DE3412727A1 - 14-alkoxy-n-methylmorphinan-6-one, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

14-alkoxy-n-methylmorphinan-6-one, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE3412727A1 DE19843412727 DE3412727A DE3412727A1 DE 3412727 A1 DE3412727 A1 DE 3412727A1 DE 19843412727 DE19843412727 DE 19843412727 DE 3412727 A DE3412727 A DE 3412727A DE 3412727 A1 DE3412727 A1 DE 3412727A1
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Helmut Dr. Innsbruck Schmidhammer
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Beschreibung
  • Die Erfindung betrifft 14-Alkoxy-N-methylmorphinan-6-one der allgemeinen Formel I worin R1 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy und Wasserstoff, Methoxy oder ein an das Kohlenstoffatom in 5-Stellung gebundenes Sauerstoffatom ist, und ihre Säureadditicnssalzey mit der Maßgabe, da, wenn P3 Wasserstoff ist, R2 nicht Hydroxy oder Methoxy ist, und wenn R3 ein an das Kohlenstoffatom in 5-Stellung gebundenes Sauerstoffatom ist, R2 nicht Methoxy ist.
  • Die genannten Morphinan-6-one der allgemeinen Formel I sind neue Verbindungen mit wertvollen; analgetischen Eigenschaften.
  • Es ist bereits aus H. Schmidhammer et al., Medicinal Research Reviews 3, 1-19 (1983) bekannt, daß Morphinan-6-one, die in 14-Stellung hydroxy-substituiert oder unsubstituiert sind, als starke Analgetika wirken. In dieser Veröffentlichung wurden in 3-und/oder 4-Stellung substituierte, 4,5 -epoxy-substituierte oder am aromatischen Rest unsubstituierte Morphinan-6-one untersucht und beschrieben.
  • Die US-PS 4 390 699 offenbart ebenfalls 14-Hydroxy-morphi- nan-6-one.
  • Unter den 14-Alkoxy-morphinan-6-onen sind bisher am Aromaten in 3-Stellung monosubstituierte (US-PS 4 362 733), 4, 5-epoxy-, 3-hydroxy-, 8-methyl-substituierte (US-PS 4 232 028) oder in 3- und 8-Stellung substituierte (DE-OS 3 004 170) Verbindungen bekannt.
  • Morphinane werden hauptsächlich als Analgetika verwendet.
  • Da sie neben ihrer Wirksamkeit als Schmerzmittel auch Nebenwirkungen, wie Drogenabhängigkeit, Übelkeit usw. haben, besteht weiterhin ein Bedürfnis nach neuen, wirksameren Analgetika.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, neue Morphinane mit hoher analgetischer Wirkung zur Verfügung zu stellen, welche die Nachteile der bekannten Verbindungen nicht aufweisen.
  • Diese Aufgabe wird gelöst durch 14-Alkoxy-N-methylmorphinan-6-one der allgemeinen Formel I worin R1 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy und R3 Wasserstoff, Methoxy oder ein an das Kohlenstoffatom in 5-Stellung gebundenes Sauerstoffatom ist, und ihre Säureadditionssalze, mit der Maßgabe, daB, wenn R3 Wasserstoff ist, R2 nicht Hydroxy oder Methoxy ist, wenn R 3 ein an das Kohlenstoffatom in 5-Stellung gebundenes Sauerstoffatom ist, R2 nicht Methoxy ist.
  • Es hat sich überraschenderweise gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Morphinane eine außerordentlich hohe, die Wirkung bekannter Morphinane bei weitem übertreffende, analgetische Aktivität besitzen.
  • Die erfindungsgemäßen Morphinane ermöglichen deshalb eine geringere Dosierung zur Erzielung desselben analgetischen Effekts als die bisher bekannten Morphinane und verringern die Gefahr auftretender Nebenwirkungen, wie Drogenabhängigkeit, übelkeit usw.
  • Unter den erfindungsgemäßen 14-Alkoxy-N-methylmorphinan-6-onen sind die 14-Methoxy-N-methylmorphinan-6-one besonders bevorzugt.
