CN114191412A - 一种己酮可可碱微球及其制备方法、己酮可可碱长效制剂 - Google Patents

一种己酮可可碱微球及其制备方法、己酮可可碱长效制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN114191412A
CN114191412A CN202111470306.XA CN202111470306A CN114191412A CN 114191412 A CN114191412 A CN 114191412A CN 202111470306 A CN202111470306 A CN 202111470306A CN 114191412 A CN114191412 A CN 114191412A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pentoxifylline
microspheres
plga
release material
sustained
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202111470306.XA
Other languages
English (en)
Inventor
解启慧
李嘉维
聂甜甜
王龙龙
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pingguang Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Pingguang Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pingguang Pharmaceutical Co ltd filed Critical Pingguang Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN202111470306.XA priority Critical patent/CN114191412A/zh
Publication of CN114191412A publication Critical patent/CN114191412A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005Wall or coating material
    • A61K9/5021Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089Processes
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08Bronchodilators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明公开了一种己酮可可碱微球,其原辅料包括:其原辅料包括:己酮可可碱和缓释材料,己酮可可碱被包裹在缓释材料中,每1mg己酮可可碱微球中含有115‑150μg的己酮可可碱。本发明还公开了上述己酮可可碱微球的制备方法。本发明还公开了一种己酮可可碱长效制剂。本发明选择合适的缓释材料、合适的制备工艺、合适的溶剂、乳化剂等制得了己酮可可碱微球,其载药量高,可长效释放,药物的释放更接近零级释放,稳定性好;所述己酮可可碱微球可以作为己酮可可碱长效制剂使用,制备工艺简单。

Description

一种己酮可可碱微球及其制备方法、己酮可可碱长效制剂
技术领域
本发明涉及缓释药物技术领域,尤其涉及一种己酮可可碱微球及其制备方法、己酮可可碱长效制剂。
背景技术
磷酸二酯酶抑制剂是一种以抑制磷酸二酯酶活性的药物,选择性的磷酸二酯酶3、4、5抑制剂在心衰、哮喘、阳痿等疾病中具有广泛的应用。通过抑制使cAMP裂解的磷酸二酯酶F-Ⅲ,抑制cAMP的裂解,而升高细胞内cAMP的浓度,增加钙离子内流,产生正性肌力的作用,除了正性肌力作用外,磷酸二酯酶抑制剂还通过增高血管平滑肌细胞内cAMP的含量而具有扩血管的作用。
己酮可可碱是一种甲基黄嘌呤衍生物,是从可可豆中提取的可可豆碱再引入己酮基而得到的一种生物碱,分子式为C13H18N4O3,化学名称为3,7-二甲基黄嘌呤。作为非选择性磷酸二酯酶抑制剂,己酮可可碱能改善脑和四肢的血液循环,增加动脉及毛细血管的血流量,降低周围血管阻力,但对血压无影响;还能通过改善受病理损害的红细胞变形能力,抑制血小板聚集和嗜中性粒细胞的黏附和激活,扩张微血管,减低血液粘滞度,使血液的流变特性得到改善,从而增加缺血局部的营养性微循环;还能改善缺氧组织的氧化能力,对支气管也有舒张作用。
己酮可可碱可以防止血栓栓塞性疾病及改善机体脏器的血液供应,临床上用于治疗外周血管疾病、脑血管疾病以及其他局部微循环障碍性的疾病。在各种己酮可可碱的制剂中,口服途径由于存在较大的首过效应,人体内实际生物利用度不高;普通的己酮可可碱注射液,采用
静脉注射或滴注,虽然克服了口服时由于首过效应造成生物利用度大幅降低(绝对生物利用度仅20%左右)的缺点,但注射液普遍存在半衰期短、需反复注射、血药浓度较高的情况,因而产生较重的不良反应,其发生率最高达到30%;每日需注射1-2次,最多时每日需要注射4次,大量的开放和随机对照研究表明,己酮可可碱常用剂量为600-1200mg/d,用药至少持续6周,用药周期较长,患者顺应性、依从性较低。因此,开发一种己酮可可碱的长效制剂是符合临床应用的前景和需求的。
但是,目前市面上长效制剂,普遍存在制备工艺复杂(工艺步骤较多、工艺过程较长)、载药量低、突释、稳定性差等问题,单个产品之间质量存在较大的差异。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题,本发明提出了一种己酮可可碱微球及其制备方法、己酮可可碱长效制剂,本发明选择合适的缓释材料、合适的制备工艺、合适的溶剂、乳化剂等获得了己酮可可碱微球,其载药量高,包封率高,低突释,可长效释放,药物的释放更接近零级释放,稳定性好;所述己酮可可碱微球可以作为己酮可可碱长效制剂使用,制备工艺简单。
