JPS5980680A - ３−〔２−（アザビシクロ）エチル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ〔３，４−ｃ〕ピリジン−５−オン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はコリン作動抑制活性を有する化学物質に関する
。より詳しくは本発明はコリン作動抑制活性を有しそし
て気管支拡張剤として有用な５−（２−（アザビシクロ
）−エチル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−
［１］ベンゾピラノ〔ろ、４−ｃ）−ピリジン−５−オ
ン、かかる化合物の製法、かかる化合物を用いる薬学的
組成物および哺乳類の喘息または気管支炎の治療法に関
する。

さらに詳しくは本発明Ｉｒｉ構造式ｌ ５ （式中Ｒ１は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、ヒドロキ
シ、ニトロ、ハロ、アミノまたはアシルアミノであり、
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する
アルキル、１〜６圃の炭素原子を有するアルコキシまた
はフェニルであり、　Ｒ４は水素または１〜６個の炭素
原子を有するアルコキシであるか、もしく　１ｌｔＲ１
およびＲ２が一緒になって一００Ｈ２０−であるか、Ｒ
２およびＲ３が一緒になって一〇Ｈ＝ＯＨ−ＯＲ＝ＯＨ
−であり、Ｘであるが、但しＲ２が００２Ｈ５でありそ
してＸが一〇 である場合はＲ１はヒドロキシではないものとする）を
有する化合物およびその薬学的に受容しうる塩に関する
。

本発明の第１の視点によれば、　Ｒ５が水素である構造
式Ｉを有する化合物およびその薬学的に受容しうる塩が
提供される。

本発明の第２のｍ点によれば、Ｘが ○ である構造式Ｉを有する化合物およびその薬学的に受容
しうる塩が提供される。

本発明の一つの態様によれば、３−４２−（３−アザビ
シクロ〔ろ、２．２１ノン−３−イル）エチルツー８−
エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−［１）
ベンゾピラノＣ５，４−ｃ）ピリジン−５−オンおよび
その薬学的に受容しうる塩が提供される。

本発明のもう一つの態様によれば、ろ−〔２−（３−ア
ザビシクロ〔ろ、２．２）ノン−５−イル）エチル）　
−８−（１，１−ジメチルエチル）−１，２，３，４−
テトラヒドロ−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ（５−＋　４
−　ｃ　〕〕ピリジンー５−オおよびその薬学的に受容
しうる塩が提供される。

本発明のもう一つの態様によれば、５−〔２−（６−ア
ザビシクロ［３，２，２）ノン−６−イル〕エチル）　
−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−メトキシ−５Ｈ
−［ｉ］ベンゾピラノ［：３．４−ｃ］ピリジン−５−
オンおよびその薬学的に受容しうる廖が提供される。

本発明のさらに他の態様によれば、　　３−［２−（３
−アザビシクロ［：！１．２．２］ノンー３−イル）エ
チル〕−８−ヒドロキシ−１，２，５，４−テトラヒト
ｌ：ｌ　−５Ｈ−（１）ベンゾピラノ［３，４−ｃ：］
］ピリジンー５−オおよびその薬学的に受容しうる塩が
提供される。

本発明の他の態様によれば、３−［２−（５−アザビシ
クロ［３，２，２］ノン−３−イル）エチル）　−１，
２，３，４−テトラヒドロ−８，９−：）エトキシ−５
Ｈ−（１）ベンゾピラノ［３，４−ｃ〕ピリジン−５−
オンおよびその薬学的に受容しりる塩が提供される。

本発明の他の態様によれば、３−（２−（２−アザビシ
クロ［２，２，２］オクト−２−イル）エチル］　−１
，２，３，４−テトラヒドロ−８−メトキシ−５Ｈ−［
１）ベンゾピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−オンお
よびその薬学的に受容しうる塩が提供される。

本発明の他の態様によれば、３−（２−（２−アザビシ
クロ〔２，２，２〕オクト−２−イル）エチル）　−’
　１，２，５．４−テトラヒドロ−８，９−：）メトキ
シ−５Ｈ−〔ｌ）ベンゾピラノ［３，４−ｃ：］］ピリ
ジンー５−オおよびその薬学的に受容しうる塩が提供さ
れる。

本発明の他の態様によれば、３−（２−（３−アザビシ
クロ［３，３，１］ノン−３−イル）エチル）　−１，
２，３，４−テトラヒドロ−８，９−’）メトキシ−５
Ｈ−（１）ベンゾピラノ［５，４−ｃ〕ピリジｙ−５−
オンおよびその薬学的に受容しうる塩が提供される。

本発明のさらに他の態様によれば、５−〔２−（６−ア
ザビシクロ（ｓ、；、ｉ）ノン−６−イル）エチルツー
８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−
［１）ベンゾピラノ［３，４−ｃ）ピリジン−５−オン
およびその薬学的に受容しうる塩が提供される。

本発明の他の態様によれば、３−［２−（３−アザビシ
クロ（３，２，２）ノン−３−イル）エチル）　−１，
２，５，４−テトラヒドロ−８，９−：）メトキシ−ｓ
　Ｈ−（１：］ばンゾピラノ［３，４−ａ　’］ピリジ
ンー５−オンおよびその薬学的に受容しうる塩が提供さ
れる。

本発明の他の態様によれば、５−（２−（３−アザビシ
クロ［３，２，２］ノン−３−イル）エチル）　−８，
９−：）メチル−１，２，３，４−テトラヒドロー５　
Ｈ−（ｔ）ベンゾピラノＣ３ｔ４−ｃ〕ピリジン−５−
オンおよびその薬学的に受容しうる塩が提供される。

本発明の仙の態様によれば、５−〔２−（５−アザビシ
クロＣ５，２，２〕ノン−３−イル）エチル）−ａ−（
ｉ−メチルエチル）　−１，２，５，４−テトラヒト０
−５　Ｈ−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｃ）ピリジン
−５−オンおよびその薬学的に受容しうる塩が提供され
る。

本発明のさらに他の態様によれば、Ｎ−（３−［２−（
３−アザビシクロＩ：３．２．２）ノン−６−イル）エ
チル〕−８−メチル−１，２，５，４−テトラヒドロ−
５−オキソ−２Ｈ−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｃ］
ピリジン−９−イル）アセトアミドおよびその薬学的に
受容しうる塩が提供される。

本発明のさらに他の態様によれば、　　３−（２−〔３
−アザビシクロＣ５，２，２〕ノン−３−イル）エチル
）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−［１）ベ
ンゾピラノ［３，４−ｃ］　ピリジン−５−オンおよび
その薬学的に受容しうる塩が提供される。

構造式Ｉを有する化学的化合物の製法は構造式■を有す
る化合物を式Ｈａλ−ａｕ２ａＸ＋２−ｘを有する化合
物と反応させることからなる。本発明の薬学的組成物は
薬学的に受容しうる担体と組み合せた構造式Ｉを有する
化合物から本質的に構成されている。

喘息または気Ｕ支炎の治療を必要とする哺乳類における
これら疾患の治療法（づ、前記定義された薬学的組成物
の有効量をかかる哺乳類に投与することからなる。

を有する本発明の化合物は本発明の目的に等価とみなさ
れる種々の方法により製造されうる。

かかる方法の一つは構造式 を有する化合物と式Ｈａｎ−ＯＨ２０Ｈ２−Ｘを有する
化合物との反応からなる。ここでＨａλなる用語は塩素
、臭素または沃素を表わしそして好ましくは１４素であ
る。

