JP5080474B2 - タンパク質/ペプチドの経口送達のためのpH感受性ナノ粒子製剤 - Google Patents
タンパク質/ペプチドの経口送達のためのpH感受性ナノ粒子製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5080474B2 JP5080474B2 JP2008530755A JP2008530755A JP5080474B2 JP 5080474 B2 JP5080474 B2 JP 5080474B2 JP 2008530755 A JP2008530755 A JP 2008530755A JP 2008530755 A JP2008530755 A JP 2008530755A JP 5080474 B2 JP5080474 B2 JP 5080474B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formulation
- oil
- insulin
- protein
- stirring
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5192—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/70—Nanostructure
- Y10S977/773—Nanoparticle, i.e. structure having three dimensions of 100 nm or less
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/906—Drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
a)ポリマー 4−6%(w/w);
b)脂肪酸 25−50%(w/w);
c)界面活性剤 0.5−2.0%(w/w);
d)タンパク質 0.5−2.5%(w/w)(1mgのタンパク質は25IUを含む);
e)架橋結合剤 0.02−0.55%(w/w);
f)含水量 50−75%(w/w)。
a)TEM分析によると、製造される粒子サイズが30−100nm(>90%)の粒子サイズ分布を有すること;
b)前記製剤に充填されたインスリンの活性は100%であり、および約4℃の温度で5−7ヶ月の間安定である;
c)前記製剤は、糖尿病ラットにおいて、6IU/200mg体重の用量で投与した場合、50%を越えるまで血糖値を下げることが可能である;
d)前記製剤を前記モデルに投与した場合、タンパク質の生物学的利用能/吸収は、ラットモデルにおいて約27%である。
a)ポリマー 4−6%(w/w);
b)脂肪酸 25−50%(w/w);
c)界面活性剤 0.5−2.0%(w/w);
d)タンパク質 1.0−2.5%(w/w)(1mgのタンパク質は25IUを含む);
e)架橋結合剤 0.02−0.3%(w/w);
f)含水量 50−75%(w/w);
以下の工程を含む方法を提供する:
a)水に0.1−0.9%のポリマーおよび40−400IU/mLのタンパク質(20%のv/v)を含む溶液を作製し、その後、約1時間、前記溶液混合物を撹拌すること;
b)20−25℃の温度で、10−20分間にわたり、600−700rpmで撹拌しながら、油または脂肪酸に0.2−1.0%界面活性物質および0.5−2.0%HCl(0.1N)を含む油懸濁液を作製すること;
c)約1時間にわたり激しく撹拌しながら、油または脂肪酸に0.03−0.3%(w/w)架橋結合剤を含む架橋結合溶液を作製すること;
d)約1時間撹拌しながら、工程(a)で得られた可溶性ポリマー−タンパク質溶液混合物を、工程(b)で得られた油懸濁液に添加すること;
e)撹拌しながら、工程(c)で得られた架橋結合溶液を工程(d)で得られた溶液混合物に滴下し、30−35℃の温度で約30分間、6000−7000rpmで撹拌を続けること;
f)前記溶液混合物を100nmマイクロフィルターに通して濾過し、その後20−30分間、約10,000rpmで遠心分離し、上清を除去して所望のナノ粒子製剤を得ること。
a)TEM分析によると、製造される粒子サイズが30−100nm(>90%)の粒子サイズ分布を有すること;
b)前記製剤に充填されたインスリンの活性は100%であり、および約4℃の温度で5−7ヶ月の期間安定である;
c)前記製剤は、糖尿病性ラットにおいて、6IU/200mg体重の用量で投与した場合、50%を越えるまで血糖値を下げることが可能である;
d)前記製剤を前記モデルに投与した場合、タンパク質の生物学的利用能/吸収は、ラットモデルにおいて約27%である。
糖尿病性ラットモデルにおけるin vivo実験
in vivoの実験をオスのウィスターラットで行った。ラットは、50mg/kgラット体重の用量の腹腔内注射でストレプトゾトシンを投与して糖尿病の状態にした。
正常なブタにおけるin vivo実験
正常なブタにおいてもin vivoの実験を行った。製剤の効果を正常条件において経口的に試験し、また静脈内グルコース注入においても試験した。余分なグルコースの存在下における製剤の効果を評価するために、最初にブタにインスリン製剤を経口投与した。次に、正確に45分後、静脈内グルコース投与(0.5g/Kg体重)を行った。以前の実験において、静脈内投与後のグルコース値のピークはグルコース注入から15分後に生じることがわかった。そのため、サンプルを15分、30分、60分、1時間、2時間および3時間の時点において採取した。ブタに経口投与すると、15分後のグルコースのピークは、製剤を投与しないブタの場合に比べて低くなることがわかった。
