DE2503156A1 - Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen

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DE2503156A1
DE2503156A1 DE19752503156 DE2503156A DE2503156A1 DE 2503156 A1 DE2503156 A1 DE 2503156A1 DE 19752503156 DE19752503156 DE 19752503156 DE 2503156 A DE2503156 A DE 2503156A DE 2503156 A1 DE2503156 A1 DE 2503156A1
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DE
Germany
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carbon atoms
alkoxy
hydroxy
hydrogen
alkyl
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DE19752503156
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English (en)
Inventor
Hans Ott
Rudolf Sueess
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Sandoz AG
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Sandoz AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen der Formel .-I-, worin
R1 für einen in 8- oder 9-Stellung des Benzo-
naphthyridingerüstes ständigen Rest der Reihe Wasserstoff/ Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy steht, und
entweder
R2 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, die Dimethylaminogruppe, oder eine NHCOR5-Gruppe, worin R5 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, bedeutet,
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und R_ und R, für Wasserstoff stehen, oder
R2 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy, Hydroxy, Halogen oder Nitro,
R3 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy, Hydroxy oder Chlor und
R. Wasserstoff bedeuten, oder
R-, R_ und R. Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyloxy bedeuten, oder
R-, R- und R. Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R-, R_ und R. Hydroxy bedeuten,
wobei, falls einer der Reste R^, R_ und R. für Benzyloxy steht, R1 Wasserstoff oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, falls R. eine 9-ständige Hydroxygruppe bedeutet, keiner der Reste R2, R- oder R. Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und wenn einer der Reste R2 oder R- Benzyloxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, der andere Rest R_ oder.R3 nicht für Hydroxy stehen kann, und ihrer Säureadditionssalze, wie auch die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze.
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Allfällige Alkyl- oder Alkoxy-Substituenten des 6-Phenylrestes enthalten insbesondere 1 oder 2, vorzugsweise 1 Kohlenstoffatom.
Steht R1 für Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, so enthält es insbesondere 1 oder 2, vorzugsweise 1 Kohlenstoffatom.
Steht R- für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, so stellt dieser Rest insbesondere Methyl, Aethyl oder einen α-verzweigten Alkylrest wie Isopropyl oder tert.-Butyl dar.
Steht der Rest R für Halogen, dann stellt dieser Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise Fluor oder Chlor dar. "
Wie aus dem Formelblatt ersichtlich sind die Wasserstoffatome in 4a-, 6- und lOb-Stellung des Benzonaphthyridingerüstes cis-ständig.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man
a) Verbindungen der Formel II, worin R,. in 8-
oder 9-Stellung des Benzonaphthyridingerüstes steht und Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder eine unter den
Reaktionsbedingungen spaltbare Aethergruppe bedeutet, und R31 R und R4 die für R , R3. un R4 angegebene Bedeutung besitzen können
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reduziert oder
b) zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ia, worin
entweder
R2 1 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, die Dimethylaminogruppe oder eine Gruppe NHCOR5, worin R5 obige Bedeutung besitzt, bedeutet, und
R3 und R4 Wasserstoff bedeuten, oder
R2 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Halogen oder Nitro,
R3 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit I bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Chlor und
II
R. Wasserstoff bedeuten, oder
R- und RT Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoff-
atomen bedeuten, oder
A^Y1 mit 1 bis 4 Koh atomen bedeuten, oder
R2fI R3Iund ^4 A^Y1 mit 1 bis 4 KohlenstoffR2/ R3 und R. für die Hydroxygruppe stehen,
wobei, falls die Hydroxygruppe 9-ständig ist, keiner der Reste R2 1, R3 1.oder R*1 Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und wenn einer der Reste R3 oder R3 1 Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlen-
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Stoffatomen bedeutet, der andere Rest R2 oder R3 nicht für Hydroxy stehen kann, Verbindungen der Formel III, worin entweder
Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, die Dimethylaminogruppe oder eine
NHCOR5-Gruppe, worin R5 obige Bedeutung besitzt, bedeutet und
l*?1 für Viasserstoff stehen, oder
Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy, Hydroxy, Halogen oder Nitro,
Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aikoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy, Hydroxy oder Chlor und
R4 Wasserstoff bedeuten, oder
R2 11,1 R^I]und R^11AIkOXy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyloxy bedeuten, oder
Rji:EAlkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R^11 und R^ '''für die Hydroxygruppe stehen, und
R einen, unter den Reaktionsbedingungen spaltbaren Aetherrest bedeutet,
unter den Bedingungen einer Aetherspaltung behandelt,
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und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als Base oder als Saureadditionssalze gewinnt.