この反応は最も好都合には便利な非反応性溶媒中で第三
アミン、ピリジンまたは無機金属炭酸塩または重炭酸塩
のようなハロケ゛ン化水素受体の存在下に化合物■と化
合物Ｈａｆｉ−ＯＨ２０Ｈ２−Ｘとを接触させることに
より進行する。有用な溶媒はエタノール等のようなアル
コールである。有用なハーゲン化水素受体はトリエチル
アミン、ピリジン、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
である。

構造式…を有する化合物は構造式■ ３ ■ を有する適当に置換されたフェノールを４−オキソ−３
−ピはリジン−カルボン酸■と縮合させることにより製
造される。この縮合は好都合には濃硫酸（好ましくは約
７５チ）中で■を商業上入手しうるそのメチルエステル
塩酸塩（例えばＡｌｄｒｉｃｈ　Ｏｈｅｍｉｃａ１社か
ら入手しうる）の形態で使用して遂行される。構造式ｍ
のフェノールは商業上入手しうるかまたは当業者に知ら
れた慣用法により製造されうる。

構造式ＩＩ（式中Ｒｉ−Ｒ２＝Ｒ５＝Ｈである）を有す
る中間体（■つは英国特許第１．４５５．５２２号明細
書の例２に開示されている。そこに記載される合成法は
１０チの収率を報告しているが、−貫して再生産されて
いない。この化合物は下記反１ｂ順序により首尾よく製
造された。

■′■′■ ｎ’　　　　　　　　　　　　　　■ レゾルシノール（Ｉｌ＋’）と１−ベンジル−３−カル
ボエトキシ−４−ピはリドン（■りとを縮合させて化合
物■を製造させるには縮合は約７５チ硫酸中で実施され
る。化合物■′は［Ｂθ１ｌｓｔｅｉｎＪ第１ｌｓｔｅ
ｉｎＪ第２１６頁記載の方法により製造されうる。当業
者は他のカルボアルコキシ基が■′の３位に存在しうろ
こと、そして同じ生成物■がそれにより生成されること
を認識するであろう。カルボエトキシが好ましい。■と
５−クロロ−１−フェニル−ＩＨ−テトラソールＣ，ｒ
　Ｂｅ１ｌｓｔｅｉｎ　Ｊ第２６巻（第２号）第１９７
頁参照〕との反応は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の
ような酸受容体の存在下にジメチルポルムアミドまたは
ジメチルスルホキシドのような好都合な非反応性溶媒中
で実施される。この反応は約７０〜１００℃で効果的に
進行しそして約６〜約１０時間で実質的に完結する。化
合物■は標準的操作を用い元素状水素と反応させること
により■′に変換される。例えば、反応は室温で酢酸巾
約５０ポンド／平方インチの水素圧で２０％ｐａ／ａの
存在下に効率的に進行する。この反応は水素の吸収が止
んだら完結している。

本発明の化合物は下記操作により試験した場合にコリン
作動抑制性質を示す。

意識のあるモルモット６匹を同時に密閉された小室に入
れそしてメタコリンエーロゾルに１０分間さらす。未処
理動物またはビヒクルで処理された動１吻は１．９±０
．１分以内で虚脱状態となろう。動物群に供試化合物２
５■／　Ｋ９を腹腔内注射しそして同じ条件下に小室内
にてさらす。

虚脱時間を対照動物のそれを超えて延長させる化合′物
を活性であるとみなす。この操作における活性はその化
合物が高度のコリン作動介在性迷走神経緊張を有する喘
息および気管支炎のような気′Ｕ支痙彎性疾患の治療に
有用であることを示している。

前記試験操作を使用して、本発明の代表的化合物につい
て以下の結果が得られた。

対照　　　　　　　　　　１．９〜２．ＯＨＨＨＯ５，
２ ＨＭｅ　　　　　　Ｈ”　　　　５．ＯＨ］！！ｔ　　
　　　　Ｈ”　　　　６．８ＨＯＨＭｅ２　　　　　Ｈ
”　　　　６．２ＨＣＭθ３ＨＩ　　　　３．４ ＨＰｈ　　　　　　Ｈ’　　　　２．ＩＨＭｅＯＨ’　
　　　６．Ｏ ＨＯＨＨ”　　　　６．１ Ｍｅ　　　　Ｍｅ　　　　　　Ｈ”　　　　５．１ＮＨ
ＣＯＯＨ５Ｍｅ　　　　　Ｈ−Ｃ活性ＮＨＣＯＰｈ　　
　Ｍｅ　　　　　　　　　　Ｈ”　　　　　　３．８Ｍ
ｅＯＭｅＯＨ”　　　活性 ＫｔＯＫｔＯＨ”　　　　　　　　６．３ＨＭｅＯＭｅ
Ｏ＠３．０ ００Ｈ２０Ｈ”　　　　２３ Ｈ０Ｈ＝ＯＨ−ＯＨ＝ＣＨ２，７ ０ＨＯＨＨ’　　　　　　２・１ ＮＯ２１シθ　　　　　　　　Ｈ”　　　　　１．９Ｎ
Ｈ２Ｍｅ　　　　　　　　　Ｈ’　　　　　１．９ＨＭ
ｅＯＨ”　　　　　１０．０ ＭｅＯＭｅＯＨ”　　　　　　７．６ ＨＭｅ　　　　　Ｈｆｌ）　　　３．ＩＨＭｅＯＨ’　
　　　　　７！＋ ＭｅＯＭｅＯＨ’　　　　　　６．６ ＨＨＨ”　　　　　　３３ ０ｆｉ　　　　　　　Ｍｅ　　　　　　　　　　Ｈ”　
　　’　　　２．６もう一つの試験操作においては、体
重１０．６〜１５．３〜の雌雄の雑種犬をはントパルビ
タールナトリウノ・で麻酔し、６０η／　Ｋ９の■を与
えそして次に肺機構の監視のために準備する。ブクスコ
（Ｂｕｘｃｏ）肺機構用コンピューターを肺抵抗、動的
応諾および肺経由圧力および流れデータからの呼吸ｌの
計算に使用する。呼吸速度、６搏度数および平均動脈血
圧も監視する。薬・吻を与えるために大腿動脈にカニユ
ーレ挿入する。

次に硝酸ピロカルピン（０，２Ｑ／に９／時間）を注入
して気管支痙景および唾液流を起させる。

ピロカルピンより３０分前にブノロール（Ｂｕｎｏｌｏ
ｌ）（０，５り／　Ｋｙ、■）を与えて蛋白］含量、そ
れゆえ唾液の粘度を減少させる。カテーテル挿入したホ
ワルトン氏管から５分間隔で唾液排出物を集める。唾液
分泌が安定化した後、５分間隔−で３回の対照収集物を
集め、続いて５分ごとに４５分間注射された供試化合物
（１，３，１０，５０，１００，６００，１０００，３
０００および１．０，０００μｙ／Ｋｙ）の一連の累積
■計を集める。

