AT392968B - Neue xanthinderivate - Google Patents

Description

AT 392 968 B

Die Erfindung betrifft neue Xanthinderivate, mit einer pharmazeudschen Anwendung, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die sie enthalten, und ihre Anwendung als Pharmazeutika.

Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel

worin

Ri Cj_4 Alkyl, C3.4 Alkenyl, oder (C3.5 Cycloalkyl)methyl R2 Cj.4 Alkyl, durch Hydroxy oder C1-4 Alkoxy substituiertes (Cj^ Alkyl)methyl oder eine Gruppe der Formel CH, ,(A) CH-CH«- R4 Wasserstoff, Hydroxymethyl, Methoxymethyl oder Ν,Ν-Dimethylcarbamoyloxymethyl und R5 Methoxy bedeuten,

Ry in der Stellung 2 oder 3 ist und Methoxy oder zusammen mit R5 3,4-Methylendioxy ist, und physiologisch hydrolysierbare und akzeptable Ester davon.

Die Alkyl- und Alkenylgruppen als Rj sowie die Alkylgruppen und die Alkoxy- und/oder Alkylreste der (Hydroxy- und Alkoxyalkyl)methylgruppen als R2 können jeweils verzweigt oder geradkettig sein. Die durch Hydroxy und Alkoxy substituierten Alkylmethylgruppen als R2 können mono-, di- oder polysubstituiert sein. Vorzugsweise sind sie monosubstituiert. Bevorzugte, durch Hydroxy oder Alkoxy substituierte Alkylmethylgruppen als R2 sind beispielsweise (Cj.3 Hydroxyalkyl)methyl und (Cj.4 Alkoxy-Cj.3- alkyl)methyl.

Falls Rj Alkenyl ist, ist die Doppelbindung vorzugsweise durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoff, an welchen es gebunden ist, getrennt.

In den Verbindungen der Formel I ist Rj zweckmäßig Methyl. Die folgenden Bedeutungen für R2 bis Ry sind bevorzugt, entweder einzeln, zusammen oder in jeder Kombination oder Unterkombination: 1. R2 ist C1-4 Alkyl, (C^ Hydroxyalkyl)methyl, (C^ Alkoxy-Cj.3 alkyl)methyl oder eine Gruppe der Formel A. Falls R2 (Cj.j Hydroxyalkyl)methyl ist, steht es vorzugsweise für 2*Hydroxyethyl. Falls R2 (Ci_4 Alkoxy-Cj.3 alkyl)methyl ist, steht es vorzugsweise für 2-(Cj_2 Alkoxy)ethyl, z. B. 2-Methoxy-ethyl. -2-

AT 392 968 B 2. R4 ist Wasserstoff, Hydroxymethyl, Methoxymethyl oder N,Ν-Dimethylcarbamoyloxymethy 1, speziell Hydroxymethyl oder Methoxymethyl; 3. R5 ist Methoxy. 4a Ry ist Methoxy. 4b. Rη steht in Stellung 3.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung stellen Verbindungen der Formel I, dar, worin

Rj Cj_4 Alkyl, C3.4 Alkenyl oder Cyclopropylmethyl R2 Cj_4 Alkyl, durch Hydroxy oder Alkoxy substituiertes (Cj.3 Alkyl)methyl oder eine Gruppe der Formel A und R4 Wasserstoff-, -CH2OH oder CH2OCH3 bedeuten und - Rj und R-y die für die Formel I angegebenen Bedeutungen haben, oder die physiologisch hydrolysierbaren und akzeptablen Ester davon.

Unter dem Ausdruck "physiologisch hydrolysierbare und akzeptable Ester" werden Ester verstanden, die unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbar sind, wobei eine Säure erhalten wird, welche zu keinen unerwünschten Nebeneffekten bei einer gewünschten Dosishöhe führt Diese Ester sind durch Acylierung von freien Hydroxygruppen in den Substituenten R2 und R4 abgeleitet Geeignete Ester umfassen z. B. Ester mit

Mono- und Dicarbonsäuren, die 2 bis 4 C-Atome enthalten, beispielsweise Ester von Verbindungen der Formel I, worin R2 Acetoxyethyl und/oder R4 Acetoxymethyl ist wie es der Fall für die Verbindungen der nachfolgenden Beispiele 12,13 und 16 ist

Die Verbindungen der Formel I und deren Ester, worin R4 nicht Wasserstoff bedeutet exisderen in S- und R-isomerer Form. Ähnlich, weisen Verbindungen der Formel I und ihre Ester, worin R j und/oder R2 ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch eine opüsche Isomerie auf. Die Erfindung umfaßt sowohl die einzelnen isomeren Formen als auch die Mischungen, z. B. razemische und diastereoisomere Mischungen.

Falls die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer isomeren Form, wie oben erwähnt, vorliegen, können die einzelnen Isomere nach bekannter Weise erhalten werden, beispielsweise durch Verwendung von optisch aktiven Ausgangsmaterialien, beispielsweise wie in den Beispielen 22 bis 25 beschrieben, oder durch Trennen von den ursprünglich erhaltenen Mischungen, z. B. den razemischen Mischungen. Bei der erfindungsgemäßen Verwendung von Verbindungen der Formel I, worin -CHR4- -CH(CH2OH)-, -CHiCH-yOCHj)- oder -CH[CH20-CO-N(CH3)2] bedeutet, und ihrer Ester, sind vor allem die Verbindungen und Ester, worin die Gruppe -CHR4-die Konfiguration R besitzt die R-Isomeren in reiner oder praktisch reiner Form oder Mischungen, z. B. Razemate, welche das R-Isomere enthalten, bevorzugt

In einer spezifischen Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel I, worin Rj, R2, R5 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben und -CHR4- (RJ-CHfCI^OH)-, (R^CHfC^OCHj)- oder (R>CH[CT20-C0-N(CH3)2]- bedeutet oder einen physiologisch hydrolysierbaren oder akzeptablen Ester davon.

