CN113827577B - 一种岩藻黄质微胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种岩藻黄质微胶囊及其制备方法，以混合脂质和岩藻黄质为芯材，阿拉伯胶和明胶为壁材，其中混合脂质为胆固醇和棕榈硬脂的混合物，胆固醇和棕榈硬脂的质量比为0.4~0.8:1。本发明制备得到的岩藻黄质微胶囊不仅具有较好的高温稳定性，较高的包埋率、载药量高且生物利用度高。

Description

一种岩藻黄质微胶囊及其制备方法

技术领域

本发明属于食品、药品加工技术领域，具体涉及一种岩藻黄质微胶囊及其制备方法。

背景技术

岩藻黄质(fucoxanthin)也被称为褐藻黄素、岩藻黄素，是类胡萝卜素中叶黄素类的一种天然色素，占大约700种天然出现的类胡萝卜素总量的10%以上，颜色呈淡黄至褐色，为褐藻、硅藻、金藻及黄绿藻所含有的色素。广泛存在于各种藻类、海洋浮游植物、水生贝壳类等动植物中。具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化、减肥、神经细胞保护，增加小鼠体内的ARA(花生四烯酸)和DHA(二十二碳六烯酸)的含量等药理作用，作为药物、护肤美容产品以及保健品市场上得以广泛应用。

岩藻黄质对光、热、氧气、酸碱不稳定，容易发生氧化和异构化，这极大的限制了岩藻黄质的应用。为解决这一问题，现有研究中，运用微胶囊技术将岩藻黄质制成微胶囊，可有效克服岩藻黄质应用中的限制。

现有技术在微胶囊壁材的选择上主要分为三大类：

（1）蛋白质类，由于蛋白质壁材具有亲水和疏水基团，可促进乳状液的形成，最终围绕活性物质形成保护层，但其缺点是该种壁材在低pH值环境下容易沉淀析出，从而影响其生物利用度。

（2）碳水化合物类，该类微胶囊壁材有助于形成致密玻璃体，有良好成膜性，因此制成品黏度较低。相比于蛋白质类壁材，更有利于后续的物理化学性质评估，常用的碳水化合物有淀粉、糊精、壳聚糖等。但其缺点是由于自身结构特性、化合物分子量小而导致包埋率不高，如多孔淀粉、壳聚糖等需要与胶体、蛋白等复配使用，才能满足包埋需要。

（3）脂质类，新型的岩藻黄质油脂载体可分为卵磷脂和固体脂质两种。其中，卵磷脂是最常用的脂质壁材。考虑到卵磷脂的生物相容性高，因而能提高岩藻黄质的生物利用度，但其制备工艺常采用毒性较大的有机溶媒，或者形成的多层脂质体层与层之间药物浓度不均一，需反复冻融处理。

固体脂质是一种极有发展前景的新型药物载体，常采用类固醇、脂肪酸、部分甘油酯、蜡、甘油三酸酯等，由于室温下为固体的特性，赋予其形成的微胶囊具稳定性高，释放性慢的优势，又兼具脂质的低毒性，能大规模生产的优点，且具有更好的生物相容性及良好的靶向性。

现有研究采用单一固体脂质作为包埋载体，虽可以较好的保护岩藻黄质，但其制剂的包埋率不高、载药量低仍是限制其规模化生产的主要原因。首先，单一固态脂质类壁材表现出极高的晶型序性，容易排挤出被包裹的药物，使得药物泄露，导致包埋率不高。其次，岩藻黄质晶体在油脂中的溶解度极低，且具有较强的溶剂-溶剂相互作用，故难以从晶体机制脱落而被胶束化，而晶体的颗粒通常达到数十微米，导致微胶囊的载量大为受限。

另外，现有固体脂质包埋工艺常采用高温熔融法加速岩藻黄质在脂质中的溶解，这不仅容易使热敏性的岩藻黄质发生降解，还会产生较多的顺式异构体，不利于人体吸收利用，极大降低岩藻黄质的生物利用度。

