SE501548C2 - Isokinolinderivat, deras framställning och deras användning - Google Patents

Description

501 548 2 Med halogen avses fluor, klor, brom eller jod.

I föreningen med formeln I är följande betydelser före- dragna antingen individuellt eller i någon kombination eller underkombination: 1) R2 och R3 tillsammans betecknar en ytterligare bindning. 2) R5 är metoxi. 3) R5 är annat än väte. Företrädesvis är R6 hydroxi, me- toxi, etoxi, ß-hydroxi-etoxi eller C1_2alkoxi-etoxi. Mer föredraget är R5 metoxi. 4) R7 och R8 är identiskt lika. Lämpligtvis är de vardera oberoende (C1_4alkoxi)-(C2_4alkoxi), t.ex. (C1_4alkoxi)- etoxi. Lämpligare är de identiskt lika (C1_4alkoxi)- (C2_4alkoxi), t.ex. (C1_4alkoxi)-etoxi.

Föredragen halogen som R9 är klor eller brom, särskilt brom.

I fallet med (C2_4alkoxi)-grupper hydroxi-(C2_4alkoxi)- och (C1_4alkoxi)- som R5, R5, R7 och R3 är hydroxi/f (C1_4alkoxi)-delen separerad från syreatomen i (C2_4alkoxi)- delen med minst 2 kolatomer.

I en grupp av föreningar enligt uppfinningen är R9 väte.

Föreningar med formeln I existerar i både fri och syraaddi- tionssaltform. Lämpliga farmaceutiskt godtagbara syraaddi- tionssaltformer för användning enligt föreliggande uppfinning såsom beskrivs nedan innefattar exempelvis hydroklorid-, oxalat- och fumaratsalterna.

Föreningar med formeln I där R2 och R3 inte betecknar en ytterligare bindning och där [R1 och R2] och/eller [R3 och R4] är olika, uppvisar optisk På liknande sätt uppvisar föreningar med formeln I där substituenterna R1 till R8 innefattar en eller flera asymmetriska kolatomer' också optisk isomeri. Föreliggande uppfinning skall förstås omfatta såväl enskilda isomera former som blandningar, isomeri. t.ex. race- miska och diastereomera blandningar, därav såvida inte annat speciellt anges.

Där föreningar enligt uppfinningen existerar i isomer form såsom angivits ovan kan enskilda isomerer erhållas på konventionellt sätt, t.ex. med användning av optiskt aktiva utgångsmaterial eller genom separation av initialt erhållna 501 548 3 blandningar, till exempel med användning av konventionella kromatografimetoder.

I en ytterligare aspekt avser föreliggande uppfinning även ett sätt att framställa föreningar med formeln I, vilket innefattar'att man a) utsätter en förening med formeln II *1 Rz' Rel Rai Ra 0 1,/ (II) I//' . “\\ R7 Ra I där R2' är väte och R3' är väte eller C1_4alkyl, R5' och R5' har de för R5 och R5 i formeln I angivna betydelser- na, med förbehållet att varje förekommande hydroxigrupp är i skyddad form, och R1, R4, R7, R3 och R9 har de för formeln I angivna betydelserna, för dehydratiserande cyklisering och, när så erfordras, avlägsnar skydds- grupper närvarande i R5' för att framställa motsvarande förening med formeln I, där R2 är väte och OCh Rs' R3 är väte eller C1_4alkyl, och b) dehydrerar en förening med formeln I, där R2 och R3 vardera är väte, för att framställa motsvarande förening med formeln I, där R2 och R3 tillsammans betecknar en ytterligare bindning, och utvinner den erhållna föreningen med formeln I 5. fri eller syraadditionssaltform.

Förfarandesteg a) ovan kan utföras enligt kända och inom tekniken utövade metoder, till exempel genom omsättning av II 501 548 4 med en fosforoxitrihalid i närvaro av ett inert lösningsmedel eller spädningsmedel såsom acetonitril vid temperaturer från t.ex. 50°C till återflöde. Där slutprodukter önskas, i vilka R5 och/eller R7 innefattar en hydroxigrupp, föreligger hyd- roxigruppen eller -grupperna .i utgángsmaterialet 5. skyddad form. Lämpliga skyddsgrupper innefattar vilken som helst av dessa som är kända och vanligtvis används inom tekniken, innefattande C1_4alkoxigrupper såsom metoxi. Det i förfaran- desteg a) definierade avskyddningssteget innefattar således klyvning av C1_4alkoxigruppen i föreningar med formeln I, där R5 och/eller R5 är C1_4alkoxi eller (C1_4alkoxi)-(C2_4alkoxi) för erhållande av motsvarande föreningar med formeln I, där R5 och/eller R5 är hydroxi eller hydroxi-(C2_4alkoxi). Genom val av lämpliga skyddsgrupper och reaktionsbetingelser kan föreningar med formeln I erhållas, i vilka hydroxiinnehål- lande substituenter är närvarande som R5 och/eller R5.

Utgångsmaterialen för förfarandesteg b) kan erhållas i enlighet med procedurerna i steg a). Dehydrering kan utföras med vilket som helst av de medel som är kända inom tekniken, exempelvis med användning av en lämplig katalysator, såsom Pd/kol, med utförande av reaktionen i ett inert lösningsmedel eller spädningsmedel under inert atmosfär vid en temperatur från 100° till 250°C.

