralsäurelösung von Interesse.
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Die vorstehenden Erläuterungen über die Herstellung der Ausgangsstoffe,
vor allem die Angaben über die Reihenfolge der Verfahren d) bis i) sollen keinerlei
limitierende Bedeutung haben; vor allem kommen auch Modifikationen der'Herstellung
der Ausgangsstoffe in Betracht, bei denen eines oder mehrere der Verfahren d) bis
i) zweimal durchgeführt werden.
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Die vorliegende Erfindung betrifft auch sol Modifikationen der unter
a) bis j) genannten Verfahren und ihrer Vorstufen, bei denen man ein Verfahreff
t irgendeiner Stufe abbricht oder bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe
als Zwischenprodukt vorkommenden Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt.
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oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder
gegebenenfalls in Form eines Salzes verwendet.
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Die Azine der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische
Eigenschaften. Insbesondere hemmen sie das Wachstum von Tumoren, wie im Tierversuch
bei subcutaner und oraler Applikation z.B. am Walker-Carcinom der Ratte und am durch
Dimethylbenzanthracen induzierten Mimmacarcinom der Ratte festgestellt werden kann.
Zugleich ist die Toxizität der Verbindungen der allgemeinen Formel I im Vergleich
zu ihrer tumorhemmenden Wirksamkeit gering, so dass die Verbindungen der allgemeinen
Formel I zur Behandlung von neoplastischen Krankheiten der Säugetiere Verwendung
finden können.
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Die Erfindung betrifft insbesondere Azine der allgemeinen Formel
I, in denen X1 eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vor allem die Methoxygruppe,
Brom oder die Hydroxygruppe und X2 Wasserstoff,oder X1 und X2 zusammen eine zusätzliche
Bindung bedeuten, Y1 Wasserstoff und Wasserstoff oder die Hydroxygruppe, oder, falls
m 1 ist, Y1 und Y2 Uberdies die oben für X1 und X2 angegebenen Bedeutungen haben
können und R1, R2, m, n1 und und n2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung
haben.
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Ganz besonders betrifft die Erfindung Azine der allgemeinen Formel
I, in denen X1 und X2, für sich a-llein und zusammen, die vorstehend angegebene
engere Bedeutung haben, Y1 Wasserstoff und Y2 Wasserstoff oder
die
Hydroxygruppe bedeutet, und R1, R2, m, nl und n2 die unter der Formel I angegebene
Bedeutung haben. Vor allem aber betrifft die vorliegende Erfindung Azine der allgemeinen
Formel I, in denen X1 die Methoxygruppe, Brom oder die Hydroxygruppe und X2 Wasserstoff,
oder X1 und X2 zusammen eine zusätzliche Bindung, Y1 Wasserstoff, Y2 die Hydroxygruppe
oder insbesondere Wasserstoff, m, n1 1 2 die unter der und n2 je null bedeuten und
R und R Formel I angegebene Bedeutung haben, R1 jedoch insbesondere für die Methylgruppe,
und R2 für die 2-Methylallyl-oder Allylgruppe steht.
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In den vorstehend angegebenen, unter die Formel I fallenden besonderen
Gruppen von Azinen besitzen diejenigen Verbindungen, in denen X1 und gegebenenfalls
Y1 eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methoxygruppe,oder
Brom ist, neben eigener pharmakologischer Wirksamkeit vor allem auch Bedeutung als
Zwischenprodukte für entsprechende Azine der allgemeinen Formel 1, in denen X1 und
gegebenenfalls auch Y eine Hydroxygruppe ist, bzw. X1 zusammen mit X2 und gegebenenfalls
auch Y1 zusammen mit Y2 eine zusätzliche Bindung bedeutet.
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Besonders genannt seien als spezifische Verbindungen der allgemeinen
Formel I das 2,2'-Azin des 3-Methyl-2 ,4-thiazolidindion und des 3- (2-Methylallyl)-5-(methoxymethyl)-2,4-thiazolidindion,
das 2,2'-Azin des
3-Methyl-2 ,4-thiazolidindion und des 3- (2-Methylallyl)
-5-(brommethyl)-2,4-thiazolidindion, das 2,2'-Azin des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion
und des 3- (2-Methylallyl) -5-(hydroxymethyl)-2,4-thiazolidindion, sowie das 2,2'
-Azin des 3-Methyl-2 ,4-thiazolidindion und des 3- (2-Methylallyl)-5-methylen-2,4-thiazolidindion.
