JP5571380B2 - オストワルド熟成を減少させた水不溶性の医薬品物質の固体ナノ粒子処方物 - Google Patents
オストワルド熟成を減少させた水不溶性の医薬品物質の固体ナノ粒子処方物 Download PDFInfo
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Description
本願は、2006年7月24日出願の、本発明者らによる米国特許仮出願第60/832587号の利益を主張する。
パクリタキセル(タキソール、図1)は、Waniら(1971)によってタイヘイヨウイチイの木(Taxus brevifolia)から単離された天然のジテルペン産物である。タキサン、パクリタキセルおよびドセタキセル(特許文献1)は、微小管を安定化し腫瘍細胞死に導く新規な種類の抗癌剤に属する。同定された最初の微小管安定剤であるパクリタキセル(タキソール(登録商標)、Bristol−Myers Squibb Co.、米国、ニュージャージー州)が多くの種類の癌の治療にとって大きな価値があることは明らかになっている(Rowinsky 2001、Holton 1995)。パクリタキセルの臨床的成功によって、第二世代のタキサン、ドセタキセル(タキソテール(登録商標)、Sanofi−Aventis Pharmaceuticals、米国、ニュージャージー州)が開発され、同様の作用機構をもつ他の化合物の集中的な探索が開始された。数種類の構造的に多様な微小管安定化化合物が同定されている。同定された非タキサン安定剤である、エポチロン(Bollag 1995)、Taccalonolide(Tinley 2003)およびディスコデルモライド(discodermolide)(Mooberry 2004および1999;Martello 2000)は優れた前臨床活性を有しており、抗癌剤として臨床試験で評価されている。
固体ナノ粒子を調製するための方法が、文献にいくつか開示されている。例えば、固体脂質ナノ粒子(SLN)は、固体脂質から構成されるマトリックスを備えるナノ粒子である。すなわちその脂質は、室温でも体温でも固体である(Mullerら、1995;LucksおよびMuller、1996;Mullerら、2000;MehnertおよびMader、2001)。この脂質は、その融点の約5℃上で融解し、薬物は融解した脂質に溶解または分散される。引き続いて、この融液は、高速撹拌によって熱界面活性剤溶液中に分散される。得られた粗エマルジョンは高圧ユニット中で、通常、500barおよび3回の均質化サイクルで均質化される。熱水中油型ナノエマルジョンが得られ、冷却され、脂質が再結晶し、固体脂質ナノ粒子を形成する。薬物ナノ結晶と同じく、SLNは、接着特性を有する。それらは、腸壁に付着し、薬物が吸収されるべき場所で正確にその薬物を放出する。加えて、脂質は、脂溶性薬物(ビタミンEなど)に対してのみならず薬物一般に対しても吸収促進特性を有することが知られている(PorterおよびCharman、2001;Sekら、2001;Charman、2000)。それでも脂質の構造に依存して、脂質吸収の増大には差は存在する(Sekら、2002)。基本的には、身体はこの脂質および可溶化された薬物を同時に摂取している。
水中油型エマルジョンにおいて、タンパク質はほとんど界面活性剤および乳化剤として使用される。o/wエマルジョンで使用される食用タンパク質のうちの1つは、乳漿タンパク質である。乳漿タンパク質としては4つのタンパク質が挙げられる:β−ラクトグロブリン、α−ラクトアルブミン、ウシ血清アルブミンおよびイムノグロブリン(Tornberg 1990)。工業的には、等電点〜5の乳漿タンパク質分離物(WPI)(Tornberg 1990)がo/wエマルジョン調製に使用されている。Hunt(1995)によれば、8%の乳漿タンパク質濃度が自己支持性ゲルを生成するために使用されてきた。後になって、自己支持性ゲルを生成するための乳漿タンパク質の限界濃度が4〜5%に低下したことが公知になった。90℃または121℃の温度での熱処理および50mMを超えるイオン強度を使用することにより、2%w/wという低い乳漿タンパク質濃度でゲルを生成することが可能である(Hunt 1995)。
乳化剤としてのタンパク質とは別に、いくつかの天然ポリマー、半天然ポリマー、および合成ポリマーを乳化剤として使用することができる。ポリマー乳化剤としては、天然に存在する乳化剤、例えば、寒天、カラギーナン、ファーセレラン(furcellaran)、タマリンド種子多糖体、タラガム(gum tare)、カラヤガム、ペクチン、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、トラガカントガム、グアーガム、ローカストビーンガム、プルラン、ジェランガム、アラビアガムおよび種々のデンプン類が挙げられる。半合成乳化剤としては、カルボキシメチルセルロース(CMC)、メチルセルロース(MC)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、アルギン酸 プロピレングリコールエステル、化学変性デンプン(可溶性デンプンを含む)が挙げられ、合成ポリマーとしては、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリアクリル酸ナトリウムが挙げられる。これらのポリマー乳化剤は、エマルジョン組成物(エマルジョンフレーバーなど)または粉末組成物(脂肪粉末および油および粉末フレーバーなど)の製造に使用される。粉末組成物は、油、脂溶性フレーバーなどおよび水系成分をポリマー乳化剤を用いて乳化させ、次いでこのエマルジョンを噴霧乾燥などにかけることによって製造される。この場合、粉末組成物は、マイクロカプセルの形態にあることが多い。