Erforderliga utgàngsmaterial med formeln II för för- farandesteg.a) är kända eller kan framställas analogt med de kända utgångsmaterialen, till exempel genom omsättning av en förening med formeln III C01 (III) där X betecknar en lämnande grupp eller atom, till exempel halogenatom, såsom klor, med en förening med formeln IV s 501 548 R] If R3' 84 (IV) un: R där R2' och R3' har de för formel II angivna betydelserna och R5 och R5 är skyddade om och som nödvändigt. Reaktionen kan exempelvis utföras i ett inert. medium, såsom CH2Cl2, med användning av en lämplig bas, när X = Cl, alkalimetallhydroxid såsom Na0H, vid en temperatur från ca 0° till so°c.

De följande exemplen är belysande för de ovan angivna t.ex. exempelvis metoderna för framställning av föreningarna med formeln I. yard§ra_:_H¿;R4_:_§H3;¿_B5_Q§h_E5_yardera_:_Qfl3Q;¿_B7_Qsh_B8 yardera_:_§fl3Q;§fl2=§H2;Q;¿_B9_:_Hl 170 g hL¶3-(3,4-dimetoxi-fenyl)-2-propyl}-3,5-dimetoxietoxi- (formel II: R1, R2' och R3' CH3-2 R5 och R5 vardera = CH3O-; R7 och CH30-CH2-CH2-O-) suspenderas i 700 ml acetonitril och 52 ml och reaktionsblandningen upphettas under bensamid vardera = H; R4 = R8 vardera = fosforoxitriklorid, áterflöde i. 5 timmar. redu- cerat tryck, och återstoden behandlas med 300 ml 15%-ig NaOH- etyl- Lösningsmedlet avlägsnas under vattenlösning i 1. timme. Blandningen extraheras med acetat, det organiska skiktet indunstas, och återstoden renas kromatografiskt med användning av silikagel och etylacetat som rörlig fas, vilket ger titelföreningen: smp. för oxalatet = l6l° till l62°C.

Följande föreningar med formeln I kan framställas på analogt sätt: 501 548 e nxznnaLz R1, R2 och R3 vardera = H R4 = fenyl R5 och R5 vardera CH30- CH3Û-(CH2)2-O- R7 och RB vardera RQ = Vätê smp. för oxalatsaltet = 126-128°C. 501 548 uflmwumfimxo som ANV ufiwmumumssw som Afiv 2.6.: .u 6L18.6.8 6LQBV6.8 6.8 6.8 .8 u u u 3 3.62 u 6.8 6.8 6L1866.8 6.8 u u u u 2 S. .862 u 6.8 6.8 6.8 6.8 -.8 ...8 u u u uuunåu u 6.8 6.8 6.8 6.8 u Lux... u u u 2.62 u 6.8 6.8 6.8 6.8 u hum. u u u 3.6.. u 6.8 6.8 6.8 6.8 u L8 u u u .S .uufiuuu u 6.8 6.8 6.8 6.8 u u u .8 u uuáu u 6.8 6.8 6.u.u 6.u.u u u u u u ...uåu ,u 6.8 6.8 6.8 6.8 u u u u u 8.. .eä .u .u .u .u .u .u .u .u .u Üuåuu 501 548 s EXEMEEL_l2 f5HDL11=ifKU&ifl9JJJl»-llïflflflfil-J~L-R1-ELJL-Ez-Sßfll-33-iJ¿Ll§§Hmflfliï en_xtt§rlisuu::_hindning¿_B4_::J:H3;¿_B5_sufl1_ß6_yard§;:L¿:QH3Q=¿ nyaicmaammemiçngoesfizinzi g av produkten i Exempel 1 och 4 g 10% palladium på kol i 200 ml dekalin upphettas till 200°C i 5 timmar med 300 ml etylacetat tillsätts katalysatorn avfiltreras och lösningsmedlet indunstas under argongasning. efter kylning, reducerat tryck. Aterstoden renas kromatografiskt med an- vändning av silikagel och etylacetat, vilket ger titelföre- ningen: smp. för oxalatet = 165° till 167°C.

Följande föreningar med formeln Ia (Ia) där R1 och R4 till R9 är som definieras nedan kan framställas på analogt sätt. 501 548 ufimmuwsonnofišc u Qv uflwmumfimxo u ANV ufimmnwuofixouuæ: n Amv ufimmumuæauw u :v 634.3 ä 6L^.8,66.8 6L^.8v6.8 6.8 6.8 .8 u 8 S. 37.3 u 6|.^.866.8 ..?.^.866.8 6L1866.8 6.8 1.8 u S .A2 8.62 u 6.8 6.8 6.8 6.8 Luå.. u u.

A8 2763 u 6.8 6.8 6.8 6.8 hu... u S.