糖尿病性ブタモデルにおけるin vivo実験
・糖尿病性ブタモデルを得るために、オスの大きな白いヨークシャーブタを用いた。連続的な血液標本抽出のために、常習的なカテーテル法(頚静脈内、Certofix心静脈カテーテル)を採用した。
・ストレプトゾトシンは、0.1Mクエン酸ナトリウム緩衝液に溶解し、全用量が190mg/kg体重で投与した。ストレプトゾトシン(STZ)は、空腹条件下で、ブタに静脈内投与した。
・低血糖症を予防するために連続的に血糖値をモニターした。
・STZは、48時間の間隔で、2回の用量(100+90mg/kg体重)で投与した。
・安定した糖尿病の症状が確立された。
・インスリンナノ粒子を、空腹条件の下、2回の用量(9および11IU/kg体重)で、経口投与した(図3)。
・経口インスリン製剤の効果を、給餌条件下においても、糖尿病性ブタにて実験した。ブタは20IU/kg体重の経口用量が与えられ、その後飼料が与えられた。血糖値をモニターした(図4)。データは、給餌条件下で経口インスリン製剤を投与された条件(OI−10330)および経口インスリン製剤なしの条件(C−10330)における、血糖値のパーセンテージ変化を示す。
パイエル板実験
色素充填ナノ粒子を、パイエル板を介したナノ粒子の吸収の機構の研究のために使用した。実験は、ナノ粒子の胃腸の取込みを理解するために行った。フルオレッセイン色素充填ナノ粒子を実験に使用した。実験は、正常なアルビノウィスターラットにおいて行った。ラットは、自由に水を摂取できる状態で、20時間絶食させた。ラットは、キシラジン(6mg/kg体重)の筋肉注射で麻酔した。麻酔を効かせた状態で、ラットの腹部領域を清潔にし、体毛を除去した。次に、正中切開により腹部を開き、腸を露出させた。小腸の始まりの部分を小さく切開し、カテーテルを挿入し、その後、綿臍帯テープ(cotton umbilical tape)を使用して腸を固定した。小腸の終わりの部分も小さく切開し、上記のようにカテーテルを挿入した。生理食塩水点滴セットを一端に取り付け、腸管部分の全体を、通常の生理食塩水で洗い流した。腸を洗浄した後に、色素装填ナノ粒子懸濁液の20mlの一定分量を注入した。次に、動脈鉗子を用いてカテーテルを固定して、腸管部分の両端を塞いだ。2時間後、色素溶液を排出した。その後、小腸部分を200mlの通常の生理食塩水で洗浄した。
Claims (7)
- タンパク質の投与のための体内における経口的送達システムにおける使用のためのpH感受性ナノ粒子製剤であって:
a)アルギナート、プルラン、キトサンおよびそれらの誘導体から成る群から選択されるポリマー 4−6%(w/w);
b)ラウリン酸、オレイン酸、パルミチン酸およびミリスチン酸から成る群から選択される脂肪酸 25−50%(w/w);
c)ソルビタンモノオレアートである界面活性剤 0.5−5.0%(w/w);
d)インスリンであるタンパク質 0.5−2.5%(w/w);
e)ZnCl2およびCaCl2並びにそれらの混合物から成る群から選択される架橋結合剤 0.02−0.3%(w/w);および
f)水分 50−75%(w/w)を含み、
ここにおいて、前記製剤の粒子サイズ分布は、30−100nmの範囲であるpH感受性ナノ粒子製剤。 - 以下の特徴を有する、請求項1に記載の製剤:
a)前記製剤に充填されたインスリンの活性は100%であり、および4℃の温度で5−7ヶ月の間安定である;
b)前記製剤は、糖尿病ラットにおいて、6IU/200mg体重の用量で投与した場合、50%を越えるまで血糖値を下げることが可能である;
c)前記製剤をラットモデルに投与した場合、タンパク質の生物学的利用能/吸収は、前記モデルにおいて27%である。 - 請求項1に記載の製剤であって、前記脂肪酸が、食用等級の油、落花生油、ココナッツ油、パーム油およびそれらの混合物から成る群から選択される油に由来する製剤。
- 請求項1に記載の製剤であって、糖尿病性ラットにおいて、6IU/200mg体重の用量で投与した場合、50%を越えるまで血糖値を減少させる製剤。
- タンパク質の投与のための体内における経口的送達システムにおける使用のためのpH感受性ナノ粒子製剤の製造方法であって:
前記pH感受性ナノ粒子製剤は、
a)アルギナート、プルラン、キトサンおよびそれらの誘導体から成る群から選択されるポリマー 4−6%(w/w);
b)ラウリン酸、オレイン酸、パルミチン酸およびミリスチン酸から成る群から選択される脂肪酸 25−50%(w/w);
c)ソルビタンモノオレアートである界面活性剤 0.5−2.0%(w/w);
d)インスリンであるタンパク質 0.5−2.5%(w/w)(1mgのタンパク質は25IUを含む);
e)ZnCl2およびCaCl2並びにそれらの混合物から成る群から選択される架橋結合剤 0.02−0.3%(w/w);および
f)水分 50−75%(w/w)を含み、
前記方法は、
i)緩衝液に0.1−0.9%のポリマーおよび40−400IU/mLのタンパク質(20%のv/v)を含む溶液を作製し、その後、1時間、前記溶液混合物を撹拌すること;
ii)30−35℃の温度で、10−20分間にわたり、6000−7000rpmで撹拌しながら、油または脂肪酸に0.2−1.0%界面活性物質および0.5−2.0%HCl(0.1N)を含む油懸濁液を作製すること;