ピロカルピン投与前の抵抗レベルへの復帰または唾液分
泌の中止を抑制御００チとして各用量につき気管支症や
および唾液分泌の抑制係を計算する。

この操作を用いて、本発明の代表的化合物について以下
の結果が得られた。

ＨＭｅＯＨ−１０！＋５　　１０４　　６ＨＭθＯＨ，
■　６３’１０２　　１．６１化合物が分泌抑制剤とし
てよりも気管支拡張剤としてより有効であることを示す
） 本発明の化合物はＭ機および無機酸と薬学的に受容しう
る塩を形成する。当業者はモノおよびジ塩のいずれも製
造されうろことを認めるであろう。塩形成に適する酸の
例は塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、クエン酸、蓚酸、マロン
酸、サリチル酸、りんご酸、フマル酸、コハク酸、アス
コルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸等である。

塩は常法により遊離塩基をモノまたはジ塩を生成させる
に充分な量の所望の酸と接触させることにより製造され
る。遊離塩基は塩を塩基で処理することにより再生され
うろ。例えば希塩基水溶液が用いられうる。希薄水酸化
ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアおよび重　。

炭酸ナトリウム水溶液がこの目的に適当である。

遊離塩基はそれらのそれぞれの塩形態とは極性溶媒中に
おける溶解度のようなある種の物理的性質において幾分
相異するが、一方塩は本発明の目的にとってそれらのそ
れぞれの遊ｍ塩基とは等価である。

本発明の化合物は溶媒和されてない形態のみならず水和
された形態を含めて溶媒和された形態でも存在しうる。

一般に、水、エタノール等のような薬学的に受容しうる
溶媒で溶媒和された形態は本発明の目的にとって溶媒和
されてぃなり形態と等価である。

本発明により意図されるアルキル基およびアルコキシ基
は１〜６個の炭素原子を含有する直鎖状および分枝鎖状
炭素鎖を包含する。かかる基の代表はメチル、エチル、
イソプロピル、はメチル、３−メチルペンチル、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、１−エチルブトキシ　はメ
トキシ等である。

ハロゲンは弗素、塩素、臭素および沃素を包含すること
が意図される。

アシルアミノは一般式−ＮＨＯＯＡ　　（ここで式中人
は前記定義されたアルキル基またはフェニルを意味する
）を有する基を包含することが意図される。

本発明の化合物は広い種類の経口および非経口薬凝形態
で製造されそして投与されうる。経口および鼻への投与
の之めのスプレーも意図される。以下の薬量形態は活性
成分として式ｌの化合物、または式Ｉの化合物の相当す
る薬学的に受容しうる塩、またはかかる化合物および／
または塩の混合物を包含しうろことは当業者にとって明
白であろう。

本発明により開示される化合物から薬学的組成物を製造
するには、不活性の薬学的に受容しうる担体は固体また
は液体でありうる。固体製剤には粉剤、錠剤、分散性顆
粒、カプセル、カシェ−および坐剤が包含される。固体
担体は希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結
合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種またはそ
れ以上の物質であることができる。これは被包（カプセ
ル化）物質であることもできる。粉剤においては、担体
は微細に分割された活性化合物と混合した微細に分割さ
れた固体である。錠剤においては活性化合物を必要な結
合性質を有する担体と適当な割合で混合しそして所望の
形状および寸法に圧縮する。粉剤および錠剤は好ましく
は５または１０〜約７０チの活性成分を含有する。適当
な固体担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、殿
粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、
カカオ脂等である。「製剤」なる用語は担体としての被
包物質を用いて活性化合物を製剤化して、（他の担体を
用いるかまたは用いずして）活性成分が担体により囲ま
れ、従って活性成分と一緒であるカプセルを生成させる
ことを包含することが意図される。同様に、カシェ−も
包含される。錠剤、粉剤、カシェ−およびカプセルは経
口投与に適する固体薬量形轢として使用されうる。

液体形態製剤には溶液、懸濁液および乳濁液が包含され
る。例としてあげうるのは非経口注射用の水または水−
プロピレングリコール溶液である。液体製剤はポリエチ
レングリコール水溶液中における溶液にも製剤化されう
る。経口使用に適する水溶液は活性成分を水中に溶解さ
せそして適当な着色剤、フレーバー、安定剤および濃厚
剤を所望に応じて添加することによシ調製されうる。経
口使用に適する水性懸濁液は微細に分割された活性成分
を粘稠な物質、すなわち天然または合成ゴム、樹脂、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ムおよび他の周知の懸濁剤を用いて水中に分散させるこ
とにより調製されうる。

薬学的製剤は単位薬量形態であるのが好ましい。かかる
形態においては、製剤は適轟せの活性成分を含有する単
位薬はに小分けさすＬるっ単位薬量形態は区別された量
の製剤を含有する包装された製剤、例えば小包みにした
錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプル中の粉剤
でありうる。単位薬量形態はまたカプセル、カシェ−ま
たは錠剤それ自体であることができるしまたは任意のこ
れら包装された形態の適当な数でありうる。

単位薬量の製剤中における活性化合物の量は個々の適用
および活性成分の効力に応じて１〜〜１０Ｄキの間を変
動または調節されうる。

喘息および気管支炎の治療剤として治療上使用するには
、本発明の薬学的方法で使用される化合物は１日約０，
５■〜約５η／Ｋｇの初期量で投与される。約２．０〜
〜１勺２０〜／Ｋｆの１日量が好ましい。しかしながら
薬用量は患者の要求、治療される症状の重さ、および使
用される化合物に応じて変動されうる。個々の状況にと
っての適正な薬用量の判定は当業者の技術範囲内である
。一般に、治療はその化合物の最適量より少ない曖を用
いて開始される。次に、その状況での最適効果が達成さ
れるまで少しずつ増量する。便宜上、所望ならば全１日
量を分割しそして１白の間に分けて投与することもでき
ろう実施例　１ ５−［２−（３−アザビシクロ〔ろ、２．２３ノン−３
−イル）エチル）　−ｊ、２，３，４−テトラヒドロ−
８−メトキシ−ｓ　Ｈ−［１’Ｊベンゾピラノ〔ろ、４
−ｃ〕ピリジン−５−オン：）塩酸塩 無水エタノール（５０ｒｎ１．）中における８−メトキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−［１）ベン
ゾピラノ〔ろ、４−ｃ〕ピリジン−５−オン（２１？、
０．０１モル）、３−（２−クロロエチル）−ろ−アザ
ビシクロ［３，２，２］ノナン塩酸塩（２４９２，０，
０１モル）およびトリエチルアミン（３，０３１）の混
合物を２４時間還流する。反応混合物を濾過する。塩化
水素ガスをｐ液に通して泡立たせる。生成物を炉去し、
エタノールで洗浄しついで吸引乾燥させる。メタノール
から再結晶させて生成物（２，６４ｇ）を得た。ｍ、ｐ
、２６５〜２７０℃。

実施例　２ ３−（２−１−アザビシクロ（３，２，２）ノン−６−
イル）エチル）　−８−（１，１−ジメチルエチル）　
−１，２，５，４−テトラヒドロ−５Ｈ−［１）ベンゾ
ピラノ［５，４−ｃ］ピリジン−５−オンジ塩酸塩 実施例１に記載の方法により８−（１，１−ｕメチルエ
チル）　−１，２，５，４−テトラヒドロ−５Ｈ−〔１
〕ベンゾピラノしろ、　４−ｃ　：］］ピリジンー５−
オン　４　ｆ、　０．０１６モル）および６−（２−ク
ロロエチル）−６−アザビシクロ［１２，２］ノナン塩
酸塩（３，６ｆ、０．０１６モル）から！！遺された。

