PL156099B1 - Sposób wytwarzania pochodnych izochinoliny PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania pochodnych izochinoliny PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL156099B1 PL156099B1 PL1989277092A PL27709289A PL156099B1 PL 156099 B1 PL156099 B1 PL 156099B1 PL 1989277092 A PL1989277092 A PL 1989277092A PL 27709289 A PL27709289 A PL 27709289A PL 156099 B1 PL156099 B1 PL 156099B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- treatment
- formula
- compounds
- alkoxy
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
- C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
RZECZPOSPOLITA
POLSKA
OPIS PATENTOWY © PL © 156099 © BI
Numer zgłoszenia: 277092
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej
Data zgłoszema: °6.01.1989 £9 intci5:
C07D 217/02 A61K 31/47
Sposób wytwarzania pochodnych izochinoliny
Pierwszeństwo:
08.01.1988, GB,8800397
Uprawniony z patentu: Sandoz A.G, Bazylea, CH
Pełnomocnik:
PIHZ, Warszawa, PL
Zgłoszenie ogłoszono:
04.09.1939 BUP 18/89
O udzieleniu patentu ogłoszono: 28.02.1992 WUP 02/92
PL 156099 BI
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych izochinoliny o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupę Ci-4alkilową, R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza atom wodoru lub grupę Cwalkilową lub R2 i R3 razem oznaczają dodatkowe wiązanie wskazane na rysunku linią przerywaną, R4 oznacza atom wodoru, grupę Ci-4alkilową lub grupę fenylową, R5 oznacza grupę metoksylową lub etoksylową, Re oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, Ci-4alkoksylową, hydroksy/C2-4alkoksylową/ lub /Ci-4alkoksy/-/C2-4alkoksylową, R7 i Re niezależnie oznaczają grupę Ci-4alkoksylową lub /Ci-4alkoksy/-/C2-4alkoksylową/, a R9 oznacza atom wodoru lub chlorowca lub ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że poddaje się cyklizacji z odszczepieniem wody związek o wzorze 2, w którym R2' oznacza atom wodoru, a R3' oznacza atom wodoru lub grupę Ci-4alkilową, R5' i Re' mają znaczenia podane dla Rs i Re we wzorze 1, pod warunkiem, że występująca w nim grupa hydroksylowa jest w postaci zabezpieczonej, a R1, R4, R7, Re i Ra mają znaczenia podane dla wzoru 1 i, w razie potrzeby, usuwa się grupy zabezpieczające w Rs' i Re', do wytworzenia odpowiedniego związku o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-4alkilową i poddaje się odwodornieniu związek o wzorze 1, w którym R2 i R3............
SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH POCHODNYCH IZOCHINOLINY
Claims (2)
1. Aktywność brozchospazmorittcznα in vitro. Ze świeżo zabitych świnek wos^l^i.ch /Dunkin-Hartley 350-500 g/ wycina się tchawicę, którą tnie są poprzecznie uzyskując pierścienie tkanki o około 3-5 mm. Pojedyncze pierścienie umieszcza się pionowo na kach ze stali nierdzewnej, przy czym jeden z nich umocowje się u podstawy do kąpieli narządów, a inne łączy się z izometrycznym przetwornikiem. Pierścienie zanurza się w roztworze Krebsa /skład w nK: NaHCOj 25, NaCl 113, KC1 4,7, MgSO^.THgO 1,2, KH2PO4 1,2, CaC^
2,5, glukoza 11,7/ w 37°C i przepuszcza się O2/CO2 /95:5, obj./obj./. Przygotowane w ten sposób pierścienie, wstępnie obciążone 1 g, sαmoozutzie wydają dźwięk, a po okresie równowagi /45-60 min./ rozluźniają się w następstwie dodawania leków spazmooitycznych. Napięcie rnożna cwięksctć przez dodatek kartucholu /Το”^/ i.ub histaminy /lO”S’./. Aby stwierd.cić aktywność spazmolityczną badane związki rozpuszcza się w solance fizjologicznej i dodaje się je we wzrastających ilościach do kąpieli organów co 10 minut, aby uzyskać krzywą skumulowane stęże.nie-skutek.
w powyższym teście związki o wc^:'zt 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami 'wywoi-uą zależne od stężenia zljźziezie preparatów pierśctznrwych z tchawicy świnki mooskiej bez.-względu na kurcd-we działanie, przy stężeniach około 10 do około 105 M.
2. Aktywność rozszerzająca oskrzela in vivo. Świnki mos^l^^i-e /Dunkin-Haltlet, o, 40(0-600 g/ znieczula się ptztobaΓbitalem /30 mg/kg, i.p./ oraz poraża się gallaminą /10 rag/kg i.m./. Zwierzętom doprowadza się tlen do płuc przez dotchawiczą kaniulę /10 ml/kg, 1Hz/. Ciśnienie krwi i szybkość tętna mierzy się na tętnicy szyjnej. Dopra-wdzenie tlenu kontroluje się za pomocą przetwornika prceptywowego Fleischa połączonego w szereg z obwodem wiechowym. Podczas 0okozlywnia pomorów przepływu równoczesne zmiany ciśnienia w klatce piersiowej rejestruje się bezpośrednio przez śródpieΓsriwy trokar, co pozwala na przedstawienie ciśnienia różnicowego właściwego dla tchawicy. Z tej informacji oblicza się dla każdego wiechu oporność i uleganie.
Ciągła dożylna iniekcja tombeztzt /50-100 ng/kg/min/ wwoouje utrzymujący się skurcz oskrzeli. Zdolność badanej substancji do wywoania odwróconej odpowiedzi po podawmiu jej do 0wulzatzict za pomocą kalibrowanej metalowej igły 12 połączonej strunową liga turą z brzeocwm końcem naciętej poprzecznie dwinnatnicy Jest miarą skuteczności w znoszeniu ustalonego skurczu oskrzeli.
Ołjppwiedź w postaci rozszerzenia oskrzeli określa się jako procentowe cIMlZejsztzie mksymlnej odpowiedzi na bombezynę, mierzonej w regularnych odstępach przez 64 mnuty.
