SK14922000A3 - Imidazopyridínové deriváty, ktoré inhibujú vylučovanie žalúdočnej kyseliny, spôsob ich prípravy, medziprodukty tohto spôsobu a farmaceutická formulácia - Google Patents

Description

Imidazopyridínové deriváty, ktoré inhibujú vylučovanie žalúdočnej kyseliny, J^or4 ,

Oblasť techniky £oL*-í'«u

-pl/ 4¥· 72* ·· ·· ·· ·· ·· · • ·· · · ·· · · · · · ····· · · · ·

Predložený vynález sa týka nových zlúčenín a ich terapeuticky prijateľných solí, ktoré inhibujú exogénne a endogénne stimulovanú sekréciu žalúdočnej kyseliny a vzhľadom na to ich možno použiť pri prevencii a liečbe gastrointestinálnych zápalových chorôb. V ďalších aspektoch sa vynález týka zlúčenín podľa vynálezu na použitie pri terapii; postupov prípravy takých nových zlúčenín; farmaceutických kompozícií obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu podľa vynálezu alebo jej terapeuticky prijateľnú soľ ako účinnú zložku; a použitia účinných zlúčenín pri výrobe liečiv na medicínske použitie naznačené vyššie. Vynález sa týka aj nových intermediátov na prípravu týchto nových zlúčenín.

Doterajší stav techniky

Substituované imidazo[1,2-a]pyridíny užitočné pri liečbe chorôb peptického vredu žalúdka sú známe, napr. z EP-B-0033094 a US 4 450 164 (Schering Corporation); z EP-B-0204285 a US 4,725,601 (Fujisawa Pharmaceutical Co.); a z publikácií od J. J. Kaminski et al. v Journal of Medical Chemistry (zv. 28, 876892, 1985; zv. 30, 2031-2046, 1987; zv. 30, 2047-2051, 1987; zv. 32, 1686-1700, 1989; a zv. 34, 533-541,1991).

Prehľad farmakológie pumpy žalúdočnej kyseliny (H⁺, K⁺-ATPáza) pozrite v Sachs et ai. (1995) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 35: 277-305.

Podstata vynálezu

Prekvapujúco sa zistilo, že zlúčeniny vzorca I, ktoré sú imidazopyridínovými derivátmi, v ktorých je fenylové zoskupenie substituované a v ktorých je imidazopyridínové zoskupenie substituované karboxamidovou skupinou v polohe 6, sú osobitne účinné ako inhibítory gastrointestinálnej H*, K*-ATPázy a teda ako inhibítory vylučovania žalúdočnej šťavy.

Podľa jedného aspektu sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca I

alebo ich farmaceutický prijateľných solí, kde

R¹ je (a) H, (b) CH₃, alebo (c) CH₂OH;

R² je (a) CH₃ (b) CH₂CH₃;

R³ je (a) H, (b) CrC₆ alkyl, (c) hydroxylovaný CrC₆ alkyl (d) halogén

R⁴ je (a) H, (b) CrC₆ alkyl, (c) hydroxylovaný CrC₆ alkyl, alebo (d) halogén;

R⁵ je (a) H, alebo (b) halogén;

R⁶, R⁷ sú rovnaké alebo rôzne (a) H, (b) Ci-C₆ alkyl;

(c) hydroxylovaný CrC₆ alkyl ·· ·· • · · · · · • · · · • · • · • · · ···· ·· • · · · ···· ·· (d) CrCe-alkoxylom substituovaný CrCe-alkyl X je (a) N H, alebo (b) O.

V tu používanom význame pojem „CrCe alkyl“ označuje lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu majúcu 1 až 6 atómov uhlíka. Medzi príklady týchto CrC₆ alkylov patrí metyl, etyl, n-propyl, /zo-propyl, n-butyl, /zo-butyl, sefc-butyl, tbutyl a lineárny a rozvetvený pentyl a hexyl.

Pojem „halogén“ zahŕňa fluór, chlór, bróm a jód.

Čisté enantioméry, racemické zmesi a nerovnaké zmesi dvoch enantiomérov sú v rámci rozsahu vynálezu. Rozumie sa, že všetky možné diastereomérne formy (čisté enantioméry, racemické zmesi a nerovnaké zmesi dvoch enantiomérov) sú pokryté rozsahom vynálezu. Zahrnuté sú aj deriváty zlúčenín vzorca I, ktoré majú biologickú funkciu zlúčenín vzorca i, napríklad prekurzory liečiv.

Odborníkom bude tiež zrejmé, že hoci deriváty zlúčenín vzorca I nemusia mať farmakologickú aktivitu ako také, možno ich podávať parenterálne alebo orálne a potom metabolizovať v tele za vzniku zlúčenín podľa vynálezu, ktoré sú farmakologicky aktívne. Také deriváty možno preto opísať ako „prekurzory liečiv“. Všetky prekurzory zlúčenín vzorca I sú zahrnuté v rozsahu vynálezu.

V závislosti od procesných podmienok sa konečné produkty vzorca I získavajú buď v neutrálnej alebo soľnej forme. Voľné bázy aj soli týchto koncových produktov spadajú do rozsahu vynálezu.

Kyselinové adičné soli nových zlúčenín možno známym spôsobom transformovať na voľné bázy pomocou bázických činidiel, napríklad alkálií, alebo iónovou výmenou. Získané voľné bázy môžu tiež tvoriť soli s organickými alebo anorganickými kyselinami.

Pri príprave kyselinových adičných solí sa s výhodou používajú také kyseliny, ktoré tvoria s výhodou terapeuticky prijateľné soli. Príkladmi takých kyselín sú halogénvodíkové kyseliny ako kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, • · • · · • · • · · · • · · • · · ·· ···· ·· ·· • · · · • · · • · · ···· ·· • · ·· · kyselina fosforečná, kyselina dusičná, alifatické, alicyklické, aromatické alebo heterocyklické karboxylové alebo sulfónové kyseliny, napríklad kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina jantárová, kyselina glykolová, kyselina mliečna, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina maleínová, kyselina hydroxymaleínová, kyselina pyrohroznová, kyselina p-hydroxybenzoová, kyselina embonová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina hydroxyetánsulfónová, kyselina halogénbenzénsulfónová, kyselina toluénsulfónová alebo kyselina naftalénsulfónová.

Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú zlúčeniny vzorca I, kde R¹ je CH3 alebo CH2OH; R² je CH3 alebo CH₂CH₃; R³ je CH3 alebo CH2CH3; R⁴ je CH3 alebo CH₂CH₃; R⁵ je H, Br, Cl alebo F.

Osobitne výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú:

• 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-propylimidazo[1,2-a]pyridín-6karboxamid • 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-3-hydroxymetyl-2-metylimidazo[1,2-a]pyridín-6karboxamid • 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)-N-hydroxyetylimidazo[1_l2-a]pyridín-6karboxamid • 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid • 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N,2_l3-trimetylimidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid • 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N,N,2,3-tetrametylimidazo[1,2-a]pyridín-6karboxamid • 2_l3-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid • 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-4-fluór-6-metylbenzylamino)-imidazo[1_l2-a]pyridín-6karboxamid mezylát • 2_I3-dimetyl-8-(2-metylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid • 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetyl-4-fluór-benzylamino)-imidazo[1_I2-a]pyridín-6karboxamid mezylát • 2,3-dimetyl-8-(2-metyl-6-izopropylbenzylamino)-imidazo[1,2-ajpyridín-6karboxamid mezylát • 2,3-dimetyl-8-(2,6-dietylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid • B ·· ·· ·· ·· ···· · · · · ··· ··· ·· · ·· ··· »·· ·· ···· ·· ·· ··· ·· · • 2,3-dimetyl-8-(2-etylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid • 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-hydroxyetylimidazo[1,2-a]pyridín6-karboxamid • N-(2,3-dihydroxypropyl)-2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-[1,2a]pyridín-6-karboxamid • 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-(2-metoxyetyl)-imidazo[1,2a] py ri dí η-6-karboxamid • 2-metyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxannid • 2_I3-dimetyl-8-(2-bróm-6-metylbenzylaznino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6karboxamid • 2,3-dimetyl-8-(2-(2-hydroxyetyl)-6-metylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6karboxamid • 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N,N-bis(2-hydroxyetyl)-2,3-dimetylimidazo[1,2a]pyridín-6-karboxamid • 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-(2-hydroxyetyl)-N_I2_I3-trimetylimidazo[1,2a]pyridín-6-karboxamid • 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzyloxy)-imidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid

Najvýhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu sú:

• 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-3-hydroxymetyl-2-metylimidazo[1,2-a]pyridín-6karboxamid • 2,3-dimetyl-8-(2_l6-dimetylbenzylamino)-N-hydroxyetylimidazo[1,2-a]pyridín-6karboxamid • 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[1_I2-alpyridín-6-karboxamid • 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N_I2,3-trimetylimidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid • 2_I3-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)-imidazo[1,2-aJpyridín-6-karboxamid • 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-4-fluór-6-metylbenzylamino)-imidazo[1_I2-a]pyridín-6karboxamid • 2_I3-dimetyl-8-(2_l6-dimetyl-4-fluór-benzylamino)-imidazo[1_I2-a]pyridín-6karboxamid • 2,3-dimetyl-8-(2,6-dietylbenzylamino)-imidazo[1_I2-a]pyridín-6-karboxamid • 2,3-dimetyl-8-(2-etyi-6-metylbenzylamino)-N-hydroxyetylimidazo[1_l2-a]pyridín6-karboxamid ·· ·· ·· · ·· ···· · · · · · · ··· · · · · · ···· ·· ·· ···· ·· • 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-(2-metoxyetyl)-imidazo[1_l2a]pyridín-6-karboxamid

Príprava

Predložený vynález poskytuje aj nasledujúce postupy A, B a C na výrobu zlúčenín so všeobecným vzorcom I.

Postup A

Postup na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X je NH, pozostáva z nasledujúcich krokov:

a) Zlúčeniny všeobecného vzorca II

R6

NH

R7 (Hl).

kde R⁶ a R⁷ majú význam podľa vzorca l, na príslušný amid vzorca IV. Reakciu možno uskutočniť za štandardných podmienok v inertnom rozpúšťadle.

O

b) Zlúčeniny všeobecného vzorca IV možno nechať reagovať s amoniakom na zlúčeniny všeobecného vzorca V

I ·· · ·· ·· ··

I · · «

I · I ·· · ·

(V), kde R⁶ a R⁷ majú význam podľa vzorca I. Reakcie možno uskutočniť za štandardných podmienok v inertnom rozpúšťadle.

c) Zlúčeniny vzorca V možno redukovať napr. pomocou vodíka a katalyzátora, ako je Pd/C, na zlúčeniny vzorca VI

(VI).

kde R⁶ a R⁷ majú význam podľa vzorca I. Reakciu možno uskutočniť za štandardných podmienok v inertnom rozpúšťadle.

d) lmidazo[1,2-a]pyridínové zlúčeniny vzorca VIII možno pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca VI so zlúčeninami všeobecného vzorca VII

R2

O

X.

CH

I

Z

R9 (VII).

kde R² má význam podľa vzorca I a Z je odchádzajúca skupina ako halogén, mezyl, tozyl a R⁹ predstavuje H, CH₃ alebo esterickú skupinu ako COOCH₃, COOC2H5 atď.

Reakcia sa uskutočňuje za štandardných podmienok v inertnom rozpúšťadle, napríklad v acetóne, acetonitrile, alkohole, dimetylformamide atď. s bázou alebo bez nej.

·· ·· • · • · • · · • ·

®) ·· • · · · e · ·

kde R³, R⁴ a R⁵ majú význam podľa vzorca I a Y je odchádzajúca skupina, napríklad halogenid, tozyl alebo mezyl, na zlúčeniny vzorca X,

kde R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ majú význam ako vo vzorci I a R⁹ je H, CH₃ alebo esterická skupina, napríklad COOCH₃, COOC₂H₅ atď. Túto reakciu je vhodné uskutočňovať v inertnom rozpúšťadle, napr. v acetóne, acetonitrile, dimetoxyetáne, metanole, etanole alebo dimetylformamide s bázou alebo bez nej. Bázou je napríklad hydroxid alkalického kovu ako hydroxid sodný a hydroxid draselný, uhličitan alkalického kovu ako uhličitan draselný a uhličitan sodný, alebo organický amín ako trietylamín.

f) Redukcia zlúčenín všeobecného vzorca X, kde R⁹ je esterická skupina, napríklad pomocou bórhydridu lítneho v inertnom rozpúšťadle, napríklad ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· ··· · · · · · • · · · · · · · θ ···· ·· ·· ···· ·· · v tetrahydrofuráne alebo dietyléteri, na zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹ je CH₂OH.