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Ester, dadurch gekennzeichnet daß man a) zur Herstellung von ein freies Hydroxy enthaltenden Verbindungen der Formel I die Schutzgruppe in einem Derivat ein« Verbindung d« Formel I, worin die Hydroxygruppe geschützt ist entfernt oder b) eine V«bindungd« Formel

-3- *1

AT 392 968 B worin Rj und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z für eine austretende Gruppe, wie Chlor oder Brom, steht, mit einer Verbindung der Formel

.0Π) worin R4 bis Ry die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, wobei jede, in den Verbindungen der Formeln Π oder ΙΠ vorhandene Hydroxygruppe in freier oder geschätzter Form sein kann und, wenn nötig, die Verfahrensstufe a) ausfuhrt und gewünschtenfalls für den Fall, daß R4 für Hydroxymethyl steht, R4 durch Methylierung in Methoxymethyl überführt, oder c) Zur Herstellung eines physiologisch hydrolysierbaren und akzeptablen Esters einer Verbindung der Formel I, eine Verbindung der Formel I mit einer freien Hydroxygruppe mit einer geeigneten Säure oder einem Säurederivat verestert, wobei jede vorhandene Hydroxygruppe, die nicht zu verestem ist, gegebenenfalls in geschützter Form vorliegt, und, wenn nötig, die Verfahrensstufe a) durchführt, und gewünschtenfalls d) die optisch aktiven Isomere, ausgehend von Mischungen von solchen Isomeren, welche man gemäß Verfahrensstufe a), b) oder c) erhalten hat, trennt.

Der Verfahrensschritt a) kann nach für die Entfernung von Hydroxyschutzgruppen auf bekannten Methoden ausgeführt werden, z. B. können Benzylschutzgruppen durch Etherspaltung, beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwarteines Pd/Kohlenkatalysators, abgespalten werden.

Der Verfahrensschritt b) kann auf an sich allgemein bekannte Weise ausgeführt werden, beispielsweise durch Reaktion einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel ΙΠ bei einer Temperatur von ca. 20 bis 180 °C in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Verdünners, zweckmäßig in Gegenwart eines Säurebindemittels wie Triethylamin. Geeignete austretende Gruppen Z umfassen z. B. Halogen, insbesondere Chlor oder Brom.

Der Verfahrensschritt c) kann ebenfalls nach bekannten Methoden ausgeführt werden, z. B. durch Veresterung unter Verwendung eines geeigneten Säurehalogenids oder Säureanhydrids, zweckmäßig in Gegenwart eines Säurebindemittels wie Pyridin, beispielsweise bei einer Temperatur von 20 bis 100 °C.

Falls Hydroxygruppen in den Ausgangsmaterialien der Formel I, Π oder m vorhanden sind, welche zu unerwünschten Nebenreaktionen führen können, können diese in geschützter Form vorliegen. Geeignete Hydroxyschutzgruppen umfassen alle bekannten und üblicherweise in der Art verwendeten Gruppen, beispielsweise Benzyl. Solche Schutzgruppen werden dann nachträglich zu der definierten Hauptumsetzung gemäß Verfahrenstufe a) entfernt.

Die Verwendung von optisch aktiven Ausgangsmaterialien in den Verfahrensschritten a) bis c) führt direkt zu optisch aktiven Verbindungen der Formel I oder Estern davon. Im anderen Falle können einzelne optisch aktive Isomere von den ursprünglich erhaltenen Mischungen, beispielsweise von den Razematen und diastereoisomeren Mischungen, gemäß Verfahrensschritt d) unter Verwendung irgendeiner für die Trennung bekannten und üblicherweise gebrauchten Methode, gewonnen werden.

Die Ausgangsmaterialien der Formeln Π und m sind bekannt oder können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise im Falle der Verbindungen der Formel II durch 7N-Alkylierung von Theophyllin und seiner Analoga, worin der Substituent in Stellung 4 eine Bedeutung verschieden von Methyl hat, zur Einführung der gewünschten Gruppe R2·

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern sollen, ohne jedoch ihren Umfang einzuschränken, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. .4.

AT 392 968 B BEISEIEL1 8-[a-Hydroxymethyl-(3,4-dimethoxybenzylamino)]coffein [Formel I: Rj = ^2 = CH3; R4 = HOCH2-; R5 = -OCH3; R? = (3)-OCH3]. 5 g 8-Chlorcoffein und 5,6 g a-Hydroxymethyl-3,4-dimethoxybenzylamin werden zusammen mit 8 ml 5 Triethylamin in 200 ml Ethanol gelöst. Die Reaktionsmischung wird in einem Autoklaven während 76 Stunden in einem Ölbad unter Rühren auf 170° erhitzt. Anschließend wird die Mischung eingedampft und der Rückstand aus Ethanol kristallisiert. Die reine Titelverbindung wird nach weiterem Waschen mit Wasser erhalten.

Fp. = 217-218 eC.

Die folgenden Verbindungen der Formel I können, analog wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt werden: 10

Beispiel *1 r2 R4 R5 R7 Fp: 15 2 ch3- ch3- H ch3o- (3)CH30- 237-239 20 3 ch3- CH3CHCH2)2- H ch3o- (2)CH30- 147-149 4 ch2=ch-ch2- CH30-(CH2)2- H ch3o- (3)CH30- 116-117 25 5 ch2=ch-ch2- HO-(CH2)2- H ch3o- (3)CH30- 163-164 6 CH3- CH30-(CH2)2- H ch3o- (3)ch3o- 154-154.5 30 7 ch3- CH30-(CH2)2- ho-ch2- ch3o- (3)CH30- 139-140 35 8 ch3- HO-(CH2)2- ho-ch2- ch3o- (3)CH30- 192-193 9 ch3- HO-fCH^- H ch3o- (3)CH3o- 174-175 40 10 0-ch2. CH30-(CH2)2- H ch3o- (3)CH30- 130-131 11 ch3- CH30-(CH2)r ch3o-ch2- ch3o* (3)CH30- 106-109 45 12 ch3- CH30-(CH2)2- ch3-co-o-ch2- ch3o- (3)CH30* 140.5-141 50 13 CH2=CH-CH2- □>c«r ch3-co-o-ch2- ch3o- (3>ch3o- 113-114 14 CH2=CH-CH2- (!><%· H ch3o- (3)CH3o- 126-128 -5- 55

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Beispiel R1 % r4 R5 r7 Fp: 15 ch3- C>CHr H ch3o- (3x:h3o 200-201 16 ch3- CH3-C0-0-(CH2)2- H ch3o- (3)CH30- 162.5-163 17 V Q 1 L>CH2- H ch3o- (3)CH30- 139.5-141 18 CH2=CH-CH2- C>CHr hoch2* ch3o- (3)CH30- 113-115 19 ch3- HO-(CH2)2- ch3o-ch2- ch3o- (3)CH30- 147-149 20 ch3- |>ch2- hoch2- ch3o- (3)CH30- © 21 ch3- CH30-(CH2)2- (CHjJ^N-CO-O-CHj- CH30- (3)CH30- ©

Die Verbindungen der obigen Beispiele 12,13 und 16 werden durch Acetylierung der Verbindungen der Beispiele 7, 18 bzw. 9 unter Verwendung von Essigsäureanhydrid hergestellt. Die Reaktion wird in herkömmlicher Weise in Gegenwart von Pyridin und CH2CI2 als Lösungsmittel bei einer Temperatur von ca, 20° durchgeführt.