156 099
W powyższym teście okazało się, iż związki o rnc^r-ze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z krasami wizują działanie znoszące skurcz oskrzelowy w dawce od około 0,1 do około 20,0 mg/kg podanej dodwunnatniczo.
B. Supresja nadreaktywności dróg oddechowych.
Zwierzęta traktowane PAF. Świnki moo^'«i.e znieczula się i przygotowuje do oznaczania działania płuc w sposób opisany powżej w p.A. Dożylna iniekcja niskiej dawki bombezyny /240 ng/kg/ wywckuje uważliwienie dróg oddechowych na środki w budzające kurcze. Następnie infuzja PAF /czynnika aktywującego płytki krwi/ przez 1 godzinę /całkowita dawka = 600 ng/kg/ i powórna iniekcja niskiej dawki bombezyny wywłują rozwój nadreaktywności dróg oddechowych, co można dogodnie wrazić Jako różnicę pomiędzy aml^tudą odpowiedzi przed i po ekspozycji na PAF.
Po podaniu przez infuzję związków o raorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z krasami podczas ekspozycji na PAF, zaobserwowano wzbudzenie supresji nadreaktjwności dróg oddechowych przy dawce od około 0,1 do około 100 mg/kg.
C. Zahamowanie gromadzenia się eozynofilów
Świnkom morskim /Dunkin-Hartley 400-600 g/ podaje się dootrerwnowo 10 /ug/kg PAF, co powoduje płucnej eozynooiiii. 24 godziny później zwierzęta uśmierca się pentobarbitaeem /100 mg/kg i.p./. Odsłania się tchawicę i podłącza się kaniulę, a światło dróg oddechowych przemywa się przez wprowadzanie i aspirowanie 6 x po 10 ml buforowanego modyfikowanego roztworu Tyrode /skład w mM: NaHCO^ 11,9, NiCl 13(5,9, KC1 2,7, Na2HP)^ 0,4, glukoza 5,6, EDZA 19,8, białko % rag./obj. = żelatyna 0,1, BSA 0,5; pH do 7,4 nastawione za pomocą 2n NaOHH. Całkowity odzysk płynu z^kle przekracza 80%.
Zawiesinę komórek zatęża się przez wirowanie z małą prędkością /200 g przez 10 minut/ i wytworzony osad komórek ponownie zawiesza się w 1 ml modyfikowanego roztworu Tyrode. Całkowitą liczbę komórek uzyskuje się w heeooytometΓze przez rozcieńczenie 10 ul zawiesiny ko morek w 90 ul płynu Turksa. Różnicową liczbę komórek uzyskuje się z rozmazów w 10C% metanolu zabarwionych barwnikiem Leislmana. Aby zróżnicować typy komórek, liczy się co najmniej 500 rozmazów komórkowych pod 1000-krotnym powiększeniem.
Badany związek podaje się przez 7 dni w różnych stężeniach w dawce 1 mg/kg podskórnie, z ekspozycją na PAF przez 5 dni po rozpoczęciu podawnia badanego związku.
Po podaniu związków o raorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami w powyższym teście w dawce od około 0,1 do około 200 mggkg/dzień podanej podskórnie, przed podaniem PAF, obserwuje się zmniejszenie się gromadzenia eozynofilów w płucach w porównaniu z próbą kontrolną nie traktowaną.
Z uwagi na aktywność bro.ichospazmelityczią, wykazaną w teście opisanym pow^ej w p.A, związki o raorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z krasami nadają się do stosowania jako środki rozszerzające oskrzela, np. do leczenia objawowego obturacyjnych lub zapalnych chorób dróg oddechowych, np. astmy, pylicy płuc lub zapalenia oskrzeli. Z uwagi na aktywność a/ w hamoraniu ostrej odpowiedzi u nadwrażliwych osobników na alergen lub inną challenge wałującą reakcję nadwrażliwości /np. indukoranie nadreaktymości i obturacji dróg oddechowych przez challenge PAF/, b/ w supresji rozwoju nadreaktymości dróg oddechowych w następstwie challengu jak w p.a/ i c/ w z[eliejszaiiu podstawowej lub postępującej nadreaktyriości dróg oddechowych, jak wrażano w teście opisanym powżej w p.B/, związki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami nadają się do stosowania w profilaktyce obturacyjnych i zapalnych dróg oddechowych, np. do profilaktycznego leczenia pylic i zwłaszcza astmy.
Maaeriały dotyczące punktów a/, b/ i c/ i ich związek z paoiiaiktyziyye stosowaniem w leczeniu zapalnych chorób dróg oddechowych, zawierają następujące publikacje: Altountai, Clin, Allergy /supp./ 10, 481-489 /1980/; Morley i in., Lancet ii, 1142-1144 /1984/; Mazoni i in., J. Physiol., 356, 107 P /1985/; Traietti i in., Respirator, 46 62-63 /1984/; Taytard i in., A,. Rev. Respiratory Disease, 134, 983-985 /1985/; Szczełk-ik i in.,
156 099
Thrombosis and Henatosis, 56 283-287 /1986/; Basran i in., Clin, Allergy, 14, 75-79 /1984/; Karlsson i in., Brit. J. Clin. Pharrncol, 27 371-374 /1985/ i Mazzoni i in., Brit. J. Pharracol., 86, 571 P /1985/ /.
Związki s wzorze 1 i ioh farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami można, podając w sposób ciągły, stosować w oelu uzyskania zabezpieczenia przed nawrotem ataku zwężenia oskrzeli w/stepującym w obturaoyjnyoh lub zapalnych chorobach dróg oddechowych, np. w astmie, lub do kontroli, ograniczenia lub odw~ócenia podstawowego stanu takich chorób, np. podstawowych przyczyn astmy i ataku astmatycznego. Przez określenie leczenie, stosowane w opisie i w zastrzeżeniach, należy rozumieć także profilaktykę jak również sposoby objawowe, jeśli nie sprecyzowano inaczej.