Postup B

Postup B na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R¹ je H alebo CH₃ a X je NH, pozostáva z nasledujúcich krokov:

a) Zlúčeniny všeobecného vzorca II

je alkyl ako metyl, etyl atď. na príslušný ester vzorca XI.

b) Zlúčeniny všeobecného vzorca IX možno nechať reagovať s amoniakom na zlúčeniny všeobecného vzorca XII

kde R¹⁰ je alkyl ako metyl alebo etyl atď. Reakcie možno uskutočniť za štandardných podmienok v inertnom rozpúšťadle.

c) Zlúčeniny vzorca XII možno redukovať napr. pomocou vodíka a katalyzátora, ako je Pd/C, na zlúčeniny vzorca XIII

·· · ·· ·· ···· · · · · • · · · · · ···· ·· • · · · ·· ···· ·· ·

kde R¹⁰ je alkyl ako metyl, etyl atď. Reakciu možno uskutočniť za štandardných podmienok v inertnom rozpúšťadle.

d) lmidazol[1,2-a]pyridínové zlúčeniny vzorca XV, kde R¹⁰ je alkyl ako metyl, etyl atď., možno pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca XIII so zlúčeninami všeobecného vzorca XIV

O

R2

(XIV), kde R² má význam podľa vzorca I a Z je odchádzajúca skupina ako halogén, mezyl, tozyl a R¹¹ predstavuje H alebo CH₃. Reakcia sa uskutočňuje za štandardných podmienok v inertnom rozpúšťadle, napríklad v acetóne, acetonitrile, alkohole, dimetylformamide atď. s bázou alebo bez nej.

e) Zlúčeniny vzorca XV možno nechať reagovať so zlúčeninami vzorca IX

(IX).

·· ·· ·· ·· ·· ···· · · · · · · · ··· ·· · · · ··· ··· · · ···· ·· ·· ···· ·· · kde R³, R⁴ a R⁵ majú význam podľa vzorca I a Y je odchádzajúca skupina, napríklad halogenid, tozyl alebo mezyl, na zlúčeniny vzorca XVI,

(XVI).

kde R², R³, R⁴ a R⁵ majú význam podľa vzorca I, R¹⁰ je alkyl ako metyl, etyl atď. a R¹¹ je H alebo CH₃. Túto reakciu je vhodné uskutočňovať v inertnom rozpúšťadle, napr. v acetóne, acetonitrile, dimetoxyetáne, metanole, etanole alebo dimetylformamide s bázou alebo bez nej. Bázou je napríklad hydroxid alkalického kovu ako hydroxid sodný a hydroxid draselný, uhličitan alkalického kovu ako uhličitan draselný a uhličitan sodný, alebo organický amín ako trietylamín.

f) Zlúčeniny vzorca XVI možno nechať reagovať s aminozlúčeninami všeobecného vzorca III

R6, 'NH

I

R7 (III).

kde R⁶ a R⁷ majú význam podľa vzorca I, na príslušný amid vzorca I, kde R¹ je H alebo CH₃ a X je NH. Reakciu možno uskutočniť zahrievaním reaktantov v samotnej aminozlúčenine alebo v inertnom rozpúšťadle za štandardných podmienok.

Postup C

Postup C na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I pozostáva z nasledujúcich krokov:

a) Reakcia zlúčenín vzorca XVII

99 99 99 99 ···· ···· ···

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 9999 99 t

(XVII), kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a X majú význam podľa vzorca I a R¹⁰ je alkyl ako metyl, etyl atď. s kyselinou alebo bázou za štandardných podmienok, kedy môžu hydrolyzovaf na príslušné karboxylové kyseliny vzorca XVIII

(XVIII)

b) Zlúčeniny vzorca XVIII, kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a X majú význam podľa vzorca I, možno nechať reagovať s aminozlúčeninami vzorca Formula III za prítomnosti spájacieho činidla na príslušné amidy vzorca I. Reakciu možno uskutočniť v inertnom rozpúšťadle za štandardných podmienok.

Medicínske použitie

V ďalšom aspekte sa vynález týka zlúčenín vzorca I na použitie v terapii, najmä na použitie proti gastrointestinálnym zápalovým chorobám. Vynález tiež uvádza použitie zlúčeniny vzorca I pri výrobe liečiva na inhibiciu vylučovania žalúdočnej kyseliny alebo na liečbu gastrointestinálnych zápalových chorôb.

·· ·· • · · · · ··· • · · · · · • · · · ···· • · · · · · ·· ···· ·· · ·· • · · • · • · « · ···· ··

Zlúčeniny podľa vynálezu možno teda použiť na prevenciu a liečbu gastrointestinálnych zápalových chorôb a chorôb súvisiacich so žalúdočnou kyselinou u cicavcov vrátane človeka, ako je napríklad gastritída, žalúdočný vred, vred duodena, refluxná ezofagitída a Zollinger-Ellisonov syndróm. Zlúčeniny možno navyše použiť na liečbu iných gastrointestinálnych porúch, kde je žiaduci účinok potlačenia sekrécie žalúdočnej kyseliny, napr. u pacientov s gastrinómami a u pacientov s akútnym horným gastrointestinálnym krvácaním. Možno ich použiť aj u pacientov v situáciách intenzívnej starostlivosti a pred- a pooperačné na prevenciu ašpirácie kyseliny a stresovej ulcerácie.

Typická denná dávka účinnej látky sa pohybuje v širokom rozmedzí a bude závisieť od rôznych faktorov, ako sú napríklad individuálne požiadavky každého pacienta, cesta podania a choroba. Vo všeobecnosti orálna a parenterálna dávka bude v rozmedzí od 5 do 1000 mg účinnej látky na deň.

Farmaceutické formulácie

V ďalšom aspekte sa vynález týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu podľa vynálezu alebo jej terapeuticky prijateľnú soľ ako účinnú zložku.

Zlúčeniny podľa vynálezu možno tiež používať spolu s ďalšími účinnými zložkami, napr. antibiotikami, ako je amoxicilín.

Na klinické použitie sa zlúčeniny podľa vynálezu formulujú do farmaceutických formulácií na orálne, parenterálne alebo iný spôsob podania. Farmaceutická formulácia obsahuje aspoň jednu zlúčeninu podľa vynálezu v kombinácii s jednou alebo viacerými farmaceutický prijateľnými zložkami. Nosič môže byť vo forme tuhého, polotuhého alebo kvapalného riedidla alebo kapsuly. Tieto farmaceutické prípravky sú ďalším cieľom vynálezu. Obyčajne sa používa množstvo účinných zlúčenín medzi 0,1 a 95 % hmotnostných prípravku, s výhodou medzi 0,1 a 20% hmotnostných v prípravkoch na parenterálne použitie a s výhodou medzi 0,1 a 50 % hmotnostných v prípravkoch na orálne podanie.

Pri príprave farmaceutických formulácií obsahujúcich zlúčeninu podľa predloženého vynálezu vo forme dávkových jednotiek na orálne podanie možno vybranú zlúčeninu zmiešať s tuhými práškovými zložkami, ako je napríklad laktóza, ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· • · · ·· · ·· ······ ···· • · · ··· ·· ···· ·· 99 9999 99 · sacharóza, sorbitol, manitol, škrob, amylopektín, deriváty celulózy, želatína alebo inou vhodnou zložkou, ako aj s dezintegrátormi a lubrikačnými prostriedkami ako stearan horečnatý, stearan vápenatý, stearylfumarát sodný a polyetylénglykolové vosky. Zmes sa potom spracuje na granuly, alebo sa lisuje do tabliet.

Mäkké želatínové kapsuly možno pripraviť zo zmesi účinnej zlúčeniny alebo zlúčenín podľa vynálezu, rastlinného oleja, tuku alebo inej vhodnej pomocnej látky na mäkké želatínové kapsuly. Tvrdé želatínové kapsuly môžu obsahovať granuly účinnej zlúčeniny. Tvrdé želatínové kapsuly tiež môžu obsahovať účinnú zlúčeninu v kombinácii s tuhými práškovými zložkami, ako je laktóza, sacharóza, sorbitol, manitol, zemiakový škrob, kukuričný škrob, amylopektín, deriváty celulózy alebo želatína.

Liekové formy na rektálne podávanie možno pripraviť (i) vo forme supozitórií, ktoré obsahujú účinnú látku zmiešanú s neutrálnou tukovou bázou; (ii) vo forme želatínových rektálnych kapsúl, ktoré obsahujú účinnú látku v zmesi s rastlinným olejom, parafínovým olejom alebo inou vhodnou pomocnou látkou na želatínové rektálne kapsuly; (iii) vo forme hotových mikroklystírov; alebo (iv) vo forme suchej mikroklystírovej formulácie na rekonštitúciu vo vhodnou rozpúšťadle bezprostredne pred podaním.

Kvapalné prípravky na orálne podanie možno pripraviť vo forme sirupov alebo suspenzií, napr. roztokov alebo suspenzií obsahujúcich od 0,1 % do 20% hmotnostných účinnej zložky, pričom zvyšok pozostáva z cukru alebo cukrových alkoholov a zmesi etanolu, vody, glycerolu, propylénglykolu a polyetylénglykolu. V prípade potreby môžu také kvapalné prípravky obsahovať farbivá, príchute, sacharín a karboxymetylcelulózu alebo iné zahusťovadlo. Kvapalné prípravky na orálne podávanie možno pripraviť aj vo forme suchého prášku, ktorý sa pred užitím rekonštituuje s vhodným rozpúšťadlom.

Roztoky na parenterálne podávanie možno pripraviť ako roztok zlúčeniny podľa vynálezu vo farmaceutický prijateľnom rozpúšťadle, s výhodou v koncentrácii od 0,1 % do 10% hmotnostných. Tieto roztoky môžu obsahovať aj stabilizujúce prísady a/alebo tlmivé zložky a dišpenzujú sa do jednotkových dávok vo forme • · · · · · ·· ···· · ·· ···· ·· · ampuliek alebo fľaštičiek. Roztoky na parenterálne podávanie možno pripraviť aj ako suchý prípravok, ktorý sa rekonštituuje s vhodným rozpúšťadlo bezprostredne pred použitím.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu možno používať aj vo formuláciách spolu alebo v kombinácii na simultánne, oddelené alebo sekvenčné použitie s inými účinnými zložkami, napr. na liečbu alebo profylaxiu stavov zahŕňajúcich infekciu ľudskej žalúdočnej sliznice mikroorganizmom Helicobacter pylori. Takými inými účinnými zložkami môžu byť antimikrobiálne prostriedky, najmä:

• β-laktámové antibiotiká, ako je amoxicilín, ampicilín, cefalotín, cefaklor alebo cefixím;

• makrolidy ako erytromycín alebo klaritromycín;

• tetracyklíny ako tetracyklín alebo doxycyklín;

• aminoglykozidy ako gentamycín, kanamycín alebo amikacín;

• chinolóny ako norfloxacín, ciprofloxacín alebo enoxacín;

• iné ako metronidazol, nitrofurantoín alebo chloramfenikol; alebo • prípravky obsahujúce soli bizmutu ako subcitrát bizmutitý, subsalicylát bizmutitý, subkarbonát bizmutitý, subnitrát bizmutitý alebo subgalát bizmutitý.

Zlúčeniny podľa predloženého vynález možno použiť aj spolu alebo v kombinácii na simultánne, oddelené alebo sekvenčné užívanie s antacidmi ako hydroxid hlinitý, uhličitan horečnatý a hydroxid horečnatý alebo kyselina alginová, alebo spolu alebo v kombinácii na simultánne, oddelené alebo sekvenčné užívanie s farmaceutikami, ktoré inhibujú sekréciu kyseliny, ako sú napríklad H2-blokátory (napr. cimetidín, ranitidín), inhibítory H⁺/K⁺-ATPázy (napr. omeprazol, pantoprazol, lansoprazol alebo rabeprazol), alebo spolu alebo v kombinácii na simultánne, oddelené alebo sekvenčné užívanie s gastroprokinetikami (napr. cisaprid alebo mosaprid).