Die Verbindung des Beispiels 19 wird durch Debenzylierung der entsprechenden Verbindung, worin R2 in O-Benzyl geschützter Form vorliegt, hergestellt, wobei diese Verbindung selbst analog zu Beispiel 1 unter Verwendung von 7-Benzyloxyethyl-8-bromotheophylIin, anstelle von 8-Chlorcoffein, hergestellt wird. Die Entfernung der Benzylgruppe wird durch Hydrierung unter 1 bar, und bei 20° in Ethanol unter Verwendung eines 10 % Pd/C Katalysators ausgeführt. © Fp. des R-Isomers = 165 -166°, [a]2® = +30° (c = 1,1 in CH3OH). © Fp. des R-Isomers = 54 - 56°, [a]20 = +23° (c = 1,1 in CH2C12).

Das R-Isomere des Beispiels 20 wird unter Verwendung von R-(a-Hydroxymethyl-3,4-dimethoxybenzyl)amin als Ausgangsmaterial, wie nachfolgend für Beispiel 22 beschrieben, hergestellt. Das R-Isomere von Beispiel 21 wird, ausgehend von dem Produkt aus dem nachfolgenden Beispiel 22, durch Umsetzung mit Dimethylcarbonylchlorid in Dioxan als Lösungsmittel in Gegenwart von Natriumhydrid bei einer Temperatur von ca. 20° gewonnen.

Die folgenden Verbindungen der Formel Ib können, analog wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt werden, wobei im Falle der Verbindungen der Beispiele 22 und 23 die angegebenen optisch aktiven Ausgangsmaterialien eingesetzt werden, im Falle der Verbindungen der Beispiele 24 und 25 die Verbindungen aus den Beispielen 22 und 23 einer Phasentransferalkylierung unterworfen werden. -6-

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BEISPIEL *4 KONFIGU RATION AM* Fp: [a]20D(c = inCH2Cl2) 22 HOCHr R 129-130 +15.3 (1) 23 hoch2- S 129-130 - 16.0(1) 24 ch3o-ch2- R 104-105 + 55.7 (1.05) 25 ch3o-ch2- S 104-105 - 56.5(1.01)

Aasgangsmaterialien für Beispiele 22 und 23 8-Brom-(2-methoxyethyl)theophyllin mit: 22. R-(a-HydFOxymethyl-3,4-dimethoxybenzyl)amin 23. S-(a-Hydroxymethyl-3,4-dimethoxybenzyl)amin H^.üun£.dg-Y?r.bind.uiigftpji£r.Sgispi?l9 24 und 25 5 g NaOH werden in 10 ml Wasser gelöst und bei Raumtemperatur mit 0,7 ml Benzyltrimethyl-ammoniumhydroxid versetzt. 1,1 g einer Verbindung aus Beispiel 22 oder 23 werden in 15 ml Dichlormethan gelöst. Die 2 Phasen werden unter kräftigem Rühren gemischt und anschließend wird 1 ml Dimethylsulfat tropfenweise während 8 Stunden zugesetzt. Es wird während 20 Stunden weitergerührt, die erhaltene Mischung mit Dichlormethan verdünnt, getrennt und die organische Phase mit verdünnter Weinsäure extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Das so erhaltene Produkt wird dann chromatographisch unter Verwendung von Kieselgel mitEthylacetat/1 % Methanol als Elutionsmittel gereinigt

Erfindungsgemäß sind die Isomere der obigen Beispiele 22 und 24 gegenüber den Isomeren aus Beispiel 23 und 25 bevorzugt; sie weisen eine höhere Aktivität auf, wie es in Tiermodellen, wie nachfolgend beschrieben, gezeigt wird.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Ester besitzen eine bronchodilatorische und antiasthmatische Wirkung, wie es in Standardtestmodellen, beispielsweise wie folgt gezeigt wird: -7-

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Beispiel A: Bronchodilatierende Wirkung 1. Bronchospasmolytische Wirkung in vitro 1.1. Isolierte Meerschweinchen-Trachea

Von frisch getöteten Meerschweinchen wird die Trachea entnommen und quer in Ringe von etwa 2 mm Breite geschnitten. Die einzelnen Ringe ordnet man übereinander auf Trägem aus rostfreiem Stahl, wobei einer am Boden eines Organbads befestigt, der andere mit einem Spannungs-Umwandler verbunden wird. Die Ringe bringt man in ein Bad von modifizierter Tyrode-Lösung bei 37 °C und begast mit einer Mischung von O2 und CO2 im

Volumenverhältnis 95:5.

Die auf diese Weise präparierten Ringe entwickeln, wenn sie mit 1 g vorbelastet werden, einen Eigentonus und relaxieren - nachdem der Gleichgewichtszustand erreicht ist - auf die Zugabe von spasmolytisch wirkenden

Substanzen hin. Der Spasmus kann durch Zugabe von Carbachol (10'^ M) oder Histamin (10~* M) verstärkt werden. Um die spasmolytische Wirkung zu bestimmen, werden die Prüfimgssubstanzen in physiologischer Kochsalzlösung gelöst und in steigender Konzentration in Abständen von 5 Minuten dem Organbad hinzugefügt, um eine Konzentrations-Wirkungskurve zu erhalten.

In dem oben beschriebenen Versuchsmodell bewirken die Verbindungen der Erfindung und ihre Ester eine konzentrationsabhängige Relaxation der Meerschweinchen-Trachea-Ringe, unabhängig vom Spasmogen in Konzentrationen von 5 x 10'1 bis etwa 10'J M, jedoch abhängig vom Grandtonus. Bei Anwesenheit von Carbachol liegt die Konzentration im Bereich von etwa 1.5 x 10'^ M bis etwa 10"^ M und bei Anwesenheit von Histamin im Bereich von etwa 10'^ bis etwa 10'^ M. 1.2. Isolierte menschliche Bronchien:

Aus menschlichem Lungengewebe, das von Patienten mit Bronchialkarzinomen reseziert wurde, werden Ringe von Bronchien (Breite ca. 2 mm) so präpariert, daß sie weitgehend frei sind von erkranktem Gewebe. Aktivitäten werden bestimmt, indem man die unter Beispiel A. 1.1. beschriebene Methodologie verwendet.