W efekcie sposobu wtoług w/mlazku uzyskuje się:
I. Metodę leczenia obturacyjnych lub zapalnych chorób dróg oddechowych, która polega na podawaniu skutecznej ilości związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, np.
la. Sposób rozszerzenia oskrzeli u w^a^aAcego tego pacjenta /np. z ob-turacyjną lub zapalną chorobą dróg oddechowych lub wykazu jącego ^tu^cję dróg oddechowych, w tym z przewlekłą lub ostrą obturacją, z zaburzeniami lub stanami przedsaawionymi powżżj/, który polega na podawaniu związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kmsem w ilości skutecznie rozszerzającej oskrzela lub lb. Sposób pΓSfiaaktycznegs leczenia obturacyjnych lub, zwłaszcza, zapalnych chorób dróg oddechowych /np. leczenie zabezpieczające przed ostrą obturacją dróg oddechowych, np. skurczem oskr^s^eowy^m, zaburzeniami lub stanami zestawionymi pow^żj/, polega na podawniu profilaktycznie skutecznej ilości związku o ^orze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem.
Powyżej określone sposoby I do Ib nadają się zwłaszcza do leczenia astmy każdego typu lub pochodzenia. Nadają się zarówno do leczenia astmy weemęętznej i, zwłaszcza zewnętrznej. Szczególnie nadają się do leczenia astmy alergicznej, zarówno atopowej /związanej z IgE/ lub nίeatopsaej, jak również np. astmy oskrzelowej, astmy grasiczej, astmy wrywoanej wsiąkiem, astmy zawodowej, astmy wyywoanej przez infekcję bakteryjną lub innych as-tm niealergicznych. Leczenie astmy obejmuje także leczenie pacjentów np. poniżej 4 lub 5 lat, wykazujących objawy sapania, zwłaszcza w nocy i diagnozowanych jako sapiące dzieci, leczenie grupy pacjentów określonych jako astmatycy początkujący lub astmatycy we wczesnej fazie. /Dla wygody definiowania ten szczególny stan astmatyczny określa się dalej jako zespół sapiącego dziecka/.
Tak więc te sposoby leczenia astmy, zwłaszcza astmy alergicznej /np. alergicznej astmy atopowej/, astmy wysiłkowej i zespołu sapiącego dziecka, w tym objawowego leczenia astmy /np. leczenia poprzez rozszerzenie oskrzeli w stanach zaostrzenia lub napadu astmy/, jak również profiaaktocęnegs leczenia ast.my /np. pΓlfiαakyocznegs leczenia w stanach zaostrzenia lub napadach astmy/, polegają na użyciu lub poda^niu związku o worze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem.
Powyższe sposoby określone w p. I do Ib nadają się także do leczenia pylicy płuc /zapalnej, zwykle zawodowj choroby płuc, często przebiegającej z obiuracją dróg oddechowych, spowodownej przez długotrwałe wdychanie pyłów/ różnego typu i pochodzenia, w tym np. pylicy aluminiowej, węglowej, azbestowej, polegającej na odkładaniu się Cu w tkankach, pylicy płuc z pierza strusiego, żylicy żelaznej, krzemowej, tytoniowej i, zwłaszcza, bawłnianej.
Sposób leczenia pylicy płuc, zwłaszcza pylicy baiwłnianej, obejmujący objawowe leczenie obtiuracji dróg oddechowych /np. leczenie polegające na rozszerzeniu oskrzeli w ostrej lub przewlekłej obturacji, np. duszności lub skurczu oskrzelowego/, Jak również profilaktyczne leczenie obturacji dróg oddechowych /np. leczenie zabezpieczające przed ostrą obturacją dróg oddechowych, np. skurczem oskrzeoowym/, polega na użyciu lub podawaniu związku o morze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kusem.
156 099
Sposób określony w p.I lub zwła^roza la nadaje się także do leczenia zapalenia oskrzeli, a zwaszcza do leczenia przewlekłej lub ostrej obturacji dróg oddechowych, np. duszności. W związku z tym związki wytws ’zane sposobem według wnnlazku nadają się do leczenia zapaleń oskrzeli różnego typu i pochodzenia, w tym np. ostrego zapalenia oskrzeli, arachidowego zapalenia osk^^s^li. kataral.aego zapalenia oskrzeli, przewlekłego i dławcowego zapalenia oskrzeli oraz gruźliczego zapalenia oskrzeli itd.
Sposób leczenia zapalenia oskrzeli lub zwłaszcza objawowego leczenia obturacji dróg oddechowych /np. poprzez rozszerzenie oskrzeli w ostrych lub przewlekłych obturacjach dróg oddechowych, np. duszności/ polega na użyciu lub podawaniu związku o wzorze 1 lub jego farmceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem.
Z uwagi na aktywność związków o wiórze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami w hamowaniu gromadzenia się eozynofilów, co opisano powyżej w teście przedsaawionym w p.C, uzyskuje się:
III. Sposób hamownia gromadzenia się eozynofilów i/lub aktywacji., np. sposób leczenia chorób charakteryzujących się lub mJących etiologię związaną z chorobliwym gromadzeniem się eozynofilów i/lub aktywacją, który polega na podawaniu pacjentowi skutecznej ilości związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, lub, alternatywnie:
IV. Związki o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem stosuje się w sposobie okreśoonym w p.III.
Choroby określone powyżej w p.III obejmują zwłaszcza eozynooilię i zaburzenia związane z eozynofiłami.
Eozynofilia jest wyraźnym stanem chorobowym o różnej etiologii, charakteryzującm się przewlekłą, chorobliwą obecnością eozynofilów z^kle w tkankach ciała. Zaburzenia związane z eizcnofilami obejmują w/raźną i szeroko udokumentowaną grupę objawów, zwykle wstępujących razem z inną zasadniczą chorobą lub stanem. /Do bardziej szczegółowej dyskusji patrz, np. Schatz i in., Medical Clinics of North America, 65 /3/, 1055-1071 /1981/ i Ottesen i in. Allergę, Principles and Practise, wyd. E. Middleton, C.Reed i S. Ellis, 584-632, /1987/ /. Grupa ta obejmuje zaburzenia związane z eozynofiłami w drogach oddechowych /wyziwaające chorobowe przesiąkanie eozcoofilowe tkanek płucnych?/ jak również w innych narządach i tkankach, obejmujących, np. skórę, oczy, drogi nosowe i przewód żołąikow>ijeliOowy oraz drogi moczowe.