Intermediáty

Ďalším aspektom vynálezu sú nové intermediáty, ktoré sú užitočné pri syntéze zlúčenín podľa vynálezu.

Do rozsahu vynálezu teda patrí ·· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · ··· • · · · · e · · • · · · · e · · »··· ·· ·· ···· ·· · (a) zlúčenina vzorca VIII

R2 (Vili), kde R², R⁶ a R⁷ majú význam ako vo vzorci I a R⁹ je H, CH₃ alebo esterická skupina, napríklad COOCH_3| COOC₂H₅ atď.;

(b) zlúčenina vzorca X

(X), kde R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ majú význam ako vo vzorci I a R⁹ je esterická skupina, napríklad COOCH₃, COOC₂Hs atď.;

(c) zlúčenina vzorca XV

kde R² má význam podľa vzorca I, R¹⁰ je alkyl a R¹¹ je H alebo CH₃;

(d) zlúčenina vzorca XVI ·· ·· ·· • · · · ···· ·· • · · ·· · · · • ·· · · * · J J ···· ·· ·· ···· ··

kde R², R³, R⁴ a R⁵ majú význam podľa vzorca I, R¹⁰ je alkyl a R¹¹ je H alebo

CH₃;

(c) zlúčenina vzorca XVIII

kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a X majú význam ako vo vzorci I. Príklady uskutočnenia vynálezu

1. Príprava zlúčenín podľa vynálezu

Príklad 1.1

Syntéza 2_I3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-propylimidazo[1_I2-ajpyridín6-karboxamidu ·· ·· · ·· • · · · ···· • · · ··· ·· ···· ·· ·· ···· ·· ·

Etyl 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridín-6karboxylát (0,12 g, 0,33 mmol), propylamín (1,0 g, 17 mmol) a katalytické množstvo kyanidu sodného sa refluxovalo v metanole (20 ml) 24 hodín. Pridalo sa ďalšie množstvo propylamínu (1,0 g, 17 mmol) a reakčná zmes sa refluxovala 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéle s použitím dietyléteru ako eluentu. Kryštalizáciou z dietyléteru sa získalo 0,053 g (42 %) titulnej zlúčeniny.

’H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 1,0 (t, 3 H), 1,2 (t, 3 H), 1,6-1,75 (m, 2 H), 2,3 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 2,7 (q, 2 H); 3,4-3,5 (m, 2 H), 4,35 (d, 2 H), 4,9 (bs, 1 H), 6,2 (bs, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 7,0-7,2 (m, 4 H), 7,85 (s, 1 H).

Príklad 1.2

Syntéza 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-3-hydroxymetyl-2-metylimidazo[1,2-ajpyridín-6-karboxamidu

Etyl 6-(aminokarbonyl)-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridín-3-karboxylát (280 mg, 0,71 mmol) a bórhydrid lítny (16 mg, 0,71 mmol) sa • · ···· ·· ·· ···· ·· pridali do tetrahydrofuránu (10 ml) a reakčná zmes sa refluxovala 70 minút. Pridali sa ďalšie množstvá bórhydridu litneho (16 mg) a metanolu (45 mg, 1,42 mmol) a zmes sa refluxovala 80 minút. Pridali sa ďalšie množstvá bórhydridu litneho (16 mg) a metanolu (22 mg, 71 mmol) a zmes sa refluxovala 4 hodiny. Reakčná zmes sa nechala dosiahnuť teplotu miestnosti, pridala sa voda (1 ml) a metanol (5 ml) a miešala sa 40 minút pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlá sa odparili za zníženého tlaku, zvyšok sa pridal do vody a miešal sa 80 minút. Kryštály sa odfiltrovali a premyli vodou, etylacetátom a etanolom a dietyléterom, čím sa získal požadovaný produkt (115 mg, 46 %).

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 1,15 (t, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,7 (q, 2 H), 4,35 (d, 2 H), 4,75 (d, 2 H), 4,85 (t, 1 H), 5,1 (t, 1 H), 6,8 (s, 1 H), 7,17,25 (m, 3 H), 7,4 (bs, 1 H), 8,05 (bs, 1 H), 8,3 (s, 1 H)

Príklad 1.3

Syntéza 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)-N-hydroxyetylimidazo[1,2-a]-

Metyl 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6karboxylát (0,12 g, 0,33 mmol), etanolamín (0,2 g, 3,3 mmol) a kyanid sodný (10 mg, 0,2 mmol) sa refluxovali v dimetoxyetáne (2 ml) počas 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Vyčistením zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéle pomocou zmesi dichlórmetánu a metanolu (92:8) ako eluentu sa získal produkt, ktorý sa premyl dietyléterom, čím sa získalo 103 mg (79%) titulnej zlúčeniny.

• · ·· ·· • · · · • · · • · ¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 2,3 (s, 6 H), 2,35 (s, 6 H), 3,5-3,6 (m, 2 H), 3,75-3,8 (m, 2 H), 4,3 (d, 2 H), 4,95 (t, 1 H), 6,4 (s, 1 H), 6,85 (t 1 H), 7,0-7,2 (m, 3

H), 7,75 (s, 1 H)

Príklad 1.4

Syntéza 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamidu

8-Amino-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid (3,3 g, 16,2 mmol), 2-etyl-6-metylbenzylchlorid (2,73 g, 16,2 mmol), uhličitan draselný (8,0 g, 58 mmol) a jodid draselný (1,1 g, 6,6 mmol) sa pridali do acetónu (150 ml) a refluxovali sa 20 hodín. Pridalo sa ďalšie množstvo 2-etyl-6-metylbenzylchloridu (1,0 g, 5,9 mmol) a reakčná zmes sa refluxovala 7 hodín. Pridal sa dichlórmetán (60 ml) a metanol (30 ml). Reakčná zmes sa prefiltrovala a rozpúšťadlá sa odparili za vákua. Zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéle s použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu (100:7) ako eluentu. Kryštalizáciou z etylacetátu sa získalo 2,8 g (50 %) titulnej zlúčeniny.

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 1,2 (t, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 2,7 (q, 2 H), 4,4 (d, 2 H), 4,9 (bs, 1 H), 6,0 (bs, 2 H), 6,45 (s, 1 H), 7,0-7,2 (m, 3 H), 7,9, (s, 1 H).

Príklad 1.5

Syntéza 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N,2,3-trimetylimidazo[1,2-a]pyridín-6karboxamidu • ·

Kyselina 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6karboxylová (0,15 g, 0,44 mmol) a o-benzotriazol-1-yl-/V,/V,/V',/V-tetrametyluróniunn tetrafluórborát (TBTU) (0,14 g, 0,44 mmol) sa pridali do dichlórmetánu (10 ml) a reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 15 minút. Pridal sa metylamín (0,1 g, 3,2 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote prostredia 1,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéle s použitím zmesi etylacetátu a dichlórmetánu (1:1) ako eluentu. K výťažku sa pridal dietyléter, čím sa získalo 40 mg (26 %) požadovaného produktu.

’H-NMR (300 MHz, CDCh): δ 1,2 (t, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 2,7 (q, 2 H), 3,05 (d, 3 H), 4,35 (d, 2 H), 4,9 (t, 1 H), 6,3 (bs, 1 H), 6,4 (s, 1

H), 7,0-7,2 (m, 3 H), 7,85 (s, 1 H)

Príklad 1.6

Syntéza 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N,N,2,3-tetrametylimidazo[1,2-aJpyridín-6karboxamidu

·· ·· ·· • · · · · • · · • · · · · ··· ·· ···· ··

Kyselina 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6karboxylová (0,15 g, 0,44 mmol) a o-benzotriazol-1-yl-/V,/V,/V',/\/-tetrametylurónium tetrafluórborát (TBTU) (0,14 g, 0,44 mmol) sa pridali do dichlórmetánu (10 ml). Pridal sa dimetylamín (0,063 g, 1,4 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote prostredia 4 hodiny. Pridalo sa ďalšie množstvo dimetylamínu (0,1 ml, 1,4 mmol) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou s použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu (9:1) ako eluentu. Kolejovitému produktu sa pridal heptán a tuhá látka, ktorá sa vytvorila, sa odfiltrovala, čím sa získalo 0,1 g (62 %) titulnej zlúčeniny.

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 1,2 (c, 3 H), 2,35 (s, 6 H), 2,4 (s, 3 H), 2,7 (q, 2 H), 3,15 (s, 6 H), 4,4 (d, 2 H), 4,9 (t, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 7,0-7,2 (m, 3 H), 7,45 (s,

H)

Príklad 1.7

Syntéza 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamidu

8-Amino-2,3-dimetyIimidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid (0,6 g, 2,9 mmol), 2,6-dimetylbenzylchlorid (0,45 g, 2,9 mmol), uhličitan sodný (1,0 g, 9,4 mmol) a jodid draselný (0,2 g, 1,3 mmol) sa pridali do acetónu (25 ml) a refluxovali sa 19 hodín. Pridal sa dichlórmetán a anorganické soli sa odfiltrovali. Roztok sa premyl roztokom hydrogénuhličitanu, organická vrstva sa oddelila, vysušila a rozpúšťadlá sa odparili za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéle pomocou zmesi dichlórmetánu a metanolu (100:5) ako eluentu a produkt sa premyl dietyléterom, čím sa získalo 0,78 g (82 %) titulnej zlúčeniny.

¹H-NMR (500 MHz, CDCI₃): δ 2,33 (s, 3 H), 2,4 (s, 6 H), 2,42 (s, 3 H), 4,4 (d,

H), 2,95 (bs, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 7,05-7,15 (m, 3 H), 7,95 (s, 1 H)

Príklad 1.8

Syntéza 2,3-dimetyl-8-(2-etyl·4-fluór-6-metylbenzylamino)-imidazo[1_l2-a]pyridín-6karboxamid mezylátu ·· ·· ·· ·· 99 • · · · ···· ··· · · ·· · ·· • · · ··· * · · ··· ·· ·· ···· ·« · ch₃ η₂ν ch₃

NH

CH₃SO₃H ch₃.

ch₃

F

8-Amino-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid mezylát (0,7 g, 1,9 mmol), 2-etyl-4-fluór-6-metylbenzylchlorid (0,26 g, 1,9 mmol) a diizopropyletylamín (0,54 g, 4,2 mmol) sa pridali do dimetylformamidu (5 ml) a miešali sa pri teplote miestnosti 1 hodinu. Do reakčnej zmesi sa pridal dichlórmetán, organická vrstva sa oddelila a odparila za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a etanole a pridala sa kyselina metánsulfónová (0,2 g, 2 mmol). Produkt sa odfiltroval a rozpustil v zmesi dichlórmetánu a metanolu (2:1) a nadbytku uhličitanu draselného. Tuhé látky sa odfiltrovali a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéle s použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu (10:1) ako eluentu. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a pridala sa kyselina metánsulfónová (0,04 g, 0,4 mmol). Soľ sa odfiltrovala, čím sa získalo 0,2 g (23 %) titulnej zlúčeniny.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1,15 (c, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,4 (s, 3 H), 2,45 (s, 3 H), 2,6 (q, 2 H), 4,35 (d, 2 H), 6,15 (bs, 1 H), 6,95-7,05 (m, 2 H), 7,4 (s, 1 H), 7,8 (bs, 1 H), 8,3 (bs, 1 H), 8,45 (s, 1 H)

Príklad 1.9

Syntéza 2,3-dimetyl-8-(2-metylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamidu

8-Amino-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid mezylát (1,0 g, 2,7 mmol), a-chlór-o-xylén (0,38 g, 2,7 mmol) a diizopropyletylamín (0,76 g, 5,9 mmol) v dimetylformamide (7 ml) sa miešali pri 50 °C počas 7 hodín a pri teplote miestnosti 72 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a k zvyšku sa pridala zmes dichlórmetánu, vody a malého množstva diizopropyletylamínu. Tuhá látka, ktorá sa vytvorila, sa izolovala filtráciou a premyla etylacetátom, čím sa získalo 0,11 g (13 %) titulnej zlúčeniny.