S. 3.63 u 6.8 6.8 6.8 6.8 |.8 |.8 3 26 87:: u 6.8 _ 6.8 6.8 6.8 u .8 nu :u uSåS u 6.8 6.8 . 6.8 6.8 |.8 u .ä .#763 u 6.8 6.8 6.8 6.8 u u 2 GL .aan .m 9: »m .u ...n .m un ”Jmåxm 5Û1 548 10 EXEMEEL_21 :PH i . I. J. 1 :RLLÅZLRB ]E4="_ B5_s_&H3Q_-J_86:_Hm_B7._o_cLB8_=_QH3 3,2 g av produkten i Exempel 3, 15 ml 15%-ig HBr-vat- tenlösning och 6 ml H20 upphettas under återflöde i 18 tim- mar. Reaktionsblandningen extraheras med etylacetat, den organiska fasen avdunstas och återstoden renas kromatogra- fiskt med användning av silikagel och etylacetat som rörlig fas, vilket ger titelföreningen: smp. = 109-1ll°C.

EXEHREL_22 Den förening med formeln Ia ovan, där R1 = H, R4 = CH3-, R5 = CH3O-, R5 = HO-(CH2)2-0- och R7 och R8 vardera = CH30- (CH2)2-O- kan framställas analogt med Exempel 21 utgående från produkten i Exempel 18: smp. 179-l80°C.

Föreningar med formeln I och deras farmaceutiskt godtag- bara syraadditionssalter uppvisar farmakologisk aktivitet och är därför indicerade för användning som farmaceutiska medel, t.ex. för terapi. De är i synnerhet användbara som bronkdila- terande och astmaprofylaktiska medel samt som medel för inhibering av eosinofilackumulation, t.ex. för behandling av inflammatorisk luftvägssjukdom, behandling av andra sjukdomar och tillstànd som kännetecknas av, eller har en etiologi innefattande, morbid eosinofilacku- speciellt astma, samt för mulation. Dessa egenskaper kan demonstreras i farmaceutiska standardtester in_yiyg och ig_yi;;g, till exempel som följer: EXEMIEL_B1_EBQEKQlLBIEBBEDE_BKIl¥lIET Luftstrupen bortskärs från nyss avlivade marsvin (Dun- kin-Hartley 350-500 g) nadsringar med ca 3-5 mm djup. vertikalt på stöd av rostfritt stål, av vilka ett är fäst vid basen av ett organbad och det andra är fäst vid en isometrisk och snittas i tvärplanet till väv- Enskilda ringar monteras transduktor. Ringarna badas 5. Krebs-lösning (sammansättning mM: NaHCO3 25, NaCl 113, KCl 4,7, MgS04.7H2O 1,2, KHZPO4 1,2, 11 501 548 CaCl2 2,5, glukos 11,7) vid 37°C och gasas med 02/C02 (95:5, vol./vol.). Ringar preparerade på detta sätt, förbelastade med J. g, genererar spontan tonus och relaxerar, efter en period av jämviktning (45-60 min.), på ett konsekvent sätt vid tillsats av spasmolytiska läkemedel. Spänningen kan ökas genom tillsats av karbakol (l0'5M) eller histamin (10'4M).

För att säkerställa spasmolytisk aktivitet löses testsubstan- serna i fysiologisk saltlösning och tillsätts i ökande kvan- titeter till organbadet med 10 minuters intervaller för åstadkommande av en kumulativ koncentration-effektkurva.

I den ovan angivna testmodellen åstadkommer föreningar och deras farmaceutiskt godtagbara syraaddi- luft- oberoende av den kon- med formeln I tionssalter koncentrationsrelaterad relaxation hos strupsringpreparationer från marsvin traktila inverkan i koncentrationer från ca 10”7 till ca -5M. 2' E 11.] i 1 . . . .

Marsvin (Dunkin-Hartley, O, 400-600 g) sövs med fenobar- bital (100 mg/kg i.p.) och pentobarbital (30 mg/kg i.p.) och paralyseras med gallamin (10 mg/kg i.m.). Djuren ventileras via en trakealkanyl (10 ml/kg, 1Hz). Blodtryck och hjärt- frekvens registreras vid karotisartären. Ventilationen över- vakas med en Fleisch-flödestransduktor i linje med inand- Vid utförande av flödesmätningar övervakas koincidenta tryckändringar i bröstkorgen direkt via en intra- torakal trokar, vilket medger indikering av tryckskillnader relativt luftstrupen. Ur denna information beräknas motstånd ningskretsen. och compliance vid varje inandning.

Kontinuerlig intravenös infusion av bombesin (50-100 ng/kg/min) inducerar ihållande bronkospasm. Testsubstansens förmåga att upphäva svaret vid intraduodenal administrering via en metallnål storlek 12 fäst med en hoprynkningstråds- ligatur i den perifera änden av den på tvären snittade tolv- fingertarmen tjänstgör som mått på effektiviteten att upp- häva etablerad bronkospasm.

Bronkdilatorsvaret tas som den procentuella minskningen av det maximala svaret på bombesin, mätt. med regelbundna 501 548 12 intervaller, upp till 64 minuter.

I den ovan angivna testmodellen visar sig föreningarna med formeln I och deras farmaceutiskt godtagbara syraaddi- tionssalter åstadkomma dosrelaterat upphävande av bronkospasm i doser från ca 0,1 till ca 20,0 mg/kg int. duod..