Die nach den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Octahydrobenzo[c] El,6]naphthyridin-derivate können auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden gereinigt werden.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Saureadditionssalze gewinnen und umgekehrt.
Steht R- für eine in 8- oder 9-Stellung des Benzonaphthyridingerüstes unter den Reaktionsbedingungen spaltbare Aethergruppe, so stellt diese Gruppe vorzugsweise eine hydrogenolytisch, insbesondere eine in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie Platin oder Palladium, spaltbare Aethergruppe dar.
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Beispiele solcher Gruppen R sind die Benzyloxygruppe, im Phenylring substituierte oder in cc- Stellung alkylierte Benzyloxygruppen.
Die Reduktion der 5/6-Doppelbindung in den Verbindungen der Formel II (Verfahren a) kann analog zu in der Isochinolinchemie bekannten Methoden durchgeführt werden. Sie kann z.B. mit Hilfe von komplexen Alkalimetallhydriden in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Natriumborhydrid in Methanol oder Aethanol oder Lithiumaluminiumhydrid in Aether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan usw., erfolgen. Man arbeitet vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. zwischen etwa 50 bis 100 Die Reaktionsdauer beträgt von einigen Minuten bis einigen Stunden. Verwendet man diese Reaktionsbedingungen, so v/erden zweckmässig solche Verbindungen der Formel II als Ausgangsmaterial gewählt in denen Rfi Wasserstoff, Alkoxy mit .1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy bedeutet.Die Reduktionsprodukte werden analog zu bekannten Methoden beispielsweise nach Zersetzung des überschüssigen Reduktionsmittel und des entstandenen Komplexes durch Schütteln zwischen einer wässrigen Lösung und einem damit nicht mischbaren organischen Lösungsmittel wie Chloroform oder Essigester isoliert und gereinigt.
Die Reduktion kann auch durch katalytische Hydrierung erfolgen, z.B. über Platinoxyd oder Palladium in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten
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Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkanol wie Aethanol. Vorzugsweise arbeitet man bei Raumtemperatur und unter normalem oder erhöhtem Druck. Die zu reduzierenden Hexahydrobenzoic] [l,6]naphthyridin-Derivate werden vorzugsweise als freie Base eingesetzt.
Unter letzteren Bedingungen werden allfällige in den Verbindungen der Formel II vorhandene Benzyloxygruppen und/oder unter diesen Bedingungen spaltbare Aethergruppen Rfi in Hydroxygruppen überführt; als spaltbare Aethergruppe R, wird dann zweckmässig die Benzyloxygruppe, als Katalysator zweckmässig Palladium gewählt.
Zudem wird, unter den Bedingungen einer katalytischen Hydrierung eine allfällige Nitrogruppe zur Aminogruppe oder, falls im Reaktionsgemisch noch Formaldehyd vorhanden ist, zur Dimethylaminogruppe reduziert. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I worin R„ die Nitrogruppe bedeutet, verwendet man daher zweckmässig komplexe Hydriden bei Verwendung von Verfahren a.
Nach beendeter Wasserstoffaufnahme filtriert man vom Katalysator ab, verdampft das Filtrat zur Trockne und reinigt die als Rückstand verbleibende rohe Octahydro-Verbindung nach bekannten Methoden.
