Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzo[c][1,6jnaphthyridin-Derivate der Formel I, worin entweder R2 Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, die Dimethylaminogruppe, oder eine NHCORs-Gruppe, worin Rs für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, bedeutet, und R3 und R4 für Wasserstoff stehen, oder R2 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Halogen oder Nitro, R3 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Chlor und R4 Wasserstoff bedeuten, oder R2, R3 und R4 Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R2, R3 und R4 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R2, R3 und R4 Hydroxy bedeuten, wobei, falls die Hydroxygruppe 9-ständig ist, keiner der Reste R2,
R3 oder R4 Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und wenn einer der Reste R2 oder R3 Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, der andere Rest R2 oder R3 nicht für Hydroxy stehen kann, und ihrer Säureadditionssalze.
Der Disclaimer dient zum Anschliessen von Verbindungen, die verfahrensgemäss nicht zugänglich sind.
Allfällige Alkyl- oder Alkoxy-Substituenten des 6-Phenylrestes enthalten insbesondere 1 oder 2, vorzugsweise 1 Kohlenstoffatom.
Steht Rs für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, so stellt dieser Rest insbesondere Methyl, Äthyl oder einen a-verzweigten Alkylrest, wie Isopropyl oder tert.-Butyl, dar.
Steht der Rest R2 für Halogen, dann stellt dieser Fluor,
Chlor oder Brom, vorzugsweise Fluor oder Chlor, dar.
Wie aus dem Formelblatt ersichtlich, sind die Wasserstoffatome in 4a-, 6- und lOb-Stellung des Benzonaphthyridingerüstes cis-ständig.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man entsprechende Verbindungen der Formel II, worin entweder R7 Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit
1-4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, die Dimethylaminogruppe oder eine Gruppe NHCOR5, worin Rs obige Bedeutung besitzt, bedeutet, und Rs und Rs Wasserstoff bedeuten, oder R7 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 14 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy, Hydroxy, Halogen oder Nitro, Rs Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy, Hydroxy oder Chlor und Rs Wasserstoff bedeuten, oder R7, Rs und Rs Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R7, Rs und Rs Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R7,
Rs und Rs für die Hydroxygruppe stehen, und R1 einen acidolytisch oder hydrogenolytisch spaltbaren Ätherrest bedeutet, durch Behandlung mit einem Reagenz, das acidolytisch oder hydrogenolytisch wirkt, einer die Gruppe R1 in eine Hydroxygruppe verändernden, acidolytischen oder hydrogenolytischen Ätherspaltung unterwirft, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als Base oder als Säureadditionssalze gewinnt.
Die nach den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Octahydrobenzo[c][1 ,6]naphthyridin-derivate können auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden gereinigt werden.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze gewinnen und umgekehrt.
Die erfindungsgemässe Umsetzung stellt eine Ätherspaltung dar. Sie kann analog zu für die Ätherspaltung analoger Verbindungen bekannten Methoden geschehen.
So kann man beispielsweise als acidolytisch spaltende Reagenzen Lewis-Säuren, z.B. Bortribromid oder Aluminiumchlorid, verwenden. Man arbeitet vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B.
in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Toluol oder Benzol. Die Temperatur beträgt etwa - 800 bis 700C.
Man kann auch starke Mineralsäuren, z.B. Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, verwenden. Vorteilhafterweise arbeitet man bei erhöhter Temperatur, z.B. zwischen etwa 50 und 1500C, z.B. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Gegebenenfalls verwendet man ein unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel.
Eine Äthergruppe in 8-Stellung des Benzonaphthyridingerüstes kann selektiv, ohne Spaltung allfälliger Alkoxygruppen am nicht-kondensierten Phenylring gespaltet werden, indem man die Spaltung mit Mineralsäuren unter milderen Bedingungen, z.B. mit verdünnter Mineralsäure bei erhöhter Temperatur, z.B. mit verdünnter Bromwasserstoffsäure bei etwa 80 bis 150oC,durchführt.