In diesem Versuchsmodell bewirken die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Ester konzentrationsabhängige Relaxation der menschlichen Bronchienringe unabhängig vom Spasmogen in Konzentrationen von etwa 10"^ bis etwa 10"^ M. 2. Bronchodilatierende Wiikung in vivo 2.1. Hemmung des Bronchospasmus:

Meerschweinchen werden mit Pentobarbital (30 mg/kg i. p.) und Phenobarbital (100 mg/kg i. p.) narkotisiert und mittels einer Trachea-Kanüle beatmet (10 ml/kg, 1 Hz). Die Atmung wird entweder durch einen Druck-Umwandler, der den Luftfluß mißt (Konzett-Roessier-Modell), oder mittels einer Fleisch'en-Düse mit Hilfe eine Luftfluß-Umwandlers in Übereinstimmung mit dem Einatmungslauf aufgezeichnet

Wenn der Atemfluß gemessen wird, werden gleichzeitige Druckänderungen im Thorax direkt mittels eines intrathorakalen Trokars aufgezeichnet, was die Darstellung von Druckunterschieden relativ zur Trachea erlaubt Aus diesen Werten können Widerstand und Compliance für jeden Atemzug berechnet werden.

Intravenöse Bolus Injektion von Bombesin (etwa 500 μg/kg) verursacht einen erhöhten Atemwegswiderstand, der über eine Zeit von einigen Minuten hält Die Fähigkeit von Testsubstanzen, bei iv. Verabreichung diese Reaktion auf dem Höhepunkt des Bombesin-verursachten Bronchospasmus aufzuheben, dient als Maß für die Wirksamkeit, einen bestehenden Bronchospasmus zu lösen.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Ester in diesem Versuchsmodell eine dosisabhängige Aufhebung des Bronchospasmus in Dosen von etwa 0.01 bis etwa 1.0 mg/kg i. v. bewirken. 2.2. Hemmung der Bronchokonstriktion nach Inhalation 10 Minuten bevor man wache Meerschweinchen einem 0.3 %igen Spray von Acetylcholin aussetzt, läßt man die Tiere die zu prüfende Substanz oder Placebo (Träger) inhalieren. Die Test-Substanz wird als Aerosol von einem entsprechenden Präparat in Konzentrationen von 1 mg/ml bis 0.001 mg/ml verabreicht

Als Maß für die bronchodilatierende Wirkung gilt die Verlängerung der Zeit bis zum Eintreten des Kollaps bei behandelten Tieren im Vergleich zu der Placebogruppe.

Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und ihren Estern »reicht man im obigen Versuchsmodell einen nachweisbaren Schutz gegen Bronchospasmen, wenn man 1 ml der oben angegebenen Konzentrationen in die Kammer einführt. -8-

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Beispiel B: Unterdrückung der Hvoerreaktivität der Luftwege 1. Sensibilisierte Tiere

An narkotisierten Meerschweinchen werden Widerstand und Compliance der Luftwege, wie im obigen Beispiel A. 2.1. beschrieben, aufgezeichnet. Intravenöse Injektion von Histamin (1 - 1.8 pgfcg) wird benützt, um die Empfindlichkeit der Luftwege zu bestimmen. Durch i. v.-Injektion eines vorgeformten Immunokomplexes (Rinder-Y-Globulin/Anti-Rinder-y-Globulin) wird eine allergische Reaktion ausgelöst; dabei benutzt man eine Dosis, die knapp ausreicht, um bereits bei der ersten Injektion einen Bronchospasmus hervorzurufen. Diese Dosis des Immunkomplexes wird in regelmäßigen Intervallen von 10 Minuten wiederholt gegeben.

Nach der letzten Dosis des Immunkomplexes wird das Dosis/Wirkungsverhältnis von Histamin erneut bestimmt In so behandelten Tieren wird das Auftreten einer Überempfindlichkeit der Luftwege regelmäßig beobachtet

Bei Vorbehandlung der Tiere mit den erfmdungsgemäßen Verbindungen und ihren Estern in Dosen von etwa 0.03 bis etwa 3.0 mg/kg i. v. sieht man eine Unterdrückung des induzierten Atemwegwiderstandes verglichen mit nicht vorbehandelten Kontrolltieren. 2. Mit PAF behandelte Tiere

Meerschweinchen werden narkotisiert und für die Aufzeichnung der Lungenfunktionen präpariert, wie oben unter Beispiel A. 2. 1. beschrieben. Intravenöse Injektion von Histamin erzeugt eine Empfindlichkeit der Luftwege gegenüber Spasmogenen. Nach der Infusion von PAF (platelet activating factor) während einer Stunde (Gesamtdosis 600 ng/kg) zeigt die wiederholte Injektion von Histamin die Entwicklung einer Überempfindlichkeit dar Luftwege, die einfach ausgedrückt werden kann als Differenz der gepaarten Amplituden vor und nach der PAF-Behandlung.

Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihrer Ester als Infusion während der PAF-Behandlung in Dosen von etwa 0.1 bis etwa 20 mg/kg i. v. unterdrückt die Ausbildung einer Hyperreaktivität der Luftwege.

Beispiel C: Einfluß auf die Akkumulation der Eosinophilen

Die Wirkung von Testsubstanzen kann zweckmäßigerweise durch Messung des Einflusses auf die PAF-bedingte Akkumulation von Eosinophilen in der Bauchhöhle des Meerschweinches in vivo bestimmt werden. In der Bauchhöhle von Meerschweinchen findet sich eine beträchtliche ständige Population von Eosinophilen (bis 40 %). Die Ansammlung von Eosinophilen in der Bauchhöhle nach Injektion von PAF i. p. in Dosen von 10 μg/kg dient im Vergleich mit Kontrolltieren dazu, den Einfluß von Testsubstanzen auf die Eosinophilenansammlung festzustellen.

Um die Eosinophilenakkumulation zu bestimmen, erhalten die Tiere 10 μg/kg PAF i. p., zwei Tage bevor sie getötet werden. Abstriche aus der Bauchhöhle werden präpariert und nach Fixierung mit 95 %igem Methanol nach Leishman angefärbt. Für jede Bestimmung werden mindestens 500 weiße Zellen differenziert. Die Prüfsubstanzen werden 4 Tage vor dem Töten der Tiere mittels Minipumpen s. c. appliziert

Nach Verabreichung von den erfindungsgemäßen Verbindungen und ihren Estern im obigen Versuchsmodell in Dosen von etwa 0.1 bis etwa 10.0 mg/kg/Tag s. c. einige Tage vor der Tötung der Tiere und bei Verwendung von nicht mit PAF behandelten Tieren kann man eine Abnahme der Eosinophilenpopulation im Vergleich mit unbehandelten Kontrolltieren beobachten.