メタノールから再結晶させて生成物（６，７グ）を得た
。ｍ、ｐ、５１２〜５１５℃。

実施例　６ ５−Ｃ２−Ｃ５−アザビシクロｔｊ、２．２）ノン−３
−イル）エチル〕−８−エチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−５Ｈ−ベンゾピラノ〔ｓ、４−ａ〕ピリジン
−５−オンジ塩酸塩 実施例１に記載の方法により８−エチル−１，２，３，
４−テトラヒドロ−５Ｈ−［１）ベンゾピラノＩｊ、４
−ｃ］ピリジン−５−・オン（５，５ｆ、０．０２４モ
ル）および６−（２−クロロエチル）−６−アザビシク
ロ（５，２，２）　／　ｔ　ン塩酸１ｉ　（５，５Ｆ、
０．０２５モル）から製造された。エタノールから再結
晶させて生成物（７，４２）を得た。

ｍ、ｐ。２９５〜６００℃。

実施例　４ ３−（２−（３−アザビシクロ［３，２，２］ノン−６
−イル）エチル）　−１，２，５，４−テトラヒドロ−
８−フェニル−５１（−［１）ベンゾピラノＩＪ、４−
ｃ）ピリジン−５−オンジ塩酸塩 実施例１に記載の方法により８−フェニル−１，２，３
，４−テトラヒドロ−５Ｈ−［１３ベンゾピラノ［３，
４−ｃ］ピリジン−５−オン（５，５４ｆ、０．０２モ
ル）おヨヒ５−　（２−りｏ　ロエチル）　−３−アザ
ビシクロ（５，２，２）ノナン塩酸＠Ｃ４，４８？。

０．０２モル）から製造された。メタノールから再結晶
させて生成物（９２０＃）を得た。ｍ、ｐ。

２６０〜２６５℃（分解）。

実施例　５ ３−［２−（３−アザビシクロ［３，２，２］ノン−６
−イル）エチル）　−１，２，５，４−テトラヒドロ−
５Ｈ−［１）ベンゾピラノ［５，４−ｃ］ピリジン−５
−オン 実施例１に記載の方法により１，２．３．４−テトラヒ
ドロ−ｓ　Ｈ−［１：ｌベンゾピラノ（！１．４−Ｑ）
ピリジン−５−オン（１，５ｆ　、　０．００７モル）
、トリエチルアミ７　（２，２ｍｌ、　０．０１６　モ
ル）および５−（２−クロロエチル）−３−アザビシク
ロ［５，２，２Ｅノナン塩酸頃（１，７ｆ、０１００７
６モル）から製造された。メタノールから再結晶させて
生成物（１，６Ｆ）をモノ塩酸塩（５：１）水化物とし
て得た。ｍ、ｐ、２６７°（分解）。

実施例　６ ３−［２−（３−アザビシクロ［５，２，２’）ノン−
３−イル）エチル］　−１，２，３，４−テトラヒドロ
−８−メチル−９−ニトロ−ｓ　Ｈ−（１］ばンゾピラ
ノ（５，４−ｃ’ｌピリジン−５−オン実施例１に記載
の方法により１，２，５．４−テトラヒドロ−８−メチ
ル−９−ニトロ−５）（−〔１〕ベンゾピラノ［り、４
−Ｑ）ピリジン−５−オン（８，９ｙ　、　　ｏ、０５
４モル）、トリエチルアミン（９，５ｍｇ、０．０６９
モル）および６−（２−クロロエチル）−６−アザビシ
クロｌＪ、２．２）ノナン＠酸塩（７，７ｆ、　０．０
３４モル）から製造さね、た。

生成物を１０チ炭酸カリウム水溶液で磨砕し、水ですす
ぎついで乾燥させて遊￥ｍｔｘ基を得た。

ｘ、ｍ　−Ｖメチルホルムアミドから再結晶させて生成
物（７，１ｆ　）を得た。ｍ、ｐ、１８７〜１８８℃。

実施例　７ ｓ−［２−（３−アザビシクロ［５，２，２］ノン−５
−イル）エチル〕−９−クロロ−１１２−３１４−テト
ラヒドロ−８−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ（３
，４−０３ピリジン−５−オン実施例１６に記載の方法
により９−クロロ−１，２，５，４−テトラヒドロ−８
−メチル−５Ｆ［−〔１〕ベンゾピラノ（５，４−０１
ピ１ノジン−５−オン（２，Ｏｆ、Ｏ，ＱＯ８モル）、
）　ＩＪｈエチルアミン（２，３−１０，０１７モル）
および６−（２−クロロエチル）−ろ−アザビシクロ［
５，２，２３／　ナン塩酸＠（１，８ｒ％　ｏ、ｏ□ａ
モル）力蔦ら製造された。

エタノールから再結晶させて生成物（２，０ｒ）を生塩
酸塩として得た。ｍ、ｐ、　２５５℃（分解）。

実施例　８ ｓ−［２−（３−アザビシクロ［３，２，２］ノンー３
−イル）エチル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−
８−メチ／Ｉ／−５Ｈ−（１］−ンゾピラノ（５，４−
ｃ〕ピリジン−５−オン 実施例１３に記載の方法により１，２，５．４−テトラ
ヒドロ−８−メチル−５Ｈ−［１）ベンゾピラノＣ３，
４−ａ〕ピリジン−５−オン（２，Ｏｆ、　ｌ）、［１
０９’モル）、トＩＪ　：ｘ−チ／Ｌ／７　ミニ／　（
３，１ｍ１１０．０２２％／Ｌ／）およびろ−（２−ク
ロロエチル−３−アザビシクロｌＪ、２．２）ノナンが
ら製造された。エタノールから再結晶させて生成物（１
，７Ｆ）を得た。

ｍ、ｐ、１５５〜１５７℃ 実施例　９ ３−［２−（５−アザビシクロＣ５，２，２）ノン−６
−イル）エチル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−
８−（１−メチルエチル）　−５）？　−［１］ベンゾ
ピラノＣ３，４−ｃ〕ピリジン−５−オンジ塩酸塩無水
エタノール（１３５ｍ）中における１、２，３．４−テ
トラヒドロ−８−（１−メチルエチル）−５Ｈ−１：１
）ベンゾピラノ［５，４−ｃ〕ピリジン−５−オン塩酸
塩（６，５ｆ、０．０２２モル）、トリエチルアミン（
８，４ｆ　、　０．０８３モル）訃よび６−（２−クロ
ロエチル）−３−アザビシクロ〔３，２，２〕ノナン廖
酸塩（５，４Ｆ　、　０．０２４モル）の混合物を２４
時間窒素雰囲気下で還流攪拌する。まだ熱いうちに反応
混合物ｆ：濾過し、そしてｐ液を過剰の塩化水素ガスで
処理する。これを冷却して粗生成物をジ塩酸塩として得
、それを沖過しついで冷アセトンで洗浄する。無水エタ
ノールから数回再結晶させて最終生成物（１，６ｒ）を
ジ塩酸塩として得た。ｍ、ｐ、２７３〜２７５℃実施例
　１゜ ３−（２−（３−アザビシクロ（：３．２．２）ノン−
３−イル）エチル〕−１，２，５，４−テトラヒドロ−
５Ｈ−（１，３）ペンゾジオキソロ［５’、６’　：５
．＜Ｓ）ピラノ（３，４−ａ）ピリジン−５−オン 実施例９に記載の方法により１，２，３．４−テトラヒ
ト０−５　Ｈ−［１，３）ペンゾジオキソロ［５’、６
’：５，６’Ｊピラノ（３，４−ｃ：）ピリジン−５−
オン塩酸塩（４，８ｇ、０．０１７モル）、トリエチル
アミン（３，８Ｆ　、　０．０ｉモル）および３−（２
−クロロエチル）−３−アザビシクロ（３，２，２Ｅノ
ナン塩酸塩（４，２ｔ、０．０１９モル）から製造され
た。