Stehen die zu spaltenden Gruppen für hydrogenolytisch spaltbare Äthergruppen, wie z.B. die Benzyloxygruppe, so werden sie zweckmässig durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators in Hydroxygruppen überführt. Man arbeitet vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem niederen Alkanol, wie Methanol, in Essigester oder in Eisessig. Die Temperatur beträgt zwischen etwa 20 und 100"C. Man arbeitet unter normalem oder erhöhtem Druck, vorzugsweise Normaldruck; eine allfällige Nitrogruppe wird unter diesen Bedingungen zur Aminogruppe reduziert.
Die Ätherspaltung von Verbindungen der Formel II, worin R7 für NHCOR5 steht, wird zweckmässig unter katalytischen Bedingungen durchgeführt; R1 steht dann vorzugsweise für Benzyloxy.
Als Ausgangsverbindungen der Formel II werden solche Verbindungen eingesetzt, aus denen nach Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens Verbindungen der Formel I entstehen, d.h. die Substituenten R1, R7, Rs und Rs werden so ausgewählt, dass Verbindungen der Formel I erhalten werden, die nicht durch den Disclaimer ausgeschlossen sind.
So steht R1 nicht in 9-Stellung, wenn einer der Reste R2, R3 oder R4 in den Verbindungen der Formel I für Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht; R7 und Rs stehen nicht gleichzeitig für Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen und Benzyloxy, wenn die Ätherspaltung hydrogenolytisch durchgeführt wird, und R7 und Rs stehen nicht gleichzeitig für Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen und Hydroxy, wenn die Ätherspaltung selektiv in 8-Stellung durchgeführt wird.
Die Verbindungen der Formel I können analog zu bekannten Methoden bzw. durch Reduktion der 5/6-Doppelbindung in entsprechenden Verbindungen der Formel III, worin R6 für einen unter den Reaktionsbedingungen beständigen Äthenrest steht und R71, Rs' und Rsl die für R7, Rs und Rs angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden.
Die Herstellung der eine Aminogruppe enthaltenden Verbindungen der Formel III erfolgt vorzugsweise, ausgehend von den entsprechenden Nitroverbindungen der Formel III, beispielsweise durch selektive Reduktion mit naszierendem Wasserstoff.
Zur Herstellung der eine Acylaminogruppe enthaltenden Verbindungen der Formel III behandelt man vorzugsweise eine Aminogruppe enthaltende Verbindung der Formel III mit Acylierungsmitteln, z.B. mit Carbonsäurechloriden oder anhydriden in Gegenwart eines säurebindenden Mittels.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel III, die eine Dimethylaminogruppe enthalten, kann man z.B. eine Aminogruppe enthaltende Verbindung der Formel III mit Formaldehyd und Ameisensäure als Reduktionsmittel (Leuckart-Wallach-Reaktion) reduktiv methylieren.
Die übrigen Verbindungen der Formel III können z.B.
durch Cyclisierung des entsprechenden cis-4-Benzoylamino-1methyl-3-phenylpiperidins nach Bischler-Napieralski erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze zeichnen sich durch interessante Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel Verwendung finden.
So bewirken sie z.B. an der narkotisierten Katze und an narkotisierten Meerschweinchen (Konzett-Rössler-Methode) eine Hemmung des durch Histamin induzierten Bronchospas mus; Aufgrund dieser Aktivität können die Substanzen bei obstruktiven Atemwegerkrankungen, z.B. Asthma bronchiale, Bronchitiden mit spastischer Komponente und postoperativen Atelektase, eingesetzt werden. Die Tagesdosis liegt bei etwa 35 bis 700 mg; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden.
Sie lassen sich ferner durch Inhalation verabfolgen, beispielsweise unter Verwendung von Zerstäuberh, Verdampfen und Aerosolen, beispielsweise als 1 %-Spray.
Besonders interessant erweisen sich die Verbindungen der Formel I, in denen die Hydroxygruppe in 8-Stellung des Benzonaphthyridingerüstes steht. Bevorzugt ist insbesondere cis-8 Hydroxy-2-methyl-6-phenyl-1,2,3 4 4a 5 6 10b-octahydroben- zo[c][1 ,6]naphthyridin.
So zeichnet sich insbesondere letztere Verbindung durch ein interessantes Wirkungsspektrum aus. Sie hemmt an der narkotisierten Katze und am narkotisierten Meerschweinchen ebenfalls den durch Acetylcholin induzierten Bronchospasmus (Konzett-Rössler-Methode).