Zaburzenia związane z eozynofilami, w których można stosować leczenie związkami wytwarzanymi sposobem według wynlazku obejmują zaburzenia wstępujące na ogół przy atopii lub reakcjach atopowych /np. w takich stanach atopowych jak nieżyt nosa, zapalenie spojówek itd. jak zestawiono poniżej/, jak również zaburzenia nieatopowe związane z eozynofilami.
Zaburzenia w drogach oddechowych obejmują eozynoOilię, jak również np. zaburzenia występujące w następstwie lub towarzyszące takim chorobom jak zespół Uffflera, eozynoiilowd zapalenie płuc, zakażenie pasożytami /zwłaszcza eetzoonre/ obejmujące eozynooflię tropikalną/, oskrzelowo-płucna aspergiloza, guzowate zapalenie wiel^osjaw^c^we /obejmujące zespół Cnurg-Straussa/ jak również zaburzenia związane z eozynofilami wzywające na drogi oddechowe, wywiane reakcją na leki.
Inne zaburzenia związane z eozynofilami, w których można stosować związki wytwarzane sposobem według wwynaazku obejmują eozynooflię wstępującą w następstwie lub towarzyszącą takim chorobom jak eozcooiiloiy nieżyt żołądka, zespół Reinera, atopowe zapalenie skóry, pokrzywka lub aegioieΓea /ang./ /alergiczna, nawracająca lub przewlekła/, rybia łuska, ziszczanie się skóry lub łupież czerwony, pokrzywkowa pigmentoza lub guz z komórek tucznych, toksyczna naskórkowa martwica /związana z lekami/ opryszczkowate zapalenie skóry, katar alergiczny, przerostowe zapalenie zatok, śródmiąższowe zapalenie nerek /związane z lekami/, śródmiąższowe zapalenie pęcherza moczowego, cholestatyczna toksyczność wątrobowa /związana z lekami/, alergiczne zapalenie spojówek, nieżyt sienny, rozynoiilowe zapalenie
156 099 powięzi, nadwrażliwe zapalenie naczyń, surowicze zapalenie mięśnia sercowego lub zmany włókniste przy zapaleniu wsierdzia i mięśnia sercowego, zespół Wiscoot-Aldricha, selektywny zanik IgA przy atopii, eozynofilowa białaczka i eozynofilowy ziaminiak.
Oczywiste jest, że związki wtwarzane sposobem według wyrnlazku nadają się przede wszystkim do leczenia eozynooiliś lub zaburzeń związanych z eozynofila mi. Gdy zaburzenia związane z eozynofilami towarzyszą atopi.i, np. atopowym chorobom lub stanom wyszczególnionym powyżej, w tym atopo\ym lub alergionnym zapaleniom skóry, pokrzywce, angidrmie, katarowi siennemu, zapaleniu spojówek i alergżom żołądkow3-jeli0owym, związki te mogą być przydatne równocześnie do leczenia tych zaburzeń jako podstawowego składnika tych chorób. V leczeniu zaburzeń związanych z eozynofilami towarzyszących chorobom n.ieapoρo'<yi, zóązki i sole wd;wi'za ne sposobem według wynalazku zwykle rmażna będzie podawać razem z innymi środkami leczniczymi, stosowanymi do leczenia choroby lub stany, z którym związana jest eozynnoilia. Tak więc w leczeniu eGzys^o^^i występującej w konsekwencji zakażenia pasożytami zwykle będzie się prowadzić leczenie środkami przeciwpasożytniczymi.
W leczeniu zaburzeń związanych z eozynofilami w drogach oddechowych, np. w leczeniu eozynofiliśi działającej na płuca lub eozynoOiSiS płucnej związanej z eozyooi'iOowym zapaleniem płuc oraz zaburzeń, których objawem jest obturacja dróg oddechowych, związki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z krasem można stosować w terapii objawowej albo profilaktycznej, np. w celu złagodzenia lub przerwania obturacjś lub w celu uzyskania zabezpueczemia przed nawrotem obturacji. Zw^le jednak stosuje się je objawowo, np. jako środki do leczenia eozynoOiSiS lub zaburzeń związanych z eozynofilamś zgodnie z metodami określonymi powyżej w p.III.
Dawki stosowane w praktyce w różnych, przedstawionych powyyej, sposobach leczenia będą oczywiście zmieniać się w zależności np. szczególnego stanu, który ma być leczony, od konkretnego stosowanego związku od sposobu podawania i wy^agnej terapii. Wskazana dawka dzienna do podawania doustnego, zwłaszcza w leczeniu objawowym lub profs.laktyzonym obturacyjnych lub zapalnych chorób dróg oddechowych, np. astmy, jest w zakresie od około 50 do około 500 mg na dzień, zwłaszcza od około 100 do około 300 mg na dzień, i dogodnie podaje się ją jednorazowo lub w dawkach podzielonych 2 do 4 razy dziennie lub w postaci o przedłużony) działaniu. Postacie dawek jednostkowych do podarania doustnego zawierają zatem od około 12 do około 500 zwłaszcza od około 25 do około 150 lub 300 mg związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z krasem waz z farmaceutycznie dopuszczannym rozcieńczalnikimra lub nośnikiem.
Związki o w^:^:'ze 1 można podawać w postaci wolnej zasady lub w postaci jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z k-wsem. Takie sole można wywarzać konwencjonalnym sposobem i wiązują one aktywność tego samego rzędu co wolne zasady.
Związki wywarzane sposobem według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem, można podawać dowolnym konwencjonalnym sposobem, zwłaszcza donosowo, dojelipowo, korzystnie doustnie, np. w postaci tabletek lub kapsułek lub pozajelioora, np. w postaci roztworów lub zawiesin do iniekcji.