Marsvin bedövas och prepareras för registrering av lungfunktion såsom beskrivits under Exempel A.2. ovan. Intra- venös injektion av bombesin i låg dos (240 ng/kg) etablerar luftvägsskänslighet för spasmogener. Efter infusion av PAF (blodplättaktiverande faktor) under 1 timme (totaldos 600 ng/kg) visar upprepad injektion av bombesin i låg dos utveck- ling av luftvägshyperreaktivitet, vilken lämpligt kan ut- tryckas som den parade skillnaden mellan svarsamplituden före och efter PAF-exponering.

Vid administrering av föreningar med formeln I och deras farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter genom infusion under PAF-exponering i doser från ca 0,1 till ca 100 mg/kg observeras undertryckning av luftvägshyperreaktivitetsinduk- tionen.

EXEH2EL_C1_INHIBEEIHG_B¥_EQSIHQEILBCKHHMLBIIQN Marsvin (Dunkin-Hartley, 400-600 g) injiceras intraperi- tonealt med 10 pg/kg PAF, ett förfarande som åstadkommer lungeosinofili.

Djuren avlivas med pentobarbital (100 mg/kg i.p.) 24 timmar senare. Luftstrupen friläggs och kanyleras, och luft- vägsháligheten tvättas genom ml-alikvoter (x6) av buffrad modifierad Tyrode-lösning (sammansättning mM: NaHCO3 11,9, NaCl 136,9, KCl 2,7, Na2HPO4 0,4, glukos 5,6, EDTA 19,8; protein % vikt/vol. = gelatin 0,1, BSA 0,5; pH till 7,4 genom tillsats av 2N NaOH). Den totala fluidåtervinningen överstiger vanligtvis 80%. införande och uppsugning av Cellsuspensionerna koncentreras genom låghastighets- centrifugering (200 g i 10 min.), och den resulterande cell- peletten omsuspenderas i 1 ml modifierad Tyrode-lösning. 13 501 548 Totalcellräkningar utförs i en hemocytometer genom utspädning av 10 ul cellsuspension i 90 pl Turks fluid. Differential- cellräkningar görs från utstryk fixerade i 100% metanol och färgade med Leishman-färg. Minst 500 cellutstryk räknas vid 1000 gångers förstoring för differentiering av celltyper.

Testföreningen administreras 7 dagar i varierande kon- centration i mängder av 1 mg/kg s.c. med exponering för PAF inträffande 5 dagar efter början av administreringen av testföreningen.

Vid administrering av föreningar med formeln I och deras farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter i den ovan angivna testmodellen med doshastigheter från ca 0,1 till ca 200 mg/kg/dag s.c. före PAF observeras minskning i lung- eosinofilackumulation jämfört med obehandlade kontroller.

Med avseende på deras bronkospasmolytiska aktivitet såsom visats i testmetoder såsom beskrivits i Exempel A ovan är föreningar med formeln I och deras farmaceutiskt godtag- bara som bronkdilatatorer, syraadditionssalter användbara t.ex. för behandling, t.ex. symptomatisk behandling, av ob- eller pneumokonios eller bronkit. aktivitet a) vid hämning av akut svar på överkänsliga indi- struktiv inflammatorisk luftvägssjukdom, exempelvis astma, Med avseende på deras vider efter provokation med allergen eller annan provokation som framkallar överkänslighetsreaktion efter fram- kallning av hyperreaktivitet och luftvägsobstruktion via PAF- provokation), b) vid undertryckning av utveckling av luft- och c) (t.ex. vägshyperreaktivitet efter provokation som under a), vid minskning av basal, eller pågående, luftvägshyper- reaktivitet, såsom visats i testmetoder såsom beskrivits i Exempel B ovan, är föreningar med formeln I och deras farma- ceutiskt godtagbara syraadditionssalter användbara vid profy- laktisk behandling av obstruktiv eller inflammatorisk luft- vägssjukdom, exempelvis profylaktisk behandling av> pneumo- konios och särskilt astma.

[För ytterligare diskussion av relevansen av a), b) och c) ovan och deras samband med profylaktisk användbarhet vid luftvägssjukdom, se t.ex.: 481-489 (1980); inflammatorisk Allergy (supp.) lg, behandling av Clin. Morley Altounyan, 501 548 14 et al., Lancet ii, 1142-1144 (l984); Mazoni et al., J. siol., ßfiå, 107 P (1985); Traietti et al., 62-63 (1984); Taytard et al., Am. Rev. lií, 983-985 (1986); Szezeklik et al., Thrombosis and Hema- tosis, 55, 283-287 (1986); Basran et al., Clin. Allergy, 15, 75-79 (1984); Karlsson et al., Brit. J. Clin. Pharmacol. 21, 371-374 (1985); och Mazzoni et al., Brit. J. Pharmacol., fifi, 571 P (1985)).

Således kan föreningar med formeln I och deras farmaceu- Phy- Respiration, gå, Respiratory Disease, tiskt godtagbara syraadditionssalter, genom fortsatt admini- för att åstadkomma skydd i förväg mot återfall av bronkkonstriktorattack efter obstruktiv eller inflammatorisk luftvägssjukdom, t.ex. astma, eller för kon- troll, begränsning eller upphävande av basalstatus för sådan strering, användas sjukdom, t.ex. för kontroll, begränsning eller upphävande av basala orsaker till astma och astmaattack. Orden "behandling" och "behandla" beskrivning och patentkrav skall följaktligen förstås inne- som de används genomgående i föreliggande fatta såväl profylaktiska som symptomatiska metoder, såvida inte annat speciellt anges.