’H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 2,3 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,4 (s, 3 H), 4,45 (d, 2 H), 6,3-6,4 (m, 2 H), 7,1-7,25 (m, 4 H), 7,3 (bs, 1 H), 7,85 (bs, 1 H), 8,05 (s, 1 H)

Príklad 1.10

Syntéza 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetyl-4-fluór-benzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6karboxamid mezylátu

F ······ ···· • · · ··· · · ···· ·· ·· ···· ··

8-Amino-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyriclín-6-karboxamid mezylát (5,0 g, 13,4 mmol), 2,6-dimetyl-4-fluórbenzylbromid (2,91 g, 13,4 mmol), diizopropyletylamín (3,8 g, 29,5 mmol) a katalytické množstvo jodidu draselného sa miešalo v dimetylformamide (20 ml) pri teplote miestnosti cez noc. Do reakčnej zmesi sa pridala voda (70 ml) a dichlórmetán (2 x 50 ml), organická vrstva sa oddelila, vysušila a odparila za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéle s použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu (9:1) ako eluentu. Produkt sa rozpustil v izopropanole a pridala sa kyselina metánsulfónová (0,3 g). Soľ, ktorá sa vytvorila, sa izolovala filtráciou a premyla izopropanolom a dietyléterom, čím sa získalo 1,4 g (24 %) titulnej zlúčeniny.

¹ H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 2,25 (s, 3 H), 2,35 (s, 6 H), 2,4 (s, 3 H), 2,5 (s, 3 H), 4,4 (d, 2 H), 6,1 (bs, 1 H), 7,0 (d, 2 H), 7,35 (s, 1 H), 7,8 (bs, 1 H), 8,3 (bs,

H), 8,45 (s, 1 H)

Príklad 1.11

Syntéza 2,3-dimetyl-8-(2-metyl-6-izopropylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6karboxamid mezylátu

8-Amino-2,3-dimetyIimidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid mezylát (3,0 g, 8,0 mmol), 2-metyl-6-izopropylbenzylchlorid (1,47 g, 8,0 mmol), diizopropyletylamín (2,4 g, 18,6 mmol) a katalytické množstvo jodidu draselného v dimetylformamide (15 ml). Titulná zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 1.10 (výťažok: 1,3 g, 36 %) 'H-NMR (300 MHz, DMS0-d₆): δ 1,2 (d, 6 H), 2,25 (s, 3 H), 2,4 (s, 3 H), 2,45 (s, 3 H), 2,5 (s, 3 H), 3,2 (m, 1 H), 4,45 (d, 2 H), 6,15 (bs, 1 H), 7,15-7,3 (m, 3 H),

7,4 (s, 1 H), 7,85 (bs, 1 H), 8,35 (bs, 1 H), 8,45 (s, 1 H)

• · · ·· ·· • · · • · • · • · ···· ·· ·· ·· • · · • · • · · • · · ·· ···· ··

Príklad 1.12

Syntéza 2,3-dimetyl-8-(2,6-dietylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamidu

8-Amino-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid mezylát (4,0 g, 10,7 mmol), 2,6-dietylbenzylchlorid (1,8 g, 9,9 mmol), diizopropyletylamín (3,0 g, 23,3 mmol) sa miešali v dimetylformamide (20 ml) pri 50 °C cez noc pri 70 °C počas 3 hodín. Pridala sa voda (60 ml) a dichlórmetán a organická vrstva sa oddelila, vysušila a odparila za zníženého tlaku. K zvyšku sa pridal dietyléter a produkt sa odfiltroval, čím sa získalo 1,7 g (45 %) titulnej zlúčeniny.

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 1,2 (t, 6 H), 2,35 (s, 3 H), 2,4 (s, 3 H), 2,7 (q, 4 H), 4,4 (d, 2 H), 4,95 (bs, 1 H), 6,15 (bs, 2 H), 6,5 (s, 1 H), 7,05-7,25 (m, 3 H), 7,95 (s, 1 H)

Príklad 1.13

Syntéza 2,3-dimetyl-8-(2-etylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamidu

·· • · · · • · · • · · • · · ···· ·· ·· ·· • · · · • · · • · · • · ·· ···· ·· • · · • · • · ·· ·

8-Amino-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid mezylát (4,0 g, 10,7 mmol), 2-etylbenzylchlorid (1,65 g, 10,7 mmol), diizopropyletylamín (3,0 g, 23,3 mmol) v dimetylformamide (20 ml). Titulná zlúčenina sa pripravila podľa príkladu

1.12 (výťažok: 1,15 g, 26 %).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 1,2 (t, 3 H), 2,3 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,75 (q, 2 H), 4,5 (d, 2 H), 6,3 (t, 1 H), 6,4 (s, 1 H), 7,05-7,25 (m, 4 H), 7,3 (bs, 1 H), 7,85 (bs, 1 H), 8,05 (s, 1 H)

Príklad 1.14

Syntéza 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-hydroxyetylimidazo[1,2-a]-

Kyselina 2_I3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6karboxylová (0,3 g, 0,88 mmol) a o-benzotriazol-l-yl-A/./V./V'./V-tetrametylurónium tetrafluórborát (TBTU) (0,29 g, 0,90 mmol) sa pridali do dichlórmetánu (15 ml) a zmes sa miešala 5 minút. Pridal sa etanolamín (0,11 g, 1,8 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote prostredia 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéle s použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu (9:1) ako eluentu. Kryštalizáciou z dietyléteru sa získalo 0,2 g (59 %) požadovaného produktu.

’H-NMR (500 MHz, CDCI₃): δ 1,2 (t, 3 H), 2,3 (s, 6 H), 2,35 (s, 3 H), 2,7 (q, 2 H), 3,55-3,6 (m, 2 H), 3,8-3,83 (m, 2 H), 4,35 (d, 2 H), 4,9 (t, 1 H), 6,4 (s, 1 H), 6,85 (t, 1 H), 7,05-7,2 (m, 3 H), 7,75 (s, 1 H) • · • · · ·· • · · · • · · • · · · • · · ···· ·· ·· ·· • · · · • · · • · · • · · ·· ···· ··

Príklad 1.15

Syntéza N-(2,3-dihydroxypropyl)-2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-[1,2a]pyridín-6-karboxamidu

Kyselina 2,3-dimetyl-8-(3-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6karboxylová (0,3 g, 0,88 mmol), o-benzotriazol-1-yl-A/,/V,/V',/\/-tetrametylurónium tetrafluórborát (TBTU) (0,29 g, 0,90 mmol) a 3-amino-1,2-propándiol (0,16 g, 1,81 mmol) v dimetylformamide (10 ml).

Titulná zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 1.14 (výťažok: 0,2 g, 54 %).

¹H-NMR (500 MHz, CDCI₃): δ 1,2 (t, 3 H), 1,82-1,85 (m, 1 H), 2,32 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 2,7 (q, 2 H), 3,5-3,65 (m, 4 H), 3,72-3,77 (m, 1 H), 3,853,91 (m, 1 H), 4,34 (d, 2 H), 5,04 (t, 1 H), 6,4 (d, 1 H), 6,89 (t, 1 H), 7,04-7,12 (m, 2 H), 7,18 (t, 1 H), 7,78 (d, 1 H)

Príklad 1.16

Syntéza 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-(2-metoxyetyl)imidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamidu

··

Kyselina 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6karboxylová (0,15 g, 0,44 mmol), o-benzotriazol-1-yl-/V,/\/,/\/',/\/-tetrametylurónium tetrafluórborát (TBTU) (0,14 g, 0,44 mmol) a 2-metoxyetylamín (0,11 g, 1,4 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Titulná zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 1.14. Kryštalizácia zo zmesi hexánu a etylacetátu. (Výťažok: 0,09 g, 53 %).

’H-NMR (400 MHz, CDCb): δ 1,22 (t, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 2,71 (q, 2 H), 3,42 (s, 3 H), 3,6-3,72 (m, 4 H), 4,38 (d, 2 H), 4,91 (t, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 6,58 (t, 1 H), 7,04-7,2 (m, 3 H), 7,88 (s, 1 H)

Príklad 1.17

Syntéza 2-metyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamidu

8-Amino-2-metylimidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid (3,8 g, 20 mmol), 2-etyl6-metylbenzylchlorid (2,8 g, 17 mmol), uhličitan draselný (5,5 g, 40 mmol) a jodid sodný (0,1 g, 0,6 mmol) sa pridali do dimetyiformamidu (75 ml) a zmes sa miešala pri 50 °C 4 hodiny a pri teplote miestnosti 48 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez silikagél a gél sa premyl dichlórmetánom. Rozpúšťadlá sa odparili za zníženého tlaku a zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéle s použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu (9:1) ako eluentu. Kryštalizáciou zo zmesi dichlórmetánu a hexánu sa získalo 0,13 g (2 %) titulnej zlúčeniny.

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 1,15 (t, 3 H), 2,31 (s, 6 H), 2,64 (q, 2 H), 4,32 (d, 2 H), 4,89 (bs, 1 H), 6,36 (s, 1 H), 7,0-7,15 (m, 3 H), 7,23 (s, 3 H), 8,03 (s, 1 H) • · • · · · • · · ·· ·· • · · · • · · ·· • · · ···· ·· • · · ·· ···· • · ·· ·

Príklad 1.18

Syntéza 2,3-dimetyl-8-(2-bróm-6-metylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6karboxamidu

8-Amino-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid mezylát (1,0 g, 5,0 mmol), 2-bróm-6-metylbenzylchlorid (45 %) (3,0 g, 3,0 mmol) a diizopropyletylamín (2,2 g, 17 mmol) sa pridali do dimetylformamidu (50 ml) a miešali sa pri 50 °C 48 hodín. Do reakčnej zmesi sa pridal dichlórmetán, organická vrstva sa oddelila, premyla nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušila (Na₂SO₄) a odparila za zníženého tlaku. Vyčistením zvyšku dvakrát stĺpcovou chromatografiou na silikagéle s použitím dichlórmetánu a metanolu (10:1) a etylacetátu ako eluentu sa získalo 0,18 g (1 %) požadovaného produktu.

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 2,28 (s, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 4,48 (d, 2 H), 3,0 (bs, 1 H), 6,05 (bs, 2 H), 6,41 (d, 1 H), 6,95-7,1 (m, 2 H), 7,37 (d, 1 H), 7,87 (d, 1 H)

Príklad 1.19

Syntéza 2,3-dimetyl-8-(2-(2-hydroxyetyl)-6-metylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamidu ···· ···· ··· ··· ·· · · · ··· · · · ·· ···· ·· ·· ···· ·· ·

2,3-dimetyl-8-(2-(2-(benzyloxy)etyl)-6-metylbenzylamino)-imidazo[1,2-ajpyridín-6-karboxamid (0,13 g, 0,29 mmol), cyklohexén (1 ml), katalyzátor Pd(OH)₂ (25 mg) sa pridali do etanolu (5 ml) á zmes sa refluxovala cez noc. Pridalo sa ďalšie množstvo cyklohexánu (1 ml) a katalyzátora Pd(OH)₂ (25 mg) a zmes sa refluxovala 4 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéle s použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu (9:1) ako eluentu. Pridaním chloroformu k zvyšku a prefiltrovaním sa získalo 0,1 g (99 %) titulnej zlúčeniny.

¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 2 29 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H), 2,94 (t, 2 H), 3,74 (t, 2 H), 4,47 (s, 2 H), 6,83 (d, 1 H), 711-7,20 (m, 3 H), 8,12 (d, 1 H)

Príklad 1.20

Syntéza 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N,N-bis(2-hydroxyetyl)-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamidu

Kyselina 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6karboxylová (0,3 g, 0,88 mmol), o-benzotriazol-l-yl-A/.A/.A/'./V'-tetrannetylurónium ···· ···· ··· ··· · · · · · ··· ··· · · ···· ·· ·· ···· ·· · tetrafluórborát (TBTU) (0,3 g, 0,94 mmol) a dietanolamín (0,2 g, 1,9 mmol) v dichlórmetáne (10 ml).

Titulná zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 1.14 (výťažok: 0,19 g, 50 %).

