CN112118835B - 含遮光剂的胶囊 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了具有降低的透光率的可摄取剂型制品，例如不透明胶囊。

Description

含遮光剂的胶囊
技术领域
本公开涉及用于制备不透明胶囊或胶囊壳的制剂(formulation)和由其制成的不透明胶囊。所述胶囊在保持良好机械性能的同时使内部成分免受光的影响。本发明还涉及制备这种胶囊的方法及其用于递送该成分的用途。
发明背景
某些药物或其他活性成分(如保健食品等)对光降解敏感，需要以遮光的方式存储。因此，在胶囊内，胶囊的不透明度调节了遮光性。通常在现有技术中，使用二氧化钛(TiO2)在胶囊壳中产生不透明性。
在不断寻找新产品的推动下，人们寻求众所周知的遮光剂的替代品。
遮光剂很多，但由于遮光能力有限，并不是所有的遮光剂都能使胶囊具有良好的遮光性能，同时又保持了生产、加工和填充活性成分所需的机械强度。
CaCO3在许多专利或专利申请中被定义为许多潜在的遮光剂，阻光剂，遮光材料或颜料之一，例如：EP1580229A1，WO2011143347，WO2015174868A1，EP1502588A1，US3784684，EP1757275A1，JP2003300872A，US200244970A1和US20100021535A1。但是，这些文献都没有记载在将CaCO3掺入胶囊制剂本身而不是将其以某种形式涂在胶囊壳支持物上时，CaCO3在获得胶囊的遮光效果和保持胶囊的机械强度方面的实验成功。EP1574220A1公开了乳酸钙在基于HPMC的胶囊中作为遮光剂的用途。然而，所述乳酸钙具有相当低的折射率，因此不会导致足够的不透明性。没有给出关于这种胶囊的机械强度的信息。
因此，本发明的目的是提供具有遮光能力的胶囊，而无需使用TiO2，并且仍然保持良好的机械性能。
发明概要
本发明涉及胶囊壳制剂设计，其重点在于选择在降低胶囊的透光率的同时保持所述胶囊的生产、储存、加工、填充等所需的机械稳定性的遮光剂的选择。
发明人已经确定，当以特定的浓度范围存在时，碳酸钙(CaCO3)为胶囊提供了良好的不透明度和良好的机械性能之间的最佳平衡，即为胶囊提供了最佳平衡的不透明水平和机械强度水平。
这是出乎意料的，因为已经有许多出版物报道了碳酸钙作为遮光剂的潜在用途，但是当将遮光剂混合在胶囊形成制剂中时，却没有显示出关于不透明度和机械强度的实际结果。
在对此问题进行了广泛研究之后，发明人现在提出了本发明的以下方面：
方面1.一种胶囊形成组合物，其包含：
成膜剂，其选自：明胶，多糖，改性淀粉，纤维素衍生物或合成聚合物
或其组合；和
碳酸钙形式的遮光剂，优选沉淀的碳酸钙，基于胶囊形成制剂的干重计，所述遮光剂的含量为3-10重量％。
方面2.根据方面1的胶囊形成组合物，其中基于胶囊形成制剂的干重计，所述遮光剂的存在量为4至8重量％，更优选为5至7重量％，例如4.5至6.5重量％。
方面3.根据方面1或2的胶囊形成组合物，其中所述碳酸钙具有基本上圆形或棱柱形的颗粒形状。在一特定的实施方案中，碳酸钙包含小的圆形或棱柱形均匀颗粒。
方面4.根据方面1至3中任一项的胶囊形成组合物，其中所述CaCO3的中值粒径为0.2至2.0μm，或具有的D4,3粒径为约10μm或更小。
平均粒度可以表示为“D50”(Dv50)中值粒径为0.2至2μm，例如0.5至1.5μm，更优选0.3至1.2μm，更优选0.4至1.1μm，例如约1μm。
可选择地，颗粒的“D4,3”粒径可以为约10μm或更小，更优选地为约8μm或更小，例如约6μm或更小，或约4μm或更小，更特别地为1μm至10μm，或1-8μm，优选2-6μm，更优选约4μm，例如3.5至4.5μm。
在一实施方案中，粒度分布定义为尽可能小的粒度分布跨度。优选地，所述跨度小于15，例如小于10，优选地小于8，更优选地小于6。