  • Die erfindungsgemäßen 14-Alkoxy-N-methylmorphinan-6-one werden in an sich bekannter Weise nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, Ausgehend von 14-Rydroxy-N-methylmorphinan-6-on der allgemeinen Formel II, worin R4 Wasserstoff oder Benzyloxy ist, kann die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel III, worin R1 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und R4 Wasserstoff oder Hydroxy ist, analog dem Verfahren nach der DE-OS 3 004 170 erfolgen. Dabei wird die Hydroxy-Gruppe in 14-Stellung mit Hilfe von Dimethylsulfat, Diethylsulfat oder Alkylhalogenid in Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid, verethert. Eine anschließende saure Hydrolyse mit verdünnten Mineralsäuren oder wäßrigen, organischen Säuren führt den in Position 6 entstandenen entsprechenden Enolether in das Keton der Formel III, in der R4 Wasserstoff ist, über. Zur Herstellung der 14-Alkoxymorphinane der allgemeinen Formel III, in der R4 Hydroxy bedeutet, wird zuerst in 3-Stellung O-benzyliert, und dann wird,wie oben angegeben, die Hydroxygruppe in 14-Stellung verethert. Saure Hydrolyse, analog zu oben erwähnter HydrolyseXund und anschließende katalytische Hydrierung ergeben das Keton der Formel III, in der R4 Hydroxy ist.
  • Das 14-Alkoxy-N-methylmorphinan-6-on der allgemeinen 4 Formel III, ln der R Wasserstoff bedeutet, kann in das 4-Hydroxy-14-alkoxy-N-methylmorphinan-6-on der Formel IV überführt werden, indem die 4,5-Epoxybrücke durch Behandlung mit aktiviertem Zinkpulver und Ammoniumchlorid in rückflußkochendem Methanol oder Ethanol geöffnet wird. Die Hydroxy-Gruppe in 4-Stellung kann mit Methylierungsmitteln, wie Diazomethan in Ether, Phenyltrimethylammoniumchlorid, Dimethylsulfat oder Methylhalogenid > in Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, in das 4-Methoxy-14-alkoxy-N-methylmorphinan-6-on der Formel V umgesetzt werden, oder die Hydroxy-Gruppe in 4-Stellung kann entfernt werden durch Bildung des entsprechenden 1-Phenyl-1H-tetrazolylethers, der dann in Eisessig in Gegenwart von Palladium auf Kohle als Katalysator (A. Brossi et al., Helv. Chim. Acta 65, 2394 (1982)) hydrogenolytisch abgespalten wird. Dabei entsteht das 14-Alkoxy-N-methylmorphinan-6-on der Formel VI, 3,4-Dimethoxy-14-Alkoxy-N-methylmorphinan-6-on der Formel VIII, worin R1 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, kann aus 7,8-Didehydro-3-methoxy-14-hydroxy-N-methylmorphinan-6-on (14-Hydroxycodeinon) der Formel VII durch Veretherung des Sau@r@t@ff@ in Position 14, Sättigung der 7,8-Doppelbindung durch Hydrieren über Palladium au Kohle, Spaltung der 4,5-Epoxybrücke mit Zinkpulver und Ammoniumchlorid in rückflußkochendem Methanol (Analogieverfahren zu DE-OS 3 004 170) und anschließender Methylierung der 4-Hydroxy-Gruppe mit Diazomethan in Ether, Phenyltrimethylammoniumchlorid, Dimethylsulfat oder Methylhalogenid in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, gewonnen werden.
  • Die analgetische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mittels hot-plate-Test in Mäusen bestimmt. Die Tabelle 1 gibt die wirksame Dosis, ED50, gemessen in pg/kg Körpergewicht, an, durch welche die Hälfte der Mäuse beeinflußt wird. Im Vergleich zu den Handelspräparaten Morphin und Oxymorphon besitzen die erfindungsgemäßen Morphinane eine weitaus höhere analgetische Aktivität. Sie sind beispielsweise 6 bis 400 mal aktiver als Morphin, wenn subcutan appliziert. Die erfindungsgemäßen Morphinane sind 4 bis 40 mal aktiver als die entsprechenden 14-Hydroxy-Analoga, die in H. Schmidhammer et al., Helv. Chim Acta 64, 2540 (1981); A. Brossi et al., Helv. Chim Acta, 65, 2394 (1982); A.
  • Brossi et al., US-PS 4 390 699; H. Schmidhammer et al., Medicinal Research Reviews 3, 1-19 (1983) beschrieben sind.
  • Wenn oral appliziert, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bis zu 60 mal aktiver als Morphin und bis zu 10 mal aktiver als Oxymorphon.
  • Tabelle 1: Analgetische Aktivität der 14-Alkoxy-N-methylmorphinan-6-one im Vergleich zu den Handelspräparaten Morphin und Oxymorphon.