I enlighet med det föregående tillhandahåller före- liggande uppfinning följaktligen även: I. En metod för behandling av obstruktiv eller inflamma- torisk luftvägssjukdom hos en individ i behov därav, vilken.metod innefattar att man till individen admini- strerar en effektiv mängd av en förening med formeln I eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav, till exempel: Ia. En metod för att åstadkomma bronkdilatation hos en individ i behov därav (till exempel en individ som uppvisar obstruktiv eller inflammatorisk luftvägssjuk- till exempel som förekommer i symptomatologin för sjukdomar, dom, innefattande kronisk eller akut obstruktion, rubbningar eller tillstånd som angivits här), vilken “ metod innefattar att man till individen administrerar en bronkdilaterande effektiv mängd av en förening med eller ett additionssalt därav; eller formeln I farmaceutiskt godtagbart syra- V15 5Û1 548 Ib. En metod för profylaktisk behandling av obstruktiv eller, mer speciellt, inflammatorisk luftvägssjukdom (t.ex. för skyddande behandling i förväg mot akut luft- vägsobstruktion, exempelvis bronkospasm, t.ex. som förekommer i symptomatologin för sjukdomar, rubbningar eller tillstånd som angivits här) hos en individ i behov vilken metod innefattar att man till individen administrerar en profylaktiskt effektiv mängd av en därav, förening med formeln I eller ett farmaceutiskt godtag- bart syraadditionssalt därav.

Som alternativ avser föreliggande uppfinning: II. En förening med formeln I eller ett farmaceutiskt god- tagbart syraadditionssalt därav för användning som läkemedel, exempelvis för användning vid behandling av obstruktiv eller inflammatorisk luftvägssjukdom, t.ex. för användning vid en metod enligt definitionen under I, Ia eller Ib ovan. .

Metoden enligt föreliggande uppfinning sådan den defi- nieras under I till Ib ovan är särskilt användbar för behand- ling av astma av vilken typ eller orsak som helst. Den kan tillämpas på både endogen och speciellt exogen astma. Den är speciellt användbar för behandling av allergisk astma, an- (dvs. IgE-förmedlad) bronkitisk astma, tymisk astma, astma framkallad efter astmatyper. tingen atopisk eller icke-atopisk, liksom t.ex. rörelsefram- kallad astma, yrkesbetingad astma, bakterieinfektion och andra icke-allergiska Behandling av astma skall även förstås omfatta behandling av individer, t.ex. mindre än 4 eller 5 år gamla, som uppvisar väsningssymptom, särskilt på natten, och diagnostiseras eller kan diagnostiseras som “väsande barn", en etablerad patient- kategori av stort medicinskt intresse och nu mer korrekt identifierad som begynnande astmatiker eller astmatiker i tidig fas. (För enkelhets skull kallas detta särskilda astma- tiska tillstånd i det följande för “väsande barn-syndrom").

I en serie speciella utföringsformer tillgodoser före- särskilt allergisk astma (exempelvis allergisk atopisk astma), rörel- liggande uppfinning således behandling av astma, seframkallad astma och väsande-barn-syndrom, innefattande 501 548 _ 1.-, symptomatisk behandling av astma (t.ex. bronkdilaterande behandling av astmaexacerbation eller -attack) liksom profy- laktisk behandling av astma (t.ex. profylaktisk behandling av -attack), eller administrering av en förening med formeln I eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav. astmaexacerbation eller omfattande användning av Metoden enligt föreliggande uppfinning enligt defini- tionen under I till Ib ovan är även användbar för behandling av pneumokonios (en inflammatorisk, vanligtvis yrkesbetingad, sjukdom i ofta átföljd av luftvägsobstruktion, antingen kronisk eller akut, och orsakad av upprepad inand- ning av damm) av vilken typ eller orsak som helst, innefat- tande lungorna, exempelvis aluminos, antrakos, asbestos, kalikos, ptilos, sideros, silikos, tabakos och särskilt byssinos.

I en ytterligare serie speciella utföringsformer tillgo- doser föreliggande uppfinning sålunda även behandling av pneumokonios, särskilt byssinos, innefattande symptomatisk behandling av luftvägsobstruktion (t.ex. bronkdilaterande behandling av akut eller kronisk luftvägsobstruktion, t.ex. dyspné eller'bronkospasm) liksom skyd- t.eX. som kan anses bero därpå, profylaktisk behandling av luftvägsobstruktion (t.ex. dande behandling i bronkospasm, förväg av luftvägsobstruktion, som kan anses bero därpå, omfattande användning eller administrering av en förening med formeln I eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav.