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 1,2 (t, 3 H), 2,3 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,4 (s, 3 H), 2,7 (q, 2 H), 3,65 (bs, 4 H), 3,9 (bs, 4 H), 4,35 (d, 2 H), 4,95 (bs, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 7,0-7,2 (m, 3 H), 7,7 (s, 1 H)

Príklad 1.21

Syntéza 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-(2-hydroxyetyl)-N,2,3-trimetylimidazo[1,2a]pyridín-6-karboxamidu

Kyselina 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6karboxylová (0,3 g, 0,88 mmol), o-benzotriazol-1-yl-W,/V,/\/',/\/-tetrametylurónium tetrafluórborát (TBTU) (0,3 g, 0,94 mmol) a 2-(metylamino)etanol (0,2 g, 2,66 mmol) v dichlórmetáne (10 ml).

Titulná zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 1.14 (výťažok: 0,25 g, 71 %).

¹H-NMR (600 MHz, CDCI₃): δ 1,2 (t, 3 H), 2,25 (s, 6 H), 2,35 (s, 3 H), 2,7 (q, 2 H), 3,15 (s, 3), 3,65 (bs, 2 H), 3,9 (bs, 2 H), 4,35 (d, 2 H), 5,0 (bs, 1 H), 6,25 (bs, 1 H), 7,0-7,25 (m„ 3 H), 7,45 (bs, 1 H)

Príklad 1.22

Syntéza 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzyloxy)-imidazo[1,2-a]pyridín-6karboxamidu ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· ··· · · · · · ··· · · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ·

6-amino-5-(2-etyl-6-metylbenzyloxy)nikotínamid (0,14 g, 0,49 mmol), 3bróm-2-butanón (0,075 g, 0,49 mmol) a hydrogénuhličitan sodný (0,1 g, 1,2 mmol) sa pridal do acetónitrilu (3 ml) a refluxoval sa 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéle s použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu (9:1) ako eluentu. Kryštalizáciou z acetónitrilu sa získalo 0,058 g (35 %) titulnej zlúčeniny.

¹H-NMR (300 MHz, DMS0-d₆): δ 1,14 (t, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H),

2,40 (s, 3 H), 2,69 (q, 2 H), 5,25 (s, 2 H), 7,1-7,3 (m, 4 H), 7,51 (bs, 1 H), 8,08 (bs, 1 H), 8,42 (s, 1 H)

2. Príprava intermediátov

Príklad 2.1

Syntéza metyl 6-amino-5-nitronikotinátu

6-Chlór-5-nitronikotinoylchlorid (22,0 g, 0,1 mol) sa ochladil na +5 °C. V priebehu 30 minút sa po kvapkách pridal metanol a reakčná zmes sa miešala 60 minút. Teplota sa nenechala vystúpiť nad +10 °C. Do reakčnej zmesi sa po kvapkách pridal hydroxid amónny (25 %, 400 ml) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 20 hodín. Produkt sa odfiltroval, premyl vodou a vysušil, čím sa získalo 9,0 g (45,9 %) titulnej zlúčeniny.

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): 8 3,95 (s, 3 H), 6,3 (bs, 1 H), 8,0 (bs, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 9,05 (s, 1 H) ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· · · ··· · · · ·· ··· · · · · ·

..............

Príklad 2.2

Syntéza metyl 5,6-diaminonikotinátu

Metyl 6-amino-5-nitronikotinát (9,0 g, 46 mmol) a malé množstvo katalyzátora Pd/C sa pridali do metanolu (200 ml) a zmes sa hydrogenovala pri teplote miestnosti a atmosférickom tlaku, kým neustalo pohlcovanie vodíka. Po filtrácii cez celit sa metanol odparil za zníženého tlaku, čím sa získala titulná zlúčenina v množstve 7,0 g (92 %).

’H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 3,3 (s, 2 H), 3,9 (s, 3 H), 4,75 (s, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H)

Príklad 2.3

Syntéza metyl 8-amino-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxylátu

Metyl 5,6-diaminonikotinát (0,9 g, 5,4 mmol) a 3-bróm-2-butanón (0,9 g, 6,0 mmol) sa pridali do acetonitrilu (30 ml) a refluxovali sa 24 hodín. Po ochladení sa časť produktu odfiltrovala vo forme hydrobromidu. 20 ml filtrátu sa odparilo za zníženého tlaku a pridal sa dietyléter. Odfiltrovala sa ďalšia časť produktu vo forme hydrobromidu. Soľ sa rozpustila v dichlórmetáne a premyla sa roztokom hydrogenuhličitanu. Organická vrstva sa oddelila, vysušila nad Na₂SO₄ a odparila za zníženého tlaku, čím sa získalo 0,7 g (59 %) požadovanej zlúčeniny.

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 2,4 (s, 6 H), 3,9 (s, 3 H), 4,5 (s, 2 H), 6,85 (s, 1 H), 8,1 (s, 1 H)

Príklad 2.4

Syntéza metyl-2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6karboxylátu

Metyl 8-amino-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxylát (0,7 g, 3,2 mmol), 2-etyl-6-metylbenzylchlorid (0,54 g, 3,2 mmol), uhličitan draselný (0,9 g, 6,4 mmol) a katalytické množstvo jodidu draselného sa pridalo do acetonitrilu (20 ml) a refluxovalo sa 6 hodín. Po filtrácii sa acetonitril odparil za zníženého tlaku, čím sa získal olej. Olejovitý zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne a premyl sa vodou. Organická vrstva sa oddelila, vysušila nad Na₂SO₄ a odparila za zníženého tlaku, ·· ·· • · · • · · ·· ···· ·· • · · ·· ···· ·· · čím sa získala tuhá látka. Vyčistením stĺpcovou chromatografiou na silikagéle s použitím dichlórmetánu a etylacetátu (10:1) ako eluentu sa získalo 0,42 g (38 %) titulnej zlúčeniny.

¹H-NMR (500 MHz, CDCI₃): δ 1,15 (t, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,4 (s, 3 H), 2,43 (s, 3 H), 2,75 (q, 2 H), 4,0 (s, 3 H), 4,25 (d, 2 H), 4,9 (bs, 1 H), 6,8 (s, 1 H), 7,05-7,2 (m, 3 H), 8,1 (s, 1H)

Príklad 2.5

Syntéza kyseliny 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridín-6karboxylovej

Metyl 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridín-6karboxylát (0,4 g, 1,1 mmol) sa pridal do zmesi 1,4-dioxánu (6 ml) a 2 M NaOH (6 ml) a refluxoval sa 30 minút. Dioxán sa odparil za zníženého tlaku a vodný roztok sa okyslil pridaním 2 M HCI. Kyslá vodná vrstva sa upravila na bázické pH pridaním nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu a tuhá látka, ktorá vznikla, sa izolovala filtráciou, čím sa získalo 0,35 g (91 %) titulnej zlúčeniny.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1,15 (t, 3 H), 2,2 (s, 3 H), 2,35 (s, 6 H), 2,7 (q, 2 H), 4,35 (d, 2 H), 4,65 (t, 1 H), 6,8 (s, 1 H), 7,05-7,2 (m, 3 H), 7,95 (s, 1 H)

Príklad 2.6

Syntéza etyl 8-amino-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxylátu

Etyl 5,6-diaminonikotinát (1,4 g, 7,7 mmol) a 3-bróm-2-butanón (1,16 g, 7,2 mmol) sa pridali do 1,2-dimetoxyetánu (50 ml) a refluxovali sa 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne. Dichlórmetánový roztok sa premyl nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vysušil sa (Na₂SO₄). Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéle s použitím dichlórmetánu a metanolu (10:1) ako eluentu, čím sa získalo 0,3 g (17 %) titulnej zlúčeniny.

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 1,4 (t, 3 H), 2,4 (s, 6 H), 4,35 (q, 2 H), 4,6 (s, 2

H), 6,75 (s, 1 H), 8,2 (s, 1 H) ·· ·· • · · · • · · • · · ·· ···· ·· ·· • · · · • e I • · · ···· ·· • · · • · · · • · · • · · • · · ·· ···

Príklad 2.7

Syntéza etyl 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6karboxylátu

Etyl 8-amino-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxylát (0,7 g, 3,0 mmol), 2-etyl-6-metylbenzylchlorid (0,5 g, 3,0 mmol), uhličitan sodný (0,64 g, 6,0 mmol) a katalytické množstvo jodidu draselného sa pridalo do acetónu (50 ml) a refluxovalo sa 20 hodín. Po filtrácii sa acetón odparil za zníženého tlaku, čím sa získal olej. Olejovitý produkt sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéle s použitím dietyléteru a petroléteru (1:1) ako eluentu, čím sa získalo 0,12 g (9 %) titulnej zlúčeniny.

¹H-NMR (500 MHz, CDCI₃): δ 1,25 (t, 3 H), 1,5 (t, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H), 2,44 (s, 3 H), 2,75 (q, 2 H), 4,45-4,5 (m, 4 H), 4,9 (bs, 1 H), 6,8 (s, 1 H), 7,057,2 (m, 3 H), 8,1 (s, 1 H)

Príklad 2.8

Syntéza 6-amino-5-nitronikotínamidu

Roztok 6-chlór-5-nitronikotinoylchloridu (38 g, 0,2 mol) v tetrahydrofuráne (500 ml) sa miešal pri +5 “C a roztok sa prebublával amoniakom. Po 1 hodine sa reakčná zmes nechala ohriať na teplotu miestnosti a do roztoku sa zavádzal amoniak ďalšie 2,5 hodiny. Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 20 hodín. Tuhé látky sa odstránili filtráciou, dôkladne sa premyli vodou a vysušili za zníženého tlaku, čím sa získalo 18,5 g (51 %) titulnej zlúčeniny.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7,4 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,3 (s, 2 H), 8,8 (s, 2 H)

Príklad 2.9

Syntéza 5,6-diaminonikotínamidu

Suspenzia 6-amino-5-nitronikotínamidu (18 g, 99 mmol) a katalytické množstvo Pd/C sa pridali do metanolu (600 ml) a zmes sa hydrogenovala pri teplote miestnosti a atmosférickom tlaku, kým neustalo pohlcovanie vodíka. Po ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· ··· · · · · · • · · · · · ·· ···· ·· ·· ···· ·· · filtrácii cez celit sa metanol odparil za zníženého tlaku, čím sa získala titulná zlúčenina v množstve 14,5 g (96 %).

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 5,0 (bs, 2 H), 6,1 (bs, 2 H), 6,9 (bs, 1 H),

7,15 (s, 1 H), 7,55 (bs, 1 H), 7,9 (s, 1 H)

Príklad 2.10

Syntéza 8-amino-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamidu

5,6-Diaminonikotínamid (12,5 g, 82 mmol), 3-bróm-2-butanón (13,6 g, 90 mmol) a acetonitril (150 ml) sa refluxovali 20 hodín. Pridalo sa ďalšie množstvo 3bróm-2-butanónu (4,0 g, 26,5 mmol) a reakčná zmes sa refluxovala 5 hodín. Po ochladení sa tuhé látky oddelili filtráciou. Tieto tuhé látky sa pridali do dichlórmetánu (150 ml), metanolu (150 ml) a uhličitanu draselného (22 g, 160 mmol) a miešali sa 30 minút. Tuhé látky sa oddelili filtráciou a odparením rozpúšťadiel za zníženého tlaku sa získal olejovitý zvyšok. Vyčistením stĺpcovou chromatografiou na silikagéle elúciou dichlórmetánom a metanolom (5:1) sa získalo 3,3 g (20 %) titulnej zlúčeniny.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-d_G): δ 2,25 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 5,6 (s, 2 H),

6,65 (s, 1 H), 7,15 (bs, 1 H), 7,85 (bs, 1 H), 8,05 (s, 1 H)

Príklad 2.11

Syntéza etyl 8-amino-6-(aminokarbonyl)-2-metylimídazo[1,2-a]pyridín-3karboxylátu

5,6-Diaminonikotínamid (2,0 g, 13,4 mmol), etyl-2-chlóracetoacetát (2,38 g, 14,4 mmol) a etanol (40 ml) sa refluxovali 20 hodín. Zrazenina sa izolovala filtráciou a premyla sa etanolom a dietyléterom. Tuhé látky sa suspendovali vo vode, pH sa upravilo na bázické roztokom hydroxidu sodného a látky sa izolovali filtráciou. Premytím tuhej látky vodou a dietyléterom sa získalo 0,42 g (12%) požadovaného produktu.