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Die Reduktion der 5/6-Doppelbindung erfolgt in jedem Fall stereospezifischy es entstehen Versbindungen der Formel I in denen die Wasserstoffatome in Stellung 4a, 6 und 10b alle, eis zueinander stehen.
Verfahren b) stellt eine Aetherspaltung dar. Sie kann analog zu für die Aetherspaltung analoger Verbindungen bekannten Methoden geschehen.
So kann man beispielsweise die Aetherspaltung mit Lewis-Säuren, z.B. mit Bortribromid oder Aluminiumchlorid durchführen. Man arbeitet vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol oder Benzol. Die Temperatur beträgt etwa -80° bis 70°. '
Die Aetherspaltung kann auch mit starken Mineralsäuren, z.B. Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, erfolgen. Vorteilhafterweise arbeitet man bei erhöhter Temperatur, z.B. zwischen etwa 50 und 15Ö°, z.B. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Gegebenenfalls verwendet man ein unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel.
Eine Aethergruppe in 8-Stellung des Benzonaphthyridingerüstes kann selektiv, ohne Spaltung allfälliger Alkoxygruppen am nicht-kondensierten
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Phenylring gespaltet werden, indem man die Spaltung- mit Mineralsäuren unter milderen Bedingungen, z.B. mit verdünnter Mineralsäure bei erhöhter Temperatur, z.B. mit verdünnter Bromwa;
führt.
Bromwasserstoff säure bei etwa 80 bis 150 , durchdie zu spaltenden Gruppen für hydrogenolytisch spaltbare Aethergruppen, wie z.B. die Benzyloxygruppe, so werden sie zweckmässig durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators in Hydroxygruppen überführt. Man arbeitet vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen-Lösungsmittel, beispielsweise in einem niederen Alkanol wie Methanol, in Essigester oder in Eisessig. ' ■
Temperatur beträgt zwischen etwa 20 und 100°. Man arbeitet unter normalem oder erhöhtem·Druck, vorzugsweise Normaldruck; eine allfällige Alkoxygruppe in 8- oder 9-Stellung des Benzonaphthyridingerüstes wird unter diesen Bedingungen nicht gespaltet; eine allfällige Nitrogruppe wird zur Aminogruppe reduziert.
Die Aetherspaltung von Verbindungen, der Formel III worin R_ für NHC0Rg steht, wird zweckmässig unter katalytischen Bedingungen durchgeführt; R steht dann vorzugsweise für Benzyloxy.
Die Verbindungen der Formel II sind entweder bekannt oder können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden.
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Die Herstellung der eine Aminogruppe enthaltenden Verbindungen der Formel II erfolgt vorzugsweise ausgehend von den entsprechenden Nitroverbindungen der Formel II/ beispielsweise durch selektive Reduktion mit naszierendem Wasserstoff, z.B. mit Eisenspänen in wässriger Säure, gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, beispielsweise in einem niederen Alkanol wie Aethanol, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. bei Siedetemperatur.
Zur Herstellung der eine Acylaminogruppe enthaltenden Verbindungen der Formel II behandelt man vorzugsweise eine Aminogruppe enthaltende Ver-. bindung der Formel II mit Acylierungsmitteln, z.B. mit Carbonsäurechloriden oder-anhydriden in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie z.B. Pyridin, gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und bei erhöhter Temperatur.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel II, die eine Dimethylaminogruppe enthalten, kann man z.B. eine Aminogruppe-enthaltende Verbindung der Formel II mit Formaldehyd und Ameisensäure als Reduktionsmittel (Leuckart-Wallach-Reaktion) reduktiv methylieren.
Die übrigen Verbindungen der Formel II können z.B. durch Cyclisierung des entsprechenden cis-4-Benzoylamino -l-methyl-3-phenylpiperidins nach Bischler-Napieralski erhalten werden.