初期に得られた粗：）塩酸塩はジクロロメタンと希水酸
化アンモニウム水溶液との間に分配させることにより遊
離塩基に変換されたっ２−メトキシエタノール／水から
の再結晶により最終生成物（０，６２Ｆ）が遊蘭塩基と
して生成された。

ｍ−ｐ、２０８〜２１１℃つ 実施例　１１ ５−（２−（５−アザビシクロ［５，２，２’）ノン−
３−イル）エチル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ
−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−（１）ベンゾピラノ〔６
，４−む〕〕ピリジンー５−オンジ塩酸塩実施例に記載
の方法により１，２，５．４−テトラヒドロ−７，８−
：）メトキシ−５Ｈ−［１）ベンゾピラノ（３，４−ｃ
）ピリジン−５−オン塩酸塩（６，Ｏｆ）、Ｆ　！Ｊ　
工ｆ　ルア　（ン（４−ＯＦ　％０−０４０モル）お、
ｔび５−（２−クロロエチル）−３−アーリゞビシクロ
（３，２，２）ノナン塩酸塩（５，４ｆ、０．０２４モ
ル）から製造された。９５チエタノールついでメタノー
ルから再結晶させて生成物（０，８５Ｆ）を：）塩酸塩
として得た。ｍ、ｐ。２５５〜２５８℃。

実施例　１２ ３−［２−（３−アザビシクロ［３，２，２］ノン−６
−イル）エチル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−
８，９−ジメトキシ−５Ｈ−［１３ベンゾピ２）Ｉｊ、
４−ｃ）ピリジン−５−オンジ塩酸頃実施例９に記載の
方法により１，２，３．４−テトラヒドロ−８，９−：
）メトキシ−５Ｉ（−［１］ベンゾピラノ−（５，４−
ｃ）ピリジン−５−オン（５，２？、０．０２０モル）
、トリエチルアミン（４，９Ｆ。

０．０４８モル）および６−（２−クロロエチル）−３
−アザビシクロ（３，２，２）ノナン塩酸塩（５，４Ｆ
、１０２４モル）から製造された。メタノールから再結
晶させて最終生成物（３，３Ｆ）を：）塩酸塩として得
た。ｍ、Ｔ）、２２９〜２３４℃。

実施例　１６ ５４［２−（３−アザビシクロ［３，２，２’Ｊノン−
３−イル）エチル］　−１，２，３，４−テトラヒドロ
−８，９−’）メチル−５）Ｉ　−［１］ベンゾピラノ
（５，４−ａ）ピリジン−５−オン 無水エタノール（１５０ｄ）中における１、２，３．４
−テトラヒドロ−８，９−：）メチル−５Ｈ−（１）ベ
ンゾピラノ（３，４−０）ピリジン−５−オン（６，０
？、０．０２６モル）、トリエチルアミン（６，１Ｆ、
０．０６０モル）および３−（２−クロロエチル）−３
−アザビシクロ［３，２，２）ノナン塩酸塩（６，６ｆ
、０．０２８モル）の混合物を２４時間窒素雰囲気下で
還流攪拌する。反応混合物を徐々に室温に冷却すると粗
生成物が遊離塩基として沈殿する。生成物を濾過しつい
で無水エタノールから再結晶させて最終生成物（４，６
ｔ）を得る。

ｍ−ｐ、１７４〜１７５℃。

実施例　１４ ３−［２−（３−アザビシクロ［３，２，２］ノン−３
−イル）エチル］−１，２％）、４−テトラヒドロ−８
，９，１０−）リメトキシ−５Ｈ−［１）ベンゾピラノ
［３，４−ｃ］ピリジン−５−オン塩酸塩実施例１′５
に記載の方法により１，２，５．４−テトラヒドロ−８
，９，１０−）リメトキシ−５Ｈ−［１，１ベンゾピラ
ノ（３，４−ｏ）ピリジン−５−オン塩酸塩（１０，（
１１，０，０５１モル）、トリエチルアミン（６，Ｂ　
Ｓ’　、　０．０６７モル）および６−（２−クロロエ
チル）−６−アザビシクロｌｊ、２．２）ノナン塩酸塩
（７，５ｔ　、０．０３４モル）から製造さり、た。

反応混合物の還流が開始してから間もなくして粗生成物
がモノ塩酸塩として沈殿し始めた。生成物を濾過しつい
で２−メトキシエタノール／水から数回再結晶させて最
終生成物（５，５ｔ）をモノ＠酸塩として得た。ｍ、ｐ
、２４１〜２４３℃。

実施例　１５ ２−Ｃ２−Ｃ３−アザビシクロし６．２．２）ノン−６
−イル）エチル］　−１，２，り、４−テトラヒドロー
１２Ｈ−ナンド［２’、１’　：　５，６：］ピラノ〔
３＊４−ａ）ピリジン−１２−オン：）塩酸塩 実施例９に記載の方法により１，２，５．４−テトラヒ
ドロ−１２Ｈ−ナフト［２’、１’　：　５．６］ピラ
ノ（３、４−Ｑ　］］ピリジンー１２−オフ（７，６ｆ
　、０．０３７モル）、トリエチルアミン（４，１？　
、　０．０４０モル）および５−（２−クロロエチル）
−５−７ザビシクロ（３，２，２）ノナン塩ｊ俊塩（７
，６Ｆ、０．０３４モル）から製造された。希塩酸水溶
液から数回再結晶させて最終生成物（２，７ｆ）を：５
塩酸塩として得た。ｍ、ｐ。２６７〜２７０℃。

実施例　１６ ９−アミ、ノー５−Ｃ２−（５−アザビシクロ［３，２
，２］ノン−６−イル）エチル）　−１，２，５，４−
テトラヒドロ−８−メチル−５）Ｉ　−［１］ばンゾピ
ラノｌｊ、４−ｃ）ピリジン−５−オンＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（′５００−）中における５−［２−（
３−ア→〕ゞビシクロｌｊ、２．２）ノン−６−イル）
エチル）　−１，２，！１．４−テトラヒドロー８−メ
チル−９−二トロー５　Ｉ（−（１）ベンゾピラノ［３
，４−（りピリジン−５−オン（１０，５ｆ、０．０２
６モル）の溶液を必要とされる水素量が吸収されるまで
ラネーニッケルの存在下で２４℃において５０ｐθ１で
水素化する。触媒を沖去しそして有機物質がなくなるま
で熱Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドですすぐ。炉液を僅
かに濃縮しついで冷却して生成物を得る。エタノールか
ら再結晶させて生成物（５，１２）を得た。ｍ、ｐ。