发明内容

为了克服上述现有技术的不足，本发明的首要目的在于提供一种岩藻黄质微胶囊，该岩藻黄质微胶囊具有较好的高温稳定性，较高的包埋率、载药量高且生物利用度高。

本发明的另一目的在于提供上述岩藻黄质微胶囊的制备方法。

本发明是通过以下技术方案实现：

一种岩藻黄质微胶囊，所述岩藻黄质微胶囊是以混合脂质和岩藻黄质为芯材，阿拉伯胶和明胶为壁材，其中混合脂质为胆固醇和棕榈硬脂的混合物，胆固醇和棕榈硬脂的质量比为0.4~0.8:1。

棕榈硬脂是棕榈油在低温结晶后得到的副产物，在微胶囊制备中，棕榈硬脂因为高熔点、

不易被氧化且不含反式脂肪酸，因而被认为是作为固体脂质核心最有潜力的壁材。胆固醇是制备脂质体常用的壁材之一，具有调节磷脂双层膜流动性，保持壁材柔韧性，减少药物渗漏的能力。本发明通过研究发现，将胆固醇和棕榈硬脂以适当比例结合而成的混合脂质可以较好地解决微胶囊包埋率不高的问题。

为了控制微胶囊载药率处于相对较高的水平，以及颗粒大小达到预期的较小尺寸，脂质浓度不能高出岩藻黄质浓度太多倍数，因此将胆固醇与棕榈硬脂的质量比控制在0.4~0.8:1这个范围内。

优选的，所述岩藻黄质与混合脂质的质量比为0.1~0.5:1。

优选的，所述阿拉伯胶和明胶的质量比为1:1~1.5。

优选的，所述芯材与壁材的质量比为1:10~50。

本发明还提供了上述的岩藻黄质微胶囊的制备方法，包括如下步骤：（1）将混合脂质在高温下溶解于阿拉伯胶溶液中，待温度降到45℃，在高速搅拌下缓慢加入含有岩藻黄质晶体的乙醇溶液中，冰浴下超声破碎处理，形成固体脂质粒混悬液；

（2）将固体脂质粒混悬液与明胶溶液混合，使用醋酸调节pH为3.5~4.5，10000~30000rpm下高速剪切匀浆均质5-10min，进行复合凝聚反应；

（3）冰浴下磁力搅拌，搅拌速度为300~500rpm，冷却至10℃以下，缓慢滴加单宁酸溶液使微胶囊固化；

（4）静置后离心洗涤、冷冻干燥得到岩藻黄质微胶囊。

上述步骤（1）中，考虑到明胶属胶原水解所得蛋白质，在高温下极易分解变性，并伴有不良气味。而阿拉伯胶属多糖高聚物，研究发现短时加热其稳定性明显较高，故本发明首先使混合脂质（棕榈硬脂-胆固醇）在阿拉伯胶溶液中高温下熔融，熔融温度为50-70℃，冰浴下超声破碎处理的温度不超过38℃，超声功率为150W~350W，时间为1~5min。所述阿拉伯胶溶液的质量分数为1.5~2.5%。

由于现有的岩藻黄质固体脂质颗粒制备采用的都是单一脂质对岩藻黄质进行包埋，而单一固态脂质类壁材具有规则的晶形结构，容易挤出药物，导致包埋率不高。而本发明将不同熔点、不同种类的脂质做为壁材一起用于包埋药物，便可通过增加不规则晶型的比例，扰乱固体脂质规则的晶型结构，降低壁材结晶度。通过实验优化后发现采用质量比为0.4~0.8:1的胆固醇和棕榈硬质的混合脂质，能达到明显提高包埋率与生物利用度的目的。

由于岩藻黄质在油脂中溶解度极低，且岩藻黄质晶体颗粒较大，导致现有包埋技术中载药量都不高。

反溶剂沉淀法是药物微晶化处理的方法之一。指将药物溶解在少量溶剂中，再加入大量非溶剂中，因过饱和作用而形成分散的微晶溶液。超声细胞粉碎技术指利用超声波在液体中的分散效应，使液体产生空化作用，从而提高晶体成核速率并减少晶体的生长和结块。本发明通过研究发现，将反溶剂沉淀结合超声法在低温下处理岩藻黄质晶体，在保护岩藻黄质的前提下，可形成颗粒尺寸更小的岩藻黄质微晶溶液，促进岩藻黄质在油脂中的溶解，有效提高微胶囊载药量且显著提升其体内生物利用度。首先，将岩藻黄质晶体溶解在少量的乙醇溶液（乙醇含量仅占总体系的0.5%）中，然后在上述溶液（混合脂质-阿拉伯胶）高速搅拌下缓慢倒入该岩藻黄质-乙醇溶液，此时反溶剂沉淀作用使得溶液均匀分布着细小的岩藻黄质微晶颗粒。随后该溶液再通过冰浴下超声破碎处理，一方面减少高温对岩藻黄质的降解作用，另一方面有助于进一步缩小岩藻黄质颗粒粒径，形成粒径较小的固体脂质粒混悬液，更有利于提高载药量与生物利用度。