ORfQfNAL INSPECTED 50983270991
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Die Verbindungen der Formel III sind entweder bekannt oder können analog zu bekannten Methoden bzw. unter Berücksichtigung der für die Herstellung der Verbindungen der Formel I und II beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze zeichnen sich durch interessante Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel Verwendung finden.
So bewirken sie z.B. an der narkotisierten Katze und an narkotisierten Meerschweinchen (Konzett-Rössler-Methode) eine Hemmung des durch Histamin induzierten Bronchospasmus. Aufgrund dieser Aktivität können die Substanzen bei obstruktiven Atemwegerkrankungen, z.B. Asthma bronchiale, Bronchitiden mit spastischer Komponente und postoperativen Atelektase, eingesetzt werden. Die Tagesdosis liegt bei etwa 35 bis 700 mg; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden.
Sie lassen sich ferner durch Inhalation verabfolgen, beispielsweise unter Verwendung von Zerstäubern, Verdampfern und Aerosolen, beispielsweise als 1% Spray.
Diese broncholytischen Eigenschaften treten insbesondere bei den Verbindungen der Formel I, in
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denen R, für Hydroxy oder Methoxy steht, hervor. Besonders interessant erweisen sich die Verbindungen der Formel I) in denen R, für Hydroxy in 8-Stellung oder Methoxy in 9-Stellung des Benzonaphthyridingerüstes steht. Bevorzugt sind insbesondere cis~9-Methoxy-2-methyl-6-phenyl-l,2,3,4, 4a,5,6,10b-octahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin und cis-8-Hydroxy-2-methyl-6-phenyl-l#2,3,4,4a,5, 6,lOb-octahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin.
So zeichnet sich insbesondere letztere Verbindung durch ein interessantes Wirkungsspektrum aus. Sie hemmt an der narkotisierten Katze und am narkotisierten Meerschweinchen ebenfalls den durch Acetylcholin induzierten Bronchospasmus (Konzett-Rössler-Methode). ^
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneten Arzneiformen verabreicht werden. Die Herstellung dieser Arzneiformen, beispielsweise von Tabletten oder Sprays, kann analog zu bekannten Methoden erfolgen.
Soweit die Herstellung der benötigten l^usgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu den an sich bekannten Verfahren herstellbar«
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In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung naher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrek turen .
Beispiel 1;
(Verfahren a)
10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin (Smp. des Dihydrobromids 268-271°) werden in 20 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 0,1 g Platinoxid bei Raumtemperatur und Normaldruck in einer Wasserstoff-Atmosphäre hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur „Trockne verdampft. Der Eindampfrückstand wird in Wasser gelöst, mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt, 3 mal mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Phasen getrocknet und zur Trockne verdampft, der Rückstand in Alkohol gelöst und durch Zugabe eines geringen üeberschusses Maleinsäure kristallisiert das Bishydrogenmaleinat der Titelverbindung (Smp. 196-197°).
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Beispiel 2;
(Verfahren a)
1 g cis-e-IIydroxy^
lOb-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin (Smp. des Dihydrobromids 268-271°) werden in 10 ml Aethanol gelöst, mit 0,1 g Natriumborhydrid versetzt und diese Reaktionslösung 30 Minuten am Rückfluss
gekocht. Das überschüssige Natriumborhydrid
wird durch Zusatz von verdünnter Salzsäure zersetzt, die Lösung eingeengt, mit verdünntem Natriumhydroxid stark alkalisch gestellt und diese alkalische wässrige Lösung mit Methylenchlorid
extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen der organischen Phase wird in Aethanol gelöst und
durch Zusatz von Maleinsäure das Bishydrogenmaleinat der Titelverbindung kristallisiert (Smp. 196-197°).