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneten Arzneiformen verabreicht werden. Die Herstellung dieser Arzneiformen, beispielsweise von Tabletten oder Sprays, kann analog zu bekannten Methoden erfolgen.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu den an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen.
Beispiel 1 cis-8-Hydroxy-6-phenyl-2-methyl- 1,2, 3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin
2 gdes cis-8-Methoxy-6-phenyl-2-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[c] [1,6]naphthyridin-bis-hydrogenmaleinats (Smp. 144145 aus Äthanol) werden in üblicher Weise in die freie Base überführt. Diese wird dann mit 20 ml 60%iger Bromwasserstoffsäure 2 Stunden am Rückfluss gekocht.
Der nach dem Verdampfen im Vakuum zur Trockne resultierende Rückstand wird aus Alkohol umkristallisiert.
Das Bishydrogenmaleinat der Titelverbindung hat einen Smp. von 196-197".
Beispiel 2 cis-8-Hydroxy-6-phenyl-2-methyl- 1,2, 3 ,4,4a,5,6,1 Ob-octahydrobenzo[c] [1,6]naphthyridin
5 g cis-8-Benzyloxy-6-phenyl-2-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[cl[l,6]naphthyridin werden in 50 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 5 g Palladium (10% auf Aluminiumoxyd) bei Raumtemperatur und Normaldruck in einer Wasserstoffatmosphäre bis Ende der Aufnahme von Wasserstoff hydriert. Das Bishydrogenmaleinat der so erhaltenen Titelverbindung hat einen Smp. von 196-197" (aus Äthanol).
In analoger Weise erhält man ausgehend von den entsprechenden Methoxy- bzw. Benzyloxygruppen enthaltenden Verbindungen der Formel II, folgende Verbindungen der Formel I: Bsp. Analog R2 R3 R4 Stellung Salzform Smp.
No. zu Bsp. der
OH-Gruppe
3 1,2 H H H 9- Dihydrobromid 292-294
4 1,2 3-OH 4-OH H 8 Dihydrobromid 3103130
5 1,2 3-Cl 4-Cl H 8 Bishydrogenmaleinat 167-170"
6 1,2 3-Me 4-Me H 8 Dihydrobromid 340-342"
7 1,2 4-Cl H H 8 2782800
8 1,2 4-F H H 8- Dihydrobromid 322-325"
9 1,2 3-OH 4-OH 5-OH 8 Dihydrobromid 2983000 10 1,2 4-NH2 H H 8 Trihydrochlorid 2662690 11 1,2 4-OH H H 8- Dihydrobromid 315-316 12 2 4NHCOCH H H 8 & - 275277
Beispiel 13 (-)-cis-8
-Hydroxy-2-methyl-6- phenyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydro- benzo[c] [1 ,6]naphthyridin
2,3 g (+)-cis-8-Methoxy-2-methyl-6-phenyl 1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin werden im Bombenrohr mit 50 ml konz. Salzsäure während 15 Stunden auf 1250 erhitzt. Man verdampft zur Trockne und kocht den gelblichen Rückstand in Äthanol. Die Titelverbindung fällt als Dihydrochlorid in weissen Kristallen an (Smp. 325 327 ): [ ]578= -98 c= 1,0; CHCl3).
Das Ausgangsprodukt erhält man wie folgt: a) 5 g racemisches cis-4-Benzoylamino-3-p-methoxyphenyl- 1-methylpiperidin und 2,31 g L-Weinsäure werden zusammen in 90 ml Wasser durch leichtes Erwärmen gelöst und im Vakuum auf ca. das halbe Volumen eingeengt. Über Nacht kristallisiert ein L-Tartrat aus. Daraus wird mit 2N Natronlauge/Methylenchlorid die Base freigesetzt. Das (+)-cis-4 Benzoylamino-3-p-methoxyphenal-1-methylpiperidin weist folgende spezifische Drehung auf: Ca]578 = +67,20 (c = 1,0; CHCl3).
