DE3900233C2 - Isochinolinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents

Isochinolinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung

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Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue Isochinolinderivate mit pharmazeutischer Brauchbarkeit, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung als Pharmazeutika.
Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel (I)
worin
R1 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl ist,
R2 und R3 zusammen eine weitere Bindung bilden, wie dies durch die punktierte Linie angedeutet ist,
R4 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Phenyl ist,
R5 Methoxy bedeutet,
R6 Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, β-Hydroxyethoxy oder (C1-C2-Alkoxy)-ethoxy ist,
R7 und R8 sind identisch und für C1-C4-Alkoxy oder (C1-C4-Alkoxy)-(C2-C4-alkoxy) stehen und
R9 Wasserstoff oder Halogen ist, oder deren Säureadditionssalze.
Bei den Verbindungen der Formel (I) können die Alkylgruppen und Alkylteile verzweigt oder geradkettig sein. Sie sind zweckmäßigerweise geradkettig. Unter Halogen wird Fluor, Chlor, Brom oder Iod verstanden.
Bei den Verbindungen der Formel (I) sind die folgenden Bedeu­ tungen entweder einzeln oder in irgendeiner Kombination oder Unterkombination bevorzugt:
  • 1. R6 steht R6 für Methoxy.
  • 2. R7 und R8 sind (C1-C4-Alkoxy)-(C2-C4-alkoxy), wie (C1-C4-Alkoxy)-ethoxy.
R9
ist vorzugsweise Chlor oder Brom und insbesondere Brom.
Im Falle von (C1-C4- alkoxy)-(C2-C4-alkoxy)-gruppen als R7 und R8 ist der (C1-C4-Alkoxy)-rest vom Sauerstoffatom des (C2-C4-Alkoxy)-restes durch wenigstens 2 Kohlenstoffatome getrennt.
Bei einer erfindungsgemäßen Verbindungsgruppe ist R9 Wasser­ stoff.
Die Verbindungen der Formel (I) kommen sowohl in freier Form als auch in Form von Säureadditionssalzen vor.
Zu geeigneten erfindungsgemäßen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen gehören beispielsweise die Hydro­ chloride, Oxalate und Fumarate.
Die Verbindungen der Formel (I), worin [R1 und R2] und/oder [R3 und R4] jeweils verschieden sind, sind optisch isomer. Ähnlich sind auch die Verbindungen der Formel (I), worin die Substituenten R1 bis R8 ein oder mehr asymmetrische Kohlenstoffatome enthal­ ten, ebenfalls optisch isomer. Zur Erfindung gehören daher sowohl die einzelnen isomeren Formen als auch entsprechende Gemische, beispielsweise razemische und diasteriomere Ge­ mische der in Rede stehenden Verbindungen, sofern nichts an­ deres gesagt ist.
Kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen in isomerer Form vor, dann lassen sich die einzelnen Isomeren in üblicher Weise erhalten, beispielsweise durch Anwendung optisch akti­ ver Ausgangsmaterialien oder durch Auftrennung der ursprüng­ lich erhaltenen Gemische, wie durch Anwendung herkömmlicher chromatographischer Techniken.
Zur Erfindung gehört auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß
eine Verbindung der Formel (I), worin R2 und R3 jeweils Wasserstoff sind, dehydriert wird und so die entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R2 und R3 zusammen eine weite­ re Bindung sind, gebildet wird,
und die so erhaltene Verbindung der Formel (I) in freier Form oder in Form eines Säureadditionssalzes gewonnen wird.
Eine Verbindung der Formel (I), worin R2 Wasserstoff ist und R3 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, läßt sich nach einer nicht unter den Umfang der vorliegenden Er­ findung fallenden Verfahrensstufe a) wie folgt herstellen:
Eine Verbindung der Formel (II)
worin R2' Wasserstoff ist und R3' für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, R5' und R6' die oben für R5 und R6 bei der Formel (I) angegebenen Bedeutungen mit der Ausnahme haben, daß eine eventuell vorhandene Hydroxylgruppe in geschützter Form vorliegt, und R1, R4, R7, R8 und R9 die bei der Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, wird einer unter Wasserabspaltung verlaufenden Cyclisierung unterzogen und es werden erforderlichen­ falls in R5' und R6' vorhandene Schutzgruppen entfernt, um so die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu bilden, worin R2 Wasserstoff ist und R3 für Wasserstoff oder C1-C4- Alkyl steht.
Die Verfahrensstufe a) kann unter Anwendung üblicher Maßnah­ men durchgeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung von (II) mit einem Phosphoroxytrihalogenid in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, wie Aceto­ nitril, bei Temperaturen von beispielsweise 50°C bis zur Rückflußtemperatur. Möchte man Endprodukte haben, bei denen R6 und/oder R7 einen Hydroxyrest enthalten, dann muß die Hydroxygruppe im Ausgangsmaterial in geschützter Form vorlie­ gen. Hierzu können die üblichen Schutzgruppen verwendet wer­ den, beispielsweise C1-C4-Alkoxygruppen, wie Methoxy. Die in der Verfahrensstufe a) ebenfalls erwähnte Abspaltung der Schutzgruppen umfaßt daher auch eine Abspaltung des C1-C4- Alkoxyrestes bei den Verbindungen der Formel (I), worin R5 und/oder R6 für C1-C4-Alkoxy oder (C1-C4-Alkoxy)-(C2-C4- alkoxy) stehen, um so die entsprechenden Verbindungen der Formel (I) zu bilden, worin R5 und/oder R6 Hydroxy oder Hydroxy-(C2-C4-alkoxy) sind. Durch Auswahl der geeigneten Schutzgruppen und Reaktionsbedingungen lassen sich Verbindun­ gen der Formel (I) erhalten, bei denen die hydroxyhaltigen Substituenten als R5 und/oder R6 vorhanden sind.