Związki w^wrzane sposobem według wynlazku i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami wchodzą w skład środków farmaceutycznych wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcie^ńczal^n:^!^!^ lub nośnikiem, przeznaczonych do stosowania w wyżej opisanych sposobach leczenia. Takie środki można -wyrarzać konwencjonalnym sposobem, mieszając razem składniki i formułując mieszaninę do odpowófeiniej postaci.
Następujące przykłady ilustrują sposób według wynlazku, przy czym korzystny jest związek wywarzony sposobem według przykładu XII.
Przykład I. Wyt’.wrzanie 3-ieeylo-6,7-dimeetPkys--/3,5-diraetoksyetoksyfenylo/-3,4-dihydro-Szochiooliny. /Wzór 1: każdy z R1( R2 i Rj = H, = CH^-, R i Rg = CH^O-,
R? i Rg = CH^O-CHh-CHh-O-, Rg = H /. wytwrza się zawiesinę 170 g N ^-/^©-diraetoksyfenylo/156 099
1/ Z2 i Z3 razem oznaczają dodatkowe wiązanie,
2/ Zg oznacza grupę metoksylową,
156 099
3/ Rg oznacza grupę inną niż atom wodoru. Korzystnie Rg oznacza grupę hydroksylową, metoksylnwą, etoksylową, β -hydroksyetoksylową lub C^_2al^koksyet^c^k^:^ylc^wą, a zwłaszcza Rg oznacza grupę metoksylową.
4/ R? i Rg są takie same. Odpowiednio każdy z nich niezależnie oznacza grupę /C .--alkoksy/ /-/C2 ^alkoksylową/, np. /c- ^alkoksy/-etoksylową. Szczególnie odpowiednie są takie same grupy /C- iłalkoksy/-/c2_zalkoksyl3we/, np. /C- ^alkoksy/-etoksylowe.
Korzystnym chlorowcem jako Rg jest atom chloru lub bromu, zwłaszcza bromu, w przypadku, gdy Rg Rg, R? i RQ oznaczają grupy hydroksy-A^/alkoksylowe/ i /C^^alkoksy/-/c2 -alkoksylowe/, grupa hydroksylowa oraz grupa /C-^-aHo ksylowa/ są oddzielone od atomu tlenu grupy C2_Ąalkoksylowej co najmniej 2 atomami węgla.
W jednej grupie związków wytwrzanych sposobem według wyralazku Rg oznacza atom wodoru. /wiązki o morze 1 występują w postaci wolnej i w postaci soli addycyjnej z kwasem.
Odpowwednie farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem obejmują np. chlorowodorki, szczawiany i fum rany.
/wiązki, w których R2 i Rg nie oznaczają podwójnego wiązania i w których R- i R2 i/lub Rg i R- są różne, wykkzują izomerię optyczną. Podobnie związki o wzorze 1, w którym podstawniki R^ do Rg zawierają jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla, także wykazują izomerię optyczną. Wynaaazek zatem obejmuje zarówno sposób wytwarzania pojedynczych postaci izomerycznych jak i ich .mieszanin, np. mieszanin racemicznych i diasterooraerycznych, jeśli nie zaznaczono inaczej.
Jeśli związki wytwarzane sposobem według wyralazku występują w postaci izomerycznej, pojedyncze izomery można otrzymać konwencjonalnym sposobem, np. stosując optycznie czynne substraty lub rozdzielając początkowo wytworzone mieszaniny, np. za pomocą konwencjonalnych technik chromaograficznych.
Sposób wytwrzania związków o worze 1 według wyralazku polega na a/ poddaniu cyklizacji z Wszczepieniem wody związku o worze 2, w którym R2’ oznacza atom wodoru, Rg* oznacza atom wodoru lub grupę C·- -alkioową, Rg’ i Rg’ mją znaczenia podane dla Rg i Rg we wzorze 1, z zastrzeżeniem, że obecna w nich grupa hydroksylowa jest w postaci zabezpieczonej, a Rg R-, R? Rg i Rg mją znaczenia takie jak w^żej określone dla wzoru 1, i, w razie potrzeby, usunięciu grup zabezpieczających w/stępujących w Rg* i Rg’, w wyniku czego uzyskuje się związek o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, a Rg oznacza atom wodoru lub grupę C·^ -alkitową i b/ odwodornimiu związku o wzorze 1, w któ^m R2 i Rg oznaczają aoomy wodoru w celu ^^νοτζθηύ odpowiedniego związku o wzorze 1, w którym R2 i Rg razem oznaczają dodatkowe wiązanie i odzyskaniu w/tworzonego związku o wzorze 1 w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem.
Etap a/ sposobu można przeprowadzić znanymi sposobami, stooowanymi w praktyce, np. przez reakcję związku o wzorze 2 z fosforoksytΓi^aOogel·k^ieo w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika takiego jak acetomitryl w temperaturach o<i np. 5°°C do temperatury wrzenia. Gdy pożądane są produkty końcowe, w których Rg i/lub R? zawierają grupy hydroksylowe, w substratach grupa lub grupy hydroksylowe powinny być zabezpieczone. OdIP>wiednie grupy zabezpiecza jące obejmują znane i zwykle stosowane grupy, w tym grupy C^-alkoksylowe takie jak grupa metoksylową. Usuwanie grup zabezpiecza jących w etapie a/ sposobu polega na rozszczepieniu grupy C j-^aioolisjlli^wej w związkach o worze 1, w którym Rg i/lub Rg oznaczają grupę -alkoksylową lub /C- /-alkoksy/-/c2 -alkoksylową/ i prowadzi do wytworzenia związku o wzorze 1, w którym Rg i/lub Rg oznaczają grupę hydroksylową lub hydroksy-/ /Cj_-alkoksylową/. Dobiera jąc odpowiednie grupy zabezpiecza jące i wrunkl reakcji można wytworzyć związki o wzorze 1, w którym jako Rg i/lub Rg występują podstawniki zawierające grupy hydroksylowe.