方面5.根据方面1至4中任一项的胶囊形成组合物，其碳酸钙浓度为约10％，通常将具有20％或更高的不透明系数。根据方面1至4中任一项的胶囊形成组合物，具有约5％的碳酸钙浓度，通常将具有15％或更高的不透明系数。或者，根据方面1至4中任一项的胶囊形成组合物在胶囊包含10％的碳酸钙时，在650nm处的透光率为35％或更低；或者在胶囊包含5％的碳酸钙时，在650nm处的透光率为55％或更低。
方面6.根据方面1至5中任一项的胶囊形成组合物，其中所述碳酸钙为沉淀碳酸钙的形式。
方面7.根据方面1至6中任一项的胶囊形成组合物，其中所述成膜剂是纤维素基聚合物，例如甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟丙基纤维素，甲基羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯，羧甲基乙基纤维素或它们的组合，优选羟丙基甲基纤维素。
方面8.根据方面1-6中任一项的胶囊形成组合物，其中所述成膜剂是合成聚合物，例如聚乙烯醇，聚乙二醇/聚环氧乙烷，聚乙酸乙烯酯，聚丙烯酰胺，聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E，聚乙烯吡咯烷酮或其组合。
方面9.根据方面1至6中任一项的胶囊形成组合物，其中所述成膜剂是基于多肽(蛋白质)的聚合物，例如明胶，胶原蛋白，玉米醇溶蛋白，酪蛋白，大豆蛋白或绿豆蛋白，乳清蛋白，豌豆蛋白。
方面10.根据方面1至6中任一项的胶囊形成组合物，其中所述成膜剂是多糖，优选普鲁兰多糖(pullulan)，淀粉，纤维素或葡聚糖。
方面11.根据方面1至6中任一项的胶囊形成组合物，其中所述成膜剂是丙烯酸酯和/或(甲基)丙烯酸酯基聚合物，例如丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸甲酯。
方面12.根据方面1-11中任一项的胶囊形成组合物，其还包含一种或多种添加剂，例如：胶凝剂，胶凝助剂，粘度调节剂，消泡助剂，增塑剂，润滑剂，着色剂，溶剂，溶剂助剂(solvent aid)，表面活性剂，分散剂，增溶剂，稳定剂，矫味剂(corrective)，甜味剂，吸附剂，粘附剂(adherent)，抗氧化剂，杀菌剂(antiseptic)，防腐剂，干燥剂，调味剂，香料，抗氧化剂，pH调节剂，粘合剂，崩解剂，释放控制剂。
方面13.根据方面1至12中任一项的胶囊形成组合物形成的胶囊。
优选地，所述胶囊包括：
成膜剂，其选自：明胶，多糖，改性淀粉，纤维素衍生物或合成聚合
物；和
碳酸钙形式的遮光剂，基于胶囊形成组合物的干重计，遮光剂的含量为3至10重量％，优选以胶囊形成组合物的干重计为4至8重量％，更优选为5至7重量％，例如4.5至6.5重量％。
在一优选的实施方案中，当所述胶囊包含HPMC作为成膜剂时，基于胶囊的总重量计，成品胶囊将包含4至6重量％的水。在另一优选的实施方案中，当所述胶囊包含明胶作为成膜剂时，基于胶囊的总重量计，成品胶囊将包含12至15重量％的水。这些浓度基于环境温度和湿度(25℃(+/-2℃)和相对湿度30-50％)。
方面14.根据方面13的胶囊，其为硬壳胶囊，优选基于明胶、普鲁兰多糖或HPMC的硬壳胶囊。
方面15.一种生产具有降低的透光率的胶囊(也称为不透明胶囊)的方法，其包括提供根据权利要求1至12中任一项所述的成膜组合物，并且使用浸涂工艺形成胶囊。
方面16.制备根据方面1至12中任一项的成膜组合物的方法，其包括以下步骤：
a)通过混合制备碳酸钙遮光剂的水分散体；
b)制备包含一种或多种选自以下的组的成膜剂的成膜制剂：明胶，多糖，改性淀粉，纤维素衍生物或合成聚合物或其组合；
c)将步骤a)的水分散体加入到步骤b)的溶液中；和