Da die erfmdungsgemäßen Verbindungen und ihre Ester bronchospasmolytische Wirkung besitzen, eignen sie sich zur Anwendung als Bronchodilatoren, z. B. zur Behandlung, bzw. zur symptomatischen Behandlung obstruktiver oder entzündlicher Erkrankungen der Luftwege, z. B. Asthma, Staublungen oder Bronchitis.

Auf Grund ihrer Fähigkeit a) die akute Reaktion zu hemmen, die in hypersensitiven Individuen auf Allergenchallenge oder sonstige Reize erfolgt z. B. die Hyperreaktivität und Luftwegobstruktion, die auf Reizung durch PAF erfolgt b) die Entwicklung einer Überempfindlichkeit der Luftwege zu unterdrücken, die sich nach Reizungen wie unter a) einstellt und c) zur Verringerung basaler oder sich entwickelnder Luftweg-Hyperreaktivität - wie mittels der unter B beschriebenen Testmethoden gezeigt wurde - sind die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Ester zur prophylaktischen Behandlung obstruktiver und entzündlicher Erkrankungen der Luftwege, z. B. zur prophylaktischen Behandlung von Staublungen und insbesondere zur Behandlung von Asthma geeignet

Zur weiteren Diskussion der Relevanz von a), b) und c) oben und der Beziehung zur prophylaktischen -9-

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Behandlung entzündlich» Erkrankungen der Luftwege, siehe z. B. Altounyan, Clin. Allergy (supp.) 10,481489 (1980); Morley et al., Lancet ii, 1142-1144 (1984); Mazzoni et al., J. Physiol., 365.107 P (1985); Traietti et al., Respiration, 4&, 62-63 (1984); Taytard et al., Am. Rev. Respiratory Disease, 134. 983-985 (1986); Szezeklik et al., Thrombosis and Hematosis, 50,283-287 (1986); Basran et al., Clin. Allergy, M, 75-79 (1984); Karlsson et al., Brit. J. Clin. Pharmacol. 22» 371-374 (1985); and Mazzoni et al., Brit. J. Pharmacol., £0» 571P (1985).

Als Bronchodilatoren können die »findungsgemäßen Verbindungen und ihre Ester verwendet werden, um bronchokonstriktorische Anfälle, die als Folge obstruktiver oder entzündlicher Erkrankungen der Luftwege auftreten, aufzuheben od» einzuschränken, z. B. bei Asthma (symptomatische Behandlung). Als prophylaktische Wirkstoffe können die erfindungsgemäßen V»bindungen und ihre Ester bei fortgesetzter Verabreichung dazu benutzt w»den, im voraus Schutz gegen das Auftreten bronchokonstriktorischer Anfälle zu »zielen, die als Folge obstruktiver od» entzündlicher Erkrankungen der Luftwege - z. B. Asthma - oder zur Kontrolle, Begrenzung od» Aufhebung des Grundzustands solcher Krankheiten, z. B. zur Kontrolle, Begrenzung oder Aufhebung der grundlegenden Ursachen von Asthma und Asthmaanfall. Die Wörter "Behandlung" und "behandeln", wie sie durchwegs in der vorliegenden Beschreibung und den vorliegenden Ansprüchen verwendet werden, sind dah» so zu versteh»i, daß sie sowohl die prophylaktische sowie die symptomatische Weise einschließen, wenn sie nicht anderweitig spezifiziert werden.

In Übereinstimmung mit dem Vorstehenden gestattet die vorliegende Erfindung; 1. Eine Methode zur Behandlung von obstruktiven od» entzündlichen Erkrankungen d» Luftwege in einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, wobei diese Methode die Verabreichung ein» wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen V»bindung der Formel I oder eines physiologisch hydrolysi»baren und akzeptablen Esters davon an den genannten Patienten umfaßt, beispielsweise: la. Eine Methode zur Bronchodilatationserzeugung in einem Patienten, der es benötigt (beispielsweise ein Patient, der obstruktive oder entzündliche Erkrankungen der Luftwege oder Obstruktion der Luftwege einschließlich chronischer oder akuter Obstruktion aufweist, wie sie beispielsweise in der Symptomatologie der Krankheiten, Störungen und Zustände, wie hier beschrieben, Vorkommen), wobei diese Methode die Verabreichung einer bronchodilati»end-wirksamen Menge ein» erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I od» eines physiologisch hydrolysierbaren und akzeptablen Esters davon an d»i genannten Patienten umfaßt, oder lb. Eine Methode zur prophylaktischen Behandlung von obstruktiven oder insbesondere entzündlichen Erkrankungen der Luftwege (z. B. im voraus schützende Behandlung akuter Luftwegobstruktion, beispielsweise Bronchospasmus, wie sie z. B. in d» Symptomatologie d» Krankheiten, Störungen oder Zustände, wie hi» beschrieben, Vorkommen) in einem Patienten, d» es benötigt, wobei diese Methode die Verabreichung einer prophylaktisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I oder eines physiologisch hydrolysierbaren und akzeptablen Esters davon an den genannten Patienten umfaßt. 2. Die Anwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I oder eines physiologisch hydrolysierbaren und akzeptablen Esters davon als Pharmazeutikum, beispielsweise für die Behandlung einer obstruktiven od» entzündlichen Erkrankung d» Luftwege, z. B. zur Anwendung in ein» Methode wie oben unter 1, la oder lb definiert

Die Methode der vorliegenden Erfindung, wie sie unter 1 bis lb ob»i definiert ist, ist insbesondere zur Behandlung von Asthma jeden Typs und jeder Genese anwendbar. Sie ist gegen beide Formen anwendbar, gegen Intrinsic - und insbesondere gegen Extrinsic-Asthma. Sie ist ganz besonders geeignet zur Behandlung des allergischen Asthma, ob atopisch (d. h. IgE-gesteuert) od» nicht atopisch, ebenso zur Behandlung von Bronchial-Asthma, "thymic Asthma", durch Übung hervorgerufenem Asthma, beruflich bedingtem Asthma, Asthma nach bakteriellen Infektionen sowie anderer nichtallergisch» Asthmaarten. Die Behandlung des Asthmas umfaßt auch die Behandlung von Patienten, die jüng» sind als 4-5 Jahre, die "wheezing" Symptome zeigen, insbesondere nachts, und die unter der Diagnose "wheezy infants" eine bekannte Patientengruppe bilden, von großer medizinisch» Bedeutung sind und die nun genauer als "beginnende oder Friihphasen-Asthmatik»" bezeichnet werden. (D» Einfachkeit halber wird dieser spezielle asthmatische Zustand im folgenden als "Wheezy-Infant-Syndrom" bezeichnet).