Odwirornienir w etapie b/ można przeprowadzić za pomocą znanych środków, np. stosując odpowiedni katalizator taki jak Pd na węglu drzewnym i prowadząc reakcję w obojętnym roz4
156 099 puszczalniku lub rozcieńczalniku, w obojętnej atmosferze, w temperaturze od 100° do 25O°C.
Związki wyjściowe o wzorze 2 do etapu a/ są znane lub mogą być wytworzone analogicznie do znanych związków wjściowych, np. przez reakcję związku o wzorze 3, w którym X oznacza grupę opuszcza jącą lub atom, np. atom chlorowca takiego jak chlor, że związkiem o wi^o-ze 4, w którym R2* i R^* mają znaczenia podane dla •w^c^i’u 2, a R^ i R są, w razie potrzeby odpowiednio zabezpieczone. Reakcję .można np. prowadzić w obojętnym środowisku takim jak CH2CI2, stosując odpowiednią zasadę, np. gdy X oznacza Ci stosując wodorotlenek metalu alkalicznego taki jak UaOH, w temperaturze od około 0° do 50°C.
Związki o w^.-ze 1 1 ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami wykazują aktywność farmakologiczną i są zatem wiązane do stosowania jako środki farmaceutyczne np. w celach leczniczych. Zwłaszcza są przydatne jako środki rozszerzające oskrzela i środki do profilaktycznego stosowania w astmie jak również jako środki hamujące gromadzenie się eozytnofilów, np. do leczenia chorób zapalnych dróg oddechowych, zwłaszcza astmy oraz do leczenia innych chorób i stanów charakteryzujących się patologicznym gromadzeniem się ^zy^^iów lub o etiologii związanej z takim gromadzeniem się. Takie własności można zademonstrować w standardowych testach farmaceutycznych in vivo i in vitro, np. w następujących:
A. Działanie rozszerzające oskrzela
1. Sposób w/twrzania nowych pochodnych izochinoliny o wzorze 1, w którym Zg oznacza atom wodoru lub grupę C-_-alkilową, Z2 oznacza atom wodoru, a Z- oznacza atom wodoru lub grupę H- --alkiOową lub R2 i Zj razem oznaczają dodatkowe wiązanie wskazane na rysunku linią przerywaną, Z- oznacza atom wodoru, grupę C- --alkiOową lub grupę fenylową, Z- oznacza grupę raeoksylową lub etoksylową, Zg oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, C-_-alkoksylową, hydroksy---- ^alkoksylową/ lub /ϋ- ^alkoksy/--C2 -alkoksylową, Z? i Zg niezależnie oznaczają grupę C-_-alkoksylową lub /0- -alkoksy/-/C2 ^alkoksylową/, a Zg oznacza atom wodoru lub chlorowca lub ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że poddaje się cyklizacji z odszczepieniem wody związek o worze 2, w którym Z2* oznacza agom wodoru, a Zj oznacza agom wodoru lub grupę C-_-~alkilową, Zj i Zg* mają znaczenia podane dla Z- i Zg we wzorze 1, pod warunkiem, że wstępująca w nim grupa hydroksylowa jest w postaci zabezpieczonej, a Zg, Z-, Z?, Zg i Zg rają znaczenia podane dla wzoru 1 i, w razie potrzeby, usuwa się grupy zabezpieczające w Zg’ i Zg’, do w^wrzenia odpowiedniego związku o wzorze 1, w którym Z2 oznacza atom wodoru, a Z- oznacza atom wodoru lub grupę H-_-alkilową i podda je się odwololnieniu związek o wzorze 1, w którym Z2 i Zj oznaczają atom wodoru, w celu wytworzenia odpowi&iniego związku o wo^i^rze 1, w którym Z2 i Z- razem oznaczają dodatkowe wiązanie i odzyskuje się wytworzony związek o worze 1 w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o Tworze 2, w którym Zg do Zg mają znaczenia podane w zastrz. 1, a Zg oznacza atom wodoru.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wywarzania
3-metylα-S,7-di:netoksy/--/3,5-di/metoksyetokΞy/-fenylo/-izochinoliny lub jej soli addycyjnej z krasem poddaje się cyklizacji związek o worze 2, w którym Zg, Z2’ i oznaczają atomy wodoru, Z- oznacza CH3-, Eg’ i Eg’ oznaczają HHj-, Z? i Zg oznaczają CHhO-CH--CH2-O-.
Przedmiotem wyrnlazku jest sposób wyważania nowych pochodnych izochinoliny o własnościach farmakologicznych, nadających się do w^wrzenia środków farmaceutycznych.
Sposobem według w^lazku wytwarza się związki o wiórze 1, w którym Zg oznacza atom wodoru lub grupę C-_-alkilową, Z2 oznacza atom wodoru, a Z- oznacza atom wodoru lub grupę C-_-alkioową lub Z2 i Z- razem oznaczają dodatkowe wiązanie, jak wskazano na rysunku linią przerywaną, Z- oznacza atom wodoru, grupę C- -alkilową lub fenylową, Z- oznacza grupę metoksylową lub etoksylową, Zg oznacza atom wdoru, grupę hydroksylową, C^-alkoksylową, hydroksy-HC2_-alkoks/lową/ lub /C---alkoksy/c/c2 --alkoksylową/, Z? i Zg niezależnie oznaczają grupę C- -alkoksylową lub Cc- -alkoksyZ-A- -alkoksylową/ a Zg oznacza atom wodoru lub chlorowca oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kw^Eiam..
W związkach o raorze 1 grupy alkUowe mogą mieć łańcuch prosty lub rozgałęziony. Odpowiednie są grupy z łańcuchem prostym. Przez chlorowiec należy rozumieć fluor, chlor, brom lub jod.