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Die zur Behandlung von Neoplasien geeigneten täglichen Dosen von
Azinen der allgemeinen Formel I liegen für Säugetiere zwischen 1 mg und 150 mg pro
kg Körpergewicht und innerhalb dieses Bereiches bei parenteraler, insbesondere intramuskulärer
oder subcutaner Applikation im allgemeinen niedriger als bei oraler Applikation.
Die Azine der allgemeinen Formel I werden oral oder rektal, beispielsweise in Doseneinheitsformen,-wie
Tabletten, Dragees oder Kapseln bzw. Suppositorien, und parenteral als Injektionslösungen
angewendet.
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Doseneinheitsformen für die orale Anwendung enthalten als Wirkstoffe
vorzugsweise zwischen 20% und 90% eines Azins der allgemeinen Formel I. Zu ihrer
Herstellung vermischt man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen,
wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke
oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten
oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz vonGleitmitteln,
tIagnesium-
oder Calciumstearat oder polyäthylenglykolen und presst die Mischung zu Tabletten
oder zu Dragee-Kernen.
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Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungenm
welche z.B.-noch arabischen Gummit, Talk und/oder Titandioxid enthalten können,
oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen
gelösten Lack. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennseiclmung
verschiedener Wirkstoffdosen.
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Anstelle von Doseneinheitsformen kann man auch die Azine der allgemeinen
Formel I als solche in geeigneter KistalI- bzw. Partikelgrösse, z.B. gemischt mit
Nahrungsmitteln, insbesondere in Form von Milch-shakes, oral verabreichen.
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Als Doseneinheitaformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien,
welche aus einer Kombination eines Azins der allgemeinen Formel I mit einer Neutralfettgnindlage
bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes
mit Polyäthylenglykolen enthalten, in Betracht.
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Als parenterale Applikationsformen kommen Ampullen mit wässrigen,
mittels geeigneter Lösungsvermittler und/oder Emulgatoren hergestellten Dispersionen
von Azinen der allgemeinen Formel I in Betracht.
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Die nachfolgenden Beispiele erläutern die erstellung von Azinen der
allgemeinen Formel I und von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen. Sie sollen
den Umfang der Erfindung jedoch in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind
in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1 31,0 g (0,12 Mol) 3-Methyl-2,4-thiazolidindion-2-[4-(2-methylallyl)-3-thiosemicarbazonj
und 18 g (0,14 Mol) Diisopropyläthylamin werden in 250 ml Chloroform gelöst und
unter Rühren und Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 26 g (0,13 Mol) 2-Brom-3-methoxypropionsäure-methylester
[hergestellt nach Organic Synthesis, Cola. Vol. 3, 774 (1955)] in 50 ml Chloroform
versetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 40 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Hierauf giesst man das abgekühlte Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter und
schüttelt es nacheinander mit je 50 ml Portionen 2-n. Salzsäure, 0,5-n. Natronlauge
und Wasser. Dann wird die organische Phase im Wasserstrahlvakuum eingedampft, wobei
das rohe 2,2'-Azin des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion und des 3-(2-Methylallyl) -5
- (methoxymethyl) -2-, 4-thiazolidindion zurückbleibt. Nach einmaliger Umkristallisation
aus Methylenchlorid-Hexan schmilzt die Substanz bei 157-158°.
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Die Herstellung des Ausgangsstoffes ist in der schweizerischen Patentschrift
Nr. 511 878 beschrieben.
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Beispiel 2 0,100 g (0,0029 Mol) 2,2'-Azin des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion
und des 3- (2-Methylallyl) -5- (methoxymethyl) -2,4-thiazolidindion werden in 3
ml einer 33%-igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gelöst und 3 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Hierauf giesst man die Lösung auf eine Mischung von 2,5
g Natriumbicarbonat und 10 g Eis. Das erhaltene Gemisch wird dreimal mit je 50 ml
Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden mit Wasser
neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft.
Als Rückstand verbleibt das 2,2'-Azin des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion und des 3-
(2-Methylallyl) -5- (brommethyl) -2,4-thiazolidindion, das nach einer Umkristallisation
aus Methylenchlorid-Hexan bei 163-164° schmilzt.