Metoden enligt föreliggande uppfinning enligt defini- tionen under I eller speciellt Ia ovan kan även användas för behandling av bronkit eller mer speciellt behandling av kronisk eller akut luftvägsobstruktion, associerad därmed. ning användas för behandling av bronkit av vilken typ eller orsak exempelvis dyspné, I detta avseende kan föreliggande uppfin- exempelvis akut bronkit, kronisk bronkit, kruppös som helst, innefattande arachisbronkit, katarral bronkit, bronkit, ftinoid bronkit och så vidare.

I en ytterligare serie speciella utföringsformer tillgo- doser föreliggande behandling av bronkit eller mer speciellt symptomatisk behandling av luft- vägsobstruktion bronkdilaterande behandling av akut uppfinning följaktligen (t.ex. 17 501 543 eller kronisk luftvägsobstruktion, anses bero därpå, omfattande användning eller administrering av en förening med formeln I eller ett farmaceutiskt godtag- bart syraadditionssalt därav. t.ex. dyspné) som kan Med avseende på aktiviteten hos föreningarna med for- meln I och deras farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter vid undertryckning av eosinofilackumulation såsom kan demon- streras på testmodeller' såsom beskrivits i Exempel C ovan tillhandahåller föreliggande uppfinning även: III. En metod för undertryckning av eosinofilackumulation för behandling av sjukdom innefattande och/eller -aktivering, t.ex. kännetecknad av eller med en etiologi morbid eosinofilackumulation och/eller -aktivering hos en individ i. behov av sådan behandling, vilken metod till effektiv mängd av en förening med formeln I eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav; eller alternativt: innefattar att man individen administrerar en IV. En förening med formeln I eller ett farmaceutiskt god- tagbart'syraadditionssalt därav metod enligt definitionen under III ovan. för användning vid en Sjukdomar enligt definitionen under III ovan innefattar särskilt hypereosinofili och eosinofilrelaterade rubbningar.

Hypereosinofili är ett distinkt tillstånd eller status morbid med varierande etiologi kännetecknad av kronisk, eosinofilnärvaro i kroppsvävnaderna i allmänhet. De eosino- filrelaterade rubbningarna omfattar' en distinkt och omfat- tande dokumenterad indikationsgrupp, som vanligtvis förekom- mer åtföljande en annan, primär sjukdom eller annat primärt tillstånd. [För en mer detaljerad diskussion se t.ex.: Schatz et al., Medical Clinics of North America, 55, (5), 1055-1071 (1981) och Ottesen et al., “Allergy, Principles and Prac- tice", utg. E. Middleton, C. Reed och S. Ellis, 584-632, (1987)]. Gruppen innefattar eosinofilrelaterade rubbningar i luftvägarna (inbegripande morbid eosinofil infiltration av lungvävnader) liksom av andra organ och vävnader innefattande exempelvis huden, magtarmkanalen och ögat, näsöppningarna, urínvägarna. 501 548 18 Eosinofilrelaterade rubbningar på vilka föreliggande uppfinning kan tillämpas innefattar de som åtföljer atopi eller atopiska reaktioner i allmänhet (t.ex. atopiska till- stånd liksom icke-atopiska eosinofilrelaterade rubbningar. såsom rinit, konjunktivit etc. såsom anges nedan) Rubbningar i luftvägarna på vilka föreliggande uppfin- ning kan tillämpas innefattar hypereosinofili liksom exempel- vis eosinofilrelaterade rubbningar i luftvägarna till följd av eller åtföljande Löffler's syndrom, eosinofil lunginflam- mation, parasitiskt (särskilt metazoiskt) angrepp (inbe- gripande tropisk eosinofili), bronkopulmonal aspergillos, polyarteritis nodosa (innefattande Churg-Strauss' syndrom) liksom eosinofilrelaterade rubbningar som påverkar luftvägar- na orsakade av läkemedelsreaktion.

Andra eosinofilrelaterade rubbningar för vilka föreliggande uppfinning kan användas innefattar eosinofili till följd av eller åtföljande Heiner's syndrom, eosinofil gastroenterit, atopisk dermatit, urticaria eller angio- derma (allergisk, rekurrent eller prolongerad), iktyos, urticaria pig- (läke- allergisk rinit, exfoliativ dërmatit eller pityriasis rubra, mentosa eller mastocytoma, medelsrelaterad), toxisk epidermal nekrolys dermatitis herpetiformis, hyperplastisk sinusit, interstitiell nefrit (läkemedelsrela- terad), interstitiell cystit, koleostatisk hepatotoxicitet (läkemedelsrelaterad), allergisk konjunktivit, vernal kon- junktivit, eosinofil fascit, överkänslighetsangit, serös myokardit eller endomyokardial fibros, Wiscott-Aldrich-synd- rom, selektiv IgA-brist med atopi, eosinofil leukemi och eosinofilt granulom.