d)混合步骤c)所得的分散体，从而获得成膜组合物，基于成膜组合物的最终干重计，成膜组合物包含3至10重量％的CaCO3，优选4至8重量％，更优选5至7重量％，例如4.5至6.5重量％的CaCO3。在一实施方案中，基于最终胶囊形成制剂的总干重计，所述成膜组合物包含15-25重量％的HPMC，例如20.5重量％的HPMC；或25-35重量％的明胶，例如约31wt％的明胶。
方面17.根据方面16的方法，其中步骤c)分两个步骤执行：c1)将步骤b)的一部分成膜制剂添加到步骤a)的分散体中以形成浆料，以及c2)将所述浆料加入到剩余的成膜制剂中。优选地，所述浆料是使用高剪切混合形成的，例如以至少10000rpm的速度混合，例如以12000rpm或以上的速度混合，持续至少2分钟。
方面18.根据方面16或17的方法，其中步骤a)中的所述混合包括高剪切混合，例如以至少15000rpm，优选至少20000rpm的速度混合至少4分钟。
方面19.根据方面16至18中任一项的方法，其中所述成膜剂包括明胶，普鲁兰多糖，HPMCAS或HPMC。
另外，成膜溶液还包含一种或多种添加剂，例如：胶凝剂，胶凝助剂，粘度调节剂，消泡助剂，增塑剂，润滑剂，着色剂，溶剂，溶剂助剂，表面活性剂，分散剂，增溶剂，稳定剂，矫味剂，甜味剂，吸附剂，粘附剂，抗氧化剂，杀菌剂，防腐剂，干燥剂，香料，香水，抗氧化剂，pH调节剂，粘合剂，崩解剂，释放控制剂。
方面20.根据方面16至19中任一项的方法，其中基于成膜制剂的最终干重计，所述遮光剂的存在量为4至8重量％，更优选为5至7重量％。
方面21.一种制备胶囊的方法，包括以下步骤：
a)根据方面16至20中任一项的方法制备成膜组合物，并且
b)通过浸塑方法(dip molding)生产胶囊。通常，这种浸塑法包括以下步骤：在足够的温度下将模具销(mold pin)浸入成膜组合物中以使其在所述浸渍销上成膜；将该膜在浸渍销上干燥(风干)；从所述浸渍销取出成膜的胶囊一半。
方面22.根据方面13或14的胶囊，或通过方面21的方法获得的胶囊，其中：
当胶囊是具有碳酸钙浓度为约5或10％的HPMC胶囊时，其不透明系数通常为20％或更高。具有5％CaCO3的HPMC胶囊在650nm处的透光率通常为35％或更低，而具有大约10％CaCO3的HPMC胶囊在650nm处的透光率通常为10％或更低。
当胶囊是具有碳酸钙浓度为约5或10％的HGC胶囊时，其不透明系数通常为17％或更高。具有10％CaCO3的HGC胶囊在650nm处的透光率通常为30％或更低，而具有大约5％CaCO3的HGC胶囊在650nm处的透光率通常为55％或更低。
这些数值取决于标准胶囊的平均胶囊壁厚度，即约100μm。
方面23.根据方面22的胶囊，其填充有包含活性成分例如营养物或药物的填充制剂。
方面24.根据方面23的胶囊，其中，基于所述填充制剂的总干重计，活性成分的存在量为约0.05重量％至约100重量％。通常，基于所述填充制剂的总干重计，活性成分可以以约0.5重量％至约90重量％的量存在，优选约1重量％至约50重量％，更优选约5重量％至约30％重量的量存在。
方面25.根据方面23或24中任一项的胶囊，其中活性成分是活性药物成分，营养补充剂，营养保健品，维生素，矿物质，化妆品，保健食品，优选是光不稳定的活性成分。
附图的简要说明
图1：不同类型的CaCO3颗粒的SEM图像：A)沉淀的CaCO3呈现出小的均匀的圆形/棱柱形颗粒；B)包封入胶囊中的CaCO3呈形成大颗粒的团聚颗粒(最大100μm)。
具体实施方式
开发具有有限的透光率的剂型(例如胶囊)以例如保护光不稳定的活性成分通常是胶囊壳的不透明度和机械强度以及稳定性之间的平衡。
本发明人现在已经确定了碳酸钙的浓度范围和类型，其提供了良好的平衡以实现良好的遮光效果和机械强度。
应该理解的是，本文中使用的术语并不旨在限制本发明，因为本发明的范围仅由所附权利要求书来限定。
如本文中所使用的，单数形式“一个”，“一种”和“该”包括单数和复数指代物，除非上下文另外明确指出。