Nach nochmaliger Umsetzung mit L-Weinsäure und Freisetzung der Base ist die spezifische Drehung praktisch unverändert.
b) 5,0 g (+)-cis-4-Benzoylamino-3-p-methoxyphenyl-1- methylpiperidin werden in 100 ml POCl3 (denen 3% H20 zur Aktivierung zugesetzt worden sind) während 5 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die Reaktionslösung wird in üblicher Weise aufgearbeitet und in das (-)-cis-8-Methozy-2- methyl-6-phenyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naph- thyridin-Dihydrochlorid übergeführt (Smp. 245-2480). Die daraus freigesetzte Base ist ein hellgelbes Öl mit der spezifischen Drehung: [a]s78 = 3050 (c = 1,0; CHCl3).
c) 2,66 g (-)-cis-8-Methoxy-2-methyl-6-phenyl 1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin werden in 100 ml Äthanol gelöst, mit 0,5 g Natriumborhydrid versetzt und während einer Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man das (+)-cis-8 Methoxy-2-methyl-6-phenyl-1,2,3,4,4a,5,6, 10b-octahydroben- zo[c][1,6]naphthyridin als gelbliches Öl: [Q578 = + 7,20 (c 1,0; CHCl3).
Beispiel 14 ( + )-cis-8 -Hydroxy-2-methyl-6- phenyl-1 ,2,3,4,4a,5,5 ,10b-octa- hydrobenzo[c][1,6]naphthyridin
Man verfährt analog zu Beispiel 13, ausgehend von (-)-cis8-Methoxy-2-methyl-6-phenyl-1,2,3,4,4a,5,6, 10b-octahydro benzo[c][1,6]naphthyridin und erhält das Dihydrochlorid der Titelverbindung (Smp. 324-3260): [a]578 = +1000 (c = 1,0; CHCl3).
Das Ausgangsprodukt erhält man analog zu Beispiel 13, Stufen a) bis c), ausgehend von D-Weinsäure, wobei folgende Zwischenprodukte erhalten werden: a) (-)-cis-3-Benzoylamino-3-p-methoxyphenyl-1- methylpiperidin: [a]578 = -67,2 (c = 1; CHCl3).
b) (+)-cis-8-Methoxy-2-methyl-6-phenyl-1,2,3, 2 3 4 4a
10b-hexahydrobenzo[c] [1 ,6]naphthyridin: [a]578 = +2760 (c = 1,0; CHCl3).
c) (-)-cis-8-Methoxy-2-methyl-6-phenyl-1,2,3,4,4a
5,6, 10b-octahydrobenzo[c] [1,6]naphthyridin [α]578 = - 9,5 (c = 1,0; CHCl3).
EMI3.1
The invention relates to a process for the preparation of new benzo [c] [1,6jnaphthyridine derivatives of the formula I, in which either R2 is hydrogen, alkyl with 1-4 carbon atoms, alkoxy with 1-4 carbon atoms, hydroxy, halogen, nitro, amino, the Dimethylamino group, or an NHCORs group, in which Rs is hydrogen or alkyl with 1-4 carbon atoms, and R3 and R4 are hydrogen, or R2 is alkyl with 1-4 carbon atoms, alkoxy with 1-4 carbon atoms, hydroxy, halogen or nitro, R3 are alkyl with 1-4 carbon atoms, alkoxy with 1-4 carbon atoms, hydroxy or chlorine and R4 are hydrogen, or R2, R3 and R4 are alkoxy with 1-4 carbon atoms, or R2, R3 and R4 are alkyl with 1- Mean 4 carbon atoms, or R2, R3 and R4 mean hydroxy, where, if the hydroxy group is 9, none of the radicals R2,
R3 or R4 denotes alkoxy with 1-4 carbon atoms, and if one of the radicals R2 or R3 denotes alkoxy with 1-4 carbon atoms, the other radical R2 or R3 cannot represent hydroxy, and their acid addition salts.
The disclaimer is used to connect connections that are not accessible according to the procedure.
Any alkyl or alkoxy substituents of the 6-phenyl radical contain in particular 1 or 2, preferably 1, carbon atom.
If Rs stands for alkyl with 1 to 4 carbon atoms, this radical represents in particular methyl, ethyl or an α-branched alkyl radical such as isopropyl or tert-butyl.