'H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 1,4 (t, 3 H), 2,6 (s, 3 H), 4,35 (q, 2 H), 5,95 (bs, 2 H), 6,9 (s, 1 H), 7,35 (bs, 1 H), 8,0 (bs, 1 H), 9,0 (s, 1 H) ·· ·· ·· ·· · ··· ·· · · · ··· · · · · · ···· ·· ·· ···· ·· ···

Príklad 2.12

Syntéza etyl 6-(aminokarbonyl)-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-2-metylimidazo[1,2a]pyridín-3-karboxylátu

Etyl 8-amino-6-(aminokarbonyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridín-3-karboxylát (0,41 g 1,6 mmol), 2-etyl-6-metylbenzylchlorid, uhličitan sodný (0,7 g, 6,6 mmol), jodid sodný (0,15 g, 1,0 mmol) a acetón (20 ml) sa refluxovali 44 hodín. Pridal sa dichlórmetán a tuhé látky sa oddelili filtráciou. Filtrát sa odparil za zníženého tlaku a vyčistením zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéle s použitím dichlórmetánu a metanolu (100:4) ako eluentu sa získalo 0,35 g (56 %) titulnej zlúčeniny.

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 1,25 (t, 3 H), 1,45 (t, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 3,65 (s, 3 H), 2,7 (q, 2 H), 4,4-4,45 (m, 4 H), 5,0 (c, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,0-7,2 (m, 3 H),

9,2 (s, 1 H)

Príklad 2.13

Syntéza 8-amino-2-metylimidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid mezylátu

5,6-diaminonikotínamid (10 g, 66 mmol), chlóracetón (6,1 g, 66 mmol) a hydrogénuhličitan sodný (11,2 g, 132 mmol) sa pridali do dimetylformamidu (200 ml) a zmes sa miešala 72 hodín pri teplote miestnosti. Väčšina rozpúšťadla sa odparila za zníženého tlaku a pridala sa kyselina metánsulfónová (6 g, 63 mmol). Za zníženého tlaku sa odparila ďalšia časť rozpúšťadla a k zvyšku sa pridal etanol. Po zahriatí zmesi na 60 °C produkt vykryštalizoval vo forme soli a odfiltroval sa, čím sa získalo 6 g (32 %) titulnej zlúčeniny.

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 2,3 (s, 6 H), 7,25 (s, 1 H), 7,4 (s, 1 H), 7,6 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,9 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,6 (s, 1 H)

Príklad 2.14

Syntéza 1 -bróm-2-izopropyl-6-metylbenzénu

2-lzopropyl-6-metylanilín (14,9 g, 0,1 mol) sa rozpustil v koncentrovanej kyseline bromovodíkovej (40 ml) a zmes sa ochladila na 5 °C. Dusitan sodný (7,0 g, 0,1 mol) vo vode (15 ml) sa pridával tak, aby teplota bola pod 10 °C. Do reakčnej zmesi sa pridal roztok bromidu medného v koncentrovanej kyseline

• · • · ·	• ·	··	• •	·· • · •	• •	• · • •	• ·
• •	• •
•	•
•	•	•	•		•	•	•	•
····		··		··		····		··	··

bromovodíkovej (10 ml) a teplota sa nechala vystúpiť na teplotu miestnosti. Zmes sa 1 hodinu miešala pri teplote miestnosti a 30 minút pri 40 °C. Pridal sa hexán a organická vrstva sa oddelila a odparila za zníženého tlaku. Vyčistením stĺpcovou chromatografiou na silikagéle s použitím hexánu ako eluentu sa získalo 6,9 g (32 %) titulnej zlúčeniny vo forme oleja.

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 1,23 (d, 6 H), 2,43 (s, 3 H), 3,4-3,53 (m, 1 H), 7,05-7,2 (m, 3 H)

Príklad 2.15

Syntéza 2-izopropyl-6-metylbenzaldehydu

Do roztoku 1-bróm-2-izopropyl-6-metylbenzénu (6,9 g, 32,4 mmol) v dietyléterí (50 ml) sa pridali horčíkové stružliny (0,9 g, 37 mmol) a zmes sa refluxovala pod dusíkovou atmosférou, kým nezačala reakcia, a potom sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. V priebehu 10 minút sa po kvapkách pridal dimetylformamid (4 ml) a reakčná zmes sa miešala 30 minút. Pridal sa nasýtený roztok chloridu amónneho (30 ml) a zmes sa miešala 1 hodinu. Organická vrstva sa oddelila, prefiltrovala a odparila za zníženého tlaku. Vyčistením stĺpcovou chromatografiou na silikagéle s použitím hexánu a dichlórmetánu (3:2) ako eluentu sa získalo 1,73 g (33 %) titulnej zlúčeniny.

¹H-NMR (500 MHz, CDCh): δ 1,25 (d, 6 H), 2,55 (s, 3 H), 3,7-3,8 (m, 1 H), 7,1-7,4 (m, 3 H), 10,65 (s, 1 H)

Príklad 2.16

Syntéza 2-izopropyl-6-metylbenzylalkoholu

Do roztoku 2-izopropyl-6-metylbenzaldehydu (1,75 g, 10,8 mmol) v metanole (15 ml) sa pridal bórhydrid sodný (0,35 g, 9,5 mmol) a zmes sa miešala 1 hodinu pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a k zvyšku sa pridal hexán a voda. Organická vrstva sa oddelila a odparila za zníženého tlaku, čím sa získalo 1,73 g (98 %) titulnej zlúčeniny vo forme oleja.

¹H-NMR (500 MHz, CDCh): δ 1,25 (d, 6 H), 2,45 (s, 3 H), 3,3-3,4 (m, 1 H),

4,8 (s, 2 H), 7,05-7,2 (m, 3 H)

BB ·· ·· ·· ·· ···· · · · · B B ·

BBB BB B BB

B B B B B B B B · ···· BB BB BBBB BB BBB

Príklad 2.17

Syntéza 2-izopropyl-6-metylbenzylchloridu

Do roztoku 2-izopropyl-6-metylbenzylalkoholu (1,7 g, 10,4 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa pridal tionylchlorid (1,7 g, 14 mmol) a reakčná zmes sa miešala 1 hodinu pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a zvyšok sa prefiltroval cez silikagél s použitím dichlórmetánu ako eluentu. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku, čím sa získalo 1,83 g (96 %) titulnej zlúčeniny vo forme oleja.

’H-NMR (500 MHz, CDCI₃): δ 1,25 (d, 6 H), 2,45 (s, 3 H), 325-3,35 (m, 1 H),

4,75 (s, 2 H), 7,05-7,25 (m, 3 H)

Príklad 2.18

Syntéza 2-bróm-6-metylbenzylbromidu

Zmes 3-bróm-o-xylénu (15 g, 81 mmol), N-brómsukcínimidu (15,1 g, 85,1 mmol), dibenzoylperoxidu (0,65 g) a tetrachlórmetánu (150 ml) sa refluxovala 5 hodín. Po filtrácii sa filtrát premyl roztokom hydrogénsiričitanu sodného a vodou. Organická vrstva sa vysušila nad síranom sodným a odparila sa vo vákuu. Chromatografiou (SiO₂) (petroléter a etyl acetát 100:4) sa získala 16,8 g frakcia zmesi obsahujúcej 45 % titulnej zlúčeniny. Táto zmes sa použila bez ďalšieho čistenia.

’H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 2,5 (s, 3 H), 4,65 (s, 2 H), 7,05-7,45 (m, 3 H)

Príklad 2.19

Syntéza 2-(2-bróm-3-metylfenyl)acetonitrilu

2-bróm-1-(brómmetyl)-3-metylbenzén (15 g, 0,057 mmol) a kyanid draselný (9,6 g, 0,148 mol) sa pridali do dimetylformamidu (73 ml) a miešali sa pri 90 °C cez noc. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi vodu (150 ml) a dichlórmetán. Vodná vrstva sa extrahovala dvakrát dichlórmetánom, organické extrakty sa oddelili, premyli dvakrát vodou a odparili za zníženého tlaku. Vyčistením zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéle s použitím heptánu a dichlórmetánu (3:7) ako eluentu sa získalo 8,0 g (67 %) titulnej zlúčeniny.

···· ···· ···· ··· ·· · · · · ······ ···· · • · · 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 9999 99 999 ’H-NMR (500 MHz, CDCb): δ 2,44 (s, 3 H), 3,86 (s, 2 H), 7,22-7,37 (m, 3 H)

Príklad 2.20

Syntéza kyseliny 2-(2-bróm-3-metylfenyl)octovej

2-(2-bróm-3-metylfenyl)acetonitril (8,0 g, 0,038 mol) sa pridal do zmesi vody (60 ml) a kyseliny sírovej (50 ml) a zmes sa refluxovala cez noc. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridala voda (200 ml) a zmes sa extrahovala dvakrát dichlórmetánom. Dichlórmetánové extrakty sa spojili, premyli dvakrát vodou, vysušili a odparili za zníženého tlaku, čím sa získalo 7,9 g (90,8 %) titulnej zlúčeniny.

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 2,42 (s, 3 H), 3,86 (s, 2 H), 7,09-7,18 (m, 3 H)

Príklad 2.21

Syntéza etyl 2-(2-bróm-3-metylfenyl)acetátu

Kyselina 2-(2-bróm-3-metylfenyl)octová (7,9 g, 0,034 mol) a kyselina sírová (0,1 ml) sa pridali do etanolu (25 ml) a zmes sa refluxovala cez noc. Rozpúšťadlo sa odparilo a do zvyšku sa pridal nasýtený roztok uhličitanu sodného. Vodný roztok sa extrahoval dvakrát dietyléterom, organické extrakty sa spojili, premyli dvakrát vodou, vysušili a odparili za zníženého tlaku, čím sa získal požadovaný produkt vo forme oleja. (8,5 g, 97,7 %).

’H-NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 1,24 (t, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 4,16 (q, 2 H), 7,06-7,14 (m, 3 H)

Príklad 2.22

Syntéza 2-(2-bróm-3-metylfenyl)-1 -etanolu

LiAIH₄ (3,1 g, 0,083 mol) sa suspendoval v suchom tetrahydrofuráne (100 ml) vargónovej atmosfére. Pridal sa etyl 2-(2-bróm-3-metylfenyl)acetát (8,5 g,

0,033 mol) rozpustený v suchom tetrahydrofuráne (50 ml) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 4 hodiny. Zmes sa ochladila na ľade a po kvapkách sa pridalo 3,1 ml vody, po čom nasledovalo 3,1 ml 15 % hydroxidu sodného a potom 9,3 ml vody. Po 15 hodinách sa tuhé látky oddelili filtráciou a dôkladne premyli tetrahydrofuránom. Filtrát sa odparil za zníženého tlaku. Vyčistením zvyšku ···· ···· ··· ··· · · · · · ··· · · · ··· ···· ·· ·· ···· ·· ··· filtráciou cez silikagél s použitím dichlórmetánu a metanolu (9:1) ako eluentu sa získalo 7,0 g (98,6 %) titulnej zlúčeniny vo forme oleja.

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 2,39 (s, 3 H), 3,00 (t, 2 H), 3,81 (t, 2 H), 7,047,10 (m, 3 H)

Príklad 2.23

Syntéza benzyl 2-bróm-3-metylfenetyléteru

Hydrid sodný (50% v oleji) (1,7 g, 0,036 mol) sa suspendoval v suchom tetrahydrofuráne (75 ml) pod argónovou atmosférou a po kvapkách sa v priebehu 30 minút pri teplote miestnosti pridal 2-(2-bróm-3-metylfenyl)-1-etanol (7,0 g, 0,033 mol) rozpustený v tetrahydrofuráne (25 ml). Pridal sa benzylbromid (6,2 g, 0,036 mol) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc. Opatrne sa pridala voda (1,0 ml) a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelil medzi vodu a dietyléter a vodná vrstva sa extrahovala dvakrát dietyléterom. Éterické extrakty sa spojili, premyli dvakrát vodou a odparili za zníženého tlaku. Vyčistením zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéle s použitím heptánu a dichlórmetánu (7:3) ako eluentu sa získalo 7,5 g (74,3 %) titulnej zlúčeniny.