Som inses är föreliggande uppfinning primärt inriktad på behandling av hypereosinofili eller eosinofilrelaterad rubb- ning som sådan. Där emellertid eosinofilrelaterade rubbningar åtföljer atopi, exempelvis någon av de atopiska sjukdomar eller något av de atopiska tillstånd som specifikt uppräknats ovan innefattande atopiska eller allergiska former av der- matit, urticaria, angioderma, rinit, konjunktivit och gastro- intestinala allergier, kan föreliggande uppfinning likaväl användas för behandling av eosinofilrelaterad rubbning som en 19 501 548 integrerad eller basal komponent däri. Föreliggande uppfin- ning tillhandahåller således även medel för behandling (t.ex. symptomatisk eller profylaktisk behandling) av atopi, inne- fattande var och en av de uppräknade atopiska sjukdomarna eller tillstånden, som sådan. Vid behandling av eosinofil- relaterade rubbningar åtföljande icke-atopiska eller tillstånd å andra sidan, torde föreningen och salterna enligt uppfinningen vanligare administreras tillsammans med annan medicinering för behandling av den sjukdom eller det tillstånd med vilket eosinofili är associerat. Vid behandling av eosinofili till följd av parasitisk infektion torde såle- sjukdomar des användningen vanligtvis ske i förening med annan, anti- parasitisk läkemedelsterapi.

Där föreningar' med formeln. I och deras farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter används i enlighet med metoden enligt uppfinningen för behandling av eosinofilrelaterade t.ex. för behandling av hyper- när den påverkar lungorna eller för behandling av pulmonal eosinofili associerad. med eosinofil lunginflamma- tion, och rubbningen åtföljs av symptom på luftvägsobstruk- tion, kan de användas antingen som symptomatisk eller profy- laktisk terapi, t.ex. antingen för att lindra eller hejda, eller för att åstadkomma skydd i förväg mot återfall av, obstruktion. Vanligare torde de emellertid användas symptoma- tiskt, som medel för behandling av hypereosinofili eller eosinofilrelaterad rubbning, i enlighet med de rubbningar i luftvägarna, eosinofili t.ex, dvs. under III ovan definierade metoderna.

I en ytterligare serie speciella utföringsformer tillgo- doser föreliggande uppfinning således även: i) behandling av hypereosinofili och av eosinofilrelaterade innefattande behandling i. enlighet med de inbegripande, i rubbningar, under III ovan definierade metoderna, fallet med eosinofilrelaterade rubbningar i luftvägarna associerade med luftvägsobstruktion, symptomatisk be- handling av luftvägsobstruktion (t.ex. bronkdilaterande behandling av akut eller kronisk luftvägsobstruktion, t.ex. dyspné eller bronkospasm) och profylaktisk behand- ling av luftvägsobstruktion (t.ex. skyddande behandling 501 548 20 i förväg av luftvägsobstruktion, t.ex. bronkospasm), som kan anses bero därpå, omfattande användning eller admi- nistrering av en förening med formeln I eller ett farma- ceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav, samt ii) behandling av atopi, till exempel för behandling av någon av de atopiska sjukdomar eller något av de atopis- ka tillstånd som är kausala till eller associerade med eosinofilrelaterad rubbning såsom angivits ovan, omfat- tande användning eller administrering av en förening med eller ett farmaceutiskt godtagbart additionssalt därav.

I De doser som skall användas vid utövande av de olika formeln I syra- metoderna enligt föreliggande uppfinning varierar givetvis beroende t.ex. på det speciella tillstånd som skall behand- las, den speciella förening som används, administrerings- sättet och den önskade terapin. En indicerad dagsdos för oral administrering, särskilt för symptomatisk och/eller profylak- tisk behandling av obstruktiv eller inflammatorisk luftvägs- sjukdom, till exempel astma, torde ligga i området från ca 50 till ca 500 mg per dag, särskilt från ca 100-300 mg per dag, lämpligtvis administrerad en gång eller i deldoser 2 till 4 x/dag eller i form med fördröjd frisättning. Enhetsdosformer för oral administrering omfattar således lämpligen från ca 12 till ca 500, särskilt från ca 25 till ca 150 eller 300 mg förening med formeln I eller av ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav, godtagbart tillsammans med ett farmaceutiskt spädningsmedel eller en farmaceutiskt godtagbar bärare därför. kan administreras i fri basform eller i farmaceutiskt godtagbar syraadditionssalt- Föreningarna med formeln I form. Sådana salter kan framställas på konventionellt sätt och uppvisa samma storleksordning på aktiviteten som de fria baserna.

Föreningarna enligt uppfinningen och deras farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter kan administreras på godtyc- enteralt, före- klig konventionell väg, särskilt nasalt, trädesvis oralt, t.ex. i form av tabletter eller kapslar, eller parenteralt, t.ex. i form av injicerbara lösningar 21 501 548 eller suspensioner.

I enlighet med det föregående avser föreliggande upp- farmaceutisk beredning innefattande en förening med formeln I enligt definitionen ovan eller ett finning även: en farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav, tillsammans spädningsmedel eller en för användning Sådana komposi- med ett farmaceutiskt godtagbart farmaceutiskt godtagbar bärare därför, t.ex. vid någon. metod enligt definitionen ovan. tioner kan framställas på konventionellt sätt.

Föreningen enligt Exempel 12 är den föredragna före- ningen.