如本文所用，术语“包括”(comprising)，“包括”(comprises)和“包含”(comprisedof)与“包含”(including)，“包含”(includes)或“含有”(containing)，“含有”(contains)同义，并且是包括性的或开放式的，并且不排除其他的、未描述的成员，要素或方法步骤。该术语还涵盖“由……组成”和“基本上由……组成”。
通过端点描述的数值范围包括各个范围内包括的所有数字和部分，以及所列举的端点。
本文所使用的术语“约”在涉及诸如参数、量、持续时间等的可测量值时，意在涵盖指定值的变化和与指定值的差异，特别是指定值的+/-10％或更低的变化，优选+/-5％或更低的变化，更优选+/-1％或更低的变化，还更优选+/-0.1％或更低的变化，在指定值的范围内，此类变化适合于在本公开的发明中实施。要理解的是，修饰语“约”所指的数值也特别地是数值本身并且优选地被公开。
尽管术语“一或多个”(例如一组成员中的一个或多个成员)本身是清楚的，但通过进一步举例说明，该术语尤其包括提及任何一个所述成员，或提及任何两个或更多个所述成员，例如，所述成员中的任何≥3,≥4,≥5,≥6或≥7等，以及最高全部所述成员。
表述“低透光率”当与胶囊或胶囊制剂组合使用时，是指胶囊或胶囊制剂允许有限的透光率，因此在某种程度上能够阻挡光(例如天然或人造光)进入到包含活性成分的胶囊体的腔室中。对于在其壳中包含10wt％沉淀的CaCO3的胶囊，通常构思不透明系数为约20％或更高，例如25％或更高，或35％或更高。可替代地，可以指示透光率，并暗示允许通过胶囊壳进入的光量。通常，构思在650nm下的透光率低于35％，优选低于25％，例如约20％或更低，或约10％或更低。对于在其壳中包含5重量％的沉淀的CaCO3的胶囊，通常构思不透明系数为约15％或更大。可替代地，可以指示透光系数，并暗示允许通过胶囊壳进入的光量。通常，构思在650nm下的透光率低于55％。
本发明的胶囊的不透明度和透光率取决于所用成膜聚合物的类型和所用CaCO3的浓度。作为示例性指导：
当胶囊是具有碳酸钙浓度为约5或10％的HPMC胶囊时，通常其不透明系数为20％或更高。具有5％CaCO3的HPMC胶囊在650nm处的透光率通常为35％或更低，而具有大约10％CaCO3的HPMC胶囊在650nm处的透光率通常为10％或更低；
当胶囊是具有碳酸钙浓度为约5或10％的HGC胶囊时，通常其不透明系数为17％或更高。具有10％CaCO3的HGC胶囊在650nm处的透光率通常为30％或更低，而具有约5％CaCO3的HGC胶囊在650nm处的透光率通常为55％或更低；
这些值取决于标准胶囊的平均胶囊壁厚，即约100μm。有几种测量粒度和粒度分布的方法。其中一些是基于光的，其他是基于超声的，或者是基于电场，重力或离心力。
在所有方法中，尺寸都是间接度量，由模型获得，该模型将真实的颗粒形状抽象转换为简单且标准化的形状，例如球形(最常见)或长方体(使用最小边界框时)，其中尺寸参数(例如球体的直径)有意义。数学形态学方法是例外，不需要形状假设。
颗粒的整体(集合)的粒径的定义提出了另一个问题。实际的系统实际上总是多分散的，这意味着整体中的颗粒具有不同的大小。粒度分布的概念反映了这种多分散性。通常需要一定的平均粒径以用于颗粒的整体。
术语“D50平均粒径”或“Dv50”或基于体积的中值粒径表示在颗粒混合物中，颗粒的50％(占总质量)的直径小于所指示的D50平均粒径，且其他(占总质量的)50％的颗粒的直径大于所指示的D50平均粒径。通常的测量技术是本领域已知的筛分分析，直接成像和激光衍射。
术语“D4,3平均直径尺寸”或体积平均直径(也称为DeBroukere平均值，遵循ref.2,ASTM E 799中的常规方法)，是基于体积分布的平均粒径，表示体积平均值用于定义粒度分布的中心点，尽管使用此技术时，中位数比平均值更常用。D[4,3]的值受到聚集体的强烈影响，聚集体的存在在测量过程中不易破碎，从而导致较大颗粒范围内的测量粒径发生较大变化。公式如下：
Figure BDA0002780976810000091
术语“粒度分布”反映了粒径分布的宽度或幅度。一些计算用于描述分布的宽度，但是最常见的计算是标准偏差和方差。
术语“粒度跨度”表示粒径分布的宽度，并遵循以下公式：跨度＝(Dv0.9-Dv0.1)/Dv0.5，其中Dv0.9(D90)，Dv0.1(D10)和Dv0.5(D50)分别代表90％，10％和50％的颗粒的尺寸低于所述尺寸，例如通过激光衍射测量。
术语“高剪切混合”涵盖以至少15000rpm，优选至少20000rpm的速度持续至少4分钟的任何类型的高剪切混合。作为非限制性示例，可以使用IKA Ultra Turraxx T25混合器。分散体的浓度优选为至少15重量％，优选高于20重量％。
本说明书中引用的所有文献均通过引用全文并入本文。
除非另有说明，否则用于公开本发明的所有术语，包括技术和科学术语，均具有本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义。通过进一步的指导，可以包括术语定义以更好地理解本发明的教导。
本文所指的成膜剂可以是任何类型的成膜剂。特别构思的成膜剂是明胶，多糖，改性淀粉或合成聚合物。其非限制性实例包括通常已知的试剂，例如：基于纤维素的聚合物，例如甲基纤维素，乙基纤维素，甲基羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯，羧甲基乙基纤维素等，多糖例如普鲁兰多糖，角叉菜胶，结冷胶，海藻酸盐等；或明胶；合成聚合物，例如聚乙烯醇，聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(Eudragit-E-Rohm PharmaCo.Ltd.)，聚乙烯吡咯烷酮等；基于(甲基)丙烯酸酯的聚合物，例如丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物混悬液(Eudragit NE(商品名)，Rohm Pharma Co.Ltd.)等；基于丙烯酸酯的聚合物，例如甲基丙烯酸酯共聚物L(Eudragit L-Rohm Pharma Co.Ltd.)，甲基丙烯酸酯共聚物LD(Eudragit L-30D55-Rohm Pharma Co.Ltd.)等；以及它们的任何组合。
明胶，普鲁兰多糖和纤维素基聚合物是优选的。在所述纤维素基聚合物中，更优选使用甲基羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯。
除了成膜剂外，还可以添加其他添加剂，例如本领域已知的增塑剂，着色剂，溶剂，溶剂助剂，分散剂，增溶剂，稳定剂，矫味剂，甜味剂，吸附剂，吸收剂，粘附剂，抗氧化剂，杀菌剂，防腐剂，干燥剂，调味剂，香料，pH调节剂，粘合剂，润滑剂，湿润剂，崩解剂和/或释放控制剂。
加入添加剂例如分散剂(例如(iota-)角叉菜胶((iota-)carrageenan)，十二烷基硫酸钠，脱水山梨糖醇或卵磷脂)可能是有益的。
当构思硬胶囊壳时，所述胶囊壳可任选地进一步包括在胶囊中常规使用的其他次要组分，或在含水组合物中使用的用于浸渍的并作为成品胶囊的一部分保留的其他次要组分。这种材料的例子包括表面活性剂，消泡助剂，抗氧化剂，粘度调节剂，胶凝剂，胶凝助剂，润滑剂和增塑剂。
通常通过非热凝胶浸塑工艺在硬胶囊壳的制造中依靠包含胶凝剂和/或胶凝助剂的所谓“定型系统”(setting systems)，以赋予适当的定型能力，同时冷却成在这些条件下本身具有差的胶凝特性的成膜聚合物(普鲁兰多糖，HPMC或淀粉衍生物)。定型系统使含水组合物定型在浸入的销(pin)上，从而促进胶囊的生产和确保均匀的胶囊壳厚度。
此类胶凝剂和助剂在本领域中是众所周知的。根据胶囊壳制造中使用的成膜聚合物，我们参考例如美国专利No.5,264,223和EP714656(讨论HPMC胶囊)，EP1117736(讨论淀粉衍生物胶囊)；WO2005105051和EP1072633(讨论普鲁兰多糖胶囊)。
在一实施方案中，本发明的定型系统包含一种或多种胶凝剂。在一实施方案中，本发明的定型系统包含一种或多种胶凝剂和一种或多种胶凝助剂，也称为共胶凝剂。
在一实施方案中，一种或多种胶凝剂选自海藻酸盐，琼脂胶，瓜尔胶，刺槐豆胶(carob)，角叉菜胶(优选k(kappa),λ(lambda),和/或ι(iota)角叉菜胶)，塔拉胶，阿拉伯树胶，加蒂胶(ghatti gum)，卡亚大叶胶(khaya grandifolia gum)，山羊刺树胶，刺梧桐胶，果胶，阿拉伯(阿拉伯聚糖)，黄原胶，低酰基结冷胶和高酰基结冷胶，淀粉，魔芋甘露聚糖，半乳甘露聚糖，海萝聚糖(funoran)，acetan，韦兰兰胶(Welan)，鼠李聚糖，红藻胶(furcelleran)，琥珀酰聚糖，小核菌葡聚糖(scleroglycan)，裂褶菌多糖，罗望子树胶，凝胶多糖，右旋糖酐及其混合物。优选地，一种或多种胶凝剂选自角叉菜胶(优选κ-和/或iota-角叉菜胶，更优选至少κ-角叉菜胶)，结冷胶及其混合物。在一实施方案中，一种或多种胶凝剂包含角叉菜胶(优选κ-和/或iota-角叉菜胶，更优选至少κ-角叉菜胶)，优选由角叉菜胶(优选κ-和/或iota-角叉菜胶，更优选至少κ-角叉菜胶)组成。在一实施方案中，一种或多种胶凝剂包括结冷胶，优选由结冷胶组成。
在一实施方案中，一种或多种胶凝剂包括上面列出的两种或更多种试剂的组合。在一实施方案中，一种或多种胶凝剂包括黄原胶和刺槐豆胶的组合，并优选由黄原胶和刺槐豆胶的组合组成。在一实施方案中，一种或多种胶凝剂包括黄原胶与魔芋甘露聚糖的组合，优选由黄原胶与魔芋甘露聚糖的组合组成。
在一实施方案中，一种或多种胶凝助剂(也称为共胶凝剂)是阳离子。在一实施方案中，一种或多种胶凝助剂选自：K+,Li+,Na+,NH4 +,Ca2+,Mg2+及其混合物。优选地，一种或多种胶凝助剂选自：K+,NH4 +,Ca2+及其混合物。阳离子可以以药学上或食品上可接受的水溶性盐(例如氯化物，乙酸盐，柠檬酸盐或磷酸盐)的形式添加到定型系统中。
在一实施方案中，本发明的定型系统包含一种或多种选自以下的胶凝剂：角叉菜胶(优选κ和/或iota-角叉菜胶，更优选至少κ-角叉菜胶)，结冷胶及其混合物；以及一种或多种药学或食品可接受的K+,NH4 +,Ca2+及其混合物的水溶性盐。
在一实施方案中，本发明的含水组合物包含一种或多种如上所定义的胶凝剂，其量适于获得如下所定义的硬胶囊壳，硬胶囊壳包含相对于硬胶囊壳的重量为约0.01重量％至3.0重量％，优选地约0.03重量％至1.0重量％，优选约0.1重量％至0.5重量％的这种胶凝剂。示例性的合适胶凝剂的量是硬胶囊制造领域的技术人员容易获得的。例如，通常公认的是，可以通过使用包含约1/4(即25％)“目标”量(以相对于组合物重量的重量％表示)的含水组合物的浸塑工艺来获得包含落入上述范围内的该“目标”量的胶凝剂的硬胶囊壳。
在一实施方案中，本发明的含水组合物包含一种或多种如上所定义的胶凝助剂，其含量适合于获得如下所定义的硬胶囊壳，硬胶囊壳包含相对于硬胶囊壳的重量为约小于3％，优选为小于约2.0％，更优选为约0.5％至2.0％，甚至更优选约1.0％至2.0％的所述一种或多种胶凝助剂。在胶凝助剂是阳离子的情况下，以上范围表示为相对于胶囊壳的重量的包含该阳离子的药学上或食品上可接受的水溶性盐的重量。硬胶囊制造领域的技术人员可以容易地获得示例性的合适的胶凝助剂的量。例如，通常接受的是，当水相对于含水组合物重量为约75重量％时，包含“目标”量的胶凝助剂的硬胶囊壳可以通过使用包含该目标量的约1/4(即25％)(表示为相对于组合物重量的重量％)的含水组合物通过浸塑工艺获得。