Die Ausgangsmaterialien für die unter den Umfang der vorliegenden Erfindung fallende Verfahrensstufe können unter Anwendung der in der Verfahrensstufe a) beschriebenen Maßnahmen erhalten werden. Die hierzu erforderliche Dehydrie­ rung kann in bekannter Weise erreicht werden, beispielsweise durch Verwendung geeigneter Katalysatoren, wie Palladium-auf- Kohle, und Durchführung der Umsetzung in einem inerten Lösungs­ mittel oder Verdünnungsmittel unter einer inerten Atmosphäre bei Temperaturen von 100°C bis 250°C.
Die für die Verfahrensstufe a) benötigten Ausgangsmaterialien der Formel (II) sind entweder bekannt oder in analoger Weise herstellbar wie die bekannten Ausgangsmaterialien, beispiels­ weise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (III)
worin X eine Abgangsgruppe oder ein Abgangsatom ist, beispiels­ weise Halogen, wie Chlor, mit einer Verbindung der Formel (IV)
worin R2' und R3' die bei der Formel (II) angegebenen Be­ deutungen haben und R5 sowie R6 erforderlichenfalls geschützt sind.
Diese Umsetzung kann in einem inerten Medium, wie Methylen­ dichlorid, unter Anwendung einer geeigneten Base, beispiels­ weise falls X für Cl steht, eines Alkalimetallhydroxids, wie von NaOH, bei Temperaturen von etwa 0°C bis 50°C durchgeführt werden.
Die obigen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) werden durch die folgenden Beispiele weiter be­ schrieben.
Beispiel 1 (fällt nicht unter den Umfang der vorliegenden Erfindung) Herstellung von 3-Methyl-6,7-dimethoxy-1-(3,5-dimethoxyethoxy­ phenyl)-3,4-dihydroisochinolin. [Formel I: R1, R2 und R3 je­ weils = H; R4 = CH3-; R5 und R6 jeweils = CH3O-; R7 und R8 jeweils = CH3O-CH2-CH2-O-; R9 = H]
Man suspendiert 170 g N-{3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-propyl}-3,5- dimethoxyethoxybenzamid (Formel II: R1, R2' und R3' jeweils = H, R4 = CH3-, R5 und R6 jeweils = CH3O-, R7 und R8 jeweils = CH3O-CH2-CH2-O-) in 700 ml Acetonitril und 52 ml Phosphoroxy­ trichlorid und erhitzt das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückflußtemperatur. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand während 1 Stunde mit 300 ml 15-prozentigem wäßrigem NaOH behandelt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert, und durch Eindampfen der organischen Schicht und chromatographische Reinigung des erhaltenen Rück­ stands unter Verwendung von Siliciumdioxidgel und Ethylacetat als mobile Phase erhält man die Titelverbindung, welche in Form des Oxalats bei 161 bis 162°C schmilzt.
In analoger Weise werden auch die folgenden Verbindungen der Formel (I) hergestellt:
Beispiel 2 (fällt nicht unter den Umfang der vorliegenden Erfindung)
R1, R2 und R3 jeweils = H
R4 = Phenyl
R5 und R6 jeweils = CH3O-
R7 und R8 jeweils = CH3O-(CH2)2-O-
R9 = Wasserstoff
Der Schmelzpunkt des Oxalatsalzes beträgt 126 bis 128°C.
Beispiel 12 Herstellung von 3-Methyl-6,7-dimethoxy-1-(3,5-dimethoxyethoxy­ phenyl)-isochinolin. [Formel I: R1 = H; R2 und R3 zusammen = eine weitere Bindung; R4 = CH3-; R5 und R6 jeweils = CH3O-; R7 und R8 jeweils = CH2O-CH2-CH2-O-]
Man erhitzt 20 g des Produktes von Beispiel 1 und 4 g 10-pro­ zentiges Palladium-auf-Aktivkohle in 200 ml Decalin unter Ein­ leiten von Argon während 5 Stunden auf 200°C. Nach Abkühlung gibt man 300 ml Ethylacetat zu, filtriert den Katalysator ab und entfernt das Lösungsmittel unter verringertem Druck. Durch anschließende chromatographische Reinigung des Rückstands mit Siliciumdioxidgel und Ethylacetat erhält man die Titelverbin­ dung, deren Oxalat bei 165 bis 167°C schmilzt.
In analoger Weise werden auch die folgenden Verbindungen der Formel (Ia)
worin R1 und R4 bis R9 wie oben definiert sind, hergestellt.