本发明提出了一种己酮可可碱微球,其原辅料包括:己酮可可碱和缓释材料,己酮可可碱被包裹在缓释材料中,每1mg己酮可可碱微球中含有115-150μg的己酮可可碱。
优选地,缓释材料为聚乙二醇/聚乳酸-羟基乙酸共聚物PLGA-PEG-PLGA。
优选地,缓释材料的平均分子量为10000-100000。
优选地,缓释材料的平均分子量为10000-30000、30000-60000、60000-100000中的至少一种。
优选地,缓释材料是平均分子量为10000-30000的PLGA-PEG-PLGA和平均分子量为30000-60000的PLGA-PEG-PLGA的组合物。
优选地,缓释材料是平均分子量为20000-28000的PLGA-PEG-PLGA和平均分子量为40000-46000的PLGA-PEG-PLGA的组合物。
优选地,平均分子量为20000-28000的PLGA-PEG-PLGA和平均分子量为40000-46000的PLGA-PEG-PLGA的重量比为1.67-7:1。
优选地,己酮可可碱微球的粒径呈梯度分布,己酮可可碱微球的粒径为5-96μm。
优选地,己酮可可碱微球的粒径D90为20-68μm。
本发明还提出了上述己酮可可碱微球的制备方法,包括如下步骤:
S1、将含有己酮可可碱和乳化剂的水溶液冻干得到微粉,然后用洗涤剂将微粉中的乳化剂洗去,干燥得到己酮可可碱微粒;
S2、将己酮可可碱微粒和缓释材料溶液均质乳化得到初乳;
S3、将初乳与油相物质均质乳化得到复乳;
S4、将复乳、萃取剂混匀,静置固化,固液分离,干燥得到己酮可可碱微球。
优选地,在S1中,乳化剂包括聚乙二醇、聚山梨酯、明胶和聚乙烯醇中的至少一种。
优选地,在S1中,乳化剂为聚乙二醇,其平均分子量为2000。
优选地,在S1中,己酮可可碱和乳化剂的重量比为10:1-5。
优选地,在S1中,含有己酮可可碱和乳化剂的水溶液中,己酮可可碱的质量分数为2-10wt%。
优选地,在S1中,洗涤剂为二氯甲烷、氯仿中的至少一种。
优选地,在S2中,均质乳化的方式为搅拌同时离心、超声同时离心中的一种。
优选地,离心的转速为200-400rpm,离心时间为20-60min。
优选地,在S2中,缓释材料溶液的溶剂为低沸点的有机溶剂。
优选地,在S2中,缓释材料溶液中,溶剂包括:二氯甲烷、乙醚、丙酮和乙酸乙酯中至少一种。
优选地,在S2中,缓释材料溶液中,溶剂为乙酸乙酯。
优选地,在S2中,缓释材料溶液中,缓释材料的质量分数为15-30wt%。
优选地,在S1、S2中,己酮可可碱和缓释材料的重量比为1:2-10。
优选地,在S3中,均质乳化的方式为搅拌同时离心、超声同时离心中的一种。
优选地,离心的转速为100-300rpm,离心时间为20-80min。
优选地,在S3中,油相物质包括:甲醇、乙醇、甲基硅油和甘油中的至少一种。
优选地,在S3中,油相物质为甲基硅油。
优选地,在S2、S3中,缓释材料和油相物质的重量比为1:2-3。
优选地,在S4中,萃取剂包括:二氯甲烷、石油醚和氯仿中的至少一种。
优选地,在S4中,萃取剂为石油醚。
优选地,在S4中,混匀的方式为搅拌同时离心。
优选地,搅拌的转速为20-80rpm,离心的转速为120-200rpm,离心时间为60-90min。
优选地,在S4中,静置固化30-60min。
优选地,在S3、S4中,油相物质和萃取剂的重量比为1:2-4。
优选地,在S4中,固液分离,干燥后,水洗,再干燥得到己酮可可碱微球。
本发明还提出了一种己酮可可碱长效制剂,己酮可可碱长效制剂中含有上述己酮可可碱微球。
上述己酮可可碱长效制剂的剂型可以为:针剂、颗粒剂、胶囊剂等;优选剂型为针剂;每支己酮可可碱长效针剂中,己酮可可碱的含量可以为1500mg。
所述己酮可可碱长效针剂,克服了口服途径生物利用度低的缺点,并且极大的延长了用药周期,从每日最多注射4次延长至每周注射1次,注射方式为肌肉注射。
有益效果:
1.本发明选用经聚乙二醇修饰的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)作为缓释材料,其具有良好的生物相容性,并可人体内被降解,提高了己酮可可碱微球的亲水性能,有利于细胞粘附;采用两种或两种以上不同平均分子量的PLGA-PEG-PLGA作为缓释材料,可以使得己酮可可碱微球表面的PLGA层致密程度不一,最终得到粒径相同却具有不同缓释能力的微球;调节不同平均分子量的PLGA-PEG-PLGA的比例,可以使得己酮可可碱微球具有不同的缓释能力;采用两种不同平均分子量的PLGA-PEG-PLGA,会在微球表面固化时产生不同的致密层,从而影响微球的强度,提高载药量和包封率。
2.本发明采用S/O/O复乳法制备己酮可可碱微球,将高浓度的己酮可可碱和乳化剂水溶液冻干成微粉,然后用洗涤剂去除乳化剂,然后再加入到缓释材料溶液中,通过机械搅拌或超声制成初乳(S/O),然后连续加入到油相物质中快速搅拌形成复乳(S/O/O),最后用萃取剂进行萃取,固化成微球;其中,在机械搅拌或超声乳化制备初乳(S/O)、复乳(S/O/O)的同时进行低速离心,使初乳(S/O)、复乳(S/O/O)中的微球大小呈梯度分布,使缓释材料包封层厚度呈梯度分布,通过低速搅拌、低速离心和萃取,固化得到具有一定粒径分布范围的微球,最后固液分离,得到己酮可可碱微球;采用此种工艺,得到的己酮可可碱微球载药量极大提高,同时药物的释放更接近零级释放,且制备工艺简单。
3、本发明选择低沸点且易于萃取的有机溶剂作为缓释材料的溶剂,利于在萃取、挥发(蒸发)阶段更快速的固化形成己酮可可碱微球,同时依旧保持己酮可可碱微球表面的完整性,并配合选择不能溶解缓释材料的有机溶剂作为萃取剂,并使己酮可可碱微球在固化过程中形成均匀的微孔,从而使得药物能从微孔中均匀地释放出来;同时选择性能更优的乳化剂,使得形成的己酮可可碱微球在成球性、圆整度和收率上更优秀,具有更好的包封率;选择合适的油相物质使得己酮可可碱微球的形状更加规则,固化过程中不易出现破损的情况。