W związkach o raorze 1 korzystne są następujące znaczenia podstawników pojedynczo lub w dowolnych odpowiednich kombinacjach:
-2-propylo /-3,5-dimetoksyetoksybenzamidu /Wzór 2: R- R2'i Rj = H, R- = CHj-, Rg' i Rj = CHjO-, R? i Rg = CHjO-CriH-CCH-O-/ w 700 nl acetonitrylu i 52 ml tlenotrichlorku fosforu i ogrzewa się mieszaniną reakcyjną do wzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość zadaje się 300 ml 15% wodnego roztworu HaOH w cis—u 1 godziny. Mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu, warstwę orga niczną odparowuje się, a pozostałość oczyszcza się chromttggaficznie na żelu krzmmiokkowym stosując octan etylu jako fazę ruchomą i uzyskuje się związek tytuoowy o temperaturze topnienia jego szczawianu 161 do 162°C.
Następujące związki o wzorze 1 można wwtwwrzyć analogicznie:
P rzykład II. R-, R2 i Rj = H, R- = fenyl, Rg i Rg = CHjO-, R? i Rg = CHhO/CHh9 o
-0-, R = H; temperatura topnienia szczawianu 126-128 C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888800397A GB8800397D0 (en) | 1988-01-08 | 1988-01-08 | Improvements in/relating to organic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL277092A1 PL277092A1 (en) | 1989-09-04 |
| PL156099B1 true PL156099B1 (pl) | 1992-02-28 |
Family
ID=10629678
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1989277092A PL156099B1 (pl) | 1988-01-08 | 1989-01-06 | Sposób wytwarzania pochodnych izochinoliny PL PL PL PL |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4980359A (pl) |
| JP (1) | JPH0649686B2 (pl) |
| KR (1) | KR0142686B1 (pl) |
| AT (1) | AT394365B (pl) |
| AU (1) | AU622429B2 (pl) |
| BE (1) | BE1002730A3 (pl) |
| CA (1) | CA1332944C (pl) |
| CH (1) | CH678727A5 (pl) |
| DE (1) | DE3900233C2 (pl) |
| DK (1) | DK5789A (pl) |
| ES (1) | ES2010071A6 (pl) |
| FI (1) | FI90865C (pl) |
| FR (1) | FR2625743B1 (pl) |
| GB (2) | GB8800397D0 (pl) |
| GR (1) | GR1002750B (pl) |
| HU (1) | HU205083B (pl) |
| IE (1) | IE61914B1 (pl) |
| IL (1) | IL88899A (pl) |
| IT (1) | IT1229523B (pl) |
| LU (1) | LU87423A1 (pl) |
| MY (1) | MY103963A (pl) |
| NL (1) | NL8900029A (pl) |
| NZ (1) | NZ227561A (pl) |
| PH (1) | PH25640A (pl) |
| PL (1) | PL156099B1 (pl) |
| PT (1) | PT89405B (pl) |
| SE (1) | SE501548C2 (pl) |
| ZA (1) | ZA89133B (pl) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2723674A (en) * | 1951-11-28 | 1955-11-15 | Charles E Harris | Telephone cableman's tent |
| US3007541A (en) * | 1959-02-24 | 1961-11-07 | Jr John B Mast | Temporary covering and support structure therefor |
| GB8807922D0 (en) * | 1988-04-05 | 1988-05-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Isoquinoline compound & process for preparation thereof |
| US4956371A (en) * | 1989-09-19 | 1990-09-11 | Euroceltique, S.A. | Substituted isoquinolines and methods of using same |
| GB8921304D0 (en) * | 1989-09-20 | 1989-11-08 | Wyeth John & Brother Ltd | New method of treatment and heterocyclic compounds used therein |
| GB9027055D0 (en) * | 1990-12-13 | 1991-02-06 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| BR9107169A (pt) * | 1990-12-17 | 1993-11-16 | Shell Int Research | Derivados de isoquinolina fungicidas |
| CA2093577C (en) * | 1992-05-07 | 2006-01-03 | Michael Klaus | Alkyl or alkoxy substituted s-heterocyclic retinoids |
| US5350423A (en) * | 1992-09-23 | 1994-09-27 | Burlington Industries Inc. | Fabric finishing procedure |
| GB9322828D0 (en) * | 1993-11-05 | 1993-12-22 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| US7399837B2 (en) * | 1995-12-22 | 2008-07-15 | Smithkline Beecham Corporation | Recombinant IL-5 antagonists useful in treatment of IL-5 mediated disorders |
| US5693323A (en) * | 1994-12-23 | 1997-12-02 | Smithkline Beecham Corporation | Recombinant IL-5 antagonists useful in treatment of IL-5 mediated disorders |
| US5783184A (en) * | 1994-12-23 | 1998-07-21 | Smithkline Beecham Corporation | Method for treatment and diagnosis of IL-5 mediated disorders |
| NZ301916A (en) * | 1994-12-23 | 1999-05-28 | Smithkline Beecham Corp | Monoclonal antibodies to il-5 for use as antagonists to il-5 related disorders |
| GB9622386D0 (en) * | 1996-10-28 | 1997-01-08 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| IT1296985B1 (it) * | 1997-12-19 | 1999-08-03 | Zambon Spa | Derivati benzazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 |
| CA2360386A1 (en) * | 1999-01-15 | 2000-07-20 | Beate Gutterer | Polysubstituted 6-phenylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity |
| DE60043318D1 (de) | 1999-08-21 | 2010-01-14 | Nycomed Gmbh | Synergistische kombination von pumafentrine und salmeterol |
| KR20050115331A (ko) | 2003-04-01 | 2005-12-07 | 어플라이드 리서치 시스템스 에이알에스 홀딩 엔.브이. | 불임증 포스포디에스터라제의 억제제 |
| ES2492943T3 (es) * | 2007-04-30 | 2014-09-10 | Glaxosmithkline Llc | Procedimientos de administración de anticuerpos anti-IL5 |
| BRPI0910854A2 (pt) * | 2008-03-28 | 2015-10-06 | Glaxosmithkline Llc | métodos de tratamento |
| KR20110071014A (ko) | 2008-10-17 | 2011-06-27 | 위스콘신 얼럼나이 리서어치 화운데이션 | 생물학적으로 활성인 알파-베타 펩티드의 제조 방법 |
| JP7295038B2 (ja) | 2017-06-06 | 2023-06-20 | グラクソスミスクライン エルエルシー | 小児患者のための生物薬剤組成物及び方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB645139A (en) * | 1946-10-22 | 1950-10-25 | Servita Gyogyszeryar Es Vegyip | Improved process for the production of isoquinoline derivatives |
| DE1184344B (de) * | 1962-06-16 | 1964-12-31 | Orgamol Sa | Verfahren zur Herstellung von Isochinolinderivaten |