一般に、広い範囲のサイズを有する粒子が媒体に分散される場合、媒体への粒子の溶解速度は異なるであろう。溶解速度が異なると、より大きい粒子と比べてより小さい粒子が熱力学的に不安定になり、より小さい粒子からより大きい粒子への物質の流束が生じる。この効果は、より小さい粒子が媒体に溶解し、その溶解した物質がより大きい粒子の上に堆積し、これにより粒径の増大が生じることである。粒子成長に関する1つのかかるメカニズムは、オストワルド熟成として公知である(Ostwald 1896および1897)。オストワルド熟成は、材料科学および医薬品科学におけるその重要性から精力的に研究されてきた(Baldan 2002;Voorhees 1992;Madras 2001および2002;Lifshitz 1961およびDavies 1981)。
(a)実質的に水不溶性の物質、水非混和性有機溶媒、必要に応じて水混和性有機溶媒、およびオストワルド熟成阻害剤を含む第1の溶液と、
(b)水および乳化剤(タンパク質が好ましい)を含む水相と、
を混合するステップと、
高圧均質化条件下で水中油型エマルジョンを形成するステップと、
前記水非混和性有機溶媒を真空下で急速にエバポレーションするステップと、
を含み、これによって前記オストワルド熟成阻害剤および前記実質的に水不溶性の物質を含む固体粒子を製造し、
(i)前記オストワルド熟成阻害剤は実質的に水に不溶性の非ポリマー性疎水性有機化合物であり、
(ii)前記オストワルド熟成阻害剤は前記実質的に水不溶性の物質よりも水溶性が小さく、かつ
(iii)前記オストワルド熟成阻害剤はリン脂質ではない、
ことを特徴とするプロセスが提供される。
オストワルド熟成阻害剤は、水非混和性有機相に存在する実質的に水不溶性の物質よりも水に対する溶解性が低い非ポリマー性疎水性有機化合物であるが、このオストワルド熟成阻害剤はリン脂質ではない。適切なオストワルド熟成阻害剤は、25℃において0.1mg/l未満、より好ましくは0.01mg/l未満の水に対する溶解度を有する。本発明の実施形態にでは、オストワルド熟成阻害剤は、25℃において0.05μg/ml未満、例えば0.1ng/ml〜0.05μg/mlの水に対する溶解度を有する。
(i)脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリドまたは(より好ましくは)トリグリセリド。適切な脂肪酸としては、8〜12個、より好ましくは8〜10個の炭素原子を含む中鎖脂肪酸、または12個より多い炭素原子、例えば14〜20個の炭素原子、より好ましくは14〜18個の炭素原子を含む長鎖脂肪酸が挙げられる。この脂肪酸は、飽和脂肪酸であってもよく、不飽和脂肪酸であってもよく、または飽和脂肪酸と不飽和脂肪酸との混合物であってもよい。脂肪酸は任意に1つ以上のヒドロキシル基を含んでいてもよい(例えばリシノール酸)。グリセリドは、周知の技法、例えば、グリセロールを1つ以上の長鎖脂肪酸または中鎖脂肪酸とエステル化することにより、調製することができる。好ましい実施形態では、オストワルド熟成阻害剤は、グリセロールを長鎖脂肪酸、または好ましくは中鎖脂肪酸の混合物とエステル化することにより得られるトリグリセリドの混合物である。脂肪酸の混合物は、天然物から、例えば天然油(ヤシ油など)からの抽出によって得ることができる。ヤシ油から抽出された脂肪酸は、約50〜80重量%のデカン酸および20〜50重量%のオクタン酸を含有する。グリセロールをエステル化するために脂肪酸の混合物を使用すると、異なるアシル鎖長の混合物を含むグリセリドの混合物が得られる。長鎖トリグリセリドおよび中鎖トリグリセリドは市販されている。例えば、8〜12個、より好ましくは8〜10個の炭素原子を有するアシル基を含む中鎖トリグリセリド(MCT)はグリセロールとヤシ油から抽出された脂肪酸とのエステル化により調製され、8〜12個、より好ましくは8〜10個の炭素原子を有するアシル基を含むトリグリセリドの混合物が得られる。このMCTは、Miglyol 812N(Huls、ドイツ)として市販されている。他の市販されているMCTとしては、Miglyol 810およびMiglyol 818(Huls、ドイツ)が挙げられる。さらなる適切な中鎖トリグリセリドは、トリラウリン(グリセロールトリラウレート)である。市販されている長鎖トリグリセリドとしては、グリセリルトリステアレート、グリセリルトリパルミテート、大豆油、ゴマ油、ヒマワリ油、ヒマシ油または菜種油が挙げられる。
モノグリセリドおよびジグリセリドは、グリセロールと適切な脂肪酸、または脂肪酸の混合物との部分エステル化によって得ることができる。必要に応じて、モノグリセリドおよびジグリセリドは、従来の技法を使用して、例えば反応混合物からの抽出および引き続くエステル化によって、分離し生成することができる。モノグリセリドが使用される場合、それは長鎖モノグリセリド、例えばグリセロールと18個の炭素原子を含む脂肪酸とのエステル化により形成されるモノグリセリドであることが好ましい。
(ii)C2−10ジオールの脂肪酸モノエステルまたは(好ましくは)ジエステル。好ましくは、このジオールは、飽和であってもよくまたは不飽和であってもよい脂肪族ジオール、例えば直鎖ジオールであっても分枝鎖ジオールであってもよいC2−10アルカンジオールである。より好ましくは、このジオールは、直鎖ジオールであっても分枝鎖ジオールであってもよいC2−6アルカンジオール、例えばエチレングリコールまたはプロピレングリコールである。適切な脂肪酸としては、グリセリドに関連して上に記載した中鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸が挙げられる。好ましいエステルは、プロピレングリコールと10〜18個の炭素原子を含む1つ以上の脂肪酸とのジエステル、例えばMiglyol 840(Huls、ドイツ)である。