本发明中胆固醇还充当乳化剂，克服了传统方法中用吐温80作为乳化剂，毒性较大、且易对岩藻黄质产生破坏等问题。

优选的，步骤（2）中，所述固体脂质粒混悬液与明胶溶液的体积比为1:1~1.5，所述明胶溶液的质量分数为1.5~2.5%。

优选的，步骤（3）中，所述单宁酸溶液在总体系中质量分数为0.3~0.5%。

本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：

本发明以胆固醇和棕榈硬脂组成的混合脂质和岩藻黄质为芯材，阿拉伯胶和明胶为壁材，制备得到的岩藻黄质微胶囊不仅具有较好的高温稳定性，较高的包埋率、载药量高且生物利用度高。

具体实施方式

下面通过具体实施方式来进一步说明本发明，以下实施例为本发明具体的实施方式，但本发明的实施方式并不受下述实施例的限制。

实施例1：

将混合脂质（占总体系质量分数为3%，胆固醇与棕榈硬脂质量比为0.8：1）在质量分数为1.5%的阿拉伯胶溶液中55℃下熔融，待温度降到45℃，在高速搅拌下缓慢加入含有岩藻黄质晶体的少量的乙醇溶液中，冰浴下在250W的功率下超声破碎处理3min，过程中控制温度不超过38℃，形成固体脂质粒混悬液；然后与等体积的质量分数为1.5%的明胶溶液混合，使用10%醋酸调节pH为3.5~4.5，高速剪切匀浆均质8min，转速为20000rpm，进行复合凝聚反应；冰浴下磁力搅拌，转速为500rpm，冷却至10℃以下，缓慢滴加18%单宁酸溶液（在总体系质量分数为0.3%），使微胶囊固化；静置后离心洗涤、冷冻干燥得到岩藻黄质微胶囊产品。其中，岩藻黄质与混合脂质的质量比为0.2:1，芯材与壁材的质量比为1:25。

实施例2：

将混合脂质（占总体系质量分数为2%，胆固醇与棕榈硬脂质量比为0.6：1）在质量分数为2%的阿拉伯胶溶液中50℃下熔融，待温度降到45℃，在高速搅拌下缓慢加入含有岩藻黄质晶体的少量的乙醇溶液中，冰浴下在200W的功率下超声破碎处理5min，过程中控制温度不超过38℃，形成固体脂质粒混悬液；然后与等体积的质量分数为2%的明胶溶液混合，使用10%醋酸调节pH为3.5~4.5，高速剪切匀浆均质5min，转速为25000rpm，进行复合凝聚反应；冰浴下磁力搅拌，转速为400rpm，冷却至10℃以下，缓慢滴加18%单宁酸溶液（在总体系质量分数为0.4%），使微胶囊固化；静置后离心洗涤、冷冻干燥得到岩藻黄质微胶囊产品，其中，岩藻黄质与混合脂质的质量比为0.5:1，芯材与壁材的质量比为1:20。

实施例3：

将混合脂质（占总体系质量分数为4%，胆固醇与棕榈硬脂质量比为0.4：1）在质量分数为3%的阿拉伯胶溶液中60℃下熔融，待温度降到45℃，在高速搅拌下缓慢加入含有岩藻黄质晶体的少量的乙醇溶液中，冰浴下在300W的功率下超声破碎处理2min，过程中控制温度不超过38℃，形成固体脂质粒混悬液；然后与等体积的质量分数为3%的明胶溶液混合，使用10%醋酸调节pH为3.5~4.5，高速剪切匀浆均质10min，转速为10000rpm，进行复合凝聚反应；冰浴下磁力搅拌，转速为450rpm，冷却至10℃以下，缓慢滴加18%单宁酸溶液（在总体系质量分数为0.5%），使微胶囊固化；静置后离心洗涤、冷冻干燥得到岩藻黄质微胶囊产品，其中，岩藻黄质与混合脂质的质量比为0.3:1，芯材与壁材的质量比为1:30。