Beispiel 3:
Man verfährt analog zu Beispiel 1 oder 2 und erhält durch Reduktion des cis-8-Methoxy-2-msthyl-6-phenyl-l,2/3r4/4a,lCbhexahydrobenzoCc] ti,6]naphthyridin? {Smp. des Bishydrogenmaleinats 146 bis 147° aus Aethanol) die Titelyerbliidung-, v;elche als Bishydrogeniraleinat vom Smp. 144 bis 145° aus Aethanol kristallisiert.
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Das cis-S-Methcxy^-methyl-Ö-phsnyl-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzp[c3 [1,63naphthyridin wurde durch Addition von 3~Amino-2-p-methoxyphenyl-propionsäureäthylester an Acrylsäureäthylester, reduktive Methylierung von 2-p-Kethoxyphenyl-3,3'~iminodipropicnsSurediäthylester (Smp. des Hydrogenoxalates 152°) mit Formaldehyd zum 2-p-Methoxyphenyl-N-methyl-3,3'-iminodipropicnsäurediäthylester, Umsetzung letzterer Verbindung zum 3-Carbäthoxy-S- (p-methoxyphenyl)-l-methyl-4-piperidon (Snip, des Hydrochlorids: 130 bis 182°) , welches durch Hydrolyse und anschliessende' Decarboxylierung in 3-p-Methcxyphenyl-l~methyl-4~piperidon (Smp. des Hydrogenoxalates 137 bis 138°) überführt wird. Das so erhaltene Piperidon wird mit Hydroxylamin zum 3-p-Methoxyphenyl-liHethyl-4-piperidonoxim (Smp. 121 bis 122°) umgesetzt, das Oxim mit Raney-Nickel zum 4-Araino~3~prraethoxyphenyl-lmethyl-piperidin (Gemisch der beiden Diastereoisomeren) hydriert, die Aminoverbindung mit Eenzöylchlorid behandelt, aus dem Reaktionsgemisch cis-^-Benzoylairdno-S-p-methoxyphenyl-1-methyl-piperidin (Smp. 164 bis 165°) isoliert und letzteres Amid mit Hilfe von Phosphoroxychlorid zum gewünschten Benzonaphthyridin cyclisiert.
Beispiel 4: cis-e^Ji-AminoghenYlH^-methoxY-^-methyl-
Man verfährt analog zu Beispiel 1 oder 2 und erhält durch Reduktion des cis-6- (4-Aminophenyl) -9-methoxy-2-iriethyl-l,2 ,3, 4,4a,10b-hexahydrobenzo[c] [l,6]naphthyridins (OeI - roh) die Titelverbindung, welche als Trihydrochlorid vom Smp. 289 - 291* aus Aethanol kristallisiert.
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Das als Ausgangsprodukt benötigte cis-6- (4-Aminophenyl)-9-methoxy-2--methyl-l, 2,3/4/43, lOb-hexahydrobenzo [c] [1,6]-naphthyridin wurde in folgender Weise hergestellt: zu einer heissen Lösung von 2 g cis~9-Methoxy-2-methyl-6-(4-nitropheny1)-1,2,3,4,4a,lOb-hexahydrobenzo[c3 [1,6]-naphthyridin (OeI roh - aus Essigsäureäthylester) in 40 ml Aethanol und 13 ml Wasser werden 2,7 g Eisenspäne gegeben. Innerhalb von 40' Minuten tropft man eine Mischung von 13 ml Aethanol, 3 ml Wasser und 0,7 ml 2 N Salzsäure in der Hitze dazu und kocht das Reaktionsgemisch noch 3 Stunden am Rückfluss. Nun wird 1 ml 2 N Natronlauge zugesetzt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert ,und im Vakuum eingedampft, und das erhaltene viskose OeI ohne Reinigung weiterverarbeitet.
