DE1024968B - Verfahren zur Herstellung von 7-Ketonyl-8-amino-theophyllinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 7-Ketonyl-8-amino-theophyllinen

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DE1024968B
DE1024968B DEA24601A DEA0024601A DE1024968B DE 1024968 B DE1024968 B DE 1024968B DE A24601 A DEA24601 A DE A24601A DE A0024601 A DEA0024601 A DE A0024601A DE 1024968 B DE1024968 B DE 1024968B
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Germany
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theophylline
acetonyl
ketonyl
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amino
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Dr Rer Nat Josef Klo Dipl-Chem
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ASAL FABRIK BIOLOG und PHARMAZ
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ASAL FABRIK BIOLOG und PHARMAZ
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline

Description

  • Verfahren zur Herstellung von 7-Ketonyl-8-amino-theophyllinen Die Erfindung betrifft die Herstellung von 7-Ketonyl-8-amino-theophyllinen der allgemeinen Formel: worin R1 den - C H2 - C 0 - C H3 oder - C H2 - C O -CEHS-Rest, R2 und R3 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Arylrest oder R2 und R3 auch mit dem N-Atom zum heterocyclischen Ring, wie Piperidin und Morpholin, geschlossen sein können.
  • Es wurde gefunden, daß Verbindungen vorstehender allgemeiner Formel überraschend leicht und in technisch einfacher Weise durch Umsetzung von 7-Ketonyl-8-halogen-theophyllinen mit entsprechenden Alkyl- (bzw. Aryl-)Aminen in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln erhalten werden. Die neuen Verbindungen bilden mit Mineralsäuren und organischen Säuren Salze, welche mit Wasser leicht löslich sind. Derartige Lösungen lassen sich ohne Zersetzung der Theophyllinderivate für Injektionszwecke sterilisieren.
  • Es sind zwar bereits Verfahren bekannt, 8-Aminotheophylline (vgl, die deutschen Patentschriften 156900 und 156901) sowie 7-(ß-Hydroxyäthyl)-8-amino-theophylline herzustellen (vgl. Bulletin de la societd chimique de France, 1955, S. 894). Diesen Verfahren aber gemeinsam ist, daß zur Herstellung der betreffenden 8-Aminotheophylline aus den 8-Halogenverbindungen sehr energische Reaktionsbedingungen, so mehrstündiges Erhitzen unter Druck, erforderlich sind.
  • Es war überraschend, daß die Herstellung der erfindungsgemäßen 7-Ketonyl-8-amino-theophylline unter den verfahrensgemäßen milden Bedingungen möglich ist.
  • Da, wie vorstehend erwähnt, einerseits bekannt war, daß ringständige Halogenatome in Xanthinabkömmlingen reaktionsträge sind und daß andererseits die Bildung von Schiffschen Basen aus 7-Ketonyltheophyllinen mit Aminen schon unter milden Reaktionsbedingungen glatt verläuft (vgl. zu letzterem die Dissertation von R. Zelnik: vContribution ä 1'etude de la Chimie des Purines - Nouveaux derives de synthese de la thdophyllinecc [Beitrag zum Studium der Chemie der Purine - Neue synthetische Derivate von Theophyllin], 22. April 1955, Paris, Faculte des Sciences), konnte nicht vorausgesehen werden, daß die erfindungsgemäße Arbeitsweise ohne Nebenreaktionen, d. h. Bildung von entsprechenden Schiffschen Basen, verlaufen würde.
  • Durch das Verfahren ist eine neue Gruppe von Substanzen gefunden worden, die sich je nach den Substituenten in der 8-Stellung pharmakologisch vorteilhaft von bekannten analogen Verbindungen unterscheiden. Die neuen Verbindungen zeichnen sich vor allem durch eine starke coronardilatierende Wirkung aus. Wird als Versuchssubstanz Theophyllin herangezogen und dessen Hauptwirkungen, wie Coronarwirkung, Blutdruckwirkung, Broncholyse an der isolierten Lunge, sowie diuretische Wirkung gleich 1 gesetzt, so ergibt das im Vergleich mit zwei verfahrensgemäß erhaltenen Verbindungen folgendes Bild:
    Theo- II III IV V
    phvilin
    Coronarwirkung .. 1 0,3 0,1 7 5
    Blutdruck ......... 1 0,4 0,6 6 2
    Diurese ........... 1 0,25 0,3 5 2,5
    Broncholyse an der
    isolierten Lunge.. 1 0,1 0,2 4 3
    1I = 7-(ß-Hydroxyäthyl)-theophyllin, III = 7-(ß-Hydroxyäthyl)-8-diäthylamin-theophyllin, IV = 7-Acetonyl-8-(1-morpholino)-theophyllin, V = 7-Acetonyl-8-diäthylamino-theophyllin. Um zu vergleichbaren Zahlen der Wirkungsunterschiede zu kommen, wurden bei der Berechnung äquimolekulare Mengen zugrunde gelegt. Zum allgemeinen Verständnis sei gesagt, daß für die Wirkung im Blutdruckversuch 10 mg Theophyllin den Blutdruck ähnlich senkten wie 40 mg 7-Hydroxyäthyltheophyllin oder 0,6 mg 7-Acetonyl-8-(1-morpholino)-theophyllin. Danach sind die neuen Verbindungen pharmakologisch wirksamer als Theophyllin und bekannte 8-Alkylamino-Derivate des Theophyllins. Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel und Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln Verwendung finden.
  • Beispiel 1 7-Acetonyl-8-methylamin-theophyllin 3 g 7-Acetonyl-8-chlor-theophyllin werden mit 15g Methylamin (33°(Qig) in 100 cm3 Äthanol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt: Das Lösungsmittel wird auf dem Dampfbade abdestilliert und der Rückstand mit wenig Wasser angerieben; farblose Kristalle (aus Alkohol), F. 252 bis 254'C; Ausbeute etwa 80 °/o der Theorie. Beispiel 2 3 g 7-Acetonyl-8-chlor-theophyllin wurden mit etwa 4 cm3 Piperidin einige Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlung wurde das feste Reaktionsprodukt aus Alkohol umkristallisiert; farblose Kristalle vom F. 148 bis 150'C. Analog werden erhalten 7-Acetonyl-8-morpholino-theophyllin, F. 168 bis 170'C 7-Acetonyl-8-diäthylamino-theophyllin, F. 186 bis 188'C 7-Acetonyl-8-isopropylamino-theophyllin, F. 199 bis 201'C 7 Acetonyl-8-(n)-butylamino-theophyllin, F. 190 bis 192'C 7-Acetonyl-8-(n)-dibutylamino-theoph yllin, F. 180 bis 183'C 7-Acetonyl-8-isoamylamino-theophyllin, F. 178 bis 180'C 7-Acetonyl-8-amilino-theophyllin, F. 268 bis 270'C 7-Acetonyl-8-cyclohexylamino-theophyllin, F. 246 bis 248'C 7-Acetonyl-8-dicyclohexylamino-theophyllin, F. 194 bis 196'C 7-Acetonyl-8-phenetidino-theophyllin, F. 310 bis 312'C 7-Acetonyl-8-(äthyl-a-naphthylamino)-theophyllin, F. 146 bis 147'C 7-Acetonyl-8-benzylamino-theophyllin, F. 218 bis 220'C 7-Phenacyl-8-piperidino-theophyllin, F. 222 bis 224'C 7-Phenacyl-8-morpholino-theophyllin, F. 258 bis 260'C 7-Phenacyl-8-isoamylamino-theophyllin, F. 286 bis 288°C 7-Phenacyl-8-isopropylamino-theophyllin, F. 203 bis 204'C 7-Phenacyl-8-di-(n)-butylamino-theophyllin, F. 284 bis 286'C 7-Phenacyl-8-amilino-theophyllin, F. 246 bis 248'C 7-Phenacyl-8-cyclohexylamino-theophyllin, F. 284 bis 286'C 7-Phenacyl-8-dicyclohexylamino-theophyllin, F. 278 bis 280°C 7-Phenacyl-8-benzylamino-theophyllin, F. 145 bis 147'C 7-Phenacyl-8-(äthyl-a-naphthylamino)-theophyllin, F. 278 bis 280'C