对比例1：

将棕榈硬脂（占总体系质量分数为3%）在质量分数为1.5%的阿拉伯胶溶液中55℃下熔融，待温度降到45℃，在高速搅拌下缓慢加入含有岩藻黄质晶体的少量的乙醇溶液中，冰浴下在250W的功率下超声破碎处理3min，过程中控制温度不超过38℃，形成固体脂质粒混悬液；然后与等体积的质量分数为1.5%的明胶溶液混合，使用10%醋酸调节pH为3.5~4.5，高速剪切匀浆均质8min，转速为20000rpm，进行复合凝聚反应；冰浴下磁力搅拌，转速为500rpm，冷却至10℃以下，缓慢滴加18%单宁酸溶液（在总体系质量分数为0.3%），使微胶囊固化；静置后离心洗涤、冷冻干燥得到岩藻黄质微胶囊产品，该岩藻黄质微胶囊以棕榈硬脂和岩藻黄质为芯材，阿拉伯胶和明胶为壁材，其中岩藻黄质与棕榈硬脂的质量比为0.2:1，芯材与壁材的质量比为1:25。

对比例2：

将胆固醇（占总体质量分数为3%）在质量分数为1.5%的阿拉伯胶溶液中55℃下熔融，待温度降到45℃，在高速搅拌下缓慢加入含有岩藻黄质晶体的少量的乙醇溶液中，冰浴下在250W的功率下超声破碎处理3min，过程中控制温度不超过38℃，形成固体脂质粒混悬液；然后与等体积的质量分数为1.5%的明胶溶液混合，使用10%醋酸调节pH为3.5~4.5，高速剪切匀浆均质8min，转速为20000rpm，进行复合凝聚反应；冰浴下磁力搅拌，转速为500rpm，冷却至10℃以下，缓慢滴加18%单宁酸溶液（在总体系质量分数为0.4%），使微胶囊固化；静置后离心洗涤、冷冻干燥得到岩藻黄质微胶囊产品，该岩藻黄质微胶囊以胆固醇和岩藻黄质为芯材，阿拉伯胶和明胶为壁材，其中岩藻黄质与胆固醇的质量比为0.2:1，芯材与壁材的质量比为1:25。

实施例4：

将混合脂质（占总体系质量分数为3%，其中胆固醇与棕榈硬脂质量比为0.4：1）在质量分数为1.5%的阿拉伯胶溶液中55℃下熔融，待温度降到45℃，在高速搅拌下缓慢加入含有岩藻黄质晶体的少量的乙醇溶液中，冰浴下在250W的功率下超声破碎处理3min，过程中控制温度不超过38℃，形成固体脂质粒混悬液；然后与等体积的质量分数为1.5%的明胶溶液混合，使用10%醋酸调节pH为3.5~4.5，高速剪切匀浆均质8min，转速为20000rpm，进行复合凝聚反应；冰浴下磁力搅拌，转速为500rpm，冷却至10℃以下，缓慢滴加18%单宁酸溶液（在总体系质量分数为0.3%），使微胶囊固化；静置后离心洗涤、冷冻干燥得到岩藻黄质微胶囊产品。

实施例5：

将混合脂质（占总体系质量分数为3%，胆固醇与棕榈硬质质量比为0.6：1）在质量分数为1.5%的阿拉伯胶溶液中55℃下熔融，待温度降到45℃，在高速搅拌下缓慢加入含有岩藻黄质晶体的少量的乙醇溶液中，冰浴下在250W的功率下超声破碎处理3min，过程中控制温度不超过38℃，形成固体脂质粒混悬液；然后与等体积的质量分数为1.5%的明胶溶液混合，使用10%醋酸调节pH为3.5~4.5，高速剪切匀浆均质8min，转速为20000rpm，进行复合凝聚反应；冰浴下磁力搅拌，转速为500rpm，冷却至10℃以下，缓慢滴加18%单宁酸溶液（在总体系质量分数为0.3%），使微胶囊固化；静置后离心洗涤、冷冻干燥得到岩藻黄质微胶囊产品。