  • ED50 Verbindung Nr. subcutan oral 4, 1 4-Dimethoxy-N methylmorphinan-6-on 0.06 1.1 14-Methoxy-N-methylmorphinan-6-on 0.1 2.2 3,4,14-Trimethoxy-N-methylmorphinan-6-on 0.06 0.3 3-Hydroxy-4, 5-epoxy-1 4-methoxy-N-methyl morphinan-6-on 0.008 0.5 Oxymorphon 0.3 3.0 Morphin 2.9 18.9 Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
  • Beispiel 1 4,5-Epoxy-14-methoxy-N-methylmorphinan-6-on 5.0 4,5-Epoxy-14-hydroxy-N-methylmorphinan-6-on (hergestellt nach: H.Schmidhammer et al., HeIv. Chim. Acta 64, 2540 (1981); A. Brossi et al., US-PS 4 390 699), 2.1 g Natriumhydrid (60 % Dispersion in Gl) und 100 ml wasserfreies Dimethylformamid wurden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, bis Lösung eingetreten war (ca. 20 Minuten). Die Lösung wurde auf -10C gekühlt, 1.85 ml Dimethylsulfat während 15 Minuten zugetropft und anschließend bei -5 bis 0°C 2 Stunden lang gerührt. Dann wurde auf 400 ml Eiswasser gegossen, mit 2N Salzsäure angesäuert und zweimal mit Ether gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 30 % Ammoniak alkalisiert, mehrmals mit Essigester extrahiert (insgesamt 400 ml). Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), evaporiert und der kristalline Rückstand mit Methanol behandelt. So wurden 3.65 g 4,5-Epoxy-6,14-dneVoy-N-methylmorphinan erhalten. Eine Lösung von 3.2 g 4,5-Epoxy-6,14-dimethoxy-N-methylmorphinan in 50 ml Methanol und 5 ml konzentrierter Salzsäure wurde eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt und dann evaporiert. Der Eindampfrückstand wurde in Wasser gelöst, mit 30 % Ammoniak alkalisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und evaporiert. Der kristalline Eindampfrückstand würde mit Methanol behandelt und so 2.3 g 4,5-Epoxy-14-methoxy-N-methylmorphinan-6-on erhalten: Fp 172-1740C; 1H-NMR (CDCl3)& 7.16 - 6.60 (m,3H,ArH), 4.56 (s,1H,C-5 H), 3.28 (s,3H,OCH3), 2.38 (s,1H,NCH3); MS (Electron Impact) m/e 299 (mm).
  • Analyse berechnet für C18H21N03 : C 72.21 H 7.07 N 4.68 Gefunden : C 72.43 H 6.92 N 4.80 Beispiel 2 4,14-Dimethoxy-N-methylmorphinan-6-on 12.0 g aktiviertes Zinkpulver wurden in kleinen Portionen zu einem rückflußkochendem Gemisch von 6.0 g 4,5-Epoxy-14-methoxy-N-methylmorphinan-6-on, 12.0 g Ammoniumchlorid und 100 ml Methanol während 5 Minuten gegeben. Danach wurde noch 30 Minuten rückflußgekocht und gerührt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde mit verdünntem Ammoniak versetzt und mit einem Gemisch aus Chloroform/Isopropanol (2:1) extrahiert (insgesamt 600 ml).
  • Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat) und evaporiert. Der kristalline Eindampfrückstand wurde mit Methanol behandelt und so 5.1 g (8lot %) 4-Hydroxy-14-methoxy-N-methylmorphinan-6-on erhalten Ein Gemisch von 6.0 g 4-Hydroxy-14-methoxy-N-methylmorphinan-6-on, 8.0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 6.8 g Phenyltrimethylammoniumchlorid und 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde bei 800C (Badetemperatur) unter einer Stickstoffatomosphäre zwei Stunden lang gerührt. Vom anorganischen Rückstand wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, mit 2N Natronlauge und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und evaporiert. Der so erhaltene kristalline Rückstand wurde mit Methanol behandelt, worauf 4.6 g (73 %) 4,14-Dimethoxy-N-methylmorphinan-6-on isoliert werden konnten: Fp 180-1830C; 1H-NMR (CDCl3)cf 7.02 (dd,1H,ArH, J = 8,8 Hz), 6.62 (d, 2H, ArH, J = 8 Hz), 3.76 (s, 3H, C-4 OCH3), 3.30 (s, 3H, C-140CH3), 2.33 (s, 3H, NCH3); MS (Electron Impact) m/e 315 (M+).