If the radical R2 stands for halogen, then this represents fluorine,
Chlorine or bromine, preferably fluorine or chlorine.
As can be seen from the formula sheet, the hydrogen atoms in the 4a, 6 and 10b positions of the benzonaphthyridine structure are in the cis position.
According to the invention, the new compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by adding corresponding compounds of the formula II in which either R7 is hydrogen, alkyl having 1-4 carbon atoms, or alkoxy
1-4 carbon atoms, benzyloxy, hydroxy, halogen, nitro, amino, the dimethylamino group or a group NHCOR5, where Rs has the above meaning and Rs and Rs are hydrogen, or R7 is alkyl with 1-4 carbon atoms, alkoxy with 14 carbon atoms , Benzyloxy, hydroxy, halogen or nitro, Rs are alkyl with 1-4 carbon atoms, alkoxy with 1-4 carbon atoms, benzyloxy, hydroxy or chlorine and Rs are hydrogen, or R7, Rs and Rs are alkoxy with 1-4 carbon atoms, or R7 , Rs and Rs denote alkyl with 1-4 carbon atoms, or R7,
Rs and Rs stand for the hydroxyl group, and R1 denotes an acidolytically or hydrogenolytically cleavable ether residue, by treatment with a reagent that has an acidolytic or hydrogenolytic effect, subjecting the group R1 to a hydroxyl group, acidolytic or hydrogenolytic ether cleavage, and the compounds thus obtained of formula I as a base or as acid addition salts wins.
The octahydrobenzo [c] [1,6] naphthyridine derivatives prepared by the processes described above can be isolated in a customary manner and purified by known methods.
Acid addition salts can be obtained from the free bases in a known manner and vice versa.
The reaction according to the invention represents an ether cleavage. It can be carried out analogously to methods known for the ether cleavage of analogous compounds.
For example, the acidolytically cleaving reagents used can be Lewis acids, e.g. Use boron tribromide or aluminum chloride. It is preferred to work in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g.
in a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride or carbon tetrachloride, or an aromatic hydrocarbon such as toluene or benzene. The temperature is around -800 to 700C.
Strong mineral acids, e.g. Use hydrobromic or hydroiodic acid. It is advantageous to work at an elevated temperature, e.g. between about 50 and 1500C, e.g. at the boiling point of the reaction mixture.
If necessary, a solvent which is inert under the reaction conditions is used.
An ether group in the 8-position of the benzonaphthyridine skeleton can be selectively cleaved without cleaving any alkoxy groups on the non-condensed phenyl ring by carrying out the cleavage with mineral acids under milder conditions, e.g. with dilute mineral acid at elevated temperature, e.g. with dilute hydrobromic acid at about 80 to 150oC.
If the groups to be cleaved stand for ether groups which can be cleaved hydrogenolytically, e.g. the benzyloxy group, they are advantageously converted into hydroxyl groups by catalytic hydrogenation in the presence of a palladium catalyst. The reaction is preferably carried out in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, for example in a lower alkanol such as methanol, in ethyl acetate or in glacial acetic acid. The temperature is between about 20 and 100 ° C. The process is carried out under normal or elevated pressure, preferably normal pressure; any nitro group is reduced to an amino group under these conditions.
The ether cleavage of compounds of the formula II in which R7 is NHCOR5 is conveniently carried out under catalytic conditions; R1 then preferably represents benzyloxy.
The starting compounds of the formula II used are those compounds from which compounds of the formula I are formed after the process according to the invention has been carried out, i.e. the substituents R1, R7, Rs and Rs are selected such that compounds of the formula I are obtained which are not excluded by the disclaimer.
Thus, R1 is not in the 9-position if one of the radicals R2, R3 or R4 in the compounds of the formula I is alkoxy with 1-4 carbon atoms; R7 and Rs do not simultaneously represent alkoxy with 1-4 carbon atoms and benzyloxy if the ether cleavage is carried out hydrogenolytically, and R7 and Rs do not simultaneously represent alkoxy with 1-4 carbon atoms and hydroxyl if the ether cleavage is carried out selectively in the 8-position .