(iii)アルカノールまたはシクロアルカノールの脂肪酸エステル。適切なアルカノールとしては、直鎖であっても分枝鎖であってもよいC1−20アルカノール、例えばエタノール、プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、sec−ブタノールまたはtert−ブタノールが挙げられる。適切なシクロアルカノールとしては、C3−6シクロアルカノール、例えばシクロヘキサノールが挙げられる。適切な脂肪酸としては、グリセリドに関連して上に記載した中鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸が挙げられる。好ましいエステルは、C2−6アルカノールと8〜10個の炭素原子、より好ましくは12〜29個の炭素原子を含む1つ以上の脂肪酸とのエステルである。この脂肪酸は飽和であっても不飽和であってもよい。適切なエステルとしては、例えばドデカン酸ドデシルまたはオレイン酸エチルが挙げられる。
(iv)ワックス。適切なワックスとしては、長鎖脂肪酸と少なくとも12個の炭素原子を含むアルコールとのエステルが挙げられる。このアルコールは、脂肪族アルコールであってもよく、芳香族アルコールであってもよく、脂肪族基および芳香族基を含むアルコールであってもよく、2つ以上のかかるアルコールの混合物であってもよい。アルコールが脂肪族アルコールである場合、それは飽和であっても不飽和であってもよい。この脂肪族アルコールは、直鎖であってもよく、分枝鎖であってもよくまたは環状であってもよい。適切な脂肪族アルコールとしては、12個より多い炭素原子、好ましくは14個より多い炭素原子、特に18個より多い炭素原子、例えば12〜40個、より好ましくは14〜36個および特に18〜34個の炭素原子を含む脂肪族アルコールが挙げられる。適切な長鎖脂肪酸としては、グリセリドに関連して上に記載した長鎖脂肪酸、好ましくは14個より多い炭素原子、特に18個より多い炭素原子、例えば14〜40個、より好ましくは14〜36個、特に18〜34個の炭素原子を含む長鎖脂肪酸が挙げられる。このワックスは、天然ワックス(例えば蜜ろう)であってもよく、植物性素材に由来するワックスでもよく、脂肪酸と長鎖アルコールとのエステル化によって調製される合成ワックスであってもよい。他の適切なワックスとしては、石油ろう(パラフィンワックスなど)が挙げられる。
(v)長鎖脂肪族アルコール。適切なアルコールとしては、6個以上の炭素原子、より好ましくは8個以上の炭素原子、例えば12個以上の炭素原子、例えば12〜30個、例えば14〜28個の炭素原子を有するアルコールが挙げられる。長鎖脂肪族アルコールが10〜28個、特に14〜22個の炭素原子、例えば14〜22個の炭素原子を有することが特に好ましい。このアルコールは、直鎖であってもよく、分枝鎖であってもよく、飽和であってもよく不飽和であってもよい。適切な長鎖アルコールの例としては、1−ヘキサデカノール、1−オクタデカノールまたは1−ヘプタデカノールが挙げられる。または、
(vi)硬化植物油、例えば硬化ヒマシ油。
(vii)コレステロールおよびコレステロールの脂肪酸エステル。
水系媒体に分散した固体ナノ粒子を形成するために、実質的に水不溶性の医薬品物質およびオストワルド熟成阻害剤(複数種であってもよい)は、適切な溶媒(例えば、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、メチルピロリジノンなど、およびこれらのうちの任意の2つ以上の混合物)中に溶解される。本発明を実施するために使用することが想起されるさらなる溶媒としては、大豆油、ココナッツオイル、オリーブ油、サフラワー油、綿実油、ゴマ油、オレンジ油、リモネン油、C1−C20アルコール、C2−C20エステル、C3−C20ケトン、ポリエチレングリコール、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素およびこれらの組合せが挙げられる。
)であり、ヒトに対しては免疫原性ではない。タンパク質は、主に、広範な範囲の疎水性低分子リガンド(脂肪酸、ビリルビン、チロキシン、胆汁酸およびステロイドが挙げられる)に結合するその顕著な能力によって特徴付けられる。このタンパク質は、これらの化合物についての可溶化剤および輸送体としての役割を果たし、ある場合には、遊離濃度の重要な緩衝作用をもたらす。HSAはまた、内在性リガンドの結合場所と重なる2つの主要な部位で実に様々な薬物を結合する。このタンパク質は、3つの相同ドメイン(I〜III)を含む66kDのらせん状の単量体であり、その相同ドメインの各々はAサブドメインおよびBサブドメインから構成される。りん光偏光解消法を用いて中性溶液においてエリトロシン−ウシ血清アルブミン複合体ついて行った測定結果は、ナノ秒〜数ミリ秒の時間範囲ではBSAの溶液中の大きいタンパク質セグメントの独立した動きは存在しないことと整合する。これらの測定結果は、BSAの中性溶液中で、ヒト血清アルブミンの結晶構造におけるようなアルブミンのハート型をした構造(8nm×8nm×8nm×3.2nm)を有していることを支持する(Ferrer 2001)。アルブミンの別の利点は、薬物を腫瘍部位へと輸送する能力である。特異的抗体も、特異的場所へナノ粒子を標的化するために利用することができる。
(阻害剤としてのコレステロールを有する不安定な固体ナノ粒子の調製)