  • Analyse berechnet für C19H203 x 0.5 MeOH: C 70.66 H 8.21 N 4.23 Gefunden : C 70.55 H &.06 N 4.24 Beispiel 3 14-Methoxy-N-methylmorphinan-6-on Ein Gemisch von 600 mg 4-Hydroxy-14-methoxy-N-methylmorphinan-6-on, 500 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat, 377 mg 5-Chlor-1-phenyl-1H-tetrazol und 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Dann wurde filtriert, das Filtrat evaporiert, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingedampft. Der ölige Eindampfrückstand wurde mit Essigester kristallisiert und so 720 mg 4-(1-Phenyl-1H-tetrazol-5-yl)-14-methoxy-N-methylmorphinan-6-on erhalten.
  • Fin Gemisch von 600 mg 4-( I-Phenyl - 1H-tetraz ol-5-yl)-1 ii-methoxy-N-methylmorphinon-6-on, 800 mg 10 % Palladium-Kohle-Katalysator und 10 ml Eissessig wurde bei Raumtemperatur 8 Tage lang hydriert. Dann wurde vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde mit 30 % Ammoniak alkalisiert und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat) und evaporiert. Der kristalline Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert und so 210 mg 14-Methoxy-N-methylmorphinan-6-on erhalten: Fp 243-2460C (Zersetzung); 1H-NMR (CDCl3) d 7.15 - 6.96 (m, 4H, ArH), 3.32 (s, 3H, OCH3), 2.36 (s, 3H, NCH3); MS (Chemische Ionisation) m/e 286 (M+ + 1).
  • Analyse berechnet für C18H23NO2: C 75.75 H 8.12 N 4.91 Gefunden: C 75.43 C 8.43 N 5.00 Beispiel 4 3,4,14-Trimethoxy-N-methylmorphinan-6-on Ein Gemisch von 8.6 g 3-Methoxy-4-hydroxy-14-methoxy-N-methylmorphinan-6-on (hergestellt aus 7,8-Didehydro-3-Methoxy-4,5-epoxy-14-methoxy-N-methyl-morphinan-5-on nach einer Vorschrift von R. K. Razdan und A. C. Ghosh, DE-OS 3 004 170), 12.0 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 13.5 g Phenyltrimethylammoniumchlorid und 120 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde in einer Stickstoffatmosphäre bei 800C 5 Stunden lang gerührt.
  • Dann wurde filtriert und das Filtrat evaporiert. Der ölige Eindampfrückstand wurde in verdünnter Essigsäure gelöst und der pH mit 30 % Ammoniak auf 5 eingestellt. Nach zwei Waschungen mit Cyclohexan wurde die wässrige Phase mit 2N Natronlauge alkalisiert und mit Methylenchlorid extrahiert.
  • Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde mit Methanol zur Kristallisation gebracht und so 7.3 g (85 %) 3,4,14-Trimethoxy-N-methylmor phinan-6-on erhalten: Fp 106-1070C; 1H-NMR (CDCl3) zu 6.70 (s, 2H, ArH), 3.88 und 3.711 (2s, 6H, C-3,4 OCH3), 3.32 (s, 3H, C-14 OCH3), 2.33 (s, 3H, NCH3): MS (Chemische Ionisation) m/e 346 (M+ + 1).
  • Analyse berechnet für C20H27N04 x 0.5 MeOH: C 68.11 H 8.09 N 3.88 Gefunden : C 68.38 H 8.04 N 3.89 Beispiel 5 3 -Hy droxy - 4,5 - ep oxy -14 -methoxy-N-methylmorphinan-6on-hydrobromid Ein Gemisch von 1.8 g 3-Benzyloxy-4,5-epoxy-14-hydroxy-N-methylmorphinan-6-on(hergestellt aus Oxymorphon analog einer Vorschrift von I. Seki, Yakugaku Zasshi 84, 615 (1964)), 610 mg Natriumhydrid (60 % Dispersion in öl) und 10 ml wasserfreies Dimethylformamid wurde unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt, bis eine klare Lösung entstanden war (ca. 30 Minuten). Die Lösung wurde auf OOC gekühlt, 0.95 ml Dimethylsulfat zugefügt, zuerst 30 Minuten bei OOC gerührt und dann noch 30 Minuten bei Raumtemperatur. Das Gemisch wurde auf 100 ml Eiswasser gegossen, mit 2N Salzsäure angesäuert und zweimal mit Ether gewaschen.
  • Die wässrige Phase wurde mit 30 % Ammoniak alkalisiert, mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mit Wasser zweimal gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und evaporiert.