Beispiel 5;
Man verfährt analog zu Beispiel 1 oder 2 und erhält durch Reduktion des cis-6- (4-Acetamidophenyl) ^-methoxy^-methyl-1,2,3,4,4a,10 b-hexahydrobenzo [c][l,6]naphthyridins die Titelverbindung (Smp des Dihydrochloride 294-296°- aus Methanol) . '
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Das als Ausgangsmaterial benötigte cis-6-(4-Acetamidophenyl)-9-methoxy-2-methyl-l/2/3,4,4a,10 b-hexahydrobenzo [c] [1,6]naphthyridin erhält man aus'cisi-6- (4-Aminophenyl) 9-methoxy-2-methyl-l,2/3,4,4a,10 b-hexahydrobenzo [c][1,63 naphthyridin durch Stehenlassen über Nacht bei Raumtempera tur in Gegenwart von Acetanhydrid und Pyridin. Das erhalte ne Rohprodukt (Schaum) wird direkt weiterbearbeitet.
Beispiel 6;
2ΐ5ϊ§ϊ1}Ζΐζ1ΐ.2χ3, 4z4ai5i6JL10_b-octahYdrobenzo
Man verfährt analog zu Beispiel 1 oder 2 und erhält durch Reduktion des cis-6-(4-Dimethylaminophenyl)-9-methoxy-2-methyl-l,2,3,4,4a,10 b-hexahydrobenzo [c][1,6] naphthyridins die Titelverbindung (Smp des DihydroChlorids 275-277 )
Das als Ausgangsprodukt benötigte cis-6-(4-Dimethylaminophenyl) -9-methpxy-2-methyl-l,2,3,4,4af10 b-hexahydrobenzo [c]ti/6] naphthyridin erhält man nach Leuckart-Wallach aus cis-6- (4-Aminophenyl)-9-methoxy-2-methy1-1,2,3,4,43,10 b-
hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin durch reduktive Dimethylierung mit Formaldehyd und Ameisensäure. Das erhaltene Rohprodukt wird direkt weiterbearbeitet.
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In analoger Weise erhält man durch Reduktion der entsprechenden Hexahydroverb. indungen der Formel II, folgende Verbindungen der Formel Ii
cn ο co 00 CO
co co
Bsp.
No.		 Analog
zu Bsp.		 R
2		 R
3		 R
4		 R
1		 Salz form Smp
7 1,2 4-F H H 9-MeO Dihydrochlorid 312-315°
8 1,2 •4-Me H H 9-MeO Il 332-335°
9 1,2 4-Cl H H . 9-MeO <l 290-292°
10 1,2 4-Cl H H H Il 265-269°
11 1,2 4-Me H H H Bishydrogenma-
leinat		 196-197°
12 1,2 3-MeO 4-MeO H H Il 168-169°
13 1,2 3-MeO 4-MeO 5-MeO H Dihydrochlorid 302-304°
14 1,2 3-Cl 4-Cl H H Il 279-281°
15 1,2 H H H 9-MeO It 316-319°
16 1,2 3-MeO •4-MeO 5-MeO 8-MeO Bishydrogenma-
leinat		 168-170°
17 1,2 4-F " H H 8-MeO D ihydrochlorid 270-273°
18 1,2 4-MeO H H 8-MeO Bishydrogenma-
leinat		 155-156°
19 1,2 3-MeO . 4-MeO H 9-MeO Dihydrochlorid 272-275°
20 3-Cl 4-Cl H 9-MeO Il 301-304°
21 1,2 3-MeO 4-MeO 5-MeO 9-MeO Il 288-290°
I VD
H O O
μ cn
co
cn cn
cn σ co co co ro ^ ο co co
Bsp.