iii)1時間にわたり激しく撹拌しながら、油または脂肪酸に0.005−0.3%(w/w)架橋結合剤を含む架橋結合溶液を作製すること;
iv)2時間撹拌しながら、工程(i)で得られた可溶性ポリマー−タンパク質溶液混合物を、工程(ii)で得られた油懸濁液に添加すること;
v)撹拌しながら、工程(iii)で得られた架橋結合溶液を工程(iv)で得られた溶液混合物に滴下し、30−35℃の温度で2時間、600−700rpmで撹拌を続けること;および
vi)前記溶液混合物を100nmマイクロフィルターに通して濾過し、その後20−30分間、10,000rpmで遠心分離し、上清を除去して所望のナノ粒子製剤を得ることを含む方法。 - 請求項5に記載の方法であって、前記脂肪酸が、食用等級の油、落花生油、ココナッツ油、パーム油およびそれらの混合物から成る群から選択される油に由来する方法。
- 請求項5に記載の方法であって、得られる前記pH感受性ナノ粒子製剤が以下の特徴を有す方法:
a)TEM分析によると、製造される粒子サイズが30−100nm(>90%)の粒子サイズ分布を有する;
b)前記製剤に充填されたインスリンの活性は100%であり、および4℃の温度で5−7ヶ月の期間安定である;
c)前記製剤は、糖尿病性ラットにおいて、6IU/200mg体重の用量で投与した場合、50%を越えるまで血糖値を下げることが可能である;
d)前記製剤をラットモデルに投与した場合、タンパク質の生物学的利用能/吸収は、前記モデルにおいて27%である。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN2499/DEL/2005 | 2005-09-15 | ||
IN2499DE2005 | 2005-09-15 | ||
PCT/IN2005/000460 WO2007032018A1 (en) | 2005-09-15 | 2005-12-30 | pH SENSITIVE NANOPARTICLE FORMULATION FOR ORAL DELIVERY OF PROTEINS/PEPTIDES |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009512631A JP2009512631A (ja) | 2009-03-26 |
JP5080474B2 true JP5080474B2 (ja) | 2012-11-21 |
Family
ID=36794288
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008530755A Expired - Fee Related JP5080474B2 (ja) | 2005-09-15 | 2005-12-30 | タンパク質/ペプチドの経口送達のためのpH感受性ナノ粒子製剤 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20090098205A1 (ja) |
EP (1) | EP1924248B1 (ja) |
JP (1) | JP5080474B2 (ja) |
CA (1) | CA2621641C (ja) |
WO (1) | WO2007032018A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2925333B1 (fr) | 2007-12-19 | 2012-04-13 | Farid Bennis | Compositions pharmaceutiques renfermant au moins un principe actif proteinique protege des enzymes digestives |
US20100285611A1 (en) * | 2009-05-06 | 2010-11-11 | Ostafin Agnes E | Photobleaching resistant ph sensitive dye nanoreactors with dual wavelength emission |
US8940030B1 (en) | 2011-01-28 | 2015-01-27 | Nuvasive, Inc. | Spinal fixation system and related methods |
AU2012293312A1 (en) * | 2011-08-07 | 2014-06-05 | Transgene Biotek Ltd | A novel method for peroral delivery of insulin and its analogues for therapeutic usage |
US11491114B2 (en) * | 2016-10-12 | 2022-11-08 | Curioralrx, Llc | Formulations for enteric delivery of therapeutic agents |
CN116367828A (zh) * | 2020-05-22 | 2023-06-30 | 新科生医股份有限公司 | 含有靶向性纳米粒子的具相乘功效的抗病毒医药组合物 |
CN112480895B (zh) * | 2020-11-27 | 2022-02-01 | 中国石油大学(北京) | pH响应型驱油剂组合物、驱油剂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS51151745A (en) * | 1975-06-20 | 1976-12-27 | Sumitomo Chem Co Ltd | Pullulan composition |