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 2,38 (s, 3 H), 3,10 (t, 2 H), 3,69 (t, 2 H), 4,51 (s, 2 H), 7,04-7,08 (m, 3 H), 7,2 1-7,30 (m, 5 H)

Príklad 2.24

Syntéza 2-[2-(benzyloxy)etyl]-6-metylbenzaldehydu

Do roztoku benzyl 2-bróm-3-metylfenetyléteru (3,2 g, 0,0105 mol) v suchom tetrahydrofuráne pod dusíkovou atmosférou pri -65 °C sa pridalo ŕerc-butyllítium (1,7 M vpentáne) (10,5 ml, 0,018 mol) a zmes sa miešala pri -20 °C počas 30 minút. Dimetylformamid (1,5 g, 0,021 mol) sa pridal po kvapkách pri -65 °C a zmes sa miešala pri -20 °C počas 30 minút a pri teplote miestnosti 1 hodinu. Do roztoku sa opatrne pridala voda a 2M HCI do kyslej reakcie a zmes sa miešala 30 minút.

Do zmesi sa pridal dietyléter (50 ml), organická vrstva sa oddelila, premyla nasýteným uhličitanom sodným a vodou. Organická vrstva sa oddelila, vysušila a odparila za zníženého tlaku. Vyčistením zvyšku stĺpccvou chromatografiou na ···· · · · · ··· t · t · · · ·· • · · ··· · · · ···· ·· ·· ···· ·· ··· silikagéle s použitím heptánu a dichlórmetánu (2:8) ako eluentu sa získalo 1,0 g (38,5 %) titulnej zlúčeniny.

¹H-NMR (300 MHz, CDCfe): δ 2,55 (s, 3 H), 3,23 (t, 2 H), 3,66 (t, 2 H), 4,46 (s, 2 H), 7,05-7,31 (m, 8 H), 10,54 (s, 1 H)

Príklad 2.25

Syntéza 8-((2-[2-(benzyloxy)etyl]-6-metylbenzyl)amino)-2,3-dimetylimidazo[1,2ajpyridín-6-karboxamidu

Do roztoku 8-amino-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid mezyiátu 1,4 g (0,0038 mol) v metanole (20 ml) pod dusíkovou atmosférou sa pridal chlorid zinočnatý (1,0 g, 0,0039 mol) rozpustený v metanole (10 ml) a zmes sa miešala 30 minút. Do zmesi sa pridal 2-[2-(benzyloxy)etyl]-6-metylbenzaldehyd (1,0 g, 0,0039 mol) a kyanobórhydrid sodný (0,48 g, 0,0076 mol) a zmes sa refluxovala cez noc. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti, pridal sa trietylamín (4 ml), zmes sa miešala 30 minút a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéle s použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu (9:1) ako eluentu. Zvyšok sa rozpustil v dietyléteri, pridal sa dietyléter s HCI a vyzrážaný produkt vo forme HCI soli sa odfiltroval. Soľ sa rozpustila v dichlórmetáne a premyla sa nasýteným roztokom uhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelila, premyla sa vodou, vysušila a odparila za zníženého tlaku, čím sa získalo 0,13 g (7,7 %) titulnej zlúčeniny.

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 2,31 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 2,98 (t, 2 H), 3,66 (c, 2 H), 4,37 (d, 2 H), 4,46 (s, 2 H), 5,02 (bs, 1 H), 6,29 (bs, 2 H),

6,47 (s, 1 H), 7,03-7,26 (m, 8 H), 7,91 (s, 1 H)

Príklad 2.26

Syntéza 2-etyl-6-metylbenzyl 5-(2-etyl-6-metylbenzyloxy)-6-nitronikotinátu

Kyselina 6-hydroxy-6-nitronikotínová (1 g, 3 mmol), 2-etyl-6-metylbenzylchlorid (1,85 g, 11 mmol), N,N-diizopropylamín (1,75 g, 14 mmol) a tetrabutylamóniumjodid (0,1 g) sa pridali do acetónitrilu (10 ml) a refluxovali sa 3 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku, zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne a premyl vodou. Organická vrstva sa oddelila, vysušila a odparila za zníženého tlaku.

···· ···· ··· ··· · · · · ·

Vyčistením zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéle s použitím n-hexánu a dichlórmetánu (1:1) ako eluentu sa získalo 0,7 g (29 %) titulnej zlúčeniny.

’H-NMR (300 MHz, CDCh): δ 1,2 (t, 3 H), 1,25 (t, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 2,45 (s, 3 H), 2,7 (q, 2 H), 2,8 (q, 2 H), 5,25 (s, 2 H), 5,33 (s, 2 H), 7,03-7,3 (m, 6 H), 8,2 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H)

Príklad 2.27

Syntéza 6-amino-5-(2-etyl-6-metylbenzyloxy)nikotínamidu

2-etyl-6-metylbenzyl 3-(2-etyl-6-metylbenzyloxy)-6-nitronikotinát (0,7 g, 2 mmol) sa pridal do roztoku amoniaku v metanole (5-10 %) (40 ml) a zmes sa miešala pri 35 °C počas 96 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Vyčistením zvyšku dvakrát stĺpcovou chromatografiou na silikagéle s použitím etylacetátu a dichlórmetánu (1:1) a metanolu a dichlórmetánu (1:9) ako eluentu sa získalo 0,14 g (31 %) titulnej zlúčeniny.

¹H-NMR (500 MHz, CDCI₃): δ 1,21 (t, 3 H), 1,87 (s, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 2,72 (q, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 5,99 (bs, 2 H), 7,1-7,3 (m, 3 H), 7,67 (d, 1 H), 8,09 (d, 1 H)

Biologické testy

1. In vitro experimenty

Inhibícia vylučovania kyseliny v izolovaných králičích žalúdkových žľazách

Inhibičný účinok na vylučovanie kyseliny in vitro v izolovaných králičích žalúdkových žľazách sa meral podľa popisu Berglindh et al. (1976) Acta Physiol. Scand. 97, 401-414.

Určenie aktivity H⁺,K*-ATPázy

Membránové vezikulá (2,5 až 5 pg) sa inkubovali 15 min pri +37 °C v 18 mM tlmivého roztoku Pipes/Tris s pH 7,4 obsahujúcom 2 mM MgCI₂,10 mM KCI a 2 mM ATP. Aktivita ATPázy sa stanovila ako uvoľňovanie anorganického fosfátu z ATP, ako to opísal LeBel et al. (1978) Anál. Biochem. 85, 86-89.

···· ···· · · · ··· · · · ·· ··· ··· · · ···· ·· ·· ···· ·· ···

2. In vivo experimenty inhibičný účinok na vylučovanie kyseliny u samíc potkanov

Použili sa samice potkanov Sprague-Dawley. Vybavili sa kanylovanými fistulami do žalúdka (lúmen) a hornej časti duodena na odber žalúdkových výlučkov a podávanie testovaných látok. Pred začiatkom testovania sa nechalo obdobie 14 dní na zotavenie po zákroku.

Pred testami sekrécie sa zvieratám nedáva strava počas 20 hodín, ale voda sa podáva. Žalúdok sa opakovane premyje cez žalúdočnú kanylu vodovodnou vodou (+37 °C) a subkutánne sa podá 6 ml Ringerovej glukózy. Sekrécia kyseliny sa stimuluje infúziou počas 2,5 - 4 h (1,2 ml/h, subkutánne) pentagastrínu a karbacholu (20 a 110 nmol/kg.h), kedy sa žalúdočné výlučky odoberajú v 30minútových intervaloch. Testované látky alebo vehikulum sa podáva buď 60 min po začiatku stimulácie (intravenózne a intraduodenálne podávanie, 1 ml/kg), alebo 2 h pred začiatkom stimulácie (orálne podávanie, 5 ml/kg, žalúdková kanyla zatvorená). Časový interval medzi podaním a stimuláciou možno zvýšiť, aby sa preštudovalo trvanie pôsobenia. Vzorky žalúdočných štiav sa titrujú na pH 7,0 pomocou NaOH, 0,1 M a výstup kyseliny sa vypočíta ako súčin objemu titračného činidla a koncentrácie.

Ďalšie výpočty sú založené na skupinových stredných odozvách od 4 - 6 potkanov. V prípade podávania počas stimulácie je výstup kyseliny počas období po podaní testovanej látky alebo vehikula vyjadrený ako zlomkové odozvy, pričom výstup kyseliny za tridsaťminútové obdobie pred podaním je 1,0. Percentuálna inhibícia sa vypočíta zo zlomkových odoziev vyvolaných testovanou zlúčeninou a vehikulom. V prípade podania pred stimuláciou sa percentuálna inhibícia vypočíta priamo z výstupu kyseliny zaznamenaného po testovanej zlúčenine a vehikule.

Biologická dostupnosť u potkana

Použili sa dospelé potkany Sprague-Dawley. Jeden až tri dni pred experimentmi sa všetky potkany pripravia kanyláciou ľavej karotídy pod anestéziou. Potkany použité na intravenózne experimenty sa tiež kanylujú do krčnej žily (Popovic (1960) J. Appl. Physiol. 15, 727-728). Kanyly sa exteriorizujú na šiji.

·· ·· ·· ·· ···· ···· ··· • · · t · · · · .í..*.. ’.· .i.....

Vzorky krvi (0,1 - 0,4 g) sa odoberajú opakovane z karotídy v intervaloch do 5,5 hodín po danej dávke. Vzorky sa zmrazia až do analýzy testovanej zlúčeniny.

Biologická dostupnosť sa hodnotí výpočtom kvocientu medzi plochou pod krivkou (AUC - area under curve) koncentrácie v krvi alebo plazme po (i) intraduodenálnom (i.d.) alebo orálnom (p.o.) podaní a (ii) intravenóznom (i.v.) podaní z potkana alebo psa.

Plocha pod krivkou krvnej koncentrácie oproti času, AUC, sa určí pomocou logaritmicko-lineárneho lichobežníkového pravidla a extrapoluje sa na nekonečno vydelením poslednej určenej krvnej koncentrácie konštantou rýchlosti eliminácie v koncovej fáze. Systémová biologická dostupnosť (F%) po intraduodenálnom alebo orálnom podaní sa vypočíta ako

F(%) = (AUC (p.o. or i.d.) / AUC (i.v.)) x 100.

Inhibícia vylučovania žalúdočnej kyseliny a biologická dostupnosť u psa pri vedomí

Použili sa obe pohlavia labradorského retrievera alebo harriera. Vybavili sa duodenálnou fistulou na podávanie testovaných zlúčenín alebo vehikula a kanylovanou žalúdočnou fistulou alebo Heidenhaimovým vreckom na odber žalúdočných výlučkov.

Pred testami sekrécie sa zvieratám nedáva strava počas 18 hodín, ale voda sa podáva voľne. Sekrécia žalúdočnej kyseliny sa stimuluje až do 6,5 h infúziou histamín dihydrochloridu (12 ml/h) v dávke produkujúcej asi 80 % individuálnej maximálnej sekrečnej odozvy a žalúdočné šťavy sa odoberajú v po sebe nasledujúcich 30-minútových frakciách. Testovaná látka alebo vehikulum sa podá orálne, i.d. alebo i.v., 1 alebo 1,5 h po začiatku infúzie histamínu, v objeme 0,5 ml/kg telesnej hmotnosti. V prípade orálneho podávania treba zdôrazniť, že testovaná látka sa podáva do kyselinu vylučujúceho hlavného žalúdka psa s Heidenhaimovým vreckom.

Kyslosť vzoriek žalúdočných štiav sa určí titráciou na pH 7,0 a vypočíta sa výstup kyseliny. Výstup kyseliny v časoch odberu po podaní testovanej látky alebo vehikula je vyjadrený ako zlomkové odozvy, pričom výstup kyseliny vo frakcii pred ···· ···· ··· ··· ·· · · « · · · · · ··· ···· ·· ·· ···· ·· ··· podaním je 1,0. Percentuálna inhibícia sa vypočíta zo zlomkových odoziev vyvolaných testovanou zlúčeninou a vehikulom.

Vzorky krvi na analýzu koncentrácie testovanej zlúčeniny v plazme sa odoberajú v intervaloch do 4 h po podaní. Plazma sa oddelí a zmrazí do 30 minút po odbere a neskôr sa analyzuje. Systémová biologická dostupnosť (F%) po orálnom alebo i.d. podaní sa vypočíta tak, ako je opísané vyššie pre model s potkanmi.