No.		 Analog
zu Bsp.		 R
2		 R,
. 3		 R
4		 R
1		 Salzform Smp
22 1 3-0H 4-OH H H Dihydrobromid 277-279°
23 1 4-OH H H 8-OH Il 315-316°
24 1 3-OH 4-OH 5-OH H Il 283-285°
25 1* 3-OH 4-OH H 9-MeO Dihydrochlorid 295-298°
26 1* 4-OH H H 9-MeO Il 312-315°
27 1* 2-OH H H 9-MeO Il 275-280°
28 1,2 H H H 9-OH Dihydrobromid 292-294°
29 1 . 3-OH 4-OH H 8-OH . Il 310-313°
30 1,2 3-Cl 4-Cl H 8-OH Bishydrogenma-
leinat		 167-170°
31 1,2 3-Me 4-Me H 8-OH Dihydrobromid 340-342°
32 1,2 4-C1 H H 8-OH - 278-280°
33 1,2 4-F H H 8-OH Dihydrobromid 322-325°
34 1 3-OH 4-0H 5-OH . 8-OH M 298-300°
35 1,2 4-NH2 H H 8-OH Trihydrochlorid 266-269°
36 1,2 H H H H ■ Bishydrogenma-
leinat		 175-176°
37 2 4-NO2 H H 9-MeO Dihydrochlorid 248-251°
38 1,2 4-NH H H 8-MeO Trihydrochlorid 254-255°
39 1,2 4-NHCOCH H H 8-OH — 275-277°
♦Ausgehend von den entsprechenden, durch Benzyloxygruppen substituierten Verbindungen der Formel II, unter Verwendung von Palladium statt Platinoxyd als Katalysator.
- .21 - 100-4126
Beispiel 40:
(Verfahren b)
2 g des cis-8H£ethoxy-6-phenyl-2-methyl-l,2f3/4, 4a,5,6/10b-octahydrobenzo[c][l,6]naphthyridin-bishydrogenmaleinats (Smp. 144-145 aus Aethanol) werden in üblicher Weise in die freie Base überführt. Diese wird dann mit 20 ml 60%iger Bromwasserstoffsäure 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Der nach dem Verdampfen im Vakuum zur Trockne resultierende Rückstand wird aus Alkohol umkristallisiert. Das Bishydrogenmaleinat der Titelverbindung hat einen Smp, von 196-197°.
Beispiel 41;
ΐϊϊ§£ί}Υΐζ1ζ2ζ 3Ζ4Χ43Χ 5X6X lOb-octahYdro
(Verfahren b)
5 g cis-6-(4-Benzyloxyphenyl)-9-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-octahydrobenzo[c][1,6] naphthyridin werden in 50 ml Aethanol gelöst und nach Zugabe von 5 g Palladium (10% auf Aluminiumoxyd) bei Raumtemperatur und Normaldruck in einer Wasserstoffatmosphäre bis Ende der Aufnahme von Wasserstoff . hydriert. Das Dihydrochlorid der so erhaltenen Titelverbindung hat einen Smp. von 312-315 (aus Aethanol).
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CO OO C*>
O CO CO
In analoger Weise erhält man ausgehend von den entsprechenden Methoxy bzw. 'Benzyloxygruppen enthaltenden Verbindungen der Formel III, folgende Verbindungen der Formel Ia:
Bsp.