将实施例1、4-5和对比例1-2制备得到的岩藻黄质微胶囊进行包埋率、稳定性、载药量和生物利用度的测试。

（一）包埋率的测定

微胶囊表面游离岩藻黄质的测定：精密称取一定质量的湿囊置于10ml刻度离心管中,加入5ml石油醚（沸程30~60℃），漩涡振荡3min，在3000r/min条件下离心10min，精密吸取上层清液,用无水乙醇稀释到一定浓度，采用高效液相色谱仪（HPLC）在460nm处测其峰面积，算出微胶囊表面岩藻黄质的量。

微胶囊中岩藻黄质总量的测定：精密称取一定质量岩藻黄质微胶囊湿囊,加10mlpH 7.0的磷盐缓冲液，再加入适量中性蛋白酶，震荡，使固态微胶囊破壁,然后抽滤，并用无水乙醇洗涤滤纸，收集滤液进行旋转蒸发至干，用适量无水乙醇洗旋蒸瓶，洗脱液用无水乙醇稀释至一定浓度，通过HPLC测出微胶囊中岩藻黄质的总含量。

以此计算微胶囊的包埋率，重复三次，计算公式如下：

岩藻黄质微胶囊包埋率% =（1-微胶囊表面游离岩藻黄质含量/微胶囊中岩藻黄质总含量× 100%。

实施例和各对比例产品的测试结果如表1所示：

表1 包埋率比较

由上述结果可知，相较于棕榈硬脂或胆固醇的单独脂质，本发明采用棕榈硬脂和胆固醇按一定质量比混合而成的混合脂质，制备得到的岩藻黄质微胶囊的包埋率明显提高。其中，当胆固醇添加量增加时，微胶囊包埋率随之增大。

（二）稳定性的测定

岩藻黄质保留率的测定：称取一定质量的岩藻黄质微胶囊产品或者岩藻黄质结晶，有机相萃取岩藻黄质的总量，用HPLC进行定量分析。保留率按以下公式计算：

岩藻黄质保留率（%）=×100%

取一定质量的岩藻黄质微胶囊、岩藻黄质结晶置于带塞的试管中，在60±2℃的温度下进行鼓风加热16天，分别于2d，4d，6d，8d，10d，12d，14d，16d取样，进行保留率的测定，结果如表2所示：

表2 稳定性对比

由上述结果可知，经过本发明的微囊化制备方法可以显著改善岩藻黄质的稳定性。通过与单独脂质（对比例1、2）对比，混合脂质（实施例4和5、实施例1）对岩藻黄质保护效果更好，并且胆固醇比例增加时，微胶囊稳定性随之提高。

（三）载药量的测定

精密称取一定质量的岩藻黄质微胶囊，测定其中岩藻黄质的含量，测定方法同（一）中岩藻黄质总量的测定，按如下公式计算岩藻黄质微胶囊的载药量。

岩藻黄质微胶囊载药量% =

实施例和对比例产品的测试结果如表3所示：

表3 载药量的对比

由上述结果可知，单一脂质制备得到的微胶囊载药量极低，最高不足0.1%（为0.09%）。而采用本发明得到的混合脂质微胶囊，最高载药量可达到0.86%，与现有技术相比（仅棕榈硬脂包埋）微胶囊载药量提升将近10倍。其中，微胶囊的载药量随着胆固醇比例的增加而略微下降，这可能是因为脂质的增加导致岩藻黄质在整体的质量比例有所下降。

（四）生物利用度

精密称取相同质量的岩藻黄质微胶囊、岩藻黄质结晶用0.5%CMC溶液溶解，以混悬液形式给药。选用36只清洁级雄性SD大鼠，随机分成6组，给药前大鼠禁食不禁水12 h以上，分别取空白血液。每一组分别给予对比例1微胶囊、对比例2微胶囊、对比例3微胶囊、对比例4微胶囊、实施例微胶囊，以及FX结晶，给药剂量均为25mg/kg（以FX计）。各组给药后0.5、1、2、4、6、8、10、12、14、16、24、36、48 h于眼底静脉取血，置于肝素化的EP管内，离心（4000 r/min）10 min，分离得到血浆样品，-20℃冰箱保存待测。准确移取100 μL血浆转入2 mL EP管中，精密加入740 μL甲醇，涡旋振荡3 min，萃取，于12000rpm离心10 min，取上清液，用0.22μm的滤膜过滤，进行LC-MS分析。