Die vorliegende Erfindung sieht dah» in ein» Reihe von besonderen Ausführungsformen die Behandlung von Asthma, insbesondere allergischem Asthma (z. B. allergisch atopischem Asthma), Übungs-bedingtem Asthma und "wheezy-infant syndrom" einschließlich die symptomatische Behandlung von Asthma (z. B. bronchodilatierende Behandlung einer Asthmaverschlimmerung od» eines Asthmaanfalls), ebenso wie die prophylaktische Behandlung von Asthma (z. B. prophylaktische Behandlung der Verschlimmerung der -10-

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Erkrankung oder des Asthmaanfalls) vor, welche darin besteht, daß man eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I oder einen physiologisch hydiolysierbaien und akzeptablen Ester davon verwendet oder verabreicht.

Die oben unter 1 bis lb beschriebene Methode der vorliegenden Erfindung ist auch zur Behandlung von Staublungen (einer entzündlichen, meistens berufsbedingten Erkrankung der Lungen, häufig begleitet von einer Verengung der Luftwege, chronisch oder akut, und verursacht durch wiederholte Inhalation von Staub) jeden Typs oder jeder Genese anwendbar, einschließlich z. B. Aluminosis, Anthracosis, Asbestosis, Chalicosis, Ptilosis, Siderosis, Silicosis, Tabacosis und insbesondere Byssinosis.

In einer weiteren Reihe von besonderen Ausfuhrungsformen gestattet die vorliegende Erfindung die Behandlung von Staublungen, insbesondere von Byssinosis, einschließlich symptomatischer Behandlung von Obstruktionen der Luftwege (z. B. bronchodilatierende Behandlung von akuten oder chronischen Obstruktionen der Luftwege wie Dyspnoe oder Bronchospasmus), die damit Zusammenhängen, sowie auch prophylaktische Behandlung von Obstruktionen der Luftwege (z. B. präventive Behandlung akuter Obstruktionen der Luftwege, z. B. Bronchospasmus), die damit Zusammenhängen, die darin besteht, daß man eine eifmdungsgemäße Verbindung der Formel I oder einen physiologisch hydrolysierbaren und akzeptablen Ester derselben verwendet oder verabreicht.

Die Methode der vorliegenden Erfindung, wie sie unter 1 oder insbesondere unter la oben beschrieben ist, kann auch zur Behandlung von Bronchitis oder insbesondere zur Behandlung von chronischen oder akuten Obstruktionen der Luftwege verwendet werden, z. B. Dyspnoe, die damit zusammenhängt. In dieser Hinsicht ist die vorliegende Erfindung zur Behandlung von Bronchitis jeden Typs und jeder Genese verwendbar, einschließlich z. B. akuter Bronchitis, arachidischer Bronchitis, catarrhaler Bronchitis, chronischer Bronchitis, croupus Bronchitis, phthinoider Bronchitis usw.

In einer weiteren Reihe besonderer Ausführungsformen gestattet die vorliegende Erfindung die Behandlung von Bronchitis, oder, ganz speziell, die symptomatische Behandlung von Obstruktionen der Luftwege (z. B. bronchodilatierende Behandlung von akuten oder chronischen Obstruktionen der Luftwege oder Dyspnoe), die damit zusammenhängt, die darin besteht, daß man eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I oder einen physiologisch hydrolysierbaren und akzeptablen Ester derselben verwendet oder verabreicht.

Hinsichtlich der Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihrer Ester, die Akkumulation von Eosinophilen zu unterdrücken, wie in den Versuchsmodellen in Beispiel C gezeigt werden kann, gestattet die vorliegende Erfindung auch: 3. Eine Methode, um die Ansammlung und/oder Aktivierung von Eosinophilen zu unterdrücken, z. B. um Krankheiten zu behandeln, die dadurch gekennzeichnet sind, oder deren Aetiologie in der krankhaften Akkumulation und/oder Aktivierung von Eosinophilen besteht, in einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, wobei diese Methode die Verabreichung einer wirksamen Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I oder eines physiologisch hydrolysierbaren und akzeptablen Esters derselben an den genannten Patienten umfaßt 4. Die Anwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I oder eines physiologisch hydrolysierbaren und verträglichen Esters davon in einer Methode wie unter 3 beschrieben.

Krankheiten, wie sie unter 3 oben definiert wurden, schließen insbesondere Hypereosinophilie und eosinophilen-bedingte Störungen ein.

Hypereosinophilie ist ein bestimmter Zustand oder Status verschiedener Aetiologien, charakterisiert durch chronische, krankhafte Anwesenheit von Eosinophilen in den Körpergeweben im allgemeinen. Die eosinophilen-bedingten Störungen umfassen eine bestimmte und ausführlich dokumentierte Gruppe von Indikationen, die gewöhnlich zusammen mit anderen, primären Krankheiten oder Zuständen Vorkommen. Für ausführlichere Angaben siehe z. B. Schatz et al., Medical Clinics of North America, £5., (5), 1055*1071 (1981) und Ottersen et al., "Allergy, Principles and Practice", Eds. E. Middleton, C. Reed and S. Ellis, 584-632, (1987). Diese Autoren schließen eosinophilen-bedingte Störungen der Luftwege (wobei krankhafte Infiltration der pulmonaren Gewebe durch Eosinophilen beteiligt ist) wie auch anderer Organe und Gewebe einschließlich z. B. der Haut, Augen, Nase und des gastro-intestinalen- und Hamtraktes ein.

Eosinophilen-bedingte Störungen, auf welche die vorliegende Erfindung anwendbar ist, schließ«! diejenigen ein, die Atopy oder atopische Reaktionen im allgemeinen begleiten (z. B. atopische Zustände wie Rhinitis, Conjunctivitis usw. wie unten angegeben) genauso wie nichtatopische eosinophilen-bedingte Störungen.

Störungen der Luftwege, auf welche die vorliegende Erfindung anwendbar ist, schließen Hypereosinophilie ebenso ein wie, z. B. eosinophilen-bedingte Störungen der Luftwege, welche das Löffler Syndrom, eosinophile Pneumonie, parasitären (insbesondere Metazoen) Befall, (einschließlich tropischer Eosinophilie), bronchopulmonale AspergiUosis, Polyarteritis nodosa (einschließlich Churg-Strauss Syndrom) begleiten oder darauf folgen, wie auch durch Arzneimittelreaktionen ausgelöste eosinophilen-bedingte Störungen der Luftwege.