96mgのコレステロールおよび100mgのドセタキセル(Guiyuanchempharm、中国)の混合物を、2.5mLのクロロホルムと0.5mLのエタノールの混合物に溶解した。1.5gのヒトアルブミン(Sigma−Aldrich Co、米国)を50mLの無菌のI型水(Type I water)に溶解することにより、3%ヒトアルブミン溶液を調製した。滅菌水中の1N塩酸または1N水酸化ナトリウム溶液のいずれかを加えることにより、このヒトアルブミン溶液のpHを6.0〜6.8に調整した。上記の有機溶液を上記アルブミン相に加え、混合物をIKAホモジナイザー(IKA Works、ドイツ)を用いて4000〜6000RPMで予均一化した。生成したエマルジョンを高圧均質化(Avestin Inc、米国)にかけた。圧力を15,000〜20,000psi(約103〜約138MPa)の間で変え、この乳化プロセスを5〜8回続けた。均質化の間、温度制御した熱交換器(Julabo、米国)からホモジナイザーを通して冷媒を循環させることにより、エマルジョンを5℃〜10℃で冷却した。これにより、均質で非常に微細な水中油型エマルジョンが得られた。このエマルジョンをロータリーエバポレータ(Buchi、スイス)に移し、ナノ粒子懸濁液へと急速にエバポレーションした。エバポレータの圧力は、エバポレーションの間、真空ポンプ(Welch)によって0.5〜4mmHgに設定し、エバポレーションの間の浴槽温度は35℃に設定した。
(阻害剤としてのコレステロールおよびステアリン酸コレステリルを有する安定な固体ナノ粒子の調製)
100mgのコレステロール(Northern Lipids、カナダ)、500mgのステアリン酸コレステリル(Sigma Aldrich、ミズーリ州)および100mgのドセタキセル(Guiyuanchempharm、中国)の混合物を、2.5mLのクロロホルムと0.5mLのエタノールの混合物に溶解した。2.5gのヒトアルブミン(Sigma−Aldrich Co、米国)を50mLの無菌のI型水に溶解することにより、5%ヒトアルブミン溶液を調製した。滅菌水中の1N塩酸または1N水酸化ナトリウム溶液のいずれかを加えることにより、このヒトアルブミン溶液のpHを6.0〜6.8に調整した。上記の有機溶液を上記アルブミン相に加え、混合物をIKAホモジナイザー(IKA Works、ドイツ)を用いて4000〜6000RPMで予均一化した。生成したエマルジョンを高圧均質化(Avestin Inc、米国)にかけた。圧力を15,000〜20,000psi(約103〜約138MPa)の間で変え、この乳化プロセスを5〜8回続けた。均質化の間、温度制御した熱交換器(Julabo、米国)からホモジナイザーを通して冷媒を循環させることにより、エマルジョンを5℃〜10℃で冷却した。これにより、均質で非常に微細な水中油型エマルジョンが得られた。このエマルジョンをロータリーエバポレータ(Buchi、スイス)に移し、ナノ粒子懸濁液へと急速にエバポレーションした。エバポレータの圧力は、エバポレーションの間、真空ポンプ(Welch)によって、0.5〜4mmHgに設定し、エバポレーションの間の浴槽温度は35℃に設定した。
(阻害剤としてのコレステロールおよびステアリン酸コレステリルを有する安定な固体ナノ粒子の調製)
50mgのコレステロール(Northern Lipids、カナダ)、250mgのステアリン酸コレステリル(Sigma Aldrich、ミズーリ州)および100mgのドセタキセル(Guiyuanchempharm、中国)の混合物を、2.5mLのクロロホルムと0.5mLのエタノールの混合物に溶解した。2.5gのヒトアルブミン(Sigma−Aldrich Co、米国)を50mLの無菌のI型水に溶解することにより、5%ヒトアルブミン溶液を調製した。滅菌水中の1N塩酸または1N水酸化ナトリウム溶液のいずれかを加えることにより、このヒトアルブミン溶液のpHを6.0〜6.8に調整した。上記の有機溶液を上記アルブミン相に加え、混合物をIKAホモジナイザー(IKA Works、ドイツ)を用いて4000〜6000RPMで予均一化した。生成したエマルジョンを高圧均質化(Avestin Inc、米国)にかけた。圧力を15,000〜20,000psi(約103〜約138MPa)の間で変え、この乳化プロセスを5〜8回続けた。均質化の間、温度制御した熱交換器(Julabo、米国)からホモジナイザーを通して冷媒を循環させることにより、エマルジョンを5℃〜10℃で冷却した。これにより、均質で非常に微細な水中油型エマルジョンが得られた。このエマルジョンをロータリーエバポレータ(Buchi、スイス)に移し、ナノ粒子懸濁液へと急速にエバポレーションした。エバポレータの圧力は、エバポレーションの間、真空ポンプ(Welch)によって、0.5〜2mmHgに設定し、エバポレーションの間の浴槽温度は35℃に設定した。
(阻害剤としてのコレステロールおよびヘキサデカン酸ヘキサデシルを有する安定な固体ナノ粒子の調製)
100mgのコレステロール(Northern Lipids、カナダ)、500mgのヘキサデカン酸ヘキサデシル(Sigma Aldrich、ミズーリ州)および100mgのドセタキセル(Guiyuanchempharm、中国)の混合物を、2.0mLのクロロホルムと0.5mLのエタノールの混合物に溶解した。2.5gのヒトアルブミン(Sigma−Aldrich Co、米国)を50mLの無菌のI型水に溶解することにより、5%ヒトアルブミン溶液を調製した。滅菌水中の1N塩酸または1N水酸化ナトリウム溶液のいずれかを加えることにより、このヒトアルブミン溶液のpHを6.0〜6.8に調整した。上記の有機溶液を上記アルブミン相に加え、混合物をIKAホモジナイザー(IKA Works、ドイツ)を用いて4000〜6000RPMで予均一化した。生成したエマルジョンを高圧均質化(Avestin Inc、米国)にかけた。圧力を15,000〜20,000psi(約103〜約138MPa)の間で変え、この乳化プロセスを5〜8回続けた。均質化の間、温度制御した熱交換器(Julabo、米国)からホモジナイザーを通して冷媒を循環させることにより、エマルジョンを5℃〜10℃で冷却した。これにより、均質で非常に微細な水中油型エマルジョンが得られた。このエマルジョンをロータリーエバポレータ(Buchi、スイス)に移し、ナノ粒子懸濁液へと急速にエバポレーションした。エバポレータの圧力は、エバポレーションの間、真空ポンプ(Welch)によって、0.5〜2mmHgに設定し、エバポレーションの間の浴槽温度は35℃に設定した。