  • Der kristalline Rückstand wurde mit Methanol behandelt und so 1.55 g 3-Benzyloxy-4,5-epoxy-6,14-methoxy-N-methylmorphinan isoliert. 1.2 g 3-Benzyloxy-4,5-epoxy-6,14-methoxy-N-methylmorphinan wurden in 20 ml Methanol und 2 ml konzentrierte Salzsäure gelöst und 1.5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand mit 30 % Ammoniak alkalisiert, mit Methylenchlorid extrahiert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedämpft Der ölige Eindampfrückstand wurde in wenig Methanol gelöst, 48 % Bromwasserstoffsäure bis zur sauren Reaktion zugesetzt und die Lösung mit. Ether bis zur ersten Trübung versetzt. Es kristallisierten 950 mg 3-Benzyloxy-4,5-epOxy-14-methoxy-N-methylmorphinan-6-on-hydrobromid aus. Ein Gemisch von 500 mg 3-Benzyloxy-4,5-epoxy-14-methoxy N-methylmorphinan-6-on-hydrobromid, 150 mg 10 % Palladium-Kohle-Katalysator und 40 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur und 45 psi 16 Stunden lang hydriert. Dann wurde vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der kristalline Eindampfrückstand wurde aus Methanol umkristallisiert und so 370 mg 3-Hydroxy-4,5-epoxy-14-methoxy N-methylmorphinan-6-on-hydrobromid erhalten. Fp>3000C (Zersetzung); 1H-NMR (Me2SO-d6) dS 9.33 und 9.00 (2s, breit, OH, +NH), 6.58 (s, 2H, ArH), 4.88 (s, 1H, C-5H), 3.38 (s, 3H, OCH3), 2.90 (d, 1H, +NCH3, J = 4 Hz); MS (Chemische Ionisation) m/e 316 (M+ + 1).
  • Analyse berechnet für C18H21N04.HBr: C 54.56 H 5.60 N 3.53 Br 20.16 Gefunden : C 54.31 H 5.60 N 3.54 Br 20.13

Claims (3)

  1. 1 4-Alkoxy-N-methylmorphinan-6-one, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Patentansprüche 1. 14-Aikoxy-N-methylmorphinan-6-one der allgemeinen Formel I worin R1 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy und R3 Wasserstoff, Methoxy oder ein an das Kohlenstoffatom in 5-Stellung gebundenes Sauerstoffatom ist, und ihre Säureadditionssalze mit der Maßgabe, daß, wenn R3 Wasserstoff ist, R2 nicht Hydroxy oder Methoxy ist , und wenn R3 ein an das Kohlenstoffatom in 5-Stellung gebundenes Sauerstoffatom ist, R2 nicht Methoxy ist.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß R1 Methyl ist.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e k e n n z e i c h n e t daß man entweder a) 14-Hydroxy-N-methylmorphinan-6-on der allgemeinen Formel II worin R4 Wasserstoff oder Benzyloxyist, durch Veretherung und anschließende saure Hydrolyse in das 14-Alkoxy-N-methylmorphinan-6-on der allgemeinen Formel III worin R1 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und R4 Wasserstoff oder Hydroxy (nach katalytischer Hydrierung der entsprechenden Benzyloxyverbindung) ist, überführt und gegebenenfalls das 1 4-Alkoxy-N-methyl-mor phinan-6-on der allgemeinen Formel III, in der Wasserstoff bedeutet, durch Öffnen des Epoxyrings in das 4-Hydroxy-14-alkoxy-N-methylmorphinan-6-on der Formel IV überführt, und gegebenenfalls das 4-Hydroxy-14-alkoxy-N-methylmorphinan-6-on der Formel IV entweder i) durch Methylierung in das 4-Methoxy-14-alkoxy N-methylmorphinan-6-on der Formel V überführt oder ii) durch Bildung des entsprechenden 1-Phenyl-1H-tetrazolethers und anschließende hydrogenolytische Etherspaltung in das 14-Alkoxy-N-methylmorphinan-6-on der Formel VI überführt oder b) 7,8 Didehydro-3-Methoxy-14-hydroxy-N-methylmorphinan-6-on der Formel VII durch Veretherung, Hydrierung der 7,8-Doppelbindung Spaltung der 4,5-Epoxybrücke und Methylierung in das 3,4-Dimethoxy-14-alkoxy-N-methylmorphinan-6-on der Formel VIII worin R1 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, überführt.
    . Arzneimittel, g e k e n n z e i c h n e t durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
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