１４２〜１４６℃ 実施例　１７ Ｎ−（３−［２−（３−アザビシクロ［３，’２．２］
ノンー３−イル）エチル）　−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−８−メチル−５−オキソ−２Ｈ−［１）ベンゾ
ピラノ（３，ｓ−ｃ：］］ピリジンー９−イル−アセト
アミド ９−アミノ−３−［２−（３−アザビシクロ［３，２，
２］ノン−３−イル）エチル〕−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−８−メチル−５）Ｉ　−［ｉ］ベンゾピラノ
［？ｉ、４−ａ）ピリジン−５−オン（ｉ、　ｓ　Ｐ。

０．００５モル）、ピリジン（１０ｍｇ）および酢酸無
水物（０，５ｒｎ１．．０．００５モル）　（７）’ｆ
ａ液を室温チー夜攪拌する。混合物を氷水（１００ｍ）
中に注ぎついでジクロロメタン（５Ｘ　４０　ｍｌ　）
で抽出する。抽出物を一緒にし、これを０．５Ｍ炭酸水
素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウムで
）ついで減圧下で蒸発させる。残留物にトルエン（２Ｘ
　２０　ｍｅ　）を加え、攪拌しついで蒸発させて結晶
性残留物を得る。酢酸エチルついでエタノールから再結
晶させて生成物（０，１）を得た。ｍ、ｐ、１９９〜２
ｏｏ℃ 実施例　１８ Ｎ−（３−（２−（３−アザビシクロ［３，２，２）ノ
ン−３−イルシンエチル）　−１，３，４，５−テトラ
ヒドロ−８−メチル−５−オキソ−２Ｈ−（１）ベンゾ
ピラノＣ５、４−ｃ　］］ピリジンー９−イル−ベンズ
アミド ９−アミノ−３−（２−（５−アザビシクロ（３，２，
２）ノン−６−イル）エチル）　−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−８−メチル−５Ｈ−ベンゾピラノ［３，４
−ｃ〕ピリジン−５−オン（２，！Ｍ’、０．００７モ
ル）、炭酸カリウム（２，４Ｆ、０．０１７モル）およ
びベンゾイルクロライド（１，０ｍＡ、　　０．００９
モル）の混合物を室温でクロロホルム（５０ｍｇ）中に
おいて攪拌する。２４時間後混合物を氷水中に注ぐ。各
層を分離しそして水性相をクロロホルム（２Ｘ　６０ｍ
１）で抽出する。有機抽出物を一緒にし、これを塩水で
洗浄しついで乾燥させる（硫酸マグネシウムで）。溶媒
を減圧下で除去してシロップを得、これを酢酸エチルか
ら晶出させる。それを再結晶させて生成物（１，５Ｆ）
を得た。ｍ、ｐ、１７４〜１７６℃。

実施例 ３−［２−（３−アザビシクロ（３，２，２）ノン−６
−イル）エチル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−
８，９−ジヒドロキシ−５Ｉ（−［１］ベンゾピラノＩ
ｊ、４−ｃ〕ピリジン−５−オンジ臭化水素酸塩３−［
２−（３−アザビシクロ［５，２，２）ノン−６−イル
）エチル］　−１，２，３，４−テトラヒドロ−８，９
−ジメトキシ−５Ｈ−［１］ベンゾピラノＩＪ、４−ｃ
）ピリジン−５−オンジ塩酸塩（１０，Ｏｒ、　０．０
２０モル）および４８％臭化水素酸水溶液（１００＋ａ
６）の溶液を１６時間還流で攪拌する。

このジ臭化水素酸塩生成物（１０，７ｆ）はさらに精製
せずに中間体として使用される。メタノール水溶液／　
Ｎ、Ｎ　−’）メチルホルムアミドから再結晶された試
料は２７０℃の融点（分解）を有した。

実施例　２０ ３−［２−（３−アザビシクロ［３，２，２］ノン−３
−イル）エチル］　−１，２，５，４−テトラヒドロ−
７，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［５
，４−ｃ］ピリジン−５−オンジ臭化水素酸頃実施例１
９に記載の方法により３−　［２−（３−アザビシクロ
〔３゜２．２〕ノン−３−イル）エチル］　−１，２，
３，４−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−（
１）ベンゾピラノ［５，４−ｃ］ピリジン−５−オン：
）塩酸塩（１，３Ｐ、ｏ、　ｏ　Ｏ２７モル）および４
８チ臭化水素酸水溶液（２５ｄ）と酢酸共溶媒（２５−
）から製造された。少量の温酢酸で洗浄後、最終生成物
（０，９０１は融点６１０〜６１５℃を有した。

実施例　２１ ５−［２−（５−アザビシクロ［５，２，２］ノン−３
−イル）エチル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−
８，９−：）エトキシ−５Ｈ−［１）ベンゾピラノ［３
，４−ｃ］ピリジン−５−オン ２．５℃のアセトン中における３−（２−（３−アザビ
シクロ−［５，２，２］ノン−３−イル）エチル）　−
１，２，３，４−テトラヒドロ−８，９−：）ヒドロキ
シ−５Ｈ−［１］ベンゾピラノＩｊ、４−Ｃ：］］ピリ
ジンー５−オンジ臭化水素酸堪１１．ＦＭ。

０．０２０モル）、炭酸カリウム（１５，［］　ｆ、　
０．１１モル）およびジエチル硫酸（１０，４Ｆ、０．
０＜５７モル）の混合物を２１時間還流において攪拌す
る。さらに別のジエチル硫酸（５９ｆ、　０．１モル）
を加えそし２てその混合物をさらに３０時間顧熱する。

混合物を冷却し、それをＰ：ｉＭ　シそしてフィルター
ケークを熱アセトン（５００−）中に２回浸漬させつい
で再濾過する。ろ液を一緒にし、これを蒸発させそして
残留物をジクロロメタン（１５００ｍｅ）と水（７５０
ｍｇ）との間に分配する。

有機層を分離し、２．５％水酸化ナトリウム水溶液（７
５０ｍ／）で４回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ
ついで蒸発させる。粗生成物をアセトニトリルから遊離
塩基として２回再結晶させて最終生成物（５，／ｌ）を
得る。ｍ、ｐ。１３２〜１６４℃。

実施例　２２ り−［２−（３−アザビシクロＩｊ、３．１）　、ノン
−６−イル）エチル）　−１，２，！１．４−テトーラ
ヒドロー８−メチル−５Ｈ−［０ベンゾピラノ［３，４
−ｃ］ピリジン−５−オン 実施例１３に記載の方法により１，２，３．４−テトラ
ヒドロ−８−メチル−５Ｈ−［１）ベンゾピラノしろ、
４−ｃ）ピリジン−５−オン（３，Ｏｒ、０．０１４モ
ル）、トリエチルアミン（４，２−１０，０５０モル）
お！び３−（２−クロロエチル）−３−アザビシクロ［
３，３，Ｄノナン（５，３ｒ、０．０１５モル）から製
造された。還流時間は７２時間であった。