| US3878215A (en) * | 1971-12-01 | 1975-04-15 | Sandoz Ag | 2-Alkyl-3-substituted-4-aryl isoquinolines |
| DE2401453A1 (de) * | 1973-01-16 | 1974-07-18 | John James Voorhees | Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von hautproliferationserkrankungen |
| US4018927A (en) * | 1973-12-17 | 1977-04-19 | The Regents Of The University Of Michigan | Treatment of proliferating skin diseases with papaverine alkaloids |
| DE2503156A1 (de) * | 1974-02-05 | 1975-08-07 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen |
| DE2811361A1 (de) * | 1978-03-16 | 1979-09-27 | Hoechst Ag | Neue isochinolinaldehyde und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3244594A1 (de) * | 1982-12-02 | 1984-06-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 1-phenylisochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindung enthaltende pharmazeutische praeparate und deren anwendung |
| HU196758B (en) * | 1986-05-21 | 1989-01-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for production of 3-hidroxi-methil-quinolines and medical compositions containing them |
| PH25651A (en) * | 1986-05-21 | 1991-08-21 | Duphar Int Res | New di, tetrahydroisoquinoline derivatives |
-
1988
- 1988-01-08 GB GB888800397A patent/GB8800397D0/en active Pending
-
1989
- 1989-01-03 HU HU8911A patent/HU205083B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-01-04 GB GB8900102A patent/GB2213482B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-04 IT IT8947504A patent/IT1229523B/it active
- 1989-01-05 SE SE8900039A patent/SE501548C2/sv unknown
- 1989-01-05 ES ES8900053A patent/ES2010071A6/es not_active Expired
- 1989-01-05 CA CA000587599A patent/CA1332944C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-05 DE DE3900233A patent/DE3900233C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-06 PT PT89405A patent/PT89405B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-01-06 FR FR898900128A patent/FR2625743B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-06 LU LU87423A patent/LU87423A1/fr unknown
- 1989-01-06 AU AU27795/89A patent/AU622429B2/en not_active Ceased
- 1989-01-06 NL NL8900029A patent/NL8900029A/nl not_active Application Discontinuation
- 1989-01-06 PL PL1989277092A patent/PL156099B1/pl unknown
- 1989-01-06 MY MYPI89000013A patent/MY103963A/en unknown
- 1989-01-06 IE IE3789A patent/IE61914B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-06 DK DK005789A patent/DK5789A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-01-06 IL IL8889989A patent/IL88899A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-06 NZ NZ227561A patent/NZ227561A/xx unknown
- 1989-01-06 JP JP1001898A patent/JPH0649686B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-06 FI FI890072A patent/FI90865C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-01-06 ZA ZA89133A patent/ZA89133B/xx unknown
- 1989-01-06 PH PH38011A patent/PH25640A/en unknown
- 1989-01-06 BE BE8900018A patent/BE1002730A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-01-07 KR KR1019890000151A patent/KR0142686B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-01-09 CH CH59/89A patent/CH678727A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-09 AT AT0003589A patent/AT394365B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-09 GR GR890100008A patent/GR1002750B/el unknown
-
1990
- 1990-04-10 US US07/507,702 patent/US4980359A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL156099B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych izochinoliny PL PL PL PL | |
| RU2144027C1 (ru) | Изохинолины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| CZ281669B6 (cs) | Nové dihydroisochinolinové deriváty | |
| JPH0255416B2 (pl) | ||
| NZ548553A (en) | Naphthalene derivatives their pharmaceutical use and preparation process thereof | |
| CN105037326A (zh) | 六氢茚并吡啶和八氢苯并喹啉的芳基-和杂芳基羰基衍生物 | |
| BG63695B1 (bg) | Бензонафтиридини като бронхиални лечебни средства | |
| US4119720A (en) | Unsaturated esters of 4-hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic acids and salts thereof | |
| EP0516297B1 (en) | Pyridazinediones and their use in the treatment of neurological disorders | |
| JPH0567150B2 (pl) | ||
| JPS63295566A (ja) | キノキサリノン誘導体 | |
| US4882337A (en) | Tetrahydroisoquinoline antiarrhythmic agents | |
| NL8800350A (nl) | Synthetische galanthamine-derivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan, en farmaceutische samenstellingen. | |
| JPH0692406B2 (ja) | キサンチン誘導体、その製造方法およびそれらの医薬としての用途 | |
| US4581361A (en) | 3-thia-7-azabicyclo(3.3.l)nonanes and derivatives as antiarrhythmic agents | |
| SE460196B (sv) | (-)-1beta-etyl-1alfa-hydroximetyl-1,2,3,4,6,7,12,12balfa-oktahydroindolo/2,3-a/kinolizin, foerfarande foer dess framstaellning och farmaceutiska beredningar innehaallande densamma | |
| EP0073155A2 (en) | Compounds having antitumour activity | |
| JPH0662608B2 (ja) | カルボスチリル誘導体 | |
| JPS5980680A (ja) | ３−〔２−（アザビシクロ）エチル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ〔３，４−ｃ〕ピリジン−５−オン類 | |
| JPS59196870A (ja) | 腫瘍細胞の成長および転移の形成の防除におけるピラゾロン誘導体類およびこのための薬物および新規なピラゾロン誘導体類 | |
| EP0087951B1 (en) | Phenanthroline derivatives | |
| ZA200403905B (en) | Combination of a selective PDE4 inhibitor and an adrenergic beta-2 receptor agonist. | |
| SU1704630A3 (ru) | Способ получени индансульфонамидов | |
| CS221847B2 (en) | Method of making the ethaloamine derivatives | |
| PL154160B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych ksantyny |