实施例和对比例产品的测试结果如表4所示：

表4 体内生物利用度对比

由上述结果可知，未包埋的岩藻黄质结晶几乎无法被代谢吸收，体内生物利用度很低（最高为65.42ng/ml）。而单一脂质包埋处理使其吸收有所提高（最高为275.89ng/ml，214.52ng/ml)，但对比之下，本发明制备得到的微胶囊对岩藻黄质的体内吸收改善更为显著（最高为556.5ng/ml），其最高生物利用度为现有制备技术的2倍，与岩藻黄质晶体相比提高了8.5倍。此外，在脂质比例优化的过程中发现，实施例4、5和实施例1的最高血浆药浓度分别为481ng/ml、501ng/ml和556.5ng/ml，说明岩藻黄质生物利用度随着胆固醇比例的增加而提高，这是因为混合脂质能增加其在油脂的溶解度，提高胶束化的可能性，从而更容易被肠道有效吸收与利用。

Claims (8)

1.一种岩藻黄质微胶囊，其特征在于，所述岩藻黄质微胶囊是以混合脂质和岩藻黄质为芯材，阿拉伯胶和明胶为壁材，其中混合脂质为胆固醇和棕榈硬脂的混合物，胆固醇和棕榈硬脂的质量比为0.4~0.8:1；所述岩藻黄质与混合脂质的质量比为0.1~0.5:1；

所述的岩藻黄质微胶囊的制备方法，包括如下步骤：

（1）将混合脂质在阿拉伯胶溶液中熔融，待温度降到45℃后，在高速搅拌下缓慢加入含有岩藻黄质晶体的乙醇溶液中，冰浴下超声破碎处理，形成固体脂质粒混悬液；

（2）将固体脂质粒混悬液与明胶溶液混合，使用醋酸调节pH为3.5~4.5，1 0000~30000rpm下高速剪切匀浆均质5~10min，进行复合凝聚反应；

（3）冰浴下磁力搅拌，搅拌速度为300~500rpm，冷却至10℃以下，缓慢滴加单宁酸溶液使微胶囊固化；

（4）静置后离心洗涤、冷冻干燥得到岩藻黄质微胶囊。

2.根据权利要求1所述的岩藻黄质微胶囊，其特征在于，所述阿拉伯胶和明胶的质量比为1:1~1.5。

3.根据权利要求1所述的岩藻黄质微胶囊，其特征在于，所述芯材与壁材的质量比为1:10~50。

4.根据权利要求1-3任一项所述的岩藻黄质微胶囊的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）将混合脂质在阿拉伯胶溶液中熔融，待温度降到45℃后，在高速搅拌下缓慢加入含有岩藻黄质晶体的乙醇溶液中，冰浴下超声破碎处理，形成固体脂质粒混悬液；

（2）将固体脂质粒混悬液与明胶溶液混合，使用醋酸调节pH为3.5~4.5，10000~30000rpm下高速剪切匀浆均质5~10min，进行复合凝聚反应；

（3）冰浴下磁力搅拌，搅拌速度为300~500rpm，冷却至10℃以下，缓慢滴加单宁酸溶液使微胶囊固化；

（4）静置后离心洗涤、冷冻干燥得到岩藻黄质微胶囊。

5.根据权利要求4所述的岩藻黄质微胶囊的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述熔融的温度为50~70℃，冰浴下超声破碎处理的温度不超过38℃，超声功率为150W~350W，时间为1~5min。

6.根据权利要求4所述的岩藻黄质微胶囊的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述阿拉伯胶溶液的质量分数为1.5~2.5%。

7.根据权利要求4所述的岩藻黄质微胶囊的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述固体脂质粒混悬液与明胶溶液的体积比为1:1~1.5，所述明胶溶液的质量分数为1.5~2.5%。

8.根据权利要求4所述的岩藻黄质微胶囊的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述单宁酸溶液在总体系中质量分数为0.1~0.5%。