The compounds of the formula I can be prepared analogously to known methods or by reducing the 5/6 double bond in corresponding compounds of the formula III, in which R6 is an ethene radical which is stable under the reaction conditions and R71, Rs' and Rsl represent R7, Rs and Rs have the meaning given, are produced.
The compounds of the formula III containing an amino group are preferably prepared starting from the corresponding nitro compounds of the formula III, for example by selective reduction with nascent hydrogen.
To prepare the acylamino-containing compounds of formula III, it is preferred to treat an amino-containing compound of formula III with acylating agents, e.g. with carboxylic acid chlorides or anhydrides in the presence of an acid-binding agent.
For the preparation of the compounds of formula III which contain a dimethylamino group, e.g. reductively methylate an amino group-containing compound of the formula III with formaldehyde and formic acid as reducing agents (Leuckart-Wallach reaction).
The remaining compounds of formula III can e.g.
by cyclization of the corresponding cis-4-benzoylamino-1methyl-3-phenylpiperidine according to Bischler-Napieralski.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts are distinguished by interesting properties and can therefore be used as medicaments.
So they cause e.g. in the anesthetized cat and anesthetized guinea pigs (Konzett-Rössler method) inhibition of the bronchospasm induced by histamine; Because of this activity, the substances can be used in obstructive respiratory diseases, e.g. Bronchial asthma, bronchitis with a spastic component and postoperative atelectasis can be used. The daily dose is around 35 to 700 mg; if necessary, this dose can be administered in 2 to 4 portions or as a sustained release form.
They can also be administered by inhalation, for example using nebulizers, vaporization and aerosols, for example as a 1% spray.
The compounds of the formula I in which the hydroxyl group is in the 8-position of the benzonaphthyridine structure have proven particularly interesting. Particularly preferred is cis-8-hydroxy-2-methyl-6-phenyl-1,2,3 4 4a 5 6 10b-octahydrobenzo [c] [1,6] naphthyridine.
The latter compound in particular is characterized by an interesting spectrum of activity. It also inhibits the bronchospasm induced by acetylcholine in the anesthetized cat and the anesthetized guinea pig (Konzett-Rössler method).
The new compounds of the general formula I or their water-soluble, physiologically tolerable acid addition salts can be administered as medicaments alone or in suitable medicinal forms. These dosage forms, for example tablets or sprays, can be produced in a manner analogous to known methods.
If the production of the required starting materials is not described, they are known or can be produced by known processes or analogously to those described here or analogously to the processes known per se.
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius, without corrections.
Example 1 cis-8-Hydroxy-6-phenyl-2-methyl-1,2, 3,4,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [c] [1,6] naphthyridine
2 grams of the cis-8-methoxy-6-phenyl-2-methyl-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [c] [1,6] naphthyridine bis-hydrogen maleate (m.p. 144145 from ethanol) are converted into the free base in the usual way. This is then refluxed with 20 ml of 60% hydrobromic acid for 2 hours.
The residue resulting after evaporation in vacuo to dryness is recrystallized from alcohol.
The bishydrogen maleate of the title compound has a melting point of 196-197 ".
Example 2 cis-8-Hydroxy-6-phenyl-2-methyl-1,2,3, 4,4a, 5,6,1 Ob-octahydrobenzo [c] [1,6] naphthyridine
5 g of cis-8-benzyloxy-6-phenyl-2-methyl-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [cl [l, 6] naphthyridine are dissolved in 50 ml of ethanol and after addition hydrogenated by 5 g of palladium (10% on aluminum oxide) at room temperature and normal pressure in a hydrogen atmosphere until the end of the uptake of hydrogen. The bishydrogen maleate of the title compound thus obtained has a melting point of 196-197 "(from ethanol).
In an analogous manner, starting from the corresponding compounds of the formula II containing methoxy or benzyloxy groups, the following compounds of the formula I are obtained: For example, analogously to R2 R3 R4 position salt form mp.