NO.		 Analog
zu Bsp.		 R11
R2		 R11
R3		 R11
R4		 Stellung
der
OH-Gruppe		 Salzform Smp
42 40,41 H H H . 9- Dihydrobromid 292-294°
43 40,41' 3-OH 4-OH H 8- Il 31Ο-3}.3°
44 40,41 3-Cl 4-Cl H 8- Bishydrogenma-
leinat		 167-170°
45 40,41 3-Me 4-Me H 8- Dihydrobromid 340-342°
46 40,41 4-Cl H H 8- - 278-280°
47 40,41 4-F H H 8- Dihydrobromid 322-325°
48 40,41 3-OH 4-OH 5-OH M 298-300°
49 40,41 4-NH2 H H 8- Trihydrochlorid 266-269°
50 40,41 4-OH H H ft — Dihydrobromid 315-316°
51 41 ·. 4-NHCOCH H H 8- - 275-277°
52 41 H H H 8- Bishydrogenma-
leinat		 196-197°
to
O O I
CJI O CO
CTJ CD
100-4126
•5
,III
.III
II
III
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Claims (5)

- 24 - 100-4126 Patentansprüche;
1. Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen der Formel I, worin
R für einen in 8- oder 9-Stellung des Benzonaphthyridingerüstes ständigen Rest der Reihe Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy steht,und
entweder
R_ Wasserstoff, Älkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy, Hydroxy, Halogen, Nitro/ Amino, die Dimethylaminogruppe, oder eine NHCOR5-Gruppe, worin R1. für Wasserstoff oder Alkyl mit i bis 4 Kohlenstoffatomen steht, bedeutet,
und R und R. für Wasserstoff stehen, oder
R_ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy, Hydroxy, Halogen oder Nitro,
R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy, Hydroxy oder Chlor und
R'" Wasserstoff bedeuten, oder
R2, R_ und R. Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyloxy bedeuten, oder
R_, R und R. Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R-, R und R. Hydroxy bedeuten,
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- 25 - 100-4126
wobei, falls einer der Reste R0, R^ und R. für Benzyloxy steht, R1 Wasserstoff oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, falls R, eine 9-ständige Hydroxygruppe bedeutet, keiner der Reste R_, R- oder R. Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und wenn einer der Reste R„ oder R Benzyloxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, der andere Rest R0 oder R nicht für Hydroxy stehen kann, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) Verbindungen der Formel II, worin R^. in 8- oder 9-Stellung des Benzonaphthyridingerüstes steht und Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder·eine unter den Reaktionsbedingungen spaltbare Aethergruppe bedeutet, und R_ , R und R die für R_, R-vund R, angegebene Bedeutung besitzen können reduziert oder
b) zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ia, worin
entweder
R11 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-
atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, die Dimethylaminogruppe oder eine Gruppe NHCOR , worin R1. obige Bedeutung besitzt, bedeutet,und
R_ und R Wasserstoff bedeuten, oder -
R- Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, HaIo-
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- 26 - 100-4126
gen oder Nitro,
R_ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy * mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Chlor und
R, Wasserstoff bedeuten, oder
R*1, R^1 und rJ1 Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R*1, R*1 und R*1 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R_ , R„ und R. für die Hydroxygruppe stehen,
wobei, falls die Hydroxygruppe 9-ständig ist, keiner der Reste R , R oder R Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und wenn einer der Reste RQ oder R Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlen-
II stoffatomen bedeutet, der andere Rest R oder
II
R nicht für Hydroxy stehen kann, Verbindungen der Formel III, worin entweder
R_ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, die Dime thy laminogruppe oder eine NHCOR -Gruppe, worin R obige Bedeutung besitzt, bedeutet und
und R^11 für Wasserstoff stehen, oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy, Hydroxy, Halogen oder Nitro,
Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alko-
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- 27 .- 100-4126
xy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl- oxy, Hydroxy oder Chlor und
R Wasserstoff bedeuten, oder
und R*11 Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyloxy bedeuten, oder
und R* Alkyl mit 1 bis 4 Kohlen-Stoffatomen hedeuten, oder
R , R und R. für die Hydroxygruppe stehen, und
R einen unter den Reaktionsbedingungen spaltbaren Aetherrest bedeutet,
unter den Bedingungen einer Aetherspaltüng behandelt,
und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als Base oder als Säureadditionssalze gewinnt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man cis-8-Hydroxy-2-methyl-6-phenyi-l,2,-3,4,4a,5,6, lOb-octahydrobenzolc]E1,6]naphthyridin herstellt.
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- 28 - 100-4126
Deutschland West
3. Verbindungen der Formel I, worin R-, R3, R3 und R. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutu besitzen, sowie ihre Säureadditionssalze.
4. Cis-8-Hydroxy-2-methyl-6-phenyl-l, 2,3,4, 4a,5,6,10boetahydrobenzote][1,6!naphthyridin und seine Säureadditionssalze.
5. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen der Formel I oder deren Säureadditionssalze enthalten.
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