エタノールから再結晶させて生成物（３，６ｔ＞を得た
。ｍ−ｐ、１５０〜１５“２℃。

実施例　２３ ５−４２−（５−アザビシクロ（５，３，１３ノン−３
−イル）エチル）　−１，２，５，４−テトラヒドロ−
８−メトキシ−５Ｈ−、［１）］ベンゾピラノ［３，４
−ｃ］ピリジン−５−オン 実施例１６に記載の方法により１，２，５．４−テトラ
ヒドロ−８−メトキシ−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［３
，４−ｃ］ピリジン−５−オン（３，Ｏｒ、０．０１３
モル）、トリエチルアミン（７，２鴫０．０５２モル）
お、ｔび３−（２−１０ロエチル）−３−アザビシクロ
−（Ｓ、Ｓ、１）ノナン塩酸塩（３，２５ｆ、０．０１
５モル）から製造された。エタノールから再結晶させて
生成物（２，４Ｆ）を得た。ｍ、ｐ。１０２〜１０３℃
。

実施例　２４ ！ｌ−［２−（３−アザビシクロ［５，５，１］ノン−
６−イル）エチル）　−１，２，５，４−デトラヒドロ
−８，９−’）メトキシ−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ（
３，４−ｃ）ピリジン−５−オン 実施例１６に記載の方法により１．２，３．４−テトラ
ヒドロ−８，９−・ジメトキシ−５Ｈ−［１］ベンゾピ
ラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−オン（６，。

２．０．０１１モル）、トリエチルアミン（６，４ｍｅ
ｌｏ、　０４６モル）および３−（２−クロロエチル）
−３−アザビシクロ［３，３，１）ノナン塩酸塩（６，
。

ｒ、０．ＯＬ５モル）から製造された。還流時間は９６
時間であった。エタノールから再結晶させて生成物（２
，９ｆ）を得た。ｍ、ｐ。１２２〜１２５℃。

実施例　２５ ３−（２−（３−アザビシクロ（ｘ、＋、１）ノン−３
−イル）エチル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−
５Ｈ−［１］＜ンゾピラノ［３，４−ｃ：ｌピリジン−
５−オン 実施例１６に記載の方法により１，２，３．４−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−［１］ベンゾピラノＣ５，４−ｃ〕ピリ
ジン−５−オン（０，８Ｆ、０．００４モル）、トリエ
チルアミン（ｔ３ｄ、０．００９モル）および３−（２
−１０ロエチル）−５−アザビシクロ〔５゜６．１〕ノ
ナン塩酸塩（１，ｏｒ、０．００４５モル）から−製造
された。還流時間は７２時間であった。

粗生成物を１０％炭酸カリウム水溶液中で磨砕し、戸去
し、水ですすぎついで乾燥させて生成物（０，５Ｆ　）
を得た。ｍ、ｐ、１２９〜１３［１℃。

実施例　２６ ３−［２−（３−アザビシクロ〔３，３゜１〕ノン−３
−イル）−９−クロロ−１，２，５，４−テトラヒドロ
−８−メチル−５Ｉ（−［１］ベンゾピラノｌｊ、４−
ｃ）ピリジン−５−オン 実施例１６に記載の方法により９−クロロ−１，２，５
，４−テトラヒドロ−８−メチル−５Ｉ（−〔１〕ベン
ゾピラノ（３，４−ｃ）ピリジン−５−オン（１，２Ｆ
、０．００５モル）、トリエチルアミン（１，４−１０
，０１０モル）および３−（２−クロロエチル）−６−
アザビシクロ（３，３，１］ノナン塩酸塩（ｉ、ｉ　ｐ
、ｏ、ｏｏｓモル）から製造された。メタノールから再
結晶させて生成物（１，２Ｆ　）を得た。

ｍ、ｐ、１４７〜１４９℃。

実施例　２７ ５−〔２−（２−アザビシクロ（２，２，２：）オクト
−２−イル）エチル）　−１，２，！１．４−テトラヒ
ドロー８−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［５，４
−ｃ］ピリジン−５−オン 実施例１３に記載の方法により１．２，３．４−テトラ
ヒドロ−８−メチル−５Ｈ−［１）ベンゾピラノ（３，
４−Ｑ）ピリジン−５−オン（３，Ｏｒ、０．０１４モ
ル）、トリエチルアミン（４，１鴫り、　０５０モル）
および２−（２−クロロエチル）−２−アザビシクＴ：
ｔ　［２，２，２：ｌ　オクタン（３，Ｏｆ％０．０１
４モル）から製造された。還流時間は３週間であった。

生成物はモノ塩酸塩として得られた。それを水中に入れ
、濾過し、酢酸エチルで抽出しそして固体炭酸カリウム
の添加により遊離塩基として沈殿させた。この沈殿を戸
去し、水ですすぎついで乾燥させて生成物（３，１１）
を得た。ｍ、ｐ。

１１′５〜１１４℃。

実施例　２日 ３−［２−（２−アザビシクロ［２，２，２］オクト−
２−イル）エチル）　−１，２，５，４−テトラヒドロ
−８−メトキシ−５Ｈ−（１）ベンゾピラノＩＪ、４−
ｃ〕ピリジン−５−オン 実施例２７に記載の方法により１，２，３．４−テトラ
ヒドロ−８−メトキシ−５Ｈ−（１）ベンゾピラノＩＪ
、４−ｃ）ピリジン−５−オン（３，Ｏｆ。

０．０１３モル）、トリエチルアミン（３，９鴫θ、０
２８モル）および２−（２−クロロエチル）−２−アザ
ビシクロ［２，２，２１オクタン塩酸塩（２，９ｆ。

０．０１４モル）から製造された。還流時間は６週間で
あった。粗生成物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出し、
固体炭酸カリウムの添加により沈殿させ、戸去し、水で
すすぎついで乾燥させて最終生成物（２，６？）を得た
。ｍ、ｐ、　１１２〜１１６℃。

実施例　２９ ５−［２−（２−アザビシクロ〔２，２，２）オクト−
２−イル）エチル］　−１，２，３，４−テトラヒドロ
−８，９−ジメトキシ−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［３
，４−ｏ）ピリジン−５−オン 実施例２７に記載の方法により　１，２，３．４−テト
ラヒドロ−８，９−：）メトキシ−５Ｈ−［１）ベンゾ
ピラノ〔己、４−ｃ）ピリジン−５−オン（３，０？、
０．０１１モル）、トリエチルアミン（３，４ｄ、０．
０２４モル）および６−（２−クロロエチル）−２−ア
ザビシクロ（２，２，２）オクタン塩酸塩（２，５ｆ、
α０１２モル）から製造された。生成物を水に溶解し、
１０チ炭酸カリウム水溶液の添加により沈殿させ、炉去
し、水ですすぎついで乾燥させた。酢酸エチルから再結
晶させて生成物（１，４１）を得た。ｍ、ｐ、１３３〜
１３５℃。