Beispiel 21 (fällt nicht unter den Umfang der vorliegenden Erfindung) Herstellung von 6-Hydroxy-7-methoxy-1-(3,5-dimethoxyphenyl)- 3,4-dihydroisochinolin. [Formel I: R1, R2, R3 und R4 = H; R5 = CH3O-; R6 = HO; R7 und R8 = CH3O-] - Stufe der Schutz­ gruppenabspaltung.
Man erhitzt 3,2 g des Produkts von Beispiel 3, 15 ml 15-prozen­ tigen wäßrigen HBr und 6 ml H2O 18 Stunden unter Rückfluß­ sieden. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht wird eingedampft, und der Rückstand wird chromatographisch unter Verwendung von Siliciumdioxidgel und Ethylacetat als mobile Phase gereinigt, wodurch man die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 109 bis 111°C er­ hält.
Beispiel 22
Analog zu Beispiel 21 wird ausgehend vom Produkt von Beispiel 18 die Verbindung der obigen Formel (Ia) mit R1 = H; R4 = CH3-; R5 = CH3O-; R6 = HO-(CH2)2-O-; und R7 und R8 jeweils = CH3O-(CH2)2-O- hergestellt, die bei 179 bis 180°C schmilzt.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehm­ baren Säureadditionssalze verfügen über eine pharmakologische Wirksamkeit und eignen sich daher zur Verwendung als pharma­ zeutische Mittel, wie beispielsweise zur therapeutischen Be­ handlung. Sie eignen sich insbesondere als bronchodilatorische Mittel und als prophylaktische Mittel gegen Asthma und auch als Mittel zur Hemmung einer Akkumulierung von Eosinophilen, beipielsweise zur Behandlung entzündlicher Luftwegerkrankungen, insbesondere von Asthma, und auch zur Behandlung sonstiger Krankheiten und Zustände, die durch eine morbide Eosinophilen- Akkumulierung gekennzeichnet sind oder darauf ursächlich zu­ rückzuführen sind. Diese Eigenschaften lassen sich anhand üblicher pharmakologischer Untersuchungen sowohl in vivo als auch in vitro zeigen, und solche Versuche werden im folgenden näher beschrieben.
Beispiel A: Bronchodilatorische Wirksamkeit 1. Bronchospasmolytische Wirksamkeit in vitro
Von frisch getöteten Meerschweinchen (Dunkin-Hartley, 350 bis 500 g) wird die Trachea exzisiert und derart in Querebene aufgeschnitten, daß sich Geweberinge mit einer Dicke von etwa 3 bis 5 mm ergeben. Einzelne Ringe werden vertikal auf Trä­ gern aus rostfreiem Stahl angeordnet, von denen einer am Fuße eines Organbades befestigt ist und der andere mit einem isometrischen Übertragungsgerät verbunden ist. Die Ringe wer­ den in Krebs-Lösung (25 mMol NaHCO3, 113 mMol NaCl, 4,7 mMol KCl, 1,2 mMol MgSO4 . 7H2O, 1,2 mMol KH2PO4, 2,5 mMol CaCl2, 11,7 mMol Glucose) von 37°C gebadet und mit O2/CO2 (95 : 5, Volumen/Volumen) begast. Die so zubereiteten und mit 1 g vorbeladenen Ringe erzeugen einen spontanen Tonus und relaxie­ ren nach Gleichgewichtseinstellung (45 bis 60 Minuten) nach Zusatz spasmolytischer Arzneimittel. Die Spannung läßt sich durch Zugabe von Carbachol (10-6 Mol) oder Histamin (10-4 Mol) verstärken. Zur Ermittlung einer spasmolytischen Wirksamkeit werden die zu untersuchenden Substanzen in physiologischer Kochsalzlösung gelöst und in Zeitabständen von 10 Minuten in zunehmenden Mengen zum Organbad gegeben, wodurch man eine kumulative Konzentrations-Wirkungs-Kurve erhält.
Beim obigen Versuchsmodell ergeben die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze eine konzentrationsbezogene Relaxation der zubereiteten Trachealringe von Meerschweinchen unabhängig von der kontrakti- Wirkung in Konzentrationen von etwa 10-7 bis etwa 10-5 Mol.
2. Bronchodilatorische Wirksamkeit in vivo
Meerschweinchen (Dunkin-Hartley, männlich, 400 bis 600 g) wer­ den mit Phenobarbital (100 mg pro kg, intraperitoneal) und Pentobarbital (30 mg pro kg, intraperitoneal) anaesthisiert, und mit Gallamin (10 mg pro kg, intramuskulär) paralysiert. Die Tiere werden mit einer Trachealkanüle beatmet (10 ml pro kg, 1 Hz). Der Blutdruck und die Herzgeschwindigkeit der Tie­ re werden an der Karotisarterie gemessen. Die Belüftung wird mit einem Strömungsübertragungsgerät von Fleisch überwacht, das im Atmungskreislauf angeordnet ist. Bei der Vornahme von Strömungsmessungen werden koinzidente Druckveränderungen im Thorax direkt mit einem intrathorakalen Trokar überwacht, wodurch eine Darstellung des Differentialdrucks im Verhältnis zur Trachea ermöglicht wird. Aus dieser Information berechnet man für jeden Beatmungsvorgang den Widerstand und die Dehn­ barkeit (Compliance).