Claims (24)

1. Zlúčenina vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde

R¹ je (a) H, (b) CH₃, alebo (c) CH₂OH;

R² je (a) CH₃ (b) CH₂CH₃;

R³ je (a) H (b) Ci-C₆ alkyl, (c) hydroxylovaný CrC₆ alkyl (d) halogén

R⁴ je (a) H, (b) Cf-Cg alkyl, (c) hydroxylovaný CrC₆ alkyl, alebo • · ·· ·· · · • · · · · · · · ··· ··· ·· · · t ··· · · · · · ···· ·· ·· ···· ·· ·

(d) halogén; R⁵ je (a) H, alebo (b) halogén; R⁶, R⁷ sú rovnaké alebo rôzne (a) H, (b) CrC₆ alkyl; (c) hydroxylovaný CrC₆ alkyl (d) CrCe-alkoxylom substituovaný Ci-C₆-alkyl X je (a) NH, alebo (b) 0.

2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R¹ je CH3 alebo CH2OH; R², R³ a R⁴ sú nezávisle CH3 alebo CH₂CH₃; a R⁵ je H, Br, Cl, alebo F.

3. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 2, ktorou je:

2.3- dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-propylimidazo[1,2-a]pyridín-6karboxamid,

8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-3-hydroxymetyl-2-metylimidazo[1,2-a]pyridín6-karboxamid,

2.3- dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)-N-hydroxyetylimidazo[1,2-a]pyridín6-karboxamid,

2.3- dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid,

8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N,2,3-trimetylimidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid,

8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N,N,2_l3-tetrametylimidazo[1,2-a]pyridín-6karboxamid,

2.3- dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid, N-[2-(dimetylamino)-2-oxoetyl]-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N,2,3-trimetylimidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid, ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ·· ··· · t · · • « · ··· · · ···· ·· ·· ···· ··

2.3- dimetyl-8-(2-etyl-4-fluór-6-metylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6karboxamid mezylát,

2.3- dimetyl-8-(2-metylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid,

2.3- dimetyl-8-(2,6-dimetyl-4-fluór-benzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6karboxamid mezylát,

2.3- dimetyl-8-(2-metyl-6-izopropylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6karboxamid mezylát,

2.3- dimetyl-8-(2,6-dietylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid,

2.3- dimetyl-8-(2-etylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid,

2.3- dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-hydroxyetylimidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid,

N-(2,3-dihydroxypropyl)-2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-[1,2-a]pyridín-6-karboxamid,

2.3- dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-(2-metoxyetyl)-imidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid,

2-metyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid,

2.3- dimetyl-8-(2-bróm-6-metylbenzylaznino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid,

2.3- dimetyl-8-(2-(2-hydroxyetyl)-6-metylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín6-karboxamid,

8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N,N-bis(2-hydroxyetyl)-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid,

8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-(2-hydroxyetyl)-N,2,3-trimetylimidazo[1,2a]pyridín-6-karboxamid,

2.3- dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzyloxy)-imidazo[1,2~a]pyridín-6-karboxamid alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

4. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 2, ktorou je:

8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-3-hydroxymetyl-2-metylimidazo[1,2-a]pyridín6-karboxamid,

2,3“dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)-N-hydroxyetylimidazo[1,2-a]pyridín6-karboxamid, ···· ···· · · · φ φ φ φ φ φ φφ • · φ φ · φ φ · · ···· ·· ·· ···· ·· ···

2.3- dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid,

8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N,2,3-trimetylimidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid,

2.3- dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid_I 2_l3-dimetyl-8-(2-etyl-4-fluór-6-metylbenzylamino)-imidazo[1_I2-a]pyridín-6karboxamid,

2.3- dimetyl-8-(2,6-dimetyl-4-fluór-benzylamino)imidazo[1,2-a]pyridín-6karboxamid,

2.3- dimetyl-8-(2,6-dietylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid,

2.3- dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-hydroxyetylimidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid,

2.3- dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-(2-metoxyetyl)imidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamid, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 vo forme hydrochloridu alebo mezylátovej soli.

6. Produkty, vyznačujúce sa tým, že obsahujú aspoň jednu zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 a aspoň jeden antimikrobiálny prostriedok ako kombinovaný prípravok na simultánne, oddelené alebo sekvenčné používanie pri prevencii alebo liečbe gastrointestinálnych zápalových chorôb.

7. Produkty, vyznačujúce sa tým, že obsahujú aspoň jednu zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 a aspoň jeden inhibítor protónovej pumpy ako kombinovaný prípravok na simultánne, oddelené alebo sekvenčné používanie pri prevencii alebo liečbe gastrointestinálnych zápalových chorôb.

8. Postup na prípravu zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde X je NH, vyznačujúci sa tým, že pozostáva z nasledujúcich krokov:

(a) reakcie zlúčeniny vzorca II ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· • · · ·· β ·· so zlúčeninou vzorca III ·· ···· (II)

R6>

^kNH

I

R7 (Hl), kde R⁶ a R⁷ majú význam podľa nároku 1, v inertnom rozpúšťadle na zlúčeninu vzorca IV,

O R6>

(b) reakcie zlúčeniny vzorca IV, kde R⁶ a R⁷ majú význam podľa nároku 1, s amoniakom v inertnom rozpúšťadle na zlúčeninu vzorca V (c) redukcie zlúčeniny vzorca V, kde R⁶ a R⁷ majú význam podľa nároku 1, v inertnom rozpúšťadle za štandardných podmienok na zlúčeninu vzorca VI (VI) ·· ·· ·· ·· ·· • ·· · · · · · · · · ··· · · · · · ···· ·· ·· ···· ·· ··· (d) reakcie zlúčeniny vzorca VI, kde R⁶ a R⁷ majú význam podľa nároku 1, so zlúčeninou vzorca VII

O

R2 (Vil), kde R² má význam podľa nároku 1, Z je odchádzajúca skupina a R⁹ predstavuje H, CH₃ alebo esterickú skupinu, v inertnom rozpúšťadle s bázou alebo bez nej na zlúčeninu vzorca VIII (e) reakcie zlúčeniny vzorca VIII, kde R⁶, R⁷ a R² majú význam podľa nároku 1 a R⁹ je H, CH₃ alebo estérická skupina, so zlúčeninou vzorca IX kde R³, R⁴ a R⁵ majú význam podľa nároku 1 a Y je odchádzajúca skupina, v inertnom rozpúšťadle s bázou alebo bez nej na zlúčeninu vzorca X (f) redukcie zlúčeniny vzorca X, kde R⁹ je esterická skupina, v inertnom rozpúšťadle na zlúčeninu vzorca I, kde R¹ je CH₂OH a X je NH.

·· ·· • · · · • · · • · · ···· ·· ·· ·· • · · · • · · • · • · · • · • · · ·· ···· « · · ·· ···

9. Postup na prípravu zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde X je NH a R¹ je H alebo CH₃, vyznačujúci sa tým, že pozostáva z nasledujúcich krokov:

(a) reakcie zlúčeniny vzorca II ft s alkoholom všeobecného vzorca R¹°-OH, kde R¹⁰ je alkyl, za štandardných podmienok na zlúčeninu vzorca XI (b) reakcie zlúčeniny vzorca XI, kde R¹⁰ je alkyl, s amoniakom v inertnom rozpúšťadle za štandardných podmienok na zlúčeninu vzorca XII (c) redukcie zlúčeniny vzorca XII, kde R¹⁰ je alkyl, v inertnom rozpúšťadle za štandardných podmienok na zlúčeninu vzorca XIII (d) reakcie zlúčeniny vzorca XIII, kde R¹⁰ je alkyl, so zlúčeninou vzorca XIV (XIV),

R2 ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ·· ··· ·· · ·· ··· ··· ·· ···· ·· · ···· ·· kde R² má význam podľa nároku 1, Z je odchádzajúca skupina a R¹¹ predstavuje H alebo CH₃, v inertnom rozpúšťadle s bázou alebo bez nej na zlúčeninu vzorca XV (e) reakcie zlúčeniny vzorca XV, kde R¹⁰ je alkyl, R² má význam podľa nároku 1 a R¹¹ je H alebo CH₃, so zlúčeninou vzorca IX (IX).

kde R³, R⁴ a R⁵ majú význam podľa nároku 1 a Y je odchádzajúca skupina, v inertnom rozpúšťadle s bázou alebo bez nej na zlúčeninu vzorca XVI (XVI) (f) reakcie zlúčeniny vzorca XVI, kde R², R³, R⁴ a R⁵ majú význam podľa nároku 1, R¹⁰ je alkyl a R¹¹ je H alebo CH₃, so zlúčeninou vzorca III

NH

I

R7 (Hl).

R6 ···· ···· ··· ··· · · · ·· • · · · · · ··· ···· ·· ·· ···· ·· ··· kde R⁶ a R⁷ majú význam podľa nároku 1, za štandardných podmienok na zlúčeninu vzorca I, kde R¹ je H alebo CH₃ a X je NH.

10. Postup na prípravu zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že pozostáva z nasledujúcich krokov:

(a) reakcie zlúčeniny vzorca XVII (XVII), kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a X majú význam podľa nároku 1 a R¹⁰ je alkyl, s kyselinou alebo bázou za štandardných podmienok na zlúčeninu vzorca XVIII (XVIII) (b) reakcie zlúčeniny vzorca XVIII, kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a X majú význam podľa nároku 1, so zlúčeninou vzorca III R⁶.

NH

I

R7 (III).

·· ·· • · · · • · · • · · ···· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · • · · · · · ·· ···· ·· ··· kde R⁶ a R⁷ majú význam podľa nároku 1, za prítomnosti spájacieho činidla v inertnom rozpúšťadle a za štandardných podmienok na zlúčeninu vzorca I.

11. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na použitie pri terapii.

12. Farmaceutická formulácia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 ako účinnú zložku v kombinácii s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.

13. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na výrobu liečiva na inhibíciu vylučovania žalúdočnej kyseliny.

14. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na výrobu liečiva na liečbu gastrointestinálnych zápalových chorôb.

15. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na výrobu liečiva na liečbu alebo profylaxiu stavov zahŕňajúcich infekciu ľudskej žalúdočnej sliznice mikroorganizmom Helicobacter pylori, kde je uvedená soľ prispôsobená na podanie v kombinácii s aspoň jedným antimikrobiálnym prostriedkom.

16. Spôsob inhibície vylučovania žalúdočnej kyseliny, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 cicavcovi, vrátane človeka, s potrebou takej inhibície.

17. Spôsob liečby gastrointestinálnych zápalových chorôb, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 cicavcovi, vrátane človeka, s potrebou takej liečby.

18. Spôsob liečby alebo profylaxie stavov zahŕňajúcich infekciu ľudskej žalúdočnej sliznice mikroorganizmom Helicobacter pylori, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 cicavcovi, vrátane človeka, s potrebou takej liečby, pričom uvedená soľ sa podáva v kombinácii s aspoň jedným antimikrobiálnym prostriedkom.

19. Farmaceutická formulácia na použitie pri inhibícii vylučovania žalúdočnej kyseliny, vyznačujúca sa tým, že účinnou zložkou je zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5.

·· ·· • · · · • · · ·· ·· • · · · • · · ·· • · • 9 • · · ···· ·· • · · ·· ···· • · ··

20. Farmaceutická formulácia na použitie pri liečbe gastrointestinálnych zápalových chorôb, vyznačujúca sa tým, že účinnou zložkou je zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5.

21. Farmaceutická formulácia na použitie pri liečbe alebo profylaxii stavov zahŕňajúcich infekciu ľudskej žalúdočnej sliznice mikroorganizmom Helicobacter pylori, vyznačujúca sa tým, že účinnou zložkou je zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 v kombinácii na simultánne, oddelené alebo sekvenčné použitie alebo spolu s aspoň jedným antimikrobiálnym prostriedkom.

22.

Zlúčenina vzorca VIII (VIII), kde R², R⁶ a R⁷ majú význam podľa nároku 1 a R⁹ je H, CH₃ alebo esterická skupina.

kde R², R³, R⁴, R⁵, R® a R⁷ majú význam podľa nároku 1 a R⁹ je esterická skupina.

24. Zlúčenina vzorca XV ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· ··· · · · i ···· ·· ·· ···· ·· ···

25. Zlúčenina vzorca XVI (XVI), kde R², R³, R⁴ a R⁵ majú význam podľa nároku 1, R¹⁰ je alkyl a R¹¹ je H alebo CH₃.

(XVIII), kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a X majú význam podľa nároku 1.