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Beispiel 3 34,2 g (0,10 Mol) 2,2'-Azin des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion
und des 3-(2-Methylallyl) -5- (methoxymethyl) 2,4-thiazolidindion werden in 300
ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung mittels eines Trockeneis-Aceton-Bades auf
-78° abgekühlt. Unter Rühren in Stickstoffatmosphäre lässt man dazu innerhalb 90
Minuten eine Lösung von 27,6 g (0,11 Mol) Bortribromid in 200 ml Methylenchlorid
zutropfen.
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Hierauf entfernt man das Kältebad und lässt die Reaktionslösung sich
innerhalb 60 Minuten auf 0° erwärmen. Dann wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter
Eis-Wasser-Kühlung gerührt und anschliessend auf ein Gemisch von 500 g Eis und 500
ml Wasser gegossen. Man fügt 500 ml Methylenchlorid zu und trennt die Schichten
im Scheidetrichter. Die wässrige Phase wird noch zweimal mit je1000 ml Methylenchlorid
extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden mit Wasser neutralgewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Es bleibt ein
Gemisch von 2,2'-Azin des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion und des 3- (2-Methylallyl)
-5- (brommethyl) -2,4-thiazolidindion, und 2,2' -Azin des 3-Methyl-2,4-thizolidindion
und des 3-(2-Methylallyl)-5-(hydroxymethyl)-2,4-thiazolidindion zurück, das entweder
getrennt oder direkt zur Bromwasserstoffabspaltung (Beispiel 4) verwendet werden
kann.
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Beispiel 4 31,0 g (0,08 Mol) rohes 2,2'-Azin des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion
und des 3- (2-Methylallyl)-5 (brommethyl) -2,4-thiazolidindion(vgl.Beispiel 3)werden
in 800 ml Methylenchlorid suspendiert und unter Rühren in Stickstoffatmosphäre mit
einer Lösung von 12,9 g (0,10 Mol) DiisopropylEthylamin versetzt.
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Anschliessend rührt man das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei 250. Hierauf
nutscht man unlösliche Stoffe ab und wäscht das Filtergut mit 100 ml Methylenchlorid-Aether
(1:2) nach.
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Das Filtrat wird nacheinander mit 500 ml 0,2-n. Salzsäure und 500
ml Wasser ausgeschüttelt, die Methylenchloridlösung über Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft. Als Rückstand verbleibt das rohe 2,2'-Azin des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion
und des 3-(2-Methylallyl) -5-methylen-2,4-thiazolidindion, das nach zweimaliger
Umkristallisation aus Methylenchlorid-Hexan über 3300 schmilzt. Das Nutschengut
wird zweimal aus Dimethylformamid-Methanol-Wasser umkristallisiert, wobei das 2,2'-Azin
des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion und des 3-(2 Methylallyl)-5- (hydroxymethyl)-2
,4-thiazolidindion vom Smp. 202-2030 erhalten wird.
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Beispiel 5 3,92 g (0,010 Mol) Hydrochlorid des 2,2'-Azins des 3-(2-Methylallyl)-5-[(dimethylamino)-methyl]-2,4-thiazolidindion
und des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion werden in 200 ml Wasser gelöst und die Lösung
15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Schon nach kurzer Zeit beginnt sich ein Niederschlag
abzuscheiden, der nach 15 Stunden voluminös wird. Der Niederschlag wird abgenutscht
und mit Wasser gut nachgewaschen. Das Nutschgut wird einmal aus Methylenchlorid-Hexan
umkristallisiert, wobei 2,2'-Azin des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion und des 3-(2-Methylallyl)-5-methylen-2,4-thiazolidindion
erhalten wird, dessen Schmelzpunkt oberhalb 3300 liegt.
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Das als Ausgangsstoff benötigte Hydrochlorid wird wie folgt hergestellt:
a) 7,0 g (0,0226 Mol) 2,2'-Azin des 3-Methyl-2,4-thiazolidindion und des 3-(2-Methylallyl)-5-methylen-2,4-thiazolidindion
werden in 100 ml einer 14%-igen Lösung von Dimethylamin in Benzol gelöst und während
15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch im Wasserstrahlvakuum
eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst und unter Rühren
mit
einer ätherischen Chlorasserstofflösung schwach kongosauer gestellt, wobei das Hydrochlorid
des 2,2'-Azins des 3-(2-Methylallyl)-5- [(dimethylamino)-methyl]-2,4-thiazolidindion
und des 3-Methyl-2 ,4-thiazolidindion ausfällt. Es wird abgenutscht und aus Methanol-Aether
umkristalLisiert. Sein Schmelzpunkt liegt oberhalb 250".