特許出願人　　ワーナーーランパート・コンパニーダ− アメリカ合衆国ミシガン州（４８ １３０）デクスター・ウオルシュ ロード６４５５ ０発　明　者　ロブリック・ジエイ・ソジンソン アメリカ合衆国ミシガン州（４８ １０５）アンアーバー・プライア クリ７２８２０ ＠発明　　者　ポール・シー・アナングストアメリカ合
衆国ミシガン州（４８ １０５）アンアーバー・ミドルタ ウン３６５９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）構造式Ｉ ３ ■ （式中Ｒ１は水素、１〜６飼の炭素原子を有するアルキ
   ル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、ヒドロキ
   シ、ニトロ、ハロ、アミノまたはアシルアミノであり、
   　Ｒ２は水素、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有す
   るアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシま
   たはフェニルであり、　Ｒ３は水素または１〜６個の炭
   素原子を有するアルコキシであるか、あるいはまたＲ１
   およびＲ２が一緒になって一０ｃ）Ｒ２０−であるか、
   Ｒ２およびＲ３が一緒になって一０Ｈ＝［’３Ｈ−ＯＨ
   ＝ＯＨ−であり、又はであり、但しＲ２が００２Ｈ５で
   ありそしてＸがである場合はＲ１はヒドロキシではない
   ものとする）を有する化合物およびその薬学的に受容し
   うる塩。 ２）　　３−　［２−（３−アザビシクロ［３，２，２
   ：］ノン−６−イル）エチルシー８−エチル−１，２，
   ３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［３
   ｐ　４−　ｃ　）ピリジン−５−オンおよびその薬学的
   に受容しうる塩である前記特許請求の範囲第１項に定義
   された化合物。 ５）　　３−　［２−（５−アザビシク四Ｃ５，２，２
   ］ノン−６−イル）エチル）−８−（１，１−：）メチ
   ルエチル）　−１，２，５，４−テトラヒドロ−５Ｈ−
   〔１〕ベンゾピラノＩｊ、４−ｃ’）ピリジン−５−オ
   ンおよびその薬学的に受容しうる塩である前記特許請求
   の範囲第１項に定義された化合物。 ４）５−［２−（３−アザビシクロ［５，２，２：］ノ
   ン−６−イル）エチル］　−１，２，！１．４−テトラ
   ヒドロー８−メトキシ−５Ｈ−［１）ベンゾピラノ［３
   ，４−ｃ］ピリジン−５−オンおよびその薬学的に受容
   しうる塩である前記特許請求の範囲第１項に定義された
   化合物。 ５）３−［２−（３−アザビシクロ［：３．２．２］ノ
   ン−６−イル）エチル）　−１，２，３，４−テトラヒ
   ドロ−８−ヒドロキシ−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［５
   ，４−ｃ］ピリジン−５−オンおよびその薬学的に受容
   しうる塩である前記％ｒｉ′ｆ請求の範囲第１項に定義
   された化合物。 ６）５−〔２−（５−アザビシクロ〔ろ、２．２）ノン
   −６−イル）エチル）　−１，２，！１．４−テトラヒ
   ドロー８．９−　：）エトキシ−５Ｈ−ロ〕ベンゾピラ
   ノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−オンおよびその薬学的
   に受容しうる塩である前記特許請求の範囲第１項に定義
   された化合物。 ７）　　３−　Ｃ２−（２−アザビシクロ（２，２，２
   ：Ｉオクト−２−イル）エチル］　−１，２，３，４−
   テトラヒドロ−８−メトキシ−５Ｈ−［１］ベンゾピラ
   ノ［５，４−ｃ）ピリジン−５−オンおよびその薬学的
   に受容しうる塩である前記特許請求の範囲第１項に定義
   された化合物。 ８）り−［２−（２−アザビシクロ［２，２，２：］］
   オクトー２−イルエチル］　−１，２，５，４−テトラ
   ヒドロ−８，９−’）メトキシ−５Ｈ−［１）ベンゾピ
   ラノ［３，４−ｃ］ピリジン−５−オンおよびその薬学
   的に受容しうる塩である前記特許請求の範囲第１項に定
   義された化合物。 ９）３−（２−（３−アザビシクロ［３，５，１）ノン
   −３−イル）エチル）　−１，２，！１．４−テトラヒ
   ドロー８，９−ジメトキシ−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ
   ［３ｔ　４−　ｃ　］］ピリジンー５−オおよびその薬
   学的に受容しうる塩である前記特許請求の範囲第１項に
   定義された化合物。 １０）５−［２−（３−アザビシクロＩｊ、３．１）ノ
   ン−３−イル）エチル］　−１，２，５，４−テトラヒ
   ドロ−８−メトキシ−５Ｈ−（１）ベンゾピラノｌｊ、
   ４−ｃ）ピリジン−５−オンおよびその薬学的に受容し
   うる塩である前記特許請求の範囲第１項に定義された化
   合物。 １１）　　５−　［２−Ｃ′５−アザビシクロ（３，２
   ，２）ノン−６−イル）エチル］　−１，２，５，４−
   テトラヒドロ−８，ｑ　−：）メトキシ−５Ｈ−［１）
   ベンゾピラノ［３，４−ｃｌピリジン−５−オンおよび
   その薬学的に受容しうる塩である前記特許請求の範囲第
   １項に定義された化合物。 １２）３−［２−１−アザビシクロ［５，２，２］ノン
   −６−イル）エチル）　−１，２，５，４−テトラヒド
   ロ−８，９−：）メチル−５Ｈ−［１）ベンゾピラノ［
   ３，４−ｃ］ピリジン−５−オンおよびその薬学的に受
   容しうる塩である前記特許請求の範囲第１項に定義され
   た化合物。 １５）５−Ｃ２−（５−７ザビシクロ（３，２，２）ノ
   ン−３−イル）エチル］　−１，２，３，４−テトラヒ
   ドロ−８−（１−メチルエチル）−５Ｈ−〔１〕ばンゾ
   ピラノｌｊ、４−ｃ）ピリジン−５−オンおよびその薬
   学的に受容しうる塩である前記特許請求の範囲第１項に
   定義された化合物。 １４）　　Ｎ　−（３−［２−（５−アザビシクｏ　Ｃ
   ｓ、２．ｚノン−６−イル）エチル）　−１，２，３，
   ４−テトラヒドロ−８−メチル−５−オキソ−２Ｈ−〔
   １〕ベンゾピラノＣ３ｔ　４−　ｃ　）ピリジン−９−
   イル）アセトアミドおよびその薬学的に受容しうる塩で
   ある＠記特許請求の範囲第１項に定義された化谷物。 １５）３−［２−（３−アザビシクロ［ｊ、２．２］ノ
   ン−３−イル）エチル）　−１，２，３，４−テトラヒ
   ドロ−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［５，４−ｃ］ピリジ
   ン−５−オンおよびその薬学的に受容しうる塩である前
   記特許請求の範囲第１項に定義された化合物。 １〕　　　を有する化合物を式 ％式％ （式中Ｈａ、＋２は塩素、臭素ま念は沃素を表わしであ
   る）を有する化合物と反応させることからなる前記特許
   請求の範囲第１項に定義された化合物の製法。 １７）薬学的に受容しうる担体と組み合せた前記特許請
   求の範囲第１項に定義された化合物から本質的になる薬
   学的組成物。 １８）　　ＩＩＪ息または気管支炎の治療を必要とする
   哺乳類に前記特許請求の範囲第１７項に定義された薬学
   的組成物の有効量を投与することからなるこれら哺乳類
   の喘息または気管支炎の治療法。