Claims (8)

10 15 20 501 5¿18 22 E_B_ILE_EL1Lß_B_A_Y

1. Förening med formeln I (I) där R1 är väte eller C1_4alkyl, R2 är väte och R3 är väte eller C1_4alkyl, eller R2 och R3 tillsammans betecknar en ytterligare bindning såsom anges med den prickade linjen, R4 är väte, C1_4alkyl eller fenyl, R5 är metoxi eller etoxi, R6 är väte, hydroxi, C1_4alkoxi, hydroxi-(C2_4alkoxi) eller (C1_4alkoxi)-(C2_4alkoxi), R7 och R8 vardera oberoende är C1_4alkoxi eller (Cl_4alkoxi)- (C2_4alkoxi), och R9 är väte eller halogen eller ett syraadditionssalt därav.

2. Förening med formeln I enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d av att R1 till R8 är som defini- erats i patentkravet 1 och R9 är väte, eller ett syraaddi- tionssalt därav.

3. Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d av att den är vald ur den grupp som 10 15 20 25 30 35 'k ä n n e t e c k n a d av 23 5Û1 548 består av 3-metyl-6,7-dimetoxi-1-(3,5-dimetoxietoxifenyl)-3,4-dihydro- isokinolin, 3-fenyl-6,7-dimetoxi-1-(3,5-dimetoxietoxifenyl)-3,4-dihydro- isokinolin, 6,7-dimetoxi-l-(3,5-dimetoxifenyl)-3,4-dihydroisokinolin, 6,7-dietoxi-l-(3,5-dimetoxifenyl)-3,4-dihydroisokinolin, 4-metyl-6,7-dimetoxi-1-(3,5-dimetoxifenyl)-3,4-dihydroiso- kinølin, 3-metyl-6,7-dimetoxi-1-(3,5-dimetoxifenyl)-3,4-dihydroiso- kinolin, 3-etyl-6,7-dimetoxí-1-(3,5-dimetoxifenyl)-3,4-dihydroiso- kinolin, 3-n-propyl-6,7-dimetoxi-l-(3,5-dimetoxifenyl)-3,4-dihydro- ísokinolin, 3,3-dimetyl-6,7-dimetoxi-1-(3,5-dimetoxifenyl)-3,4-dihydro- isokinolin, 7-metoxi-6-metoxietoxi-1-(3,5-dimetoxifenyl)-3,4-dihydro- isokinolin, 6-hydroxi-7-metoxi-1-(3,5-dimetoxifenyl)-3,4-dihydroisokino- lin, 6,7-dimetoxi-1-(3,5-dimetoxifenyl)-isokinolin, 3-metyl-6,7-dimetoxí-l-(3,5-dimetoxifenyl)-isokinolin, 4-metyl-6,7-dimetoxi»1-(3,5-dimetoxifenyl)-isokinolin, 1,4-dimetyl-6,7-dimetoxi-1-(3,5-dimetoxifenyl)-isokínolin, 3-etyl-6,7-dimetoxi-1-(3,5-dihetoxifenyl)-isokinolin, 3-n-propyl-6,7-dimetoxi-1-(3,5-dimetoxifenyl)-isokinolin, 3-metyl-6-metoxietoxi-7-metoxi-1-[3,5-di(metoxietoxi)-fe- nyl]-isokinolin, 3-metyl-6-ß-hydroxietoxi-7-metoxi-1-[3,5-di(metoxietoxi)- fenyl]-isokinolin, och syraadditionssalter därav.

4. Förening enligt patentkravet 1, att den är vald bland 3-metyl- 6,7-dimetoxi-1-(3,5-dimetoxietoxi-4-bromfenyl)-3,4-dihydro- isokinolin och 3-metyl-6,7-dimetoxi-1-[3,5-di(metoxietoxi)-4- bromfenyl]-isokinolin och syraadditionssalter därav. 10 15 20 501 548 24

5. Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d av att den är 3-metyl-6,7-dimetoxi- 1-(3,5-dimetoxietoxi-fenyl)-isokinolin, eller syraadditions- salter därav.

6. Förfarande för framställning av en förening med formeln I enligt definitionen i patentkravet 1, eller ett syra- additionssalt därav, k ä n n e t e c k n a t av att det omfattar att man: a) utsätter en förening med formeln II Ry R2' Rs' Ra, R4 ,/ Rs un ,f" 0 (II) / “e där R2' är väte och R3' är väte eller C1_4alkyl, R5' och R6' har de för R5 och R5 i formeln I angivna betydelserna, med förbehållet att varje förekommande hydroxigrupp är i skyddad form, och R1, R4, R7, R8 och R9 har de för formeln I angivna betydelserna, för dehydratiserande cyklisering och vid behov och R5' för att där Rz är avlägsnar skyddsgrupper närvarande i R5' framställa motsvarande förening med formeln I, väte och R3 är väte eller C1_4alkyl, och b) dehydrerar en förening' med formeln I, för att framställa motsvarande förening med där R2 och R3 vardera är väte, formeln I, där R2 och R3 tillsammans betecknar en ytterligare bindning, 10 25 501 548 och utvinner den erhållna föreningen med formeln I i fri form eller syraadditionssaltform.

7. Farmaceutisk beredning, k ä n n e t e c k n a d av att den innefattar en förening enligt något av patentkraven l till 5 eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav tillsammans med ett farma- ceutiskt godtagbart spädningsmedel eller en farmaceutiskt godtagbar bärare därför.

8. Förening enligt något av patentkraven 1 till 5 eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav för använd- ning som läkemedel.