DE3421468A1 (de) * | 1984-06-08 | 1985-12-19 | Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim | Lipidnanopellets als traegersystem fuer arzneimittel zur peroralen anwendung |
US5707644A (en) * | 1989-11-04 | 1998-01-13 | Danbiosyst Uk Limited | Small particle compositions for intranasal drug delivery |
US5120563A (en) * | 1989-12-21 | 1992-06-09 | The Procter & Gamble Company | Food compositions containing reduced calorie fats and reduced calorie sugars |
JPH10513202A (ja) * | 1996-06-11 | 1998-12-15 | ゾナジェン,インコーポレイテッド | キトサン薬物送達システム |
KR100324164B1 (ko) * | 2000-10-17 | 2002-02-16 | 김영준 | 키토산으로 조성된 층상 격막시트와 그 제조방법 |
US20040081688A1 (en) * | 2000-12-27 | 2004-04-29 | Del Curto Maria Dorly | Amphiphilic lipid nanoparticles for peptide and/or protein incorporation |
GB2374010B (en) * | 2001-02-26 | 2004-12-29 | Council Scient Ind Res | Novel vitamin B12 - biodegradable micro particulate conjugate carrier systems for peroral delivery of drugs, therapeutic peptides/proteins and vaccines |
FR2854072B1 (fr) * | 2003-04-23 | 2006-08-04 | Centre Nat Rech Scient | Vecteur pour administration par voie orale |
JP2006199589A (ja) * | 2003-09-03 | 2006-08-03 | Ltt Bio-Pharma Co Ltd | 生理活性タンパク質またはペプチドを含有するナノ粒子およびその製造方法、ならびに当該ナノ粒子からなる外用剤 |
-
2005
- 2005-12-30 CA CA2621641A patent/CA2621641C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-30 EP EP05856290.1A patent/EP1924248B1/en not_active Not-in-force
- 2005-12-30 JP JP2008530755A patent/JP5080474B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-30 WO PCT/IN2005/000460 patent/WO2007032018A1/en active Application Filing
- 2005-12-30 US US12/066,143 patent/US20090098205A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1924248A1 (en) | 2008-05-28 |
EP1924248B1 (en) | 2014-10-22 |
WO2007032018A1 (en) | 2007-03-22 |
US20090098205A1 (en) | 2009-04-16 |
CA2621641A1 (en) | 2007-03-22 |
JP2009512631A (ja) | 2009-03-26 |
CA2621641C (en) | 2014-10-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5080474B2 (ja) | タンパク質/ペプチドの経口送達のためのpH感受性ナノ粒子製剤 | |
JP4814107B2 (ja) | 水溶性薬物を含有する経口投与用ナノ粒子組成物及びその製造方法 | |
US6692770B2 (en) | Starch microparticles | |
KR100535319B1 (ko) | 약물방출속도가제어된의약조성물 | |
US20020054914A1 (en) | Compositions and methods for therapuetic agents complexed with calcium phosphate and encased by casein | |
CN102908627B (zh) | 用于口服胰岛素递送的pH敏感性纳米粒子 | |