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 7-Ketonyl-8-aminotheophyllinen der allgemeinen Formel: worin R1 den -CH,-CO -CH,- oder - C HE - CO - C,H5- Rest, R2, und R3 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Arylrest bedeuten und R2 und R3 auch mit dem NAtom zum heterocyclischen Ring geschlossen sein können, dadurch gekennzeichnet, daß 7-Ketonyl-8-halogen-theophylline mit Aminen bei Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln bei erhöhten Temperaturen umgesetzt werden. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 156 900, 164 425; Bulletin de la societe chimique de France, 1955, S. 894.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0258191A1 (de) * 1986-08-28 1988-03-02 Sandoz Ag Xanthinderivate
WO1988005775A1 (en) * 1987-01-30 1988-08-11 Sandoz-Erfindungen Verwaltungsgesellschaft M.B.H. Novel xanthine derivatives

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE164425C (de) *

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE164425C (de) *
DE156900C (de) * 1903-09-01

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0258191A1 (de) * 1986-08-28 1988-03-02 Sandoz Ag Xanthinderivate
WO1988005775A1 (en) * 1987-01-30 1988-08-11 Sandoz-Erfindungen Verwaltungsgesellschaft M.B.H. Novel xanthine derivatives
AT392968B (de) * 1987-01-30 1991-07-25 Sandoz Ag Neue xanthinderivate

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