No. for example the
OH group
3 1.2 H H H 9 dihydrobromide 292-294
4 1,2 3-OH 4-OH H 8 dihydrobromide 3103130
5 1,2 3-Cl 4-Cl H 8 bishydrogen maleate 167-170 "
6 1,2 3-Me 4-Me H 8 dihydrobromide 340-342 "
7 1,2 4-Cl H H 8 2782800
8 1,2 4-F H H 8- dihydrobromide 322-325 "
9 1,2 3-OH 4-OH 5-OH 8 dihydrobromide 2983000 10 1,2 4-NH2 H H 8 trihydrochloride 2662690 11 1,2 4-OH H H 8- dihydrobromide 315-316 12 2 4NHCOCH H H 8 & - 275277
Example 13 (-) - c sharp-8
-Hydroxy-2-methyl-6-phenyl-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [c] [1,6] naphthyridine
2.3 g of (+) - cis-8-methoxy-2-methyl-6-phenyl 1,2,3,4,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [c] [1,6] naphthyridine are in the bomb tube with 50 ml conc. Hydrochloric acid heated to 1250 for 15 hours. It is evaporated to dryness and the yellowish residue is boiled in ethanol. The title compound is obtained as the dihydrochloride in white crystals (melting point 325 327): [] 578 = -98 c = 1.0; CHCl3).
The starting product is obtained as follows: a) 5 g of racemic cis-4-benzoylamino-3-p-methoxyphenyl-1-methylpiperidine and 2.31 g of L-tartaric acid are dissolved together in 90 ml of water by gentle heating and reduced to approx half the volume. An L-tartrate crystallizes out overnight. The base is released from this with 2N sodium hydroxide solution / methylene chloride. The (+) - cis -4 benzoylamino-3-p-methoxyphenal-1-methylpiperidine has the following specific rotation: Ca] 578 = +67.20 (c = 1.0; CHCl3).
After another reaction with L-tartaric acid and the release of the base, the specific rotation is practically unchanged.
b) 5.0 g (+) - cis-4-benzoylamino-3-p-methoxyphenyl-1-methylpiperidine are refluxed for 5 hours in 100 ml POCl3 (to which 3% H20 have been added for activation). The reaction solution is worked up in the usual way and converted into the (-) - cis-8-methozy-2-methyl-6-phenyl-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydrobenzo [c] [1,6] naph - Thyridine dihydrochloride converted (m.p. 245-2480). The base released is a light yellow oil with the specific rotation: [a] s78 = 3050 (c = 1.0; CHCl3).
c) 2.66 g of (-) - cis-8-methoxy-2-methyl-6-phenyl 1,2,3,4,4a, 10b-hexahydrobenzo [c] [1,6] naphthyridine are dissolved in 100 ml of ethanol dissolved, mixed with 0.5 g of sodium borohydride and left to stand for one hour at room temperature. The (+) - cis-8 methoxy-2-methyl-6-phenyl-1,2,3,4,4a, 5,6, 10b-octahydrobenzo [c] [1,6] naphthyridine as a yellowish oil: [Q578 = + 7.20 (c 1.0; CHCl3).
Example 14 (+) -cis-8-Hydroxy-2-methyl-6-phenyl-1, 2,3,4,4a, 5,5, 10b-octa-hydrobenzo [c] [1,6] naphthyridine
The procedure is analogous to Example 13, starting from (-) - cis8-methoxy-2-methyl-6-phenyl-1,2,3,4,4a, 5,6, 10b-octahydrobenzo [c] [1,6 ] naphthyridine and receives the dihydrochloride of the title compound (m.p. 324-3260): [a] 578 = +1000 (c = 1.0; CHCl3).
The starting product is obtained analogously to Example 13, steps a) to c), starting from D-tartaric acid, the following intermediate products being obtained: a) (-) - cis-3-Benzoylamino-3-p-methoxyphenyl-1-methylpiperidine: [a] 578 = -67.2 (c = 1; CHCl3).
b) (+) - cis-8-methoxy-2-methyl-6-phenyl-1,2,3, 2 3 4 4a
10b-hexahydrobenzo [c] [1,6] naphthyridine: [a] 578 = +2760 (c = 1.0; CHCl3).
c) (-) - cis-8-methoxy-2-methyl-6-phenyl-1,2,3,4,4a
5.6, 10b-octahydrobenzo [c] [1.6] naphthyridine [α] 578 = -9.5 (c = 1.0; CHCl3).
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