Andere eosinophilen-bedingte Störungen, auf welche die vorliegende Erfindung anwendbar ist, beinhalten Eosinophilie, die nachstehende Erkrankungen begleitet oder darauf folgt: eosinophile Gastroenteritis, Heiner Syndrom, atopische Dermatitis, Urticaria, Angioderma (allergisch, wiederkehrend oder anhaltend), Ichthyosis, -11-

AT 392 968 B exfoliative Dermatitis oder Pityriasis rubra, Urticaria pigmentosa oder mastocytoma, toxische epidermale Necrolysis (Arznei-bedingt), Dermatitis herpetiformis, allergische Rhinitis, hyperplastische Sinusitis, interstitiale Nephritis (Arznei-bedingt), interstitiale Cystitis, choleostatische Hepatotoxizität (Arznei-bedingt), allergische Conjunctivitis, vemale Conjunctivitis, eosinophile Fascitis, Hypersensitivität angiitis, seröse Myocarditis oder endomyocardiale Fibrosis, WiscoU-Aldrich Syndrom, selektive IgA Defizienz mit Atopie, eosinophile Leukämie und eosinophiles Granulom.

Wie man sieht, ist die vorliegende Erfindung in oster Linie auf die Behandlung von Hypoeosinophilie oder eosinophilen-bedingten Störungen als solchen gerichtet. Wo jedoch eosinophilen-bedingte Störungen eine Begleitoscheinung do Atopy sind, z. B. bei jeder der atopischen Krankheiten oder Zustände, die im einzelnen weiter oben aufgezählt wurden, einschließlich atopischer oder allergischer Formen von Domatitis, Urticaria, Angioderma, Rhinitis, Conjuctivitis und gastrointestinalen Allogien, kann die vorliegende Erfindung genauso zur Behandlung eosinophilen-bedingter Störungen als integrale oder grundlegende Komponente davon anwendbar sein.

Die vorliegende Erfindung bietet daher auch Möglichkeiten zur Behandlung (z. B. symptomatischer oder prophylaktischo Behandlung) von Atopy, einschließlich jeder der aufgezählten atopischen Krankheiten oder Zustände als solchen. Andererseits werden bei der Behandlung eosinophilen-bedingter Störungen, die nichtatopische Krankheiten oder Zustände begleiten, die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Ester gewöhnlich zusammen mit anderen Medikamenten gegeben, die zur Behandlung dieser Krankheiten odo Zustände benötigt woden, mit denen die Eosinophilie zusammenhängt.

So wird, z. B. bei der Behandlung von Eosinophilie als Folge parasitärer Infektion die Anwendung im allgemein»! zusammen mit anderer antiparasitärer Chemotherapie erfolgen.

Wenn die »findungsgemäßen Verbindungen und ihre Ester angewendet werden, um gemäß den Methoden in dieser Erfindung eosinophilenbedingte Störungen der Luftwege zu behandeln, z. B. zur Behandlung von Hypereosinophilie der Lungen oder zur Behandlung von pulmonaler Eosinophilie im Zusammenhang mit eosinophiler Pneumonie, und die Störung von Symptomen von Obstruktion der Luftwege begleitet ist, dann können die Verbindungen entweder als symptomatische oder als prophylaktische Therapie angewendet werden, d. h., entweder um die Obstruktion zu mildem oder aufzuheben oder um voraus Schutz zu gewähren gegen ihr Auftreten. Gewöhnlich jedoch werden die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Ester symptomatisch angewandt werden, d. h„ als Mittel zur Behandlung von Hypereosinophilie oder eosinophilen-bedingten Störungen im Sinne der Methoden, die unter 3 oben angegeben sind. hi ein»- weiteren Reihe von besonderen Ausfuhrungsformen gestattet die vorliegende Erfindung: i) Die Behandlung von Hypereosinophilie und von eosinophilen-bedingten Störungen, einschließlich die Behandlung in Übereinstimmung mit den Methoden, die unter 3 oben beschrieben sind, einschließlich, im Falle von eosinophilen-bedingten Störungen der Luftwege, zusammen mit Obstruktion der Luftwege, symptomatische Behandlung der Obstruktion der Luftwege (d. h. bronchodilatierende Behandlung akuter oder chronischer Luftwegsobstruktionen, d. h. Dyspnoe oder Bronchospasmus) und prophylaktische Behandlung von Luftwegsobstruktion (d. h. im voraus schützende Behandlung akuter Luftwegsobstruktion, z. B. Bronchospasmus) die darauf zurückzuführen sind, wobei diese Behandlung darin besteht, eine »findungsgemäße Verbindung der Formel I oder einen physiologisch hydrolysierbaren und verträglichen Ester davon zu benutzen oder zu verabreichen. ii) Die Behandlung von Atopie, z. B. die Behandlung von irgendeiner der atopischen Krankheiten oder Zustände, die verursacht oder verbunden sind mit eosinophilen-bedingten Störungen wie hier schon oben ausgeführt wurde, wobei diese Behandlung darin besteht, eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I oder einen physiologisch hydrolysierbaren und verträglichen Ester davon zu benutzen oder zu verabreichen. Für die oben erwähnten Anwendungen, insbesondere für die symptomatische und/oder prophylaktische Behandlung von obstruktiven oder entzündlichen Erkrankungen der Luftwege, beispielsweise Asthma, liegt eine indizierte tägliche Dosis für orale Verabreichung im Bereich von ca. 50 bis ca. 500 mg, insbesondere von ca. 100-300 mg täglich, die zweckmäßig in geteilten Dosen 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform verabreicht wird. Für orale Verabreichung geeignete Einheitsdosen betragen von ca. 12 bis ca. 500, insbesondere von ca. 25 bis ca. 150 oder 300 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines Esters, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünner oder Träger dafür.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Ester der Erfindung können in gleicher Weise wie bekannte Standardverbindungen, z. B. Theophyllin, für die angegebenen Indikationen, z. B. peroral in oralen Einheitsdosisformen, z. B. in Form von Tabletten oder Kapseln, verabreicht werden. Sie weisen, verglichen mit anderen klinisch verwendeten bronchodilatierenden Arzneisubstanzen auf Basis von Xanthin, beispielsweise Theophyllin oder Aminotheophyllin, einen niedrigen Grad von Nebenwirkungen, wie Psychostimulation, auf.

In Übereinstimmung mit dem Vorstehenden, umfaßt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I oder einen physiologisch -12-

Claims (11)

1. AT 392 968 B hydrolysierbaren und akzeptablen Ester davon, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünner oder Träger dafür. PATENTANSPRÜCHE 1. Neue Xanthinderivate der Formel 0 R2

   worin Rj Cj_4 Alkyl, Alkenyl, oder (C3.5 Cycloalkyl)methyl R2 Cj.4 Alkyl, durch Hydroxy oder Alkoxy substituiertes (Cj.3 Alkyl)methyl oder eine Gruppe der Formel

   R4 Wasserstoff, Hydroxymethyl, Methoxymethyl oder Ν,Ν-Dimethylcarbamoyloxyrnethyl und R5 Methoxy bedeuten, Ry in der Stellung 2 oder 3 ist und Methoxy oder, zusammen mit R5,3,4-Methylendioxy ist, und physiologisch hydrolysierbare und akzeptable Ester davon.
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Rj CM Alkyl, C3.4 Alkenyl oder Cyclopropylmethyl, R2 ^1-4 durch Hydroxy oder Alkoxy substiüiiertes (Cj.3 Alkyl)methyl oder eine Gruppe der Formel A und R4 Wasserstoff, -CH2OH oder -CH2OCH3 bedeuten und R5 und R7 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder die physiologisch hydrolysierbaren und akzeptablen Ester davon. -13- AT 392 968 B
3. 3. Verbindungen nach Anspruch 2, worin Rj und R7 für OCH3 stehen und Ry in 3-Stellung steht, und a) Rj für CH3-, R4 für Wasserstoff und R2 für CH3-, CH30-(CH2)2·, HO-(CH2)2-, | " ~^-CH2 -, oder CHyCCXMCH^-, oder ^ b) Rj für CH2=CH-CH2-, R4 für Wasserstoff und R2 für CH30-(CH2)2-, HO-(CH2)2- oder | ^--CH2-, oder c) R j für ^>—CH2-, R4 für Wasserstoff und R2 für CH30-(CH2)2-, oder [ oder d) Rj für CH3-, R4 für HO-CH2- und R2 für CH3- oder HO-(CH2)2-, oder e) R j für CH3-, R4 für CH30-CH2- und R2 für HCHCH^-, oder f) Rj für CH3-, R4 für CH3-C0-0-CH2- und R2 für CH30-(CH2)2-, oder g) R1fiirCH2=CH-CH2-,R2fÜr |~~ und R4 für CHrCO-Q-CHr oder HO-CH2-steht; oder worin Rj und Ry für OCH3 stehen und Ry in 2-Stellung ist, und h) Rj für CH3-, R2 für CH30-(CH2)2- und R4 für Wasserstoff steht.
4. 4. Eine Verbindung nach Anspruch 2, worin Rj CH3,R2CH30-(CH2)2-, R4 HO-CH2-, Rj CH30- und Ry CH30 in 3-Stellung bedeuten.
5. 5. Eine Verbindung nach Anspruch 2, worin R4 CH30-CH2 ist und R j, R2, Rj und Ry die im Anspruch 4 angegebenen Bedeutungen haben.
6. 6. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Rj CH3-,R5CH3-0- Ry CH30- in 3-Stellung und entweder R2 ^>-CH2- und R4 HO-CH2- ist oder R2 CH30-(CH2)2- und R4 (CH3)2N-C0-0-CH2-bedeutet
7. 7. Verbindungen nxh einem der Ansprüche 1 bis 6, worin -CHR4- für (R)-CH(CH2OH)-, (R)-CH(CH20-CH3)-oder (R)-CH[Qi2-0-C0-N(Qi3)2] steht, und physiologisch hydrolysieibare und akzeptable Ester davon.
8. 8. Verbindungen nach Anspruch 7, welche das R-Isomere einer Verbindung gemäß Anspruch 4 oder 5 sind.
9. 9. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung oder einen Ester, wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 beansprucht, zusammen mit einem pharmazeutisch-verträglichen Träg»- oder Verdünner dafür.
10. 10. Eine Verbindung oder ein Ester, wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 beansprucht, zur Anwendung als Pharmazeudkum, beispielsweise zur Anwendung für die Behandlung von obstruktiven oder entzündlichen Erkrankungen der Luftwege, speziell für die Behandlung von Asthma, Staublungen oder Bronchitis, oder für die Unterdrückung von Eosinophilen Ansammlung und/oder Aktivierung, beispielsweise für die Behandlung von Krankheiten, die dadurch gekennzeichnet sind oder deren Aetiologie in der krankhaften Akkumulation und/oder Aktivierung von Eosinophilen besteht, z. B. für die Behandlung von Hypereosinophilie oder von eosinophilen-bedingten Störungen, oder für die Behandlung von Atopy. -14- AT 392 968 B
11. 11. Verfahren zur Herstellung neuer Xanthinderivate der Formel I oder eines Esters davon, wie im Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man a) zur Herstellung von ein freies Hydroxy enthaltenden, Verbindungen der Formel I die Schutzgruppe in einem S Derivat einer Verbindung der Förmel I, worin die Hydroxygruppe geschützt ist, entfernt, oder b) eine Verbindung der Formel 10

    15 20 *1 25 worin Rj und R2 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Z für eine austretende Gruppe, wie Chlor oder Brom, steht, mit einer Verbindung der Formel

    45 worin R4 bis R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, wobei jede, in den Verbindungen der Formeln Π oder ΙΠ vorhandene Hydroxygruppe in freier oder geschützter Form sein kann und, wenn nötig, die Verfahrensstufe a) ausführt und gewünschtenfalls für den Fall, daß R4 für Hydroxymethyl steht, R4 durch Methylierung in Methoxymethyl überführt, oder 50 c) zur Herstellung eines physiologisch hydrolysierbaren und akzeptablen Esters einer Verbindung der Formel I eine Verbindung der Formel I mit einer freien Hydroxygruppe mit einer geeigneten Säure oder einem Säurederivat verestert, wobei jede vorhandene Hydroxygruppe, die nicht zu verestem ist, gegebenenfalls in geschützter Form vorliegt, und, wenn nötig, die Verfahrensstufe a) durchführt, und gewünschtenfalls 55 d) die optisch aktiven Isomere, ausgehend von Mischungen von solchen Isomeren, welche man gemäß Verfahrensstufe a), b) oder c) erhalten hat, trennt -15-