附图说明
图1为搅拌同时离心的设备原理示意图。
图2为实施例1的S1中制得的己酮可可碱微粒的电子扫描显微镜照片。
图3为实施例1的S4中制得的己酮可可碱微球的电子扫描显微镜照片。
图4为实施例2的S1中制得的己酮可可碱微粒的电子扫描显微镜照片。
图5为实施例3的S1中制得的己酮可可碱微粒的电子扫描显微镜照片。
图6为实施例4的S4中制得的己酮可可碱微球的电子扫描显微镜照片。
图7为实施例1制得的己酮可可碱微球的体外释放曲线。
具体实施方式
为了获得己酮可可碱在人体内缓慢释放,持续发挥药效,发明人需要开发出先进的缓释技术,极大的延长药物释放周期,同时要保持合适的注射量;发明人还需要选择稳定、可靠、安全的缓释材料,将己酮可可碱包裹其中,并需要维持己酮可可碱释放的稳定性,并且所述缓释材料本身易被人体降解或吸收;发明人需要选择相对简单的制备工艺,提高载药量的同时,减少突释,使得在用药周期内己酮可可碱平稳释放。
经过多次试验,发明人提出了所述的一种己酮可可碱微球,其原辅料包括:己酮可可碱和缓释材料,己酮可可碱被包裹在缓释材料中,每1mg己酮可可碱微球中含有115-150μg的己酮可可碱。
微球是指药物溶解或者分散在一种或多种惰性缓释材料(通常是高分子材料)基质中,通过挤压、包覆、融合等技术制成的微小球状实体,粒径一般在1-100μm之间,属于基质型的骨架微粒。药物以分子或结晶状态均匀分散或包裹在缓释材料中,其发挥贮库作用,主要用于控制药物的释放速度。
优选地,缓释材料为聚乙二醇/聚乳酸-羟基乙酸共聚物PLGA-PEG-PLGA。
上述聚乙二醇/聚乳酸-羟基乙酸共聚物PLGA-PEG-PLGA是通过用聚乙二醇(PEG)对聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)的末端进行修饰而制得,简称为PLGA-PEG-PLGA,可以从市场购得。例如:用聚乙二醇2000对平均分子量为10000的PLGA的末端进行修饰得到PLGA-PEG-PLGA的平均分子量约为22000。
本发明选用PLGA-PEG-PLGA作为缓释材料,提高了己酮可可碱微球的亲水性能,有利于细胞粘附。
优选地,缓释材料的平均分子量为10000-100000。
优选地,缓释材料的平均分子量为10000-30000、30000-60000、60000-100000中的至少一种。
优选地,缓释材料是平均分子量为10000-30000的PLGA-PEG-PLGA和平均分子量为30000-60000的PLGA-PEG-PLGA的组合物。
优选地,缓释材料是平均分子量为20000-28000的PLGA-PEG-PLGA和平均分子量为40000-46000的PLGA-PEG-PLGA的组合物。
优选地,平均分子量为20000-28000的PLGA-PEG-PLGA和平均分子量为40000-46000的PLGA-PEG-PLGA的重量比为1.67-7:1。
采用两种或两种以上不同平均分子量的PLGA-PEG-PLGA作为缓释材料,可以使得己酮可可碱微球表面的PLGA层致密程度不一,最终得到粒径相同却具有不同缓释能力的微球;采用两种不同平均分子量的PLGA-PEG-PLGA,会在微球表面固化时产生不同的致密层,从而影响微球的强度,提高载药量和包封率。
优选地,己酮可可碱微球的粒径呈梯度分布,己酮可可碱微球的粒径为5-96μm。
优选地,己酮可可碱微球的粒径D90为20-68μm。
上述D90是指粒度分布曲线中累积分布为90%时的最大颗粒的等效直径,即小于此粒径的颗粒体积含量占全部颗粒的90%。在检测D90时,可以进行多次检测。
上述己酮可可碱微球的制备方法,包括如下步骤:
S1、将含有己酮可可碱和乳化剂的水溶液冻干得到微粉,然后用洗涤剂将微粉中的乳化剂洗去,干燥得到己酮可可碱微粒;
S2、将己酮可可碱微粒和缓释材料溶液均质乳化得到初乳;
S3、将初乳与油相物质均质乳化得到复乳;
S4、将复乳、萃取剂混匀,静置固化,固液分离,干燥得到己酮可可碱微球。
优选地,在S1中,乳化剂包括聚乙二醇、聚山梨酯、明胶和聚乙烯醇中的至少一种。
优选地,在S1中,乳化剂为聚乙二醇,其平均分子量为2000。
优选地,在S1中,己酮可可碱和乳化剂的重量比为10:1-5。
优选地,在S1中,含有己酮可可碱和乳化剂的水溶液中,己酮可可碱的质量分数为2-10wt%。
优选地,在S1中,洗涤剂为二氯甲烷、氯仿中的至少一种。
上述S1中,先将己酮可可碱经溶解、冻干制成微粉,所得微粉具有更加良好的表观形状和大小,有利于后续工艺中缓释材料对其进行包封;同时由于是固体微小颗粒,导致其载药量大大提高,有效减少相同剂量下的注射量;乳化剂可以影响冻干后微粉的表面状态以及其清除率,选择合适平均分子量的聚合物作为乳化剂可以改善微粉的表面状态,并且使得乳化剂容易清除。
优选地,在S2中,均质乳化的方式为搅拌同时离心、超声同时离心中的一种。
优选地,离心的转速为200-400rpm,离心时间为20-60min。
优选地,在S2中,缓释材料溶液的溶剂为低沸点的有机溶剂。
优选地,在S2中,缓释材料溶液中,溶剂包括:二氯甲烷、乙醚、丙酮和乙酸乙酯中至少一种。
优选地,在S2中,缓释材料溶液中,溶剂为乙酸乙酯。
优选地,在S2中,缓释材料溶液中,缓释材料的质量分数为15-30wt%。
上述S2中,选择低沸点且易于萃取的有机溶剂,作为缓释材料的溶剂,使得己酮可可碱微球在固化过程中形成均匀而细致的微孔,从而使得药物能从微孔中均匀地释放出来。
优选地,在S1、S2中,己酮可可碱和缓释材料的重量比为1:2-10。
优选地,在S3中,均质乳化的方式为搅拌同时离心、超声同时离心中的一种。
优选地,离心的转速为100-300rpm,离心时间为20-80min。
优选地,在S3中,油相物质包括:甲醇、乙醇、甲基硅油和甘油中的至少一种。
优选地,在S3中,油相物质为甲基硅油。
优选地,在S2、S3中,缓释材料和油相物质的重量比为1:2-3。
上述S3中,油相物质的相关特性,会影响油相在己酮可可碱微球固化过程中发挥的稳定作用,影响固化时间和效率;选择适宜种类的油相物质可以保持己酮可可碱微球的稳定固化,使得微球形状更加规则,固化过程中不易出现破损的情况,并改善固化时间和效率。
上述S2、S3中,在搅拌或超声的同时进行低速离心,使得乳化过程中形成的微球大小不一,且呈现出了较好的梯度分布,使缓释材料包封层厚度呈梯度分布,使其中药物的释放按理想的速度进行。
实现搅拌同时进行低速离心的操作方式可以有多种,例如:可以参照图1所示原理,图1为搅拌同时离心的设备原理示意图,原理为:在装有初乳或复乳的容器中进行搅拌,并同时对整个容器进行低速离心。
实现超声同时进行低速离心的操作方式可以有多种,其原理为:取装有初乳或复乳的容器,对整个容器进行低速离心,并在离心的同时对容器进行超声处理。
优选地,在S4中,萃取剂包括:二氯甲烷、石油醚和氯仿中的至少一种。
优选地,在S4中,萃取剂为石油醚。
上述S4中,选择合适的萃取剂对缓释材料溶液中的溶剂进行洗涤萃取,使得缓释材料固化成球,且使得己酮可可碱微球表面形成比较均匀的小孔,从而影响到活性物质己酮可可碱的释放。
优选地,在S4中,混匀的方式为搅拌同时离心。
优选地,搅拌的转速为20-80rpm,离心的转速为120-200rpm,离心时间为60-90min。
优选地,在S4中,静置固化30-60min。
优选地,在S3、S4中,油相物质和萃取剂的重量比为1:2-4。
优选地,在S4中,固液分离,干燥后,水洗,再干燥得到己酮可可碱微球。
上述己酮可可碱微球的制备方法中,干燥温度可以为50℃;上述S1中,己酮可可碱微粒的粒径D90≤30μm,例如:D90可以为10、15、30μm等;上述S4中,水洗时,进行低速搅拌,搅拌转速可以为60rpm,搅拌时间可以为60min。
本发明还提出了一种己酮可可碱长效制剂,己酮可可碱长效制剂中含有上述己酮可可碱微球。
上述己酮可可碱长效制剂的剂型可以为:针剂、颗粒剂、胶囊剂等;优选剂型为针剂;每支己酮可可碱长效针剂中,己酮可可碱的含量可以为1500mg。
上述己酮可可碱长效针剂的制备方法为:将己酮可可碱微球定量分装至西林瓶中,密封,灭菌得到己酮可可碱长效针剂。
本发明所述己酮可可碱长效针剂,克服了口服途径生物利用度低的缺点,并且极大的延长了用药周期,从每日最多注射4次延长至每周注射1次,注射方式为肌肉注射,具体方法为:取一定体积(体积优选为10ml)的生理盐水或等渗的葡萄糖水溶液,然后与己酮可可碱长效针剂中的己酮可可碱微球混匀,然后进行肌肉注射。
下面,通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
一种己酮可可碱微球的制备方法,包括如下步骤:
S1、将10g己酮可可碱、1g聚乙二醇2000完全溶解于189g纯化水中,然后使用冷冻干燥机将其冻干成微粉;然后用100g二氯甲烷对微粉进行洗涤去除聚乙二醇2000,然后离心、过滤,取固体在50℃下干燥,得到己酮可可碱微粒;
S2、取40g平均分子量为21000的PLGA-PEG-PLGA加入到160g乙酸乙酯中,完全溶解后加入S1得到的己酮可可碱微粒,进行高速(3000rpm)机械搅拌并且同时以300rpm的速度低速离心30min,得到初乳(S/O);
S3、将S2得到的初乳(S/O)连续加入到100g甲基硅油中,进行高速(1500rpm)搅拌并同时以250rpm的速度低速离心20min,得到复乳(S/O/O);
S4、向S3得到的复乳(S/O/O)中加入200g石油醚,以60rpm的速度进行低速搅拌并同时以180rpm的速度离心60min,然后静置30min充分固化,然后离心、过滤,取固体在50℃下干燥,得到微球中间体;
将微球中间体加入到500g纯化水中,以60rpm的速度低速搅拌60min,洗去微球中间体表面未被包封的己酮可可碱和残留溶剂,最后离心、过滤,取固体在50℃下干燥,得到己酮可可碱微球(其载药量可提高至130μg/mg,包封率达到86%左右,己酮可可碱的总体收率在65%左右)。
载药量是指对同一生产批次己酮可可碱微球取样,取样重量记为M己酮可可碱微球,检测取样的己酮可可碱微球中己酮可可碱的重量,记为M己酮可可碱,计算载药量=M己酮可可碱/M己酮可可碱微球
取实施例1的S1中制得的己酮可可碱微粒和S4中制得的己酮可可碱微球,在电子扫描显微镜下观察,结果如图2-3所示;图2为实施例1的S1中制得的己酮可可碱微粒的电子扫描显微镜照片;图3为实施例1的S4中制得的己酮可可碱微球的电子扫描显微镜照片。
由图2可以看出己酮可可碱微粒的粒径D90≤10μm,颗粒整体近似球状;由图3可以看出己酮可可碱微球整体呈规则球状,表面布满微孔,粒径大小呈阶梯分布,D90为20-30μm。
取上述己酮可可碱微球定量分装至西林瓶中,密封,灭菌得到己酮可可碱长效针剂,每支己酮可可碱长效针剂中含有1500mg己酮可可碱。
实施例2
一种己酮可可碱微球的制备方法,包括如下步骤:
S1、将10g己酮可可碱、5g聚乙二醇2000完全溶解于185g纯化水中,然后使用冷冻干燥机将其冻干成微粉;然后用100g二氯甲烷对微粉进行洗涤去除聚乙二醇2000,然后离心、过滤,取固体在50℃下干燥,得到己酮可可碱微粒;
S2、取35g平均分子量约为22000的PLGA-PEG-PLGA、5g平均分子量约为44000的PLGA-PEG-PLGA加入到160g乙酸乙酯中,完全溶解后加入S1得到的己酮可可碱微粒,进行高速(2600rpm)机械搅拌并且同时以300rpm的速度低速离心30min,得到初乳(S/O);
S3、将S2得到的初乳(S/O)连续加入到100g甲基硅油中,进行高速(1500rpm)搅拌并同时以250rpm的速度低速离心20min,得到复乳(S/O/O);
S4、向S3得到的复乳(S/O/O)中加入200g石油醚,以60rpm的速度进行低速搅拌并同时以180rpm的速度离心60min,然后静置30min充分固化,然后离心、过滤,取固体在50℃下干燥,得到微球中间体;
将微球中间体加入到500g纯化水中,以60rpm的速度低速搅拌60min,洗去微球中间体表面未被包封的己酮可可碱和残留溶剂,最后离心、过滤,取固体在50℃下干燥,得到己酮可可碱微球(其载药量可提高至145μg/mg,包封率达到82%左右,己酮可可碱的总体收率在72.5%左右,经电子扫描显微镜观察,己酮可可碱微球整体呈规则球状,表面布满微孔,粒径大小呈阶梯分布,D90为42-60μm)。
取实施例2的S1中制得的己酮可可碱微粒在电子扫描显微镜下观察,结果如图4所示,图4为实施例2的S1中制得的己酮可可碱微粒的电子扫描显微镜照片;由图4可以看出己酮可可碱微粒的粒径D90在30μm左右,颗粒整体呈微小块状。
取上述己酮可可碱微球定量分装至西林瓶中,密封,灭菌得到己酮可可碱长效针剂,每支己酮可可碱长效针剂中含有1500mg己酮可可碱。
实施例3
一种己酮可可碱微球的制备方法,包括如下步骤:
S1、将10g己酮可可碱、5g聚乙烯醇完全溶解于185g纯化水中,然后使用冷冻干燥机将其冻干成微粉;然后用100g二氯甲烷对微粉进行洗涤去除聚乙烯醇,然后离心、过滤,取固体在50℃下干燥,得到己酮可可碱微粒;
S2、取25g平均分子量约为21000的PLGA-PEG-PLGA、15g平均分子量约为44000的PLGA-PEG-PLGA加入到160g二氯甲烷中,完全溶解后加入S1得到的己酮可可碱微粒,进行超声(20kHz)并且同时以300rpm的速度低速离心30min,得到初乳(S/O);
S3、将S2得到的初乳(S/O)连续加入到100g甲基硅油中,进行高速(1800rpm)搅拌并同时以250rpm的速度低速离心20min,得到复乳(S/O/O);
S4、向S3得到的复乳(S/O/O)中加入200g石油醚,以60rpm的速度进行低速搅拌并同时以180rpm的速度离心60min,然后静置30min充分固化,然后离心、过滤,取固体在50℃下干燥,得到微球中间体;
将微球中间体加入到500g纯化水中,以60rpm的速度低速搅拌60min,洗去微球中间体表面未被包封的己酮可可碱和残留溶剂,最后离心、过滤,取固体在50℃下干燥,得到己酮可可碱微球(其载药量可提高至136μg/mg,包封率达到85%左右,己酮可可碱的总体收率在68%左右,经电子扫描显微镜观察,己酮可可碱微球整体呈规则球状,表面布满微孔,粒径大小呈阶梯分布,D90为26-44μm)。
取实施例3的S1中制得的己酮可可碱微粒在电子扫描显微镜下观察,结果如图5所示,图5为实施例3的S1中制得的己酮可可碱微粒的电子扫描显微镜照片;由图5可以看出己酮可可碱微粒的粒径D90在15μm左右,颗粒整体呈微小块状,边缘毛刺相对较多。
取上述己酮可可碱微球定量分装至西林瓶中,密封,灭菌得到己酮可可碱长效针剂,每支己酮可可碱长效针剂中含有1500mg己酮可可碱。
实施例4
一种己酮可可碱微球的制备方法,包括如下步骤:
S1、同实施例2的S1,得到己酮可可碱微粒;
S2、同实施例2的S2,得到初乳(S/O);
S3、将S2得到的初乳(S/O)连续加入到85g甘油中,进行高速(1500rpm)机械搅拌并同时以250rpm的速度低速离心30min,得到复乳(S/O/O);
S4、向S3得到的复乳(S/O/O)中加入200g石油醚,以60rpm的速度进行低速搅拌并同时以180rpm的速度离心90min,然后静置60min充分固化,然后离心、过滤,取固体在50℃下干燥,得到微球中间体;
将微球中间体加入到500g纯化水中,以60rpm的速度低速搅拌60min,洗去微球中间体表面未被包封的己酮可可碱和残留溶剂,最后离心、过滤,取固体在50℃下干燥,得到己酮可可碱微球(其载药量可提高至128μg/mg,包封率达到76%左右,己酮可可碱的总体收率在64%左右)
取实施例4的S4中制得的己酮可可碱微球在电子扫描显微镜下观察,结果如图6所示,图6为实施例4的S4中制得的己酮可可碱微球的电子扫描显微镜照片;由图6可以看出己酮可可碱微球呈规则球状,但个别微球表面存在破口的情况,表面微孔大小不一,粒径大小呈阶梯分布,D90为45-66μm左右。
取上述己酮可可碱微球定量分装至西林瓶中,密封,灭菌得到己酮可可碱长效针剂,每支己酮可可碱长效针剂中含有1500mg己酮可可碱。
实施例5
一种己酮可可碱微球的制备方法,包括如下步骤:
S1、同实施例2的S1,得到己酮可可碱微粒;
S2、同实施例2的S2,得到初乳(S/O);
S3、同实施例2的S3,得到复乳(S/O/O);
S4、向S3得到的复乳(S/O/O)中加入265g氯仿,以60rpm的速度进行低速搅拌并同时以180rpm的速度离心60min,然后静置30min充分固化,然后离心、过滤,取固体在50℃下干燥,得到微球中间体;
将微球中间体加入到600g纯化水中,以60rpm的速度低速搅拌60min,洗去微球中间体表面未被包封的己酮可可碱和残留溶剂,最后离心、过滤,取固体冷冻干燥,得到己酮可可碱微球(其载药量可提高至125μg/mg,包封率达到72%左右,己酮可可碱的总体收率在62.5%左右,经电子扫描显微镜观察,己酮可可碱微球整体呈球状,表面微孔大小较一致,粒径大小也呈阶梯分布,D90在53-68μm左右,但在固化过程中出现了轻微的粘黏现象,不利于后续操作,且会影响微球表面的完整性)。
取上述己酮可可碱微球定量分装至西林瓶中,密封,灭菌得到己酮可可碱长效针剂,每支己酮可可碱长效针剂中含有1500mg己酮可可碱。
实施例6
一种己酮可可碱微球的制备方法,包括如下步骤:
S1、将10g己酮可可碱、1g聚乙二醇2000完全溶解于189g纯化水中,然后使用冷冻干燥机将其冻干成微粉;然后用100g氯仿对微粉进行洗涤去除聚乙二醇2000,然后离心、过滤,取固体在50℃下干燥,得到己酮可可碱微粒;
S2、取16g平均分子量约为22000的PLGA-PEG-PLGA、4g平均分子量约为44000的PLGA-PEG-PLGA加入到110g丙酮中,完全溶解后加入S1得到的己酮可可碱微粒,进行高速(3000rpm)机械搅拌并且同时以200rpm的速度低速离心60min,得到初乳(S/O);
S3、将S2得到的初乳(S/O)连续加入到60g甲基硅油中,进行高速(1500rpm)搅拌并同时以100rpm的速度低速离心80min,得到复乳(S/O/O);
S4、向S3得到的复乳(S/O/O)中加入240g氯仿,以80rpm的速度进行低速搅拌并同时以200rpm的速度离心60min,然后静置50min充分固化,然后离心、过滤,取固体在50℃下干燥,得到微球中间体;
将微球中间体加入到500g纯化水中,以60rpm的速度低速搅拌60min,洗去微球中间体表面未被包封的己酮可可碱和残留溶剂,最后离心、过滤,取固体在50℃下干燥,得到己酮可可碱微球(其载药量为115μg/mg,包封率为78%左右,己酮可可碱的总体收率在62%左右)。
取上述己酮可可碱微球定量分装至西林瓶中,密封,灭菌得到己酮可可碱长效针剂,每支己酮可可碱长效针剂中含有1500mg己酮可可碱。
实施例7
一种己酮可可碱微球的制备方法,包括如下步骤:
S1、将10g己酮可可碱、1g聚乙二醇2000完全溶解于189g纯化水中,然后使用冷冻干燥机将其冻干成微粉;然后用100g二氯甲烷对微粉进行洗涤去除聚乙二醇2000,然后离心、过滤,取固体在50℃下干燥,得到己酮可可碱微粒;
S2、取85g平均分子量约为22000的PLGA-PEG-PLGA、15g平均分子量约为44000的PLGA-PEG-PLGA加入到230g乙醚中,完全溶解后加入S1得到的己酮可可碱微粒,进行高速(3000rpm)机械搅拌并且同时以400rpm的速度低速离心20min,得到初乳(S/O);
S3、将S2得到的初乳(S/O)连续加入到200g甲基硅油中,进行高速(1500rpm)搅拌并同时以300rpm的速度低速离心20min,得到复乳(S/O/O);
S4、向S3得到的复乳(S/O/O)中加入400g石油醚,以20rpm的速度进行低速搅拌并同时以120rpm的速度离心90min,然后静置40min充分固化,然后离心、过滤,取固体在50℃下干燥,得到微球中间体;
将微球中间体加入到500g纯化水中,以60rpm的速度低速搅拌60min,洗去微球中间体表面未被包封的己酮可可碱和残留溶剂,最后离心、过滤,取固体在50℃下干燥,得到己酮可可碱微球(其载药量可达120μg/mg左右,包封率为80%左右,己酮可可碱的总体收率在64%左右)。
取上述己酮可可碱微球定量分装至西林瓶中,密封,灭菌得到己酮可可碱长效针剂,每支己酮可可碱长效针剂中含有1500mg己酮可可碱。
通常的,影响药物在体内发挥药效的主要因素体现在Cmax、Tmax、T1/2和AUC等指标上;有相关研究表明,目前市面上己酮可可碱的各剂型在人体内的差异主要体现在Cmax上,而Tmax和T1/2差异并不明显,AUC则与剂量大小有关;Cmax越高,越容易使人体产生更多的不良反应;影响Cmax的主要因素就在于制剂的剂量规格和药物释放速度。
本发明所制备的己酮可可碱长效针剂,每支长效针剂中己酮可可碱的剂量可高达1500mg,因其在体内(组织液中)缓慢释放的特性,使得血药浓度维持在相对其他剂型较低的水平,减少不良反应的发生。评估所述己酮可可碱长效针剂的关键指标为模拟人体的体外释放曲线。
本发明使用的体外释放曲线测定方法如下:
流通池法:取实施例1制得的己酮可可碱微球约100mg,准确称定,置于锥形部装满1mm玻璃珠的流通池内,使溶出介质在流通池内以层流方式流动,以经脱气处理的含0.1mol/L十二烷基硫酸钠(SDS)的pH7.4的磷酸盐缓冲溶液50ml为释放介质,活塞泵流速10ml/min,温度37℃,启动活塞泵,自溶出介质浸过样品时开始计时,于设定的时间点取样5ml(同时补充等温等体积的释放介质),过滤得供试品溶液,检测供试品溶液中己酮可可碱的浓度,并统计己酮可可碱微球的释放度,结果如图7所示,图7为实施例1制得的己酮可可碱微球的体外释放曲线。
由图7可以看出:本发明制得的己酮可可碱微球对突释的抑制较好,主要发生在24h内,但释放量仅在20%左右;而后呈现了平缓下降的趋势,但每日释放量维持在10%以上;从累积释放度上来看,释放曲线平缓,接近于“零级释放”;良好的体外释放,是体内释药并维持良好药效基础。
本发明所述己酮可可碱长效针剂,克服了口服途径生物利用度低的缺点,并且极大的延长了用药周期,从每日最多注射4次延长至每周注射1次,注射方式为肌肉注射。
综上所述,支撑本发明所述己酮可可碱微球具有良好体外释放曲线的关键在于:
①选用了特定的缓释材料,采用两种不同平均分子量的PLGA-PEG-PLGA,会在微球表面固化时产生不同的致密层,从而影响微球的强度,提高载药量和包封率;
②采用合适的特定溶剂以保持微球良好的表面特性,采用低沸点且易于萃取的溶剂,使微球在固化过程中形成均匀的微孔,从而使得药物能从微孔中均匀地释放出来;合适的油相物质使得微球形状更加规则,固化过程中不出现破损的情况;
③采用了改进的乳化工艺以保证微球大小呈梯度分布,采用搅拌(均质)的同时增加低速离心的操作,使得乳化的初乳(S/O)、复乳(S/O/O)中的形成的微球大小不一,进而使己酮可可碱微球大小不一,且呈现出了较好的梯度分布,使其中药物的释放按理想的速度进行。
以上所述,仅为本发明较佳的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内,根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变,都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种己酮可可碱微球,其特征在于,其原辅料包括:己酮可可碱和缓释材料,己酮可可碱被包裹在缓释材料中,每1mg己酮可可碱微球中含有115-150μg的己酮可可碱。
2.根据权利要求1所述己酮可可碱微球,其特征在于,缓释材料为聚乙二醇/聚乳酸-羟基乙酸共聚物PLGA-PEG-PLGA;优选地,缓释材料的平均分子量为10000-100000;优选地,缓释材料的平均分子量为10000-30000、30000-60000、60000-100000中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述己酮可可碱微球,其特征在于,缓释材料是平均分子量为10000-30000的PLGA-PEG-PLGA和平均分子量为30000-60000的PLGA-PEG-PLGA的组合物;优选地,缓释材料是平均分子量为20000-28000的PLGA-PEG-PLGA和平均分子量为40000-46000的PLGA-PEG-PLGA的组合物;优选地,平均分子量为20000-28000的PLGA-PEG-PLGA和平均分子量为40000-46000的PLGA-PEG-PLGA的重量比为1.67-7:1。
4.根据权利要求1-3任一项所述己酮可可碱微球,其特征在于,己酮可可碱微球的粒径呈梯度分布,己酮可可碱微球的粒径为5-96μm;优选地,己酮可可碱微球的粒径D90为20-68μm。
5.一种如权利要求1-4任一项所述己酮可可碱微球的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
S1、将含有己酮可可碱和乳化剂的水溶液冻干得到微粉,然后用洗涤剂将微粉中的乳化剂洗去,干燥得到己酮可可碱微粒;
S2、将己酮可可碱微粒和缓释材料溶液均质乳化得到初乳;
S3、将初乳与油相物质均质乳化得到复乳;
S4、将复乳、萃取剂混匀,静置固化,固液分离,干燥得到己酮可可碱微球。
6.根据权利要求5所述己酮可可碱微球的制备方法,其特征在于,在S1中,乳化剂包括聚乙二醇、聚山梨酯、明胶和聚乙烯醇中的至少一种;优选地,在S1中,乳化剂为聚乙二醇,其平均分子量为2000;优选地,在S1中,己酮可可碱和乳化剂的重量比为10:1-5;优选地,在S1中,含有己酮可可碱和乳化剂的水溶液中,己酮可可碱的质量分数为2-10wt%;优选地,在S1中,洗涤剂为二氯甲烷、氯仿中的至少一种。
7.根据权利要求5或6所述己酮可可碱微球的制备方法,其特征在于,在S2中,均质乳化的方式为搅拌同时离心、超声同时离心中的一种;优选地,离心的转速为200-400rpm,离心时间为20-60min;优选地,在S2中,缓释材料溶液的溶剂为低沸点的有机溶剂;优选地,在S2中,缓释材料溶液中,溶剂包括:二氯甲烷、乙醚、丙酮和乙酸乙酯中至少一种;优选地,在S2中,缓释材料溶液中,溶剂为乙酸乙酯;优选地,在S2中,缓释材料溶液中,缓释材料的质量分数为15-30wt%;优选地,在S1、S2中,己酮可可碱和缓释材料的重量比为1:2-10。
8.根据权利要求5-7任一项所述己酮可可碱微球的制备方法,其特征在于,在S3中,均质乳化的方式为搅拌同时离心、超声同时离心中的一种;优选地,离心的转速为100-300rpm,离心时间为20-80min;优选地,在S3中,油相物质包括:甲醇、乙醇、甲基硅油和甘油中的至少一种;优选地,在S3中,油相物质为甲基硅油;优选地,在S2、S3中,缓释材料和油相物质的重量比为1:2-3。
9.根据权利要求5-8任一项所述己酮可可碱微球的制备方法,其特征在于,在S4中,萃取剂包括:二氯甲烷、石油醚和氯仿中的至少一种;优选地,在S4中,萃取剂为石油醚;优选地,在S4中,混匀的方式为搅拌同时离心;优选地,搅拌的转速为20-80rpm,离心的转速为120-200rpm,离心时间为60-90min;优选地,在S4中,静置固化30-60min;优选地,在S3、S4中,油相物质和萃取剂的重量比为1:2-4;优选地,在S4中,固液分离,干燥后,水洗,再干燥得到己酮可可碱微球。
10.一种己酮可可碱长效制剂,其特征在于,己酮可可碱长效制剂中含有如权利要求1-4任一项所述己酮可可碱微球。
CN202111470306.XA 2021-12-03 2021-12-03 一种己酮可可碱微球及其制备方法、己酮可可碱长效制剂 Pending CN114191412A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111470306.XA CN114191412A (zh) 2021-12-03 2021-12-03 一种己酮可可碱微球及其制备方法、己酮可可碱长效制剂

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111470306.XA CN114191412A (zh) 2021-12-03 2021-12-03 一种己酮可可碱微球及其制备方法、己酮可可碱长效制剂

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114191412A true CN114191412A (zh) 2022-03-18

Family

ID=80650543

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111470306.XA Pending CN114191412A (zh) 2021-12-03 2021-12-03 一种己酮可可碱微球及其制备方法、己酮可可碱长效制剂

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114191412A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115337440A (zh) * 2022-08-22 2022-11-15 南通大学 一种促进伤口复原的纳米敷料及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19513659A1 (de) * 1995-03-10 1996-09-12 Boehringer Mannheim Gmbh Polypeptid-enthaltende pharmazeutische Darreichungsformen in Form von Mikropartikeln und Verfahren zu deren Herstellung
CN101264328A (zh) * 2008-05-07 2008-09-17 济南基福医药科技有限公司 一种含司汀类药物的抗癌缓释凝胶注射剂
CN103990114A (zh) * 2014-05-06 2014-08-20 浙江圣兆医药科技有限公司 一种艾塞那肽缓释微球组合物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19513659A1 (de) * 1995-03-10 1996-09-12 Boehringer Mannheim Gmbh Polypeptid-enthaltende pharmazeutische Darreichungsformen in Form von Mikropartikeln und Verfahren zu deren Herstellung
CN101264328A (zh) * 2008-05-07 2008-09-17 济南基福医药科技有限公司 一种含司汀类药物的抗癌缓释凝胶注射剂
CN103990114A (zh) * 2014-05-06 2014-08-20 浙江圣兆医药科技有限公司 一种艾塞那肽缓释微球组合物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
M. GAJENDIRAN等: ""In Vitro Drug Release Behavior, Mechanism and Antimicrobial Activity of Rifampicin Loaded Low Molecular Weight PLGA-PEG-PLGA Triblock Copolymeric Nanospheres"", 《CURRENT DRUG DELIVERY》 *
许立新等: ""己酮可可碱互穿网络凝胶微球制备及体外释放特性研究"", 《中国药学杂志》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115337440A (zh) * 2022-08-22 2022-11-15 南通大学 一种促进伤口复原的纳米敷料及其制备方法
CN115337440B (zh) * 2022-08-22 2024-03-29 南通大学 一种促进伤口复原的纳米敷料及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4943581B2 (ja) 迅速分散性固形経口投与用剤形の製造方法
CN105828806B (zh) 制剂
EP2595606B1 (en) Method for preparing microspheres and microspheres produced thereby
JP2820239B2 (ja) 制御放出パウダー及びその製法
Lee et al. Long acting injectable formulations: the state of the arts and challenges of poly (lactic-co-glycolic acid) microsphere, hydrogel, organogel and liquid crystal
FR2491351A1 (fr) Procede de microcapsulation
WO2019139380A1 (ko) 비타민 c가 함유된 폴리카프로락톤 미립구 필러 및 그 제조방법
WO2005102291A1 (ja) 水溶性活性成分含有シームレスカプセル
CN109316440B (zh) 一种温敏性液晶纳米水凝胶及其制备方法与应用
WO2019108029A1 (ko) 도네페질을 함유하는 서방성 주사제제 및 그 제조방법
KR20210065921A (ko) 리바스티그민을 포함하는 장기지속형 제제 및 이의 제조방법
KR20170023108A (ko) 신속 작용 경구 붕해 필름
CN114191412A (zh) 一种己酮可可碱微球及其制备方法、己酮可可碱长效制剂
CN101536984A (zh) 注射用重组人血管内皮抑制素多孔缓释微球及其制备方法
CN103585113B (zh) 一种芹菜素聚乳酸缓释微球及其制备方法
CN107157957A (zh) 黄体酮缓释微球及纳米粒、其制备方法和黄体酮缓释注射剂
Shah et al. A review on extended release drug delivery system and multiparticulate system
CN103893129B (zh) 帕潘立酮缓释微球及其注射剂和该缓释微球的制备方法
CN106176670B (zh) 一种法莫替丁药物树脂微囊
CN113786393A (zh) 一种利伐沙班微球及其制备方法与应用
CN102872002B (zh) 羟基红花黄色素a油溶液及其制备方法和应用
WO2023015851A1 (zh) 一种注射用曲安奈德微球植入剂及其制备方法
CN112190553B (zh) 甲磺酸雷沙吉兰微球制剂及其制备方法
CN108498455A (zh) 一种油性水溶药物纳米晶及其制备方法
CN101401788B (zh) 联苯双酯自乳化制剂及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20220318

RJ01 Rejection of invention patent application after publication