(阻害剤としてのコレステロールおよびグリセリルトリステアレートを有する安定な固体ナノ粒子の調製)
100mgのコレステロール(Northern Lipids、カナダ)、200mgのグリセリルトリステアレート(Sigma Aldrich、ミズーリ州)および100mgのドセタキセル(Guiyuanchempharm、中国)の混合物を、3.0mLのクロロホルムと0.5mLのエタノールの混合物に溶解した。2.5gのヒトアルブミン(Sigma−Aldrich Co、米国)を50mLの無菌のI型水に溶解することにより、5%ヒトアルブミン溶液を調製した。滅菌水中の1N塩酸または1N水酸化ナトリウム溶液のいずれかを加えることにより、このヒトアルブミン溶液のpHを6.0〜6.8に調整した。上記の有機溶液を上記アルブミン相に加え、混合物をIKAホモジナイザー(IKA Works、ドイツ)を用いて4000〜6000RPMで予均一化した。生成したエマルジョンを高圧均質化(Avestin Inc、米国)にかけた。圧力を15,000〜20,000psi(約103〜約138MPa)の間で変え、この乳化プロセスを5〜8回続けた。均質化の間、温度制御した熱交換器(Julabo、米国)からホモジナイザーを通して冷媒を循環させることにより、エマルジョンを5℃〜10℃で冷却した。これにより、均質で非常に微細な水中油型エマルジョンが得られた。このエマルジョンをロータリーエバポレータ(Buchi、スイス)に移し、ナノ粒子懸濁液へと急速にエバポレーションした。エバポレータの圧力は、エバポレーションの間、真空ポンプ(Welch)によって、0.5〜2mmHgに設定し、エバポレーションの間の浴槽温度は35℃に設定した。
(ヒト血清アルブミンに対する乳化の効果)
3.5mLのクロロホルムと0.6mLの無水エタノールとを混合することにより、有機相を調製した。2gのヒトアルブミン(Sigma−Aldrich Co、米国)を50mLの無菌のI型水に溶解することにより、4%ヒトアルブミン溶液を調製した。滅菌水中の1N塩酸または1N水酸化ナトリウム溶液のいずれかを加えることにより、このヒトアルブミン溶液のpHを6.0〜6.7に調整した。上記の有機溶液を上記アルブミン相に加え、混合物をIKAホモジナイザー(IKA Works、ドイツ)を用いて6000〜10000RPMで予均一化した。生成したエマルジョンを高圧均質化(Avestin Inc、米国)にかけた。圧力を20,000〜30,000psi(約138〜約207MPa)の間で変え、この乳化プロセスを5〜8回続けた。均質化の間、温度制御した熱交換器(Julabo、米国)からホモジナイザーを通して冷媒を循環させることにより、エマルジョンを5℃〜10℃で冷却した。これにより、均質で非常に微細な水中油型エマルジョンが得られた。次いでこのエマルジョンをロータリーエバポレーター(Buchi、スイス)に移し、急速にエバポレーションし、高圧均質化にかけたアルブミン溶液を得た。エバポレータの圧力は、エバポレーションの間、真空ポンプ(Welch)によって、1〜5mmHgに設定し、エバポレーションの間の浴槽温度は35℃に設定した。
(阻害剤をまったく含まない不安定な固体ナノ粒子の調製)
100mgのドセタキセル(Guiyuanchempharm、中国)を、2.5mLのクロロホルムと0.5mLのエタノールの混合物に溶解した。2.5gのウシ血清アルブミン(Sigma−Aldrich Co、米国)を50mLの無菌のI型水に溶解することにより、5%ウシ血清アルブミン溶液を調製した。滅菌水中の1N塩酸または1N水酸化ナトリウム溶液のいずれかを加えることにより、このヒトアルブミン溶液のpHを6.0〜6.8に調整した。上記の有機溶液を上記アルブミン相に加え、混合物をIKAホモジナイザー(IKA Works、ドイツ)を用いて4000〜6000RPMで予均一化した。生成したエマルジョンを高圧均質化(Avestin Inc、米国)にかけた。圧力を15,000〜20,000psi(約103〜約138MPa)の間で変え、この乳化プロセスを8〜12回続けた。均質化の間、温度制御した熱交換器(Julabo、米国)からホモジナイザーを通して冷媒を循環させることにより、エマルジョンを5℃〜10℃で冷却した。これにより、均質で非常に微細な水中油型エマルジョンが得られた。このエマルジョンをロータリーエバポレータ(Buchi、スイス)に移し、ナノ粒子懸濁液へと急速にエバポレーションした。エバポレータの圧力は、エバポレーションの間、真空ポンプ(Welch)によって、0.5〜3mmHgに設定し、エバポレーションの間の浴槽温度は35℃に設定した。
(阻害剤をまったく含まない不安定な固体ナノ粒子の調製)
160mgのドセタキセル(Guiyuanchempharm、中国)を、2.5mLのクロロホルムと0.5mLのエタノールの混合物に溶解した。2.5gのヒト血清アルブミン(Sigma−Aldrich Co、米国)を50mLの無菌のI型水に溶解することにより、5%ヒト血清アルブミン溶液を調製した。滅菌水中の1N塩酸または1N水酸化ナトリウム溶液のいずれかを加えることにより、このアルブミン溶液のpHを6.2〜6.5に調整した。上記の有機溶液を上記アルブミン相に加え、混合物をIKAホモジナイザー(IKA Works、ドイツ)を用いて4000〜6000RPMで予均一化した。生成したエマルジョンを高圧均質化(Avestin Inc、米国)にかけた。圧力を15,000〜24,000psi(約103〜約165MPa)の間で変え、この乳化プロセスを8〜12回続けた。均質化の間、温度制御した熱交換器(Julabo、米国)からホモジナイザーを通して冷媒を循環させることにより、エマルジョンを5℃〜10℃で冷却した。これにより、均質で非常に微細な水中油型エマルジョンが得られた。このエマルジョンをロータリーエバポレータ(Buchi、スイス)に移し、ナノ粒子懸濁液へと急速にエバポレーションした。エバポレータの圧力は、エバポレーションの間、真空ポンプ(Welch)によって0.5〜3mmHgに設定し、エバポレーションの間の浴槽温度は35℃に設定した。
Claims (69)
- 水系媒体中の240nm未満の平均粒径を有する固体ナノ粒子の安定な分散液を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、
(a)水および乳化剤としてのヒトアルブミンの生体適合性ポリマーを含む水相と、
(b)水不溶性の物質、水非混和性有機溶媒、必要に応じて界面潤滑剤としての水混和性有機溶媒、およびオストワルド熟成阻害剤を含む有機相と、
を混合するステップと、
(c)高圧ホモジナイザーを使用して水中油型エマルジョンを形成するステップと、
(d)前記媒体から前記水非混和性有機溶媒、および界面潤滑剤として使用した前記任意の有機溶媒を真空下で除去するステップと、
を含み、これによって前記阻害剤および前記水不溶性の物質を含む固体粒子を形成し、前記オストワルド熟成阻害剤はコレステロール、ステアリン酸コレステリル、ヘキサデカン酸ヘキサデシル、グリセリルトリステアレート、およびそれらの組合せからなる群より選択される阻害剤であることを特徴とするプロセス。 - 前記水不溶性の物質が水不溶性の薬理学的に活性な化合物である、請求項1に記載のプロセス。
- 前記水不溶性の薬理学的に活性な化合物は微小管阻害剤である、請求項2に記載のプロセス。
- 前記微小管阻害剤が、タキサン、エポチロン、エポチロン誘導体、ビンカアルカロイド、ポドフィロトキシンおよびその誘導体、コルヒチンおよびその誘導体、ドラスタチンおよびその誘導体、リゾキシンおよびその誘導体、エクチナサイジン、コンブレタスタチンおよびその誘導体、インドール誘導体、ディスコデルモライドおよびその誘導体、スポンジスタチンおよびその誘導体、クリプトフィシンおよびその誘導体、ジデムニンおよびその誘導体、グリセオフルビンおよびその誘導体、メイタンシンおよびその誘導体、ハリコンドリンおよびその誘導体、ヘミアスタリンおよびその誘導体ならびにラメラリンおよびその誘導体からなる群から選択される、請求項3に記載のプロセス。
- 前記微小管阻害剤がドセタキセルおよびパクリタキセルからなる群から選択される、請求項3に記載のプロセス。
- 前記微小管阻害剤がエポチロン−Aおよびエポチロン−Bである、請求項3に記載のプロセス。
- 前記微小管阻害剤がMAC−321、TL−909およびTL−310である、請求項3に記載のプロセス。
- 前記オストワルド熟成阻害剤が、コレステロールおよびヘキサデカン酸ヘキサデシルの混合物である、請求項1に記載のプロセス。
- 前記オストワルド熟成阻害剤が、コレステロールおよびグリセリルトリステアレートの混合物である、請求項8に記載のプロセス。
- 前記オストワルド熟成阻害剤が、コレステロールおよびステアリン酸コレステリルの混合物である、請求項1に記載のプロセス。
- 前記有機相がさらに、6個以上の炭素原子を含む長鎖脂肪族アルコールである共阻害剤を備える、請求項1に記載のプロセス。
- 前記有機相がさらに、コレステロールである共阻害剤を含む、請求項1に記載のプロセス。
- 前記オストワルド熟成阻害剤が前記分散液中の固体粒子を形成するのに充分、前記水不溶性の物質と混和性であり、前記粒子が前記物質および前記オストワルド熟成阻害剤の単一相の混合物を含む、請求項1に記載のプロセス。
- 水系媒体中の500nm未満の平均粒径を有する水不溶性の薬理学的に活性な物質の固体ナノ粒子の安定な分散液を調製するためのプロセスであって、
(a)水および乳化剤としてのヒトアルブミンの生体適合性ポリマーを含む水相と、
(b)水不溶性の物質、水非混和性有機溶媒、必要に応じて界面潤滑剤としての水混和性有機溶媒、および粒子成長阻害剤を含む有機相と、
を混合するステップと、
(c)高圧ホモジナイザーを使用して水中油型エマルジョンを形成するステップと、
(d)前記分散液から水非混和性有機溶媒、および界面潤滑剤として使用した前記任意の水混和性有機溶媒を真空下で除去するステップと、
を含み、これによって前記粒子成長阻害剤および前記水不溶性の物質を含む固体粒子を形成し、
前記粒子成長阻害剤は前記薬理学的に活性な物質よりも水溶性が小さく、前記オストワルド熟成阻害剤はコレステロール、ステアリン酸コレステリル、ヘキサデカン酸ヘキサデシル、グリセルトリステアレート、およびそれらの組合せからなる群から選択される、プロセス。 - 前記固体粒子の平均粒径が500nm未満であることを特徴とする、請求項14に記載のプロセス。
- 請求項1から請求項15のいずれか1項に記載のプロセスによって調製される安定な水系分散液であって、前記分散液は、連続する水相および前記連続する水相に分散した固体粒子を含み、前記固体粒子はオストワルド熟成阻害剤および水不溶性の物質を含み、前記オストワルド熟成阻害剤はコレステロール、ステアリン酸コレステリル、ヘキサデカン酸ヘキサデシル、グリセルトリステアレート、およびそれらの組合せからなる群より選択される、安定な水系分散液。
- 前記オストワルド熟成阻害剤はコレステロール、ステアリン酸コレステリル、ヘキサデカン酸ヘキサデシル、グリセルトリステアレート、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項1から請求項15のいずれか1項に記載のプロセスによって調製される、オストワルド熟成阻害剤および水不溶性の物質を含む固体粒子。
- 前記水不溶性の物質が水不溶性の薬理学的に活性な物質である、請求項17に記載の固体粒子。
- 薬理学的に許容できる担体または希釈剤と合わせて、請求項1から請求項18のいずれか1項に記載の固体粒子を含む医薬製剤。
- 水系媒体中の水不溶性の物質の固体ナノ粒子の分散液におけるオストワルド熟成を阻害するプロセスであって、
(a)水および乳化剤としてのヒトアルブミンの生体適合性ポリマーを含む水相と、
(b)水不溶性の物質、水非混和性有機溶媒、必要に応じて界面潤滑剤としての水混和性有機溶媒、およびオストワルド熟成阻害剤を含む有機相と、
を混合するステップと、
(c)高圧ホモジナイザーを使用して水中油型エマルジョンを形成するステップと、
(d)前記分散液から前記水非混和性有機溶媒、および界面潤滑剤として使用した任意の水混和性有機溶媒を真空下で除去するステップと、
を含み、これによって前記オストワルド熟成阻害剤および前記水不溶性の物質を含む固体粒子を形成して、水系媒体中の前記水不溶性の固体粒子の分散液をもたらし、前記オストワルド熟成阻害剤はコレステロール、ステアリン酸コレステリル、ヘキサデカン酸ヘキサデシル、グリセルトリステアレート、およびそれらの組合せからなる群より選択される
、方法。 - 前記固体粒子の平均粒径が1μm未満である、請求項20に記載の方法。
- 前記生体適合性ポリマーを含む前記水相のpHが3〜10の間に調整される、請求項1に記載のプロセス。
- 請求項1に記載のプロセスによって製造される水不溶性の医薬品物質と、さらに薬理学的に許容できる防腐剤とを含む、固体ナノ粒子組成物。
- 請求項1に記載のプロセスによって製造される水不溶性の医薬品物質と、さらに生体適合性のイオン性界面活性剤および非イオン性界面活性剤とを含む、固体ナノ粒子組成物。
- 請求項1に記載のプロセスによって製造される水不溶性の医薬品物質と、さらに生体適合性キレート剤とを含む、固体ナノ粒子組成物。
- 請求項1に記載のプロセスによって製造される水不溶性の医薬品物質と、さらに生体適合性抗酸化剤とを含む、固体ナノ粒子脂質組成物。
- 請求項1に記載のプロセスによって製造される水不溶性の医薬品物質と、さらに生体適合性緩衝剤とを含む、固体ナノ粒子脂質組成物。
- 請求項1に記載のプロセスによって製造される水不溶性の医薬品物質と、さらに生体適合性賦形剤とを含む、固体ナノ粒子脂質組成物。
- 前記薬理学的に許容できる防腐剤が、フェノール、クロロブタノール、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、メチルパラベンナトリウム、プロピルパラベンナトリウム、塩化ベンザルコニウムおよび塩化セチルピリジニウムから選択される、請求項23に記載の固体ナノ粒子組成物。
- 前記生体適合性キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、エチレングリコール−ビス(2−アミノエチルエーテル)−四酢酸(EGTA)、N−(ヒドロキシエチル)−エチレンジアミン三酢酸(HEDTA)、ニトリロ三酢酸(NTA)、トリエタノールアミン、8−ヒドロキシキノリン、クエン酸、酒石酸、リン酸、グルコン酸、糖酸、チオジプロピオン酸、アセトンジカルボン酸、ジ(ヒドロキシエチル)グリシン、フェニルアラニン、トリプトファン、グリセリン、ソルビトール、ジグライムおよびこれらの薬理学的に許容できる塩から選択される、請求項25に記載の固体ナノ粒子組成物。
- 前記生体適合性抗酸化剤が、アスコルビン酸誘導体(アスコルビン酸、エリソルビン酸、アスコルビン酸ナトリウムなど);チオール誘導体(チオグリセロール、システイン、アセチルシステイン、シスチン、ジチオエリスリトール、ジチオトレイトール、グルタチオンなど);トコフェロール;ブチル化ヒドロキシアニソール;ブチル化ヒドロキシトルエン;亜硫酸塩(硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アセトン亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムなど)およびノルジヒドログアヤレト酸から選択される、請求項26に記載の固体ナノ粒子脂質組成物。
- 前記緩衝剤が、第1リン酸ナトリウムおよび第二リン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酒石酸ナトリウムおよび他の薬剤である、請求項27に記載の固体ナノ粒子組成物。
- 前記賦形剤が、マンニトール、ソルビトール、フルクトース、グルコース、ラクトース、スクロース、トレハロースおよび任意の他の水溶性糖類である、請求項28に記載の固体ナノ粒子組成物。
- 前記阻害剤に対する前記水不溶性の物質の重量比が99:1〜1:99である、請求項1に記載のプロセス。
- 請求項1に記載の前記プロセスであって、前記水不溶性の物質を含む水溶液が、無菌環境で0.22ミクロンのフィルターを通して濾過することにより滅菌される、プロセス。
- 前記医薬組成物が種々のサイズのバイアルの中でフリーズドライ法にかけられるかまたは凍結乾燥され、後の哺乳動物に対しての使用に適した真空条件下で栓で塞がれる、請求項35に記載のプロセス。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項36に記載の前記プロセス。
- 前記水不溶性の医薬品物質の量が0.01mg/mL〜100mg/mLである、請求項35に記載のプロセス。
- 細胞増殖性疾患を治療する方法に用いられる医薬組成物であって、かかる治療を必要とする患者に、治療上有効量の請求項38に記載のプロセスにより製造された組成物を投与することを目的とした医薬組成物。
- 前記生体適合性ポリマーが天然に存在するポリマー、半合成ポリマー、合成ポリマー、またはこれらの組合せである、請求項1に記載のプロセス。
- 前記合成ポリマーが、合成ポリアミノ酸、ポリビニルアルコール、ポリメタクリル酸ヒドロキシエチル、ポリアクリル酸、ポリエチルオキサゾリン、ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリジノン、ポリアルキレングリコール、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、またはこれらのコポリマー、ならびにこれらのうちの任意の2つ以上の混合物から選択される、請求項40に記載のプロセス。
- 請求項20から請求項22のいずれか1項に記載のプロセスによって調製される、オストワルド熟成阻害剤および水不溶性の物質を含む固体粒子であって、前記オストワルド熟成阻害剤はコレステロール、ステアリン酸コレステリル、ヘキサデカン酸ヘキサデシル、グリセルトリステアレート、およびそれらの組合せからなる群より選択されることを特徴とする、オストワルド熟成阻害剤および水不溶性の物質を含む固体粒子。
- 前記生体適合性ポリマーを含む前記水相のpHが3〜10の間に調整される、請求項14に記載のプロセス。
- 請求項14に記載のプロセスによって製造される水不溶性の医薬品物質と、さらに薬理学的に許容できる防腐剤とを含む、ナノ粒子組成物。
- 請求項14に記載のプロセスによって製造される水不溶性の医薬品物質と、さらに生体適合性イオン性界面活性剤および非イオン性界面活性剤とを含む、固体ナノ粒子組成物。
- 請求項14に記載のプロセスによって製造される水不溶性の医薬品物質と、さらに生体適合性キレート剤を含む、固体ナノ粒子組成物。
- 請求項14に記載のプロセスによって製造される水不溶性の医薬品物質と、さらに生体適合性抗酸化剤とを含む、固体ナノ粒子脂質組成物。
- 請求項14に記載のプロセスによって製造される水不溶性の医薬品物質と、さらに生体適合性緩衝剤とを含む、固体ナノ粒子脂質組成物。
- 請求項14に記載のプロセスによって製造される水不溶性の医薬品物質と、さらに生体適合性賦形剤とを含む、固体ナノ粒子脂質組成物。
- 前記生体適合性ポリマーを含む前記水相のpHが3〜10の間に調整される、請求項20に記載のプロセス。
- 請求項20に記載のプロセスによって製造される水不溶性の医薬品物質と、さらに薬理学的に許容できる防腐剤とを含む、ナノ粒子組成物。
- 請求項20に記載のプロセスによって製造される水不溶性の医薬品物質と、さらに生体適合性イオン性界面活性剤および非イオン性界面活性剤とを含む、固体ナノ粒子組成物。
- 請求項20に記載のプロセスによって製造される水不溶性の医薬品物質と、さらに生体適合性キレート剤とを含む、固体ナノ粒子組成物。
- 請求項20に記載のプロセスによって製造される水不溶性の医薬品物質と、さらに生体適合性抗酸化剤とを含む、固体ナノ粒子脂質組成物。
- 請求項20に記載のプロセスによって製造される水不溶性の医薬品物質と、さらに生体適合性緩衝剤とを含む、固体ナノ粒子脂質組成物。
- 請求項20に記載のプロセスによって製造される水不溶性の医薬品物質と、さらに生体適合性賦形剤とを含む、固体ナノ粒子脂質組成物。
- 前記阻害剤に対する前記水不溶性の物質の重量比が99:1〜1:99である、請求項14に記載のプロセス。
- 請求項14に記載の前記プロセスであって、前記水不溶性の物質を含有する培地が、無菌環境で0.22ミクロンのフィルターを通して濾過することにより滅菌される、プロセス。
- 前記阻害剤に対する前記水不溶性の物質の重量比が99:1〜1:99である、請求項20に記載のプロセス。
- 請求項20に記載の前記プロセスであって、前記水不溶性の物質を含む培地が、無菌環境で0.22ミクロンのフィルターを通して濾過することにより滅菌される、プロセス。
- 前記固体粒子の平均粒径が300nm未満である、請求項14に記載のプロセス。
- 前記固体粒子の平均粒径が220nm未満である、請求項14に記載のプロセス。
- 前記固体粒子の平均粒径が500nm未満である、請求項20に記載のプロセス。
- 前記固体粒子の平均粒径が220nm未満である、請求項20に記載のプロセス。
- 前記生体適合性ポリマーを含む前記水相のpHが5〜8の間に調整される、請求項1に記載のプロセス。
- 請求項35に記載のプロセスによって製造される水不溶性の医薬品物質を含み、前記水不溶性の医薬品物質の量が0.1mg/mL〜50mg/mLである、固体ナノ粒子組成物。
- 請求項35に記載のプロセスによって製造される水不溶性の医薬品物質を含み、前記水不溶性の医薬品物質の量が0.5mg/mL〜10mg/mLである、固体ナノ粒子組成物。
- 前記生体適合性ポリマーを含む前記水相のpHが5〜8の間に調整される、請求項14に記載のプロセス。
- 前記生体適合性ポリマーを含む前記水相のpHが5〜8の間に調整される、請求項20に記載のプロセス。
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