CN104736158A (zh) | 神经活性类固醇制剂和治疗中枢神经系统障碍的方法 | |
EP0608207A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques contenant des nanocapsules | |
WO2002003960A1 (fr) | Vecteurs particulaires destines a ameliorer l'absorption orale de principes actifs | |
CN108434118A (zh) | 胰高血糖素样肽-1类似物缓释微球及其制备方法 | |
WO2012113116A1 (zh) | 含亲水性生物大分子的乳剂、其制备方法及用途 | |
Arpaç et al. | Design and in vitro/in vivo evaluation of polyelectrolyte complex nanoparticles filled in enteric-coated capsules for oral delivery of insulin | |
Silva et al. | Insulin-loaded nanoparticles based on acetylated cashew gum/chitosan complexes for oral administration and diabetes treatment | |
US20210017348A1 (en) | Alginate microcapsules for cell encapsulation and, manufacturing method therefor | |
CN106729717A (zh) | Glp‑1类似物和齐考诺肽组合物缓释微球制剂 | |
CN109078184A (zh) | 负载双药纳米颗粒及其制备方法与应用 | |
JPS6163613A (ja) | 顆粒状に調整された徐放性製剤 | |
CN110063945A (zh) | 一种用于急性胰腺炎治疗的胆红素纳米颗粒及其制备方法 | |
EP3180026A1 (en) | Compositions for inhibiting inflammation in a subject with a spinal cord injury and methods of using the same | |
CN109675020B (zh) | 一种口服glp-1多肽类纳米制剂及其制备方法和应用 | |
CN102940609B (zh) | 一种高包封率奥曲肽缓释微球及其制备方法 | |
RU2753018C1 (ru) | Наноструктурированная композиция для пероральной доставки инсулина и способ ее получения | |
EP3666264A2 (en) | Biodegradable covalent matrices for the oral delivery of insulin directed to the colon, activated by microbiota, and production method thereof | |
JP2007326833A (ja) | 親水性活性物質含有微粒子の製造方法 | |
JP4308933B2 (ja) | ドラスタチン10誘導体を含有するマイクロスフエア製剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110517 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110817 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110824 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110920 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110928 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20111017 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20111024 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111117 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120403 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120703 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120731 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120830 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150907 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5080474 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |