WO2005102291A1

WO2005102291A1 - 水溶性活性成分含有シームレスカプセル

Info

Publication number: WO2005102291A1
Application number: PCT/JP2005/007624
Authority: WO
Inventors: Kouji Murai; Yasuki Kato
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Priority date: 2004-04-21
Filing date: 2005-04-21
Publication date: 2005-11-03
Also published as: CA2563680A1; EP1757275A1; JPWO2005102291A1; US20070154541A1

Abstract

　本発明は、水溶性活性成分を含有するシームレスカプセルであって、該水溶性活性成分の不安定化が防止された該シームレスカプセルおよびその製造方法を提供することを目的として、水溶性活性成分および油性物質を含有する内容物、該内容物を被覆する被膜、ならびに該内容物と該被膜との間に介在する、該水溶性活性成分を溶解または混和せず、水に溶解または混和せず、かつ10～65°Cの間の融点を有し、その製造過程において融点以下の温度では該内容物に溶解または混和しない油性物質を含有する中間層を含有するシームレスカプセル、順次増大する直径を有する3重以上のノズルを備えたシームレスカプセルの製造装置を用いる水溶性活性成分を含有するシームレスカプセルの製造方法等を提供する。

Description

明細書

水溶性活性成分含有シームレスカプセル

技術分野

[0001] 本発明は、水溶性活性成分を含有するシームレスカプセルおよびその製造方法に関する。

背景技術

[0002] 医薬または動物薬用の活性成分を含有する固形製剤において、多くの医薬または動物薬用の活性成分は水溶性であり、これらは固形製剤の製造中に使用される水や固形製剤に含まれる水によって、不安定になることが多く報告されている。その不安定化は、活性成分と水との化学反応や、活性成分が水に溶けて他の製剤成分や外的因子力もの影響を受けやすくなることによって起こるとされている。そこで、医薬または動物薬用の活性成分、とりわけ水溶性の活性成分を含有する固形製剤の製造において、活性成分が、固形製剤の製造中に使用される水や固形製剤に含まれる水によって影響を受けないようにさまざまな方法が検討されている。

[0003] 一方、シームレスカプセルは、例えば特公昭 51-08875記載の方法等により製造される。特公昭 51-08875記載のシームレスカプセルは、油性物質である内容物を水溶性の被膜が被覆するとヽぅ構造を有しており、単核一重シームレスカプセルと呼ばれる。一方、内容物とそれを被覆する被膜、さらに内容物と被膜との間に介在する中間層と力もなる多層構造を有し、単核二重シームレスカプセルと呼ばれるシームレス力プセルも知られて、る (特許文献 1参照)。該単核二重シームレスカプセルにお、ては、内容物は水溶性または非水溶性の固体を分散して含有する油性物質であり、中間層は油とゼラチン等の水溶性高分子とからなる乳化液であり、該内容物と該中間層を水溶性の被膜が被覆して!/、る。

[0004] また、多層構造を有するシームレスカプセルの応用が報告されており (特許文献 2〜 5参照)、例えば水溶性物質を含有する水溶液または水懸濁液である内容物と、油性物質力なる中間層とを水溶性の被膜が被覆した構造を有するシームレスカプセルが知られている。これらの技術により、薬物、香料、動植物油等を内容物に含有するシームレスカプセルが各種用途に汎用されてきた。

[0005] また、医薬または動物薬用の活性成分のうち、水に難溶性の物質を含有するシームレスカプセルとして、腸内有用菌を内容物とするシームレスカプセル (特許文献 6参照)や、酸化されやすヽ油性物質を内容物とするシームレスカプセル (特許文献 7参照)が知られており、これらにおいては油性物質である内容物および室温で非流動性の油性物質からなる中間層を水溶性の被膜が被覆してヽる。

特許文献 1：特公昭 53-39193号公報

特許文献 2：特許第 2806564号明細書

特許文献 3：特許第 2784872号明細書

特許文献 4:特開平 10-313861号公報

特許文献 5 :特開 2001-238611号公報

特許文献 6：特公平 7-61948号公報

特許文献 7：特開平 7-53356号公報

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0006] 本発明の目的は、水溶性活性成分を含有するシームレスカプセルであって、該水溶性活性成分の不安定ィ匕が防止された該シームレスカプセルおよびその製造方法を提供することにある。

課題を解決するための手段

[0007] 本発明は、以下の (1)〜(9)に関する。

(1)水溶性活性成分および油性物質を含有する内容物、該内容物を被覆する被膜、ならびに該内容物と該被膜との間に介在する、該水溶性活性成分を溶解または混和せず、水に溶解または混和せず、かつ 10〜65°Cの間の融点を有し、その製造過程にぉ、て融点以下の温度では該内容物に溶解または混和しな、油性物質を含有する中間層を含有するシームレスカプセル。

(2)中間層が、 25〜37°Cの間の融点を有する油性物質を含有する中間層である前記 (1)記載のシームレスカプセル。

(3)中間層が、ハードフアット、カカオ油、ラード、硬化油、部分硬化油、グリセリン脂肪酸エステル、脂肪酸ァシルエステルおよびパラフィンカゝら選ばれる 1以上の油類を含有する中間層である前記 (1)または (2)記載のシームレスカプセル。

(4)中間層が、ハードフアット、カカオ油、ラード、硬化油、部分硬化油、高融点のダリセリン脂肪酸エステル、高融点の脂肪酸ァシルエステルおよびパラフィンカゝら選ばれる 1以上の油類と、植物油、低融点のグリセリン脂肪酸エステル、低融点の脂肪酸ァシルエステルおよび流動パラフィン力選ばれる 1以上の油類との混合物を含有する中間層である前記 (1)または (2)記載のシームレスカプセル。

(5)被膜が、ゼラチンまたは寒天を含有する被膜である前記 (1)〜(4)のいずれかに記載のシームレスカプセル。

(6)被膜が、さらに酸化チタン、酸化鉄、酸化マグネシウム、酸ィ匕カルシウム、酸ィ匕亜鉛、炭酸カルシウム、タルク、酸化ケィ素、ケィ酸アルミン酸塩、銅クロロフィリンナトリゥムおよびタール色素のアルミニウムレーキから選ばれる 1以上の物質を含有する被膜である前記 (5)記載のシームレスカプセル。

(7)水溶性活性成分がォロパタジンまたはその塩である前記 (1)〜(6)の、ずれかに記載のシームレスカプセル。

(8)水溶性活性成分を含有するシームレスカプセルの製造方法であって、順次増大する直径を有する 3重以上のノズルを備えたシームレスカプセルの製造装置を用い、最外ノズルから被膜溶液を、最外ノズル以外のノズルのうち最内ノズル以外の少なくとも 1つのノズルから、水溶性活性成分を溶解または混和せず、水に溶解または混和せず、かつ 10〜65°Cの間の融点を有し、シームレスカプセルの製造過程において融点以下の温度では該内容物に溶解または混和しない油性物質を含有する中間層を構成する油性物質を、該中間層を構成する油性物質を吐出するノズルより内側の少なくとも 1つのノズルから、水溶性活性成分および油性物質を含有する内容物を、それぞれ連続的に冷却媒体に吐出させて多層液滴を形成させる工程、該多層液滴を液滴形成と同時にまたはその後速やかに該中間層を構成する油性物質の融点以下の温度に冷却して、該中間層を構成する油性物質を硬化またはゲル化させる工程および得られた固体を該中間層を構成する油性物質の融点以下の温度で乾燥するェ程を含むことを特徴とする、シームレスカプセルの製造方法。 (9)前記 (8)記載のシームレスカプセルの製造方法によって製造することができる、水溶性活性成分を含有するシームレスカプセル。

発明の効果

[0008] 本発明により、水溶性活性成分を含有するシームレスカプセルであって、該水溶性活性成分の不安定ィ匕が防止された該シームレスカプセルおよびその製造方法を提供することができる。

発明を実施するための最良の形態

[0009] 本発明のシームレスカプセルは、水溶性活性成分を含有する内容物、該内容物を被覆する被膜、および該内容物と該被膜との間に介在する中間層を含有するシームレスカプセルであって、該内容物は該水溶性活性成分および油性物質を含有し、該中間層は該水溶性活性成分を溶解または混和せず、水に溶解または混和せず、かつ 10〜65°Cの間の融点を有し、融点以下の温度では該内容物に溶解または混和しない油性物質を含有することを特徴とするシームレスカプセルである。

[0010] 本発明のシームレスカプセルの内容物を構成する油性物質は、従来力シームレスカプセルの内容物として用いられて、る油性物質であれば、ずれでもよ、。また、従来のシームレスカプセルの内容物としては用いられていなかった水溶性の油性物質も、本発明のシームレスカプセルの内容物を構成する油性物質として使用可能である。水溶性活性成分は、水に対して不安定な場合があり、該内容物は水を含有しないことが好ましい。また、該油性物質としては、水溶性活性成分を懸濁し得るものが好ましい。また、粘性が低い油性物質は、粘性が高い油性物質と混合して用いることちでさる。

[0011] 本発明のシームレスカプセルの内容物を構成する油性物質としては、例えば、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ダイズ油等の油脂、グリセリン、エタノール等のアルコール類、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の油脂由来界面活性剤、ポリソルベート、ポリエチレングリコール等の合成界面活性剤、流動パラフィン、炭素数 6 以上のノルマルパラフィン等の非極性炭化水素等力も選ばれる 1つの油性物質または 2以上の油性物質の混合物等があげられる。

[0012] 本発明のシームレスカプセルに含有される水溶性活性成分は、水に僅かでも溶解するものであればいずれでもよぐ例えば溶解度が 0.1mg/mL以上、すなわち日本薬局方で「極めて溶けにくい」と表現されるものより高、溶解度を有するものが好ま、。また、水と油の分配に関して、僅かでも水に分配されるものであればよぐ例えばォクタノール/水の分配比が 1:0.01以上であるものが好ましい。より好ましくは、例えば水に対する溶解度が lOmg/mL以上で、ォクタノール/水の分配比が 1:10以上である。また、水に対する安定性が極めて低い水溶性活性成分、例えばペプチド、抗体、 DNA 等や、水に接触すると特異な性状変化 (例えば色変化)が生じる水溶性活性成分等は、その水への溶解度および水と油の分配比の如何に関わらず、本発明に用いることがでさる。

[0013] また、本発明のシームレスカプセルに含有される水溶性活性成分は、油性物質に懸濁して内容物となるものであるのが好ましぐこの場合、該油性物質に一部が溶解または混和するものであっても、その全てが溶解または混和しなければょ、。

[0014] 本発明のシームレスカプセルに含有される水溶性活性成分の形態としては、固形状、粉末状、結晶状等が好ましい。また、油性物質に溶解または混和する水溶性活性成分や、凝集等を生成しやすい水溶性活性成分の場合は、シクロデキストリン等の包接化合物に包接したり、リボソームやマイクロカプセルに封入したり、シリカゲル、アルファ一化デンプン等の吸着物質に吸着させることにより、内容物を構成する油性物質に懸濁しやすくした形態とすることが好ましい。

[0015] 本発明のシームレスカプセルに含有される水溶性活性成分としては、例えば医薬または動物薬用の水溶性活性成分が好ましぐより具体的には、中枢神経系用薬、末梢神経系用薬、感覚器官用薬、循環器官用薬、呼吸器官用薬、消化器官用薬、ホルモン、泌尿生殖器または肛門用薬、外皮用薬、歯科口腔用薬、ビタミン、滋養強壮薬、血液，体液用薬、人工透析用薬、肝臓疾患用薬、解毒薬、習慣性中毒用薬、痛風治療薬、酵素、糖尿病用薬、細胞賦活用薬、腫瘍用薬、放射性医薬品、アレルギー用薬、生薬、抗生物質、化学療法薬、ワクチン類、寄生動物用薬、診断用薬、麻薬-覚醒剤等力もなる群力選ばれる 1種また以上の生理活性成分等があげられる。

[0016] 本発明のシームレスカプセルに含有される水溶性活性成分としては、より具体的には、例えばァセチルスビラマイシン、ァモキシシリン、ィコサペント酸ェチル、イトラコナゾール、ォキサトミド、ォロパタジン、グリブゾール、グルタチオン、ケトフエニルブタゾン、コバマミド、シサプリド、トドララジン、トロピセトロン、ドンペリドン、バルプロ酸、ピリドキサール、フルォロウラシル、フルナリジン、フルラゼパム、ベ-ジピン、ミノサイタリン、メベンダゾール、メドロキシプロゲステロン、ュビデカレノン、レボドバ、それらの塩等力もなる群力も選ばれる 1種また以上の活性成分等があげられる。

[0017] ここで、塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、クェン酸塩、フマル酸塩、ダルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シユウ酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩等の酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシゥム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等の金属塩、アンモ-ゥム、テトラメチルアンモ -ゥム等のアンモ-ゥム塩、モルホリン付加塩、ピぺリジン付加塩等の有機アミン付加塩、グリシン付加塩、フエ-ルァラニン付加塩、リジン付加塩、ァスパラギン酸付加塩、グルタミン酸付加塩等のアミノ酸付加塩等があげられる。

[0018] 本発明のシームレスカプセルの内容物に含有される水溶性活性成分と油性物質の重量比は、特に限定されないが、好ましくは 20:80〜0.01:99.99、より好ましくは 5:95〜 0.1 :99.9である。また、該油性物質に懸濁し易いように、該水溶性活性成分の粒子径は、顕微鏡法または篩い分け法で測定するときの体積平均粒子径で 50 m以下であるのが好ましぐより好ましくは 20 m以下である。

[0019] 本発明のシームレスカプセルの被膜は、従来からシームレスカプセルの被膜として用いられているものであればいずれでもよぐ例えばゼラチン、寒天、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、ぺクチン等の被膜物質を含有する被膜が好ましぐゼラチンまたは寒天を含有する被膜がより好ましい。例えば、寒天を含有する被膜の場合、該寒天は例えば 80〜100°Cの水に溶解可能であるのが好ましぐ少なくとも沸騰水に溶解可能であるのが好ましい。

[0020] 本発明のシームレスカプセルの製造方法に用いられる被膜溶液は、例えばゼラチン、寒天、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、ぺクチン等の被膜物質を含有する水溶液等であり、該水溶液における被膜物質の濃度は、例えば沸騰水に溶解可能な濃度以下で、冷却媒体の温度で被膜を形成する最低濃度以上であるのが好ま、。例えば、寒天を含有する被膜を調製する場合、寒天水溶液における寒天の濃度は

0.5〜10%であるのが好ましぐより好ましい濃度は 1〜5%である。上記被膜物質の被膜に対する割合は、被膜 100重量部に対して、 5〜100重量部であるのが好ましい。

[0021] 本発明のシームレスカプセルの被膜には、可塑剤を含有させることも可能である。

可塑剤としては、例えばグリセリン、糖、糖アルコール、水溶性高分子等、好ましくは 24未満の炭素原子を有する糖または糖アルコール等があげられ、具体的にはソルビトール、ショ糖、乳糖、マルトース、エリスリトール、トレハロース、キシリトール、ラクチトール、マン-トール等があげられる。可塑剤の被膜に対する割合は、被膜 100重量部に対して、 0〜95重量部であるのが好ましい。

[0022] 本発明のシームレスカプセルの被膜には、甘味料、香料、着色剤、帯電防止剤、矯味剤、矯臭剤、安定化剤、崩壊剤等を含有させることもできる。安定化剤としては、例えば遮光剤等があげられ、遮光剤としては、例えば酸ィ匕チタン、酸化鉄、酸化マグネシゥム、酸ィ匕カルシウム、酸化亜鉛、炭酸カルシウム、タルク、酸化ケィ素、ケィ酸ァルミン酸塩、銅クロロフィリンナトリウム、タール色素のアルミニウムレーキ等があげられる。また、崩壊剤として、例えばプルラン、ヒドロキシプロピルスターチ、可溶化デンプン、デキストリン、カルボキシメチルスターチナトリウム、アラビアゴム、アルギン酸、ァルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カラギーナン等から選ばれる 1以上の物質を含有させることが好ましい。甘味料、香料、着色剤、帯電防止剤、矯味剤、矯臭剤、安定化剤、崩壊剤等の被膜に対する割合は、被膜 100重量部に対して、合計で 0〜40重量部であるのが好まし、。

[0023] 本発明のシームレスカプセルは、該内容物と該被膜との間に介在する中間層を含有するが、該中間層は、前記水溶性活性成分を溶解または混和せず、水に溶解または混和せず、かつ 10〜65°Cの間の融点を有し、該シームレスカプセルの製造過程にぉ、て融点以下の温度では該内容物に溶解または混和しな、油性物質を含有する。なお、該内容物を構成する油性物質としては水溶性の油性物質を用いることも可能である力該中間層を構成する油性物質としては、水を透過しない油性物質を用いることが好ましい。なお、該中間層を構成する油性物質は、水溶性活性成分を溶解または混和せず、また該シームレスカプセルの製造過程にお!、て融点以下の温度では該内容物に溶解または混和しな、必要があるが、該シームレスカプセルの製造過程において融点以上の温度においた場合や製造後にゆっくりと該内容物に溶解または混和することは構わな、。

[0024] さらに、本発明のシームレスカプセルの中間層を構成する油性物質は、人の一般的な体温である 37°C以下の融点を有する油性物質であるのが好ましい。該中間層を構成する油性物質の融点が 37°C以下であると、経口投与後に水溶性活性成分が消化管内で該シームレスカプセル力も速やかに放出され易くなる。一方、例えば消化酵素や腸内細菌等により該シームレスカプセルを崩壊させることで水溶性活性成分の放出を行う場合や、該シームレスカプセルが外用剤であって擦り込んで用いる際に該シームレスカプセルを破壊することにより水溶性活性成分の放出を行う場合には、該シームレスカプセルの中間層を構成する油性物質として 37°C以上の融点を有する油性物質を用いることも可能である。また、該中間層を構成する油性物質の融点が 37°C以上であっても、該シームレスカプセルの製造後に室温以上、好ましくは該中間層を構成する油性物質の融点以上の温度で保存した場合に、該中間層を構成する油性物質が内容物を構成する油性物質に溶解または混和して得られる混合物の融点が 37°C以下となるようにして、経口投与後に水溶性活性成分が消化管内でカプセルカ速やかに放出されるようにすることもできる。

[0025] さらに、少なくとも本発明のシームレスカプセルの製造中には、該シームレスカプセルの中間層を構成する油性物質力水溶性活性成分を溶解または混和しなヽように、かつ内容物に溶解または混和しないように、製造中の温度を該中間層を構成する油性物質の融点以下の温度にする必要があるが、乾燥時の温度は乾燥効率や消費エネルギーの観点力 25°C以上であるのが好ましぐそのためには該中間層を構成する油性物質は、一般的な室温である 25°C以上の融点を有する油性物質であることが好ましい。

[0026] 本発明のシームレスカプセルの中間層を構成する油性物質としては、例えばハードフアット、カカオ油、ラード、硬化油、部分硬化油、グリセリン脂肪酸エステル、脂肪酸ァシルエステル、パラフィン等力選ばれる 1以上の油性物質が好ましぐそれらのうちの 10〜65°Cの間、好ましくは 25〜37°Cの間の融点をもつものが好ましい。また、例えばノ、ードフアット、カカオ油、ラード、硬化油、部分硬化油、高融点のグリセリン脂肪酸エステル、高融点の脂肪酸ァシルエステル、パラフィン等力選ばれる 1以上の高融点の油類と、例えば植物油、低融点のグリセリン脂肪酸エステル、低融点の脂肪酸ァシルエステル、流動パラフィン等力も選ばれる 1以上の低融点の油類とを、 10〜 65°Cの間、好ましくは 25〜37°Cの間の融点となるように混合したものを用いることもできる。中間層を構成する油性物質としては、より好ましくはハードフアットおよびカカオ油から選ばれる 1以上の物質、またはハードフアット、カカオ油および飽和長鎖脂肪酸トリグリセリドから選ばれる 1以上の高融点の油類と、ダイズ油、ヒマシ油、ナタネ油および不飽和長鎖脂肪酸トリグリセリドから選ばれる 1以上の低融点の油類とを混合して 10〜65°Cの間、より好ましくは 25〜37°Cの間の融点となるようにした混合物等があげられる。なお、高融点の油類と低融点の油類の混合物を用いる場合、高融点の油類と低融点の油類の比は、 1:4〜4:1であるのが好ましぐその場合は構造が類似した油類どうしを用いることが好ま、。

本発明のシームレスカプセルの製造は、例えば従来の単核多層シームレスカプセルの製造方法で行うことができるが、具体的には、例えば順次増大する直径を有する 3重以上のノズルを備えたシームレスカプセルの製造装置を用い、最外ノズル力前記被膜溶液を、最外ノズル以外のノズルのうち最内ノズル以外の少なくとも 1つのノズルから、水溶性活性成分を溶解または混和せず、水に溶解または混和せず、かつ 10 〜65°Cの間の融点を有し、該シームレスカプセルの製造過程にぉ、て融点以下の温度では該内容物に溶解または混和しない油性物質を含有する中間層を構成する油性物質を、該中間層を構成する油性物質を吐出するノズルより内側の少なくとも 1 つのノズル力水溶性活性成分および油性物質を含有する前記内容物を、それぞれ連続的に冷却媒体に吐出させて多層液滴を形成させる工程、該多層液滴を液滴形成と同時にまたはその後速やかに該中間層を構成する油性物質の融点以下の温度に冷却して該中間層を構成する油性物質を硬化またはゲル化させる工程および得られた固体を該中間層を構成する油性物質の融点以下の温度で乾燥する工程を含む製造法で製造することができる。 [0028] 本発明のシームレスカプセルの製造に用いられる製造装置としては、例えばシームレスミニカプセル製造装置 [スフレックス；フロイント産業 (株)製]等があげられる。

[0029] 本発明のシームレスカプセルの製造に用いる冷却媒体としては、例えば水と速や力には混和せず、かつ被膜に含有される寒天、ゼラチン等の物質を速やかには溶解しない液体であればいずれでもよぐまた、冷蒸留水または冷緩衝液であっても温度が充分低ければよい。より好ましくは、水と界面を形成し、かつ被膜が溶けにくい油類等があげられ、例えば、中鎖脂肪酸トリグリセリド、大豆油等の油脂、酢酸ェチル、ィソォクタノール、シクロへキサノン、 n-ァミルアルコール等の極性有機溶媒、流動パラフィン、炭素数 6以上のノルマルパラフィン等の非極性炭化水素等力も選ばれる 1種の液または 2種以上の混合液等があげられる。

[0030] 上記本発明のシームレスカプセルの製造において、前記被膜溶液は、例えばゼラチン、寒天、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、ぺクチン等の被膜物質等を水に加え、該被膜物質等が溶解または分散して、流動性のある液体となるまで加熱して調製することができる。該被膜溶液は、該被膜溶液から該被膜物質等が析出しないまたは該被膜溶液が固化しな!、温度に保温したままシームレスカプセルの製造に用いる。また、中間層を構成する油性物質も、該物質が流動性のある液体となるまで加熱し、固化しない温度に保温したままシームレスカプセルの製造に用いる。シームレスカプセルの製造中においても、前記被膜溶液および中間層を構成する油性物質は、それぞれ前記製造装置のノズルに到達するまで流動性のある液体の状態となるように、保温する必要がある。

[0031] 本発明のシームレスカプセルの製造においては、液滴形成と同時にまたはその後速やかに中間層を構成する油性物質の融点以下の温度に中間層を冷却するのが好ましい。これにより、中間層が硬化またはゲルイ匕するので、水溶性活性成分が固体または半固体になった中間層を貫通することなぐ水を含む被膜との接触が防止され、水溶性活性成分の不安定ィ匕が防止することができる。中間層を構成する油性物質が、その融点以上の温度において内容物に溶解または混和する場合には、少なくとも中間層を構成する油性物質のすべてが内容物に溶解または混和する前に、融点以下に冷却するのが好ましい。 [0032] 上記本発明のシームレスカプセルの製造において、液滴形成と同時にまたはその後速やかに中間層を構成する油性物質を硬化またはゲルイ匕させるためには、冷却媒体は予め該中間層を構成する油性物質の融点以下の温度に冷却しておくのが好ましぐより好ましくは 20°C以下、さらに好ましくは 15°C以下に冷却しておく。

[0033] 前記被膜溶液および中間層を構成する油性物質の温度差、好ましくは前記被膜溶液、中間層を構成する油性物質および内容物の温度差は、 30°C以内であることが好ましぐ 15°C以内であることがより好ましい。

[0034] 該水溶性活性成分および油性物質を含有する内容物、該中間層を構成する油性物質および該被膜溶液は、 1:0.1:1〜1:10:30の速度比でノズルから吐出させることが好ましぐ 1:0.5:1〜1:3:10の速度比でノズルから吐出させることがより好ましい。

[0035] 本発明のシームレスカプセルの製造工程において、多層液滴を冷却して中間層を構成する油性物質を硬化またはゲル化させた直後は、得られた固体は多量の水分を含有するので、例えば回転ドラム式乾燥機等を用いて乾燥させる必要がある。該乾燥工程においても、回転運動や重力の作用によって、水溶性活性成分が中間層および被膜へと移動し得るので、中間層は固体または半固体の状態に保つ必要があり、該乾燥工程は、中間層を構成する油性物質の融点以下の温度で行うのが好ましい。ただし、被膜を十分に乾燥させる等の目的のために、被膜に含まれる水分がほとんど無くなった後に、中間層を構成する油性物質の融点以上の温度にすることは構わない。

[0036] 一方、予備乾燥として、多層液滴を冷却して中間層を構成する油性物質を硬化またはゲルィ匕させた後、得られた固体をエタノールまたはエタノールを含有する液に浸して、予め水分を除去してもよい。この方法は、特許 2784872号または特開平 10-211425記載の方法等で行えばよぐ例えばシームレスカプセルの被膜力被膜物質と、エタノールに極めて溶けにくい糖、糖アルコールおよび親水性高分子のいずれか 1以上の物質を含有する場合は、シームレスカプセルからエタノールによって除去されてしまう物質は僅かとなり、性能が低下することなくシームレスカプセルが得られるので有用である。

[0037] 本発明のシームレスカプセルはフルイまたはそれに準ずるもので分級することもでき、その際、フルイの目開きを調整することにより、日本薬局方記載の丸剤、顆粒剤、細粒剤および散剤をそれぞれ得ることが可能である。また、該シームレスカプセルをハードカプセル、ボトル等に充填する力分包品として包装してもよい。さらに、該シームレスカプセルを充填または包装する前に、ハードカプセル、ボトル等に帯電防止剤、矯味剤、矯臭剤等を加えてもよい。

[0038] また、本発明のシームレスカプセルを、打錠機によって圧縮成形して圧縮製剤を製造してもよい。該圧縮製剤としては、例えば、内服用錠、発泡錠、腸溶錠、チュアブル錠、口腔内速崩壊錠、トローチ、パッカルまたは舌下錠等の口腔用錠等があげられる。また、該圧縮製剤はマルチプルユニット型錠剤、グラジュメット、ワックスマトリツタス、レジネート、スパンタブ等の機能性錠剤であってもよい。

本発明のシームレスカプセルを、打錠機によって圧縮成形する場合には、シームレスカプセルと種々の添加剤を混合し、所望により滑沢剤を混合して打錠末とし、公知の打錠機、好ましくは生産性の優れたロータリー打錠機または単発打錠機で打錠することが可能である。さらに、圧縮成形時、上記の混合粉末に滑沢剤を混合せずに、打錠機の杵臼にあらかじめ滑沢剤を塗布してカゝら圧縮成形することもできる。

[0039] 以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例 1

[0040] 内容物としてダイズ油 3980gに塩酸ォロパタジン 20gを加えてよく懸濁させた。中間層を構成する油性物質として硬化油 (ショートニング PW-50 ;横関油脂) 1000gを、 70°C 以上に加熱して融解した。また、被膜溶液として寒天 60gとショ糖 700gに、精製水 1240gをカ卩えてよく混合し、水浴上で 80〜100°Cに加熱して溶解した。

シームレスミニカプセル製造装置 [スフレックス；フロイント産業 (株)製]を用い、同心円の 3重のノズルを用いて、内容物、中間層を構成する油性物質および被膜溶液を、それぞれ毎分 5.5mL、 4.9mLおよび 21.4mLの速度で、約 15°Cに冷却した中鎖脂肪酸トリグリセリド (花王、ココナード MT)に連続的に吐出させて約 1.5mm径の単核二重シームレスカプセルを製造した。次いで、得られたシームレスカプセルを中鎖脂肪酸トリグリセリドより取り出して、回転乾燥機を用い、 25°C、相対湿度 30%で乾燥した。実施例 2

[0041] 内容物としてダイズ油 3980gに塩酸ォロパタジン 20gを加えてよく懸濁させた。中間層を構成する油性物質としてグリセリン脂肪酸エステル (ウイテプゾル H-15 ;ミツバ貿易) 500gをダイズ油 500gに加え、 50°C以上に加熱して融解した。また、被膜溶液として寒天 60gとショ糖 700gに、精製水 1240gをカ卩えてよく混合し、水浴上で 80〜100°Cにカロ熱して溶解した。

シームレスミニカプセル製造装置 [スフレックス；フロイント産業 (株)製]を用い、同心円の 3重のノズルを用いて、内容物、中間層を構成する油性物質および被膜溶液を、それぞれ毎分 5.5mL、 4.9mLおよび 21.4mLの速度で、約 15°Cに冷却した中鎖脂肪酸トリグリセリド (花王、ココナード MT)に連続的に吐出させて約 1.5mm径の単核二重シームレスカプセルを製造した。次いで、得られたシームレスカプセルを中鎖脂肪酸トリグリセリドより取り出して、回転乾燥機を用い、 25°C、相対湿度 30%で乾燥した。実施例 3

[0042] 内容物として中鎖脂肪酸トリグリセリド (花王、ココナード MT)3960gに塩酸ォロパタジン 40gをカ卩えてよく懸濁させた。中間層を構成する油性物質としてカカオ油 2000gを 50 °C以上に加熱して融解した。また、被膜溶液として寒天 60gとショ糖 700gに、精製水 1240gをカ卩えてよく混合し、水浴上で 80〜100°Cに加熱して溶解した。

シームレスミニカプセル製造装置 [スフレックス；フロイント産業 (株)製]を用い、同心円の 3重のノズルを用いて、内容物、中間層を構成する油性物質および被膜溶液を、それぞれ毎分 5.5mL、 6.0mLおよび 19.7mLの速度で、約 15°Cに冷却した中鎖脂肪酸トリグリセリド (花王、ココナード MT)に連続的に吐出させて約 1.5mm径の単核二重シームレスカプセルを製造した。次いで、得られたシームレスカプセルを中鎖脂肪酸トリグリセリドより取り出して、回転乾燥機を用い、 25°C、相対湿度 30%で乾燥した。実施例 4

[0043] 内容物として中鎖脂肪酸トリグリセリド (花王、ココナード MT)3960gに塩酸ォロパタジン 40gをカ卩えてよく懸濁させた。中間層を構成する油性物質としてカカオ油 2000gを 50 °C以上に加熱して融解した。また、被膜溶液として寒天 50gとショ糖 590g、酸化チタン 160gに、精製水 1200gをカ卩えてよく混合し、水浴上で 80〜100°Cに加熱して溶解したシームレスミニカプセル製造装置 [スフレックス；フロイント産業 (株)製]を用い、同心円の 3重のノズルを用いて、内容物、中間層を構成する油性物質および被膜溶液を、それぞれ毎分 5.5mL、 9.5mLおよび 17.0mLの速度で、約 15°Cに冷却した中鎖脂肪酸トリグリセリド (花王、ココナード MT)に連続的に吐出させて約 1.5mm径の単核二重シームレスカプセルを製造した。次いで、得られたシームレスカプセルを中鎖脂肪酸トリグリセリドより取り出して、回転乾燥機を用い、 25°C、相対湿度 30%で乾燥した。

[0044] 比較例 1

内容物としてダイズ油 3980gに塩酸ォロパタジン 20gを加えてよく懸濁させた。被膜溶液として寒天 60gとショ糖 700gに、精製水 1240gをカ卩えてよく混合し、水浴上で 80〜 100°Cに加熱して寒天を溶解した。

シームレスミニカプセル製造装置 [スフレックス；フロイント産業 (株)製]を用い、同心円の 2重のノズルを用いて、内容物および被膜溶液を、それぞれ毎分 5.5mLおよび 21.4mLの速度で、約 15°Cに冷却した中鎖脂肪酸トリグリセリド (花王、ココナード MT) に連続的に吐出させて約 1.5mm径の単核一重シームレスカプセルを製造した。次いで、得られたシームレスカプセルを中鎖脂肪酸トリグリセリドより取り出して、回転乾燥機を用い、 25°C、相対湿度 30%で乾燥した。

[0045] 比較例 2

内容物として中鎖脂肪酸トリグリセリド (花王、ココナード MT)3960gに塩酸ォロパタジン 40gをカ卩えてよく懸濁させた。被膜溶液として寒天 60gとショ糖 700gに、精製水 1240g を加えてよく混合し、 80〜100°Cに加熱して寒天を溶解した。

シームレスミニカプセル製造装置 [スフレックス；フロイント産業 (株)製]を用い、同心円の 2重のノズルを用いて、内容物および被膜溶液を、それぞれ毎分 6.2mLおよび 9.9mLの速度で、約 15°Cに冷却した中鎖脂肪酸トリグリセリド (花王、ココナード MT)に連続的に吐出させて約 1.5mm径の単核一重シームレスカプセルを製造した。次いで、得られたシームレスカプセルを中鎖脂肪酸トリグリセリドより取り出して、回転乾燥機を用い、 25°C、相対湿度 30%で乾燥した。

[0046] 試験例 1 実施例 1〜4および比較例 1、 2で得られた各シームレスカプセルに、それぞれ 15°C 、相対湿度 60%で、 D65灯の 1000kの光を 50日間照射し、塩酸ォロパタジンの幾何異性体 (ィ匕合物 A)の生成量を高速液体クロマトグラフィー法によって測定し、光照射開始時の塩酸ォロパタジンに対する生成率を測定した。なお高速液体クロマトグラフィ一法の条件は以下の通りである。

カラム: Inertsil C8 4.6mm X 250mm(GL Science Inc.)

カラム温度: 40°C付近の一定温度

移動相： [0.05mol/Lリン酸緩衝液 (pH 3.5):ァセトニトリル =550mL:450mL] +ラウリル硫酸ナトリウム 2.3g

検出方法:紫外線吸光光度法 (波長 299nm)

その結果、表 1のように比較例 1、 2で得られたシームレスカプセルでは、化合物 Aの生成率が高力つたのに対し、実施例 1〜4で得られたシームレスカプセルでは、化合物 Aの生成率が低力つた。

この結果から、本発明のシームレスカプセルでは内容物に含有される水溶性活性成分の不安定化が抑制されたと言える。

[表 1] シームレスカプセルの光安定性試験（25°C， 75%RH,

D65灯 120万 Ix'h)における光反応生成物 Aの生成率

試験例 2

実施例 2〜4で得られたシームレスカプセルに対し、試験液に水を用いて日本薬局方第 14改訂記載の溶出試験を実施した。その結果、いずれのシームレスカプセルにおいても、 30分以内に含有される塩酸ォロパタジンの 85%以上が溶出した。

すなわち、本発明のシームレスカプセルは、経口投与後に消化管内で水溶性活性成分が速やかに放出されるシームレスカプセルであると言える。

産業上の利用可能性

本発明により、水溶性活性成分を含有するシームレスカプセルであって、該水溶性活性成分の不安定ィ匕が防止された該シームレスカプセルおよびその製造方法を提供することができる。

Claims

請求の範囲

[1] 水溶性活性成分および油性物質を含有する内容物、該内容物を被覆する被膜、ならびに該内容物と該被膜との間に介在する、該水溶性活性成分を溶解または混和せず、水に溶解または混和せず、かつ 10〜65°Cの間の融点を有し、その製造過程にぉ、て融点以下の温度では該内容物に溶解または混和しな、油性物質を含有する中間層を含有するシームレスカプセル。

[2] 中間層が、 25〜37°Cの間の融点を有する油性物質を含有する中間層である請求項 1記載のシームレスカプセル。

[3] 中間層が、ハードフアット、カカオ油、ラード、硬化油、部分硬化油、グリセリン脂肪酸エステル、脂肪酸ァシルエステルおよびパラフィンカゝら選ばれる 1以上の油類を含有する中間層である請求項 1または 2記載のシームレスカプセル。

[4] 中間層が、ハードフアット、カカオ油、ラード、硬化油、部分硬化油、高融点のグリセリン脂肪酸エステル、高融点の脂肪酸ァシルエステルおよびパラフィンカゝら選ばれる 1以上の油類と、植物油、低融点のグリセリン脂肪酸エステル、低融点の脂肪酸ァシルエステルおよび流動パラフィン力選ばれる 1以上の油類との混合物を含有する中間層である請求項 1または 2記載のシームレスカプセル。

[5] 被膜が、ゼラチンまたは寒天を含有する被膜である請求項 1〜4の、ずれかに記載のシームレスカプセノレ。

[6] 被膜が、さらに酸ィ匕チタン、酸化鉄、酸化マグネシウム、酸ィ匕カルシウム、酸化亜鉛、炭酸カルシウム、タルク、酸化ケィ素、ケィ酸アルミン酸塩、銅クロロフィリンナトリウムおよびタール色素のアルミニウムレーキ力選ばれる 1以上の物質を含有する被膜である請求項 5記載のシームレスカプセル。

[7] 水溶性活性成分がォロパタジンまたはその塩である請求項 1〜6の、ずれかに記載のシームレスカプセノレ。

[8] 水溶性活性成分を含有するシームレスカプセルの製造方法であって、順次増大する直径を有する 3重以上のノズルを備えたシームレスカプセルの製造装置を用い、最外ノズルから被膜溶液を、最外ノズル以外のノズルのうち最内ノズル以外の少なくとも 1つのノズルから、水溶性活性成分を溶解または混和せず、水に溶解または混和せず、かつ 10〜65°Cの間の融点を有し、シームレスカプセルの製造過程において融点以下の温度では該内容物に溶解または混和しない油性物質を含有する中間層を構成する油性物質を、該中間層を構成する油性物質を吐出するノズルより内側の少なくとも 1つのノズルから水溶性活性成分および油性物質を含有する内容物を、それぞれ連続的に冷却媒体に吐出させて多層液滴を形成させる工程、該多層液滴を液滴形成と同時にまたはその後速やかに該中間層を構成する油性物質の融点以下の温度に冷却して、該中間層を構成する油性物質を硬化またはゲル化させる工程および得られた固体を該中間層を構成する油性物質の融点以下の温度で乾燥する工程を含むことを特徴とする、シームレスカプセルの製造方法。

請求項 8記載のシームレスカプセルの製造方法によって製造することができる、水溶性活性成分を含有するシームレスカプセル。