Durch kontinuierliche intravenöse Infusion von Bombesin (50 bis 100 ng pro kg und pro Minute) wird ein anhaltender Bronchospasmus hervorgerufen. Die Fähigkeit der zu unter­ suchenden Substanz zur Umkehr der Wirkung bei intraduodenaler Verabreichung mit einer 0,4 mm Metallnadel, die mittels einer Ligatur im peripheren Ende des durchschnittenen Duodenums be­ festigt ist, dient als Maßzahl für die Wirksamkeit der Um­ kehrung eines etablierten Bronchospasmus.
Die bronchodilatorische Wirkung wird als die prozentuale Re­ duktion der maximalen Wirkung auf Bombesin zu regelmäßigen Zeitabständen bis hinauf zu 64 Minuten gemessen.
Beim obigen Versuchsmodell ergeben die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze eine dosisabhängige Aufhebung der Bronchospasmen bei intra­ duodenalen Dosen von etwa 0,1 bis etwa 20 mg pro kg.
Beispiel B: Unterdrückung der Luftweghyperreaktivität Mit PAF behandelte Tiere
Meerschweinchen werden wie oben unter Beispiel A.2 beschrieben zur Aufzeichnung der Lungenfunktion anaesthisiert und präpa­ riert. Durch intravenöse Injektion einer niedrigen Dosis an Bombesin (240 ng/kg) wird eine Luftwegsensitivität gegenüber Spasmogenen hervorgerufen. Nach erfolgter Infusion von PAF (Plättchenaktivierungsfaktor) während 1 Stunde (in einer Ge­ samtdosis von 600 ng/kg) wird die Injektion einer geringen Dosis an Bombesin wiederholt, wodurch es zur Ausbildung einer Luftweghyperreaktivität kommt, welche sich am besten als der gepaarte Unterschied zwischen der Wirkungsamplitude vor und nach der Einwirkung von PAF ausdrücken läßt.
Durch Verabreichung von Verbindungen der Formel (I) und ihren pharmazeutich annehmbaren Säureadditionssalzen mittels In­ fusion während der Behandlung mit PAF in Dosen von etwa 0,1 bis etwa 100 mg pro kg läßt sich eine Unterdrückung der In­ duktion der Luftweghyperreaktivität beobachten.
Beispiel C: Hemmung der Akkumulation von Eosinophilen
Meerschweinchen (Dunkin-Hartley 400 bis 600 g) spritzt man intraperitoneal 10 µg pro kg PAF, wodurch es zur Ausbildung einer Eosinophilie der Lunge kommt.
Nach 24 Stunden werden die Tiere durch Spritzen von Pento­ barbital (100 mg pro kg, intraperitoneal) getötet. Hierauf wird die Trachea freigelegt und kanüliert, und dann wird das Luftweglumen durch Einführung und Aspiration von 10 ml (sechs­ mal) einer gepufferten modifizierten Tyrode-Lösung gewaschen (11,9 mMol NaHCO3, 136,9 mMol NaCl, 2,7 mMol KCl, 0,4 mMol Na2HPO4, 5,6 mMol Glucose, 19,8 mMol EDTA, Prozent (Gewicht/Vo­ lumen) an Protein = 0,1 mMol Gelatine, 0,5 mMol BSA, Ein­ stellung des pH-Wertes mit 2 n NaOH auf 7,4). Die gesamte Gewinnung an Flüssigkeit macht im allgemeinen mehr als 80 Prozent aus.
Durch Zentrifugation bei niedriger Geschwindigkeit (200 g während 10 Minuten) werden Zellsuspensionen konzentriert, und der erhaltene Zellkuchen wird in 1 ml modifizierter Tyrode- Lösung suspendiert. In einem Haemocytometer wird durch Ver­ dünnung vor 10 µl Zellsuspension in 90 µl Türken-Flüssigkeit die Gesamtmenge der Zellen ausgezählt. Differentialzellaus­ zählungen werden anhand von Ausstrichen durchgeführt, der in 100 Prozent Methanol fixiert ist und mit Leishman-Tinktur angefärbt ist. Es werden wenigstens 500 Zellausstriche bei 1000-facher Vergrößerung gegenüber differenzierten Zellarten ausgezählt.
Die zu prüfende Verbindung wird während 7 Tagen bei unterschied­ licher Konzentration in subkutanen Mengen von 1 mg pro kg verabreicht, wobei die Behandlung mit PAF 5 Tage nach Beginn der Verabfolgung der zu untersuchenden Verbindung beginnt.
Durch Verabreichung von Verbindungen der Formel (I) und ihren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen beim obigen Versuchsmodell in subkutanen Dosen von etwa 0,1 bis etwa 200 mg pro kg und Tag vor der Gabe von PAF kommt es im Vergleich zu den unbehandelten Kontrollen zu einer Erniedrigung der Akkumu­ lation von Eosinophilen in der Lunge.
Infolge ihrer bronchospasmolytischen Wirksamkeit, welche durch die im obigen Beispiel A beschriebenen Testmethoden belegt wor­ den ist, eignen ich die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze als Bronchodi­ latoren, nämlich beispielsweise zur Behandlung oder symptoma­ tischen Behandlung obstruktiver oder entzündlicher Erkrankun­ gen der Luftwege, wie von Asthma, Pneumokoniose oder Bronchitis Durch die Wirksamkeit dieser Verbindungen bei (a) der Hemmung einer akuten Reaktion bei hypersensitiven Patienten nach Behandlung mit einem Allergen oder einem sonstigen Stoff, der eine Hypersensitivitätsreaktion hervorruft, beispielsweise nach Einleitung einer Hyperreaktivität und einer Luftwegob­ struktion durch Gabe von PAF, (b) der Unterdrückung einer Entwicklung einer Hyperreaktivität der Luftwege nach einer Behandlung gemäß (a) und (c) zur Abschwächung einer basalen oder anhaltenden Hyperreaktivität der Luftwege, wie dies durch die im obigen Beispiel B beschriebenen Testmethoden be­ legt worden ist, sind die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze auch zur prophylaktischen Behandlung obstruktiver oder entzündlicher Erkrankungen der Luftwege geeignet, wie zur prophylaktischen Behandlung von Pneumokoniose und insbesondere von Asthma.
Bezüglich einer weiteren Diskussion der Relevanz der oben un­ ter (a), (b) und (c) gemachten Aussagen und deren Beziehung zu einer prophylaktischen Anwendung bei der Behandlung entzünd­ licher Erkrankungen der Luftwege wird ergänzend auf folgende Literatur hingewiesen: Altounyan, Clin. Allergy (Supp.) 10, 481 bis 489 (1980), Morlet et al., Lancet II, 1142 bis 1144 (1984), Mazzoni et al., J. Physiol. 365, 107 P (1985), Traietti et al., Respiration 46, 62 bis 63 (1984), Taytard et al., Am. Rev. Repiratory Disease 134, 983 bis 985 (1986), Szezeklik et al., Thrombosis and Hematosis 56, 283 bis 287 (1986), Basran et al., Clin Allergy 14, 75 bis 79 (1984), Karlsson et al., Brit. J. Clin. Pharmacol. 27, 371 bis 374 (1985) und Mazzoni et al., Brit. J. Pharmacol. 86, 571 P (1985).
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehm­ baren Säureadditionssalze lassen sich somit durch fortgesetzte Verabreichung dazu verwenden, um von vorneherein einen Schutz gegen das Auftreten bronchokonstriktorischer Anfälle infolge obstruktiver oder entzündlicher Erkrankungen der Luftwege, wie von Asthma, zu erzielen, oder sie können auch zur Be­ kämpfung, Begrenzung oder Umkehr des Grundzustands solcher Krankheiten verwendet werden, wie zur Bekämpfung, Begrenzung oder Umkehr der Grundursachen von Asthma und asthmatischen Anfällen. Unter einer Behandlung wird daher hierin sowohl eine prophylaktische als auch eine symptomatische Behandlung verstanden, sofern nichts anderes gesagt ist.
Auf Basis der obigen Erkenntnisse gehört zur Erfindung auch:
  • A) Ein Verfahren zur Behandlung obstruktiver oder entzünd­ licher Erkrankungen der Luftwege bei einem behandlungs­ bedürftigen Patienten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß einem solchen Patienten eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch an­ nehmbaren Säureadditionssalzes hiervon verabreicht wird,
    und zu einem solchen Verfahren gehören beispielsweise
  • B) ein Verfahren zur Bewirkung einer Bronchodilation bei einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, wie bei einen Patienten mit obstruktiver oder entzünd­ licher Erkrankung der Atemwege oder Obstruktion der Atemwege unter Einschluß von chronischer oder akuter Obstruktion, wie dies beispielsweise bei der Symptoma­ tologie von Erkrankungen, Störungen oder Zuständen der hierin beschriebenen Art der Fall ist, und dieses Ver­ fahren ist dadurch gekennzeichnet, daß einem solchen Patienten eine bronchodilatorisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch an­ nehmbaren Säureadditionssalzes hiervon verabreicht wird, oder
  • C) ein Verfahren zur prophylaktischen Behandlung obstruk­ tiver oder insbesondere entzündlicher Erkrankungen der Luftwege, wie zur vorbeugenden Behandlung von akuter Obstruktion der Luftwege, beispielsweise von Broncho­ spasmen, wie dies beispielsweise bei der Symptomatolo­ gie von Erkrankungen, Störungen oder Zuständen der hierin beschriebenen Art der Fall ist, bei einem behandlungs­ bedürftigen Patienten, und dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß einem solchen Patienten eine pro­ phylaktisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureaddi­ tionssalzes hiervon verabreicht wird.
Ferner gehört zur Erfindung auch:
  • A) Eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon zur Verwendung als Pharmazeutikum, wie zur Anwendung bei der Behandlung obstruktiver oder entzündlicher Erkrankungen der Luft­ wege, beispielsweise zur Verwendung bei einem Verfahren der oben unter I., Ia. oder Ib. definierten Art.
Das erfindungsgemäße Verfahren der oben unter I. bis Ib. de­ finierten Art eignet sich insbesondere zur Behandlung der ver­ schiedensten Arten von Asthma. Es läßt sich sowohl zur Behand­ lung von intrinsischem als vor allem auch extrinsischem Asthma anwenden. Es ist besonders geeignet zur Behandlung von allergischem Asthma, und zwar sowohl atopischem Asthma, wie durch IgE-mediiertem Asthma, als auch nicht-atopischem Asthma sowie zur Behandlung von Bronchialasthma, Thymusasthma, durch körperliche Betätigung eingeleitetem Asthma, Berufsasthma, durch bakterielle Infektion eingeleitetem Asthma und anderen nicht-allergischen asthmatischen Erkrankun­ gen. Unter einer Behandlung von Asthma wird auch die Behand­ lung von Patenten verstanden, die beispielsweise jünger sind als 4 oder 5 Jahre und Symptome von Keuchhusten aufweisen, und zwar insbesondere Nachts, und hierbei handelt es sich diagnosemäßig um Kinder mit pfeifender und ziehender At­ mung, welche eine medizinisch bedeutende Kategorie an Patienten darstellen, die heute genauer als Anfangsasthmati­ ker oder Frühphasenasthmatiker bezeichnet werden. Dieser be­ sondere asthmatische Zustand wird im folgenden der Einfachheit halber als Keuchhusten-Syndrom bei Kleinkindern bezeichnet.
Zu besonderen Ausführungsformen der Erfindung gehört daher auch die Behandlung von Asthma, insbesondere von allergischem Asthma, wie allergischem atopischem Asthma, durch körperliche Betätigung eingeleitetem Asthma und des Keuchhusten-Syndroms bei Kleinkindern unter Einschluß einer symptomatischen Behand­ lung von Asthma, wie einer bronchodilatorischen Behandlung asthmatischer Exazerbation oder Anfälle, und auch eine pro­ phylaktische Behandlung von Asthma, wie eine prophylaktische Behandlung asthmatischer Exazerbation und Anfälle, durch Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) oder eines phar­ mazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon.
Das erfindungsgemäße Verfahren der oben unter I. bis Ib. defi­ nierten Art eignet sich auch zur Behandlung von Pneumokoniose, nämlich einer entzündlichen und gewöhnlich berufsbedingten Erkrankung der Lungen, die häufig von einer Obstruktion der Luftwege begleitet ist, und zwar sowohl chronischer als auch akuter Art, die durch wiederholte Inhalation von Staub verursacht wird, der verschiedensten Art und Herkunft unter Einschluß von beispielsweise Aluminose, Anthrakose, Asbestose, Chalikose, Ptilose, Siderose, Silikose, Tabakose und insbe­ sondere Byssinose.
Zu weiteren besonderen Ausführungsformen der Erfindung gehört daher die Behandlung von Pneumokoniose, insbesondere von Byssinose, unter Einschluß einer symptomatischen Behandlung einer darauf zurückzuführenden Obstruktion der Luftwege, wie einer bronchodilatorischen Behandlung von akuter oder chronischer Obstruktion der Luftwege, beispielsweise von Dyspnea oder Bronchospasmus, und auch eine prophylaktische Be­ handlung einer darauf zurückzuführenden Obstruktion der Luft­ wege, beispielsweise einer vorbeugenden Behandlung von akuter Obstruktion der Luftwege, wie von Bronchospasmus, durch Verab­ reichung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeu­ tisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon.
Das erfindungsgemäße Verfahren der oben unter I. oder insbe­ sondere unter Ia. definierten Art eignet sich auch zur Be­ handlung von Bronchitis oder insbesondere zur Behandlung einer damit verbundenen chronischen oder akuten Obstruktion der Luftwege, wie von Dyspnea. Diesbezüglich ist die Erfin­ dung dann anwendbar auf die Behandlung von Bronchitis der verschiedensten Arten und Herkunft unter Einschluß von bei­ spielsweise akuter Bronchitis, arachnoider Bronchitis, katarrhalischer Bronchitis, chronischer Bronchitis, krupparti­ ger Bronchitis, phthinoider Bronchitis und dergleichen.
Zu weiteren Ausführungsformen der Erfindung gehört daher auch die Behandlung von Bronchitis oder insbesondere die symptoma­ tische Behandlung der darauf zurückzuführenden Obstruktion der Luftwege, beispielsweise eine bronchodilatorische Behandlung einer akuten oder chronischen Obstruktion der Luftwege, wie von Dyspnea, durch Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon.
In Anbetracht der Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (I) und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze bei der Unterdrückung einer Akkumulation von Eosinophilen, wie sich dies bei Testmodellen, wie dem im obigen Beispiel C beschrie­ benen Testmodell, zeigen läßt, gehört zur Erfindung auch:
  • A) Ein Verfahren zur Unterdrückung einer Akkumulation und/­ oder Aktivierung von Eosinophilen, wie zur Behandlung von Krankheitszuständen, die durch eine morbide Akkumu­ lation und/oder Aktivierung von Eosinophilen gekenn­ zeichnet sind oder über eine solche Aetiologie verfügen, bei Patienten, welche einer solchen Behandlung bedürfen, und dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß einem solchen Patienten eine wirksame Menge einer Ver­ bindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehm­ baren Säureadditionssalzes hiervon Verabreicht wird,
oder
  • A) eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon zur Anwendung bei einem Verfahren der oben unter III. beschriebenen Art.
Zu Krankheiten der oben unter III. definierten Art gehören ins­ besondere Hypereosinophilie und die von Eosinophilen abhängigen Krankheitszustände.
Bei der Hypereosinophilie handelt es sich um einen bestimmten Zustand oder Status unterschiedlicher Aetiologie, der allgemein durch die Gegenwart von morbiden Eosinophilen im Körpergewebe gekennzeichnet ist. Die mit Eosinophilen zusammenhängenden Störungen umfassen eine distinkte und extensiv dokumentierte Indikationsgruppe, die gewöhnlich zusammen mit anderen primä­ ren Erkrankungen oder Zuständen vorkommt. Bezüglich weiterer Einzelheiten hierüber wird beispielsweise hingewiesen auf Schatz et al., Medical Clinics of North America 65 (5), Seiten 1055 bis 1071 (1981) und Ottesen et al., Allergy, Principles and Practice, Herausgeber E. Middleton, C. Reed und S. Ellis, Seiten 584 bis 632 (1987). Zu dieser Gruppe gehören von Eosinophilen abhängige Störungen der Luftwege, die mit einer Infiltration durch morbide Eosinophilen des Pulmonargewebes einhergehen, und auch Störungen anderer Organe und Gewebe unter Einschluß von beispielsweise der Haut, der Augen, des Nasal­ trakts, des Gastrointestinaltrakts und des Harntrakts.
Zu von Eosinophilen abhängigen Störungen, bei denen die vor­ liegende Erfindung anwendbar ist, gehören ganz allgemein die von einer Atopie oder von atopischen Reaktionen begleiteten Störungen, beispielsweise atopische Zustände, wie Rhinitis, Konjunktivitis und dergleichen, wie sie später noch angegeben werden, und auch nicht-atopische von Eosinophilen abhängige Störungen.
Zu Störungen der Luftwege, bei denen die vorliegende Erfindung anwendbar ist, gehören Hypereosinophilie und beispielsweise auch von Eosinophilen abhängige Störungen der Luftwege infolge eines Löffler-Syndroms oder in Begleitung damit, eosinophile Pneumonie, ein Befall durch Parasiten, insbesondere Metazoen, unter Einschluß einer tropischen Eosinophilie, bronchopulmo­ nare Aspergillose, Polyarteritis nodosa unter Einschluß des Churg-Strauss-Syndroms, sowie auch von Eosinophilen abhängige Störungen, welche die Luftwege beeinträchtigen und von Arz­ neimittelreaktionen herrühren.
Zu anderen, von Eosinophilen abhängigen Störungen, auf welche die vorliegende Erfindung anwendbar ist, gehören eine Eosino­ philie im Anschluß an oder zusammen mit einer eosinophilen Gastroenteritis, Heiner-Syndrom, atopische Dermatitis, Urti­ karia oder Angioderma (allergisch, wiederkehrend oder anhal­ tend), Ichthyose, exfoliative Dermatitis oder Pityriasis rubra, Urtikaria pigmentosa oder mastocytoma, toxische epider­ male Nekrolyse (arzneimittelabhängig), Dermatitis herpeti­ formis, allergische Rhinitis, hyperplastische Sinusitis, interstitielle Nephritis (arzneimittelabhängig), intersti­ tielle Cystitis, choleostatische Hepatotoxizität (arzneimit­ telabhängig), allergische Konjunktivitis, vernale Konkunktivi­ tis, eosinophile Fascitis, hypersensitive Angiitis, seröse Myocarditis oder endomyocardiale Fibrose, Wiscott-Aldrich- Syndrom, selektiver IgA-Mangel mit Atopie, eosinophile Leukämie und eosinophiles Granuloma.
Die vorliegende Erfindung ist in erster Linie auf die Behand­ lung von Hypereosinophilie oder von Eosinophilen abhängigen Krankheitszuständen als solchen gerichtet. Gehen eosinophil­ abhängige Krankheitszustände jedoch mit einer Atopie einher, wie mit den oben angeführten atopischen Erkrankungen oder Zu­ ständen, zu denen auch atopische oder allergische Formen von Dermatitis, Urtikaria, Angioderma, Rhinitis, Konjunktivi­ tis und gastrointestinale Allergien gehören, dann läßt sich die vorliegende Erfindung genau so gut auch auf die Behandlung eosinophilabhängiger Zustände als integrale Komponente oder Grundkomponente hiervon anwenden. Zur Erfindung gehört daher auch die Behandlung, wie die symptomatische oder prophylakti­ sche Behandlung, von Atopie unter Einschluß der oben angeführ­ ten atopischen Krankheiten oder Zustände als solchen. Zur Be­ handlung eosinophilabhängiger Zustände, welche mit nicht-ato­ pischen Erkrankungen oder Zuständen einhergehen, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihre Salze gewöhnlich zu­ sammen mit anderen Wirkstoffen für die Behandlung von Krank­ heiten oder Zuständen angewandt, die mit einer Eosinophilie einhergehen. Eine Behandlung von Eosinophilie infolge einer Infektion durch Parasiten wird daher im allgemeinen in Ver­ bindung mit einer anderen antiparasitischen therapeutischen Behandlung durchgeführt.
Werden die Verbindungen der Formel (I) oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze erfindungsgemäß für die Be­ handlung eosinophilabhängiger Krankheitszustände der Luftwege verwendet, wie für die Behandlung einer die Lungen beeinträch­ tigenden Hypereosinophilie oder für die Behandlung pulmonarer Eosinophilie, die mit einer eosinophilen Pneumonie verbunden sind, oder zur Behandlung von Krankheitszuständen, die von Symptomen einer Obstruktion der Luftwege begleitet sind, dann können diese Verbindungen für eine symptomatische oder prophy­ laktische therapeutische Behandlung angewandt werden, wie ent­ weder zur Linderung oder Unterdrückung oder auch zum Schutz von ei­ nem Wiederauftreten von Obstruktion. Gewöhnlich werden die Verbindungen jedoch symptomatisch zur Behandlung von Hyper­ eosinophilie oder von eosinophilabhängigen Krankheitszuständen nach den oben unter III. definierten Methoden angewandt.
Zu besonderen Ausführungsformen der Erfindung gehört daher auch:
  • a) die Behandlung von Hypereosinophilie und von eosinophil­ abhängigen Krankheitszuständen nach den oben unter III. definierten Methoden unter Einschluß eosinophilabhän­ giger Erkrankungen der Luftwege, die mit einer Obstruk­ tion der Luftwege einhergehen, einer symptomatischen Be­ handlung einer Obstruktion der Luftwege, beispielsweise eine bronchodilatorischen Behandlung einer akuten oder chronischen Obstruktion der Luftwege, wie von Dyspnea oder Bronchospasmen, und einer prophylaktischen Behandlung einer darauf zurückzuführenden Obstruktion der Luftwege, beispielsweise eine vorausgehende Schutzbehandlung einer akuten Obstruktion der Luftwege, wie von Bronchospasmen, durch Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon,
und
  • a) die Behandlung von Atopie, wie die Behandlung irgendwel­ cher atopischer Krankheiten oder Zustände, die ihre Ur­ sache in eosinophilabhängigen Störungen der oben ange­ gebenen Art haben oder damit einhergehen, durch Verab­ reichung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon.
Die Wirkstoffdosen, in denen die erfindungsgemäßen Verbindun­ gen angewandt werden, sind natürlich abhängig vom jeweils zu behandelnden Zustand, der jeweils verwendeten Verbindung, der Art der Verabreichung und dem gewünschten therapeutischen Effekt. Für eine orale Verabreichung, insbesondere zur sympto­ matischen und/oder prophylaktischen Behandlung obstruktiver oder entzündlicher Erkrankungen der Luftwege, wie von Asthma, beträgt die täglich zu verabreichende Wirkstoffdosis im all­ gemeinen etwa 50 bis etwa 500 mg pro Tag, und insbesondere etwa 100 bis 300 mg pro Tag, wobei die Verabfolgung zweckmäßiger­ weise auf einmal oder in unterteilten Dosen zwei- bis viermal täglich oder in einer verzögerten Freigabeform erfolgt. Ein­ heitsdosierungsformen für eine orale Verabreichung enthalten daher zweckmäßigerweise etwa 12 bis etwa 500 mg, insbesondere etwa 25 bis etwa 150 oder 300 mg, einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Ver­ dünnungsmittel oder Träger hierfür.
Die Verbindungen der Formel (I) können in Form ihrer freien Basen oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssal­ ze verabreicht werden. Solche Salze lassen sich in üblicher Weise herstellen und weisen größenordnungsmäßig die gleiche Wirksamkeit wie die freien Basen auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmazeutisch an­ nehmbaren Säureadditionssalze können auf jedem üblichen Weg verabreicht werden, insbesondere nasal, enteral, vorzugsweise oral, beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln, oder parenteral, beispielsweise in Form injizierbarer Lösungen oder Suspensionen.
Zur Erfindung gehört daher auch eine pharmazeutische Zusammen­ setzung, die eine Verbindung der Formel (I) gemäß obiger De­ finition oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditions­ salz hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitte oder Träger hierfür enthält, welche bei­ spielsweise bei irgendeinem der oben definierten Verfahren angewandt wird. Solche Zusammensetzungen lassen sich in üb­ licher Weise herstellen.
Die Verbindung des Beispiels 12 ist die erfindungsgemäß bevor­ zugte Verbindung.

Claims (5)

1. Verbindung der Formel (I)
worin
R1 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl ist,
R2 und R3 zusammen eine weitere Bindung bilden, wie dies durch die punktierte Linie angedeutet ist,
R4 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Phenyl ist,
R6 Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, β-Hydroxyethoxy, oder C1-C2-Alkoxyethoxy ist.
R7 und R8 sind identisch und für C1-C4-Alkoxy oder (C1-C4-Alkoxy)-(C2-C4-alkoxy) stehen
und
R9 Wasserstoff oder Halogen ist,
oder dereren Säureadditionssalze.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 bis R8 wie im Anspruch 1 definiert sind und R9 Wasserstoff ist, oder ein Säureadditionssalz hiervon.
3. 3-Methyl-6,7-dimethoxy-1-(3,5-di-methoxyethoxy-phenyl)-isochinolin oder ein Säureadditionssalz hiervon.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss Definition von Anspruch 1 oder eines Säureadditionssalzes hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I, worin R2 und R3 jeweils Wasserstoff sind, dehydriert wird, und die so erhaltene Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form eines Säureadditionssalzes gewonnen wird.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger hierfür enthält.
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