硬胶囊壳也可能包含残留水。通常，这样的壳包含例如小于25重量％，优选小于20重量％，更优选0重量％至14重量％，甚至更优选大于1重量％至小于10重量％，并且更优选2重量％至7重量％的水。
尽管可以将选自活性药物成分、营养补充剂，营养保健品，维生素，矿物质，化妆品，保健食品等的任何活性成分封装在本发明的胶囊制剂中，但是光不稳定或光敏成分是特别合适的。可以填充在胶囊中以在将它们填充入本发明的胶囊制剂中时获得有效遮光效果的非限制性光不稳定药物包括：二氢吡啶衍生物(例如硝苯地平)，抗病毒HIV蛋白酶抑制剂(例如利托那韦，沙奎那韦(Saquinavir))，高脂血症治疗剂(例如氯贝特(clofibrate))，碘化合物(例如碘泊酸钠(sodium iopodate)，碘化钠)，多不饱和脂肪酸衍生物(例如乙基二十碳五烯酸(EPA)，二十二碳六烯酸(DHA))，类胡萝卜素(例如番茄红素，胭脂素，β-胡萝卜素，叶黄素，黄体素)，泛醌(辅酶Q)(例如，用作可代谢的强心剂的泛癸利酮)，各种维生素衍生物，以及吲哚美辛，秋水仙碱，地西泮，昔洛舍平，炔诺酮，吡咯他尼，氰噻嗪，奋乃静，甲喹吩嗪，美地西泮，四烯甲萘醌，盐酸茚诺洛尔，利血平，索法酮，溴隐亭甲磺酸盐，盐酸布非洛尔和盐酸普萘洛尔。在维生素衍生物中，脂溶性维生素衍生物是优选使用的。实例包括维生素A衍生物(例如维甲酸，肝油，视黄醇棕榈酸酯)，维生素A类似物(例如依曲替酯)，维生素D衍生物，维生素E衍生物(例如生育酚烟酸酯，乙酸生育酚，生育酚琥珀酸钙)和维生素K衍生物(例如，叶绿醌(维生素K1)，维生素K2(menaquinone)，维生素K3(menadione)，四烯甲萘醌，叶绿醌)。
可以将作为活性成分的药物单独或与任何基质或载体，添加剂或赋形剂组合填充到本发明的胶囊中。可以使用任何类型的基质(base)或载体，无论是脂溶性还是水溶性，只要不损害药物的活性并且不影响胶囊壳的各种物理特性(例如强度，透气性和崩解，或溶出特性)。同样地，基质本身可以在常温下呈液态或固态，只要它可以借助于加热或用其他溶剂稀释等填充到胶囊中即可。这种基质的实例包括植物油(例如，大豆油，芝麻油，棉籽油，橄榄油)，脂肪酸甘油酯(例如中链甘油三酸酯)，丙二醇，丙二醇脂肪酸酯，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，三醋精，液体石蜡，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，蔗糖脂肪酸酯，乙醇和纯净水，其可以单独使用或组合使用。溶解脂溶性药物(例如维生素A，D，E和K)的优选基质是植物油或脂肪酸甘油酯，特别优选中链甘油三酸酯。在使用水溶性基质的情况下，考虑到对胶囊壳的影响，优选在壳层与药物层之间设置保护层或结晶抑制剂。
填充到本发明的胶囊壳中的药物优选以但不限于液体形式的药物或溶解、悬浮或乳化在上述基质中的药物为实例。药物也可以是固体形式(例如粉末，颗粒)或半固体形式(例如乳膏或凝胶)。
因此，本发明提供了一种用于形成具有降低的透光率的胶囊(也称为不透明胶囊)的胶囊制剂，包括：
如本文所定义的成膜剂；和
碳酸钙形式的遮光剂，基于胶囊形成制剂的干重计，所述遮光剂的含量为3-10重量％。优选地，基于最终胶囊形成制剂的干重计，所述CaCO3的存在量为4-8重量％，更优选基于最终胶囊形成制剂的干重计，为4.5-6.5重量％。
从实施例部分将变得清楚的是，碳酸钙的量和粒度以及CaCO3的类型影响本文构思的膜和胶囊的不透明度和机械强度之间的平衡。
发明人已经发现，0.2至2.0μm的中值粒径(Dv50)和/或约10或更小的“D4,3”粒径对于形成这种膜和胶囊特别有利。
平均粒度可以表示为0.2至2μm的“D50”(Dv50)中值粒径，例如0.5至1.5μm，更优选0.3至1.2μm，更优选0.4至1.1μm，例如约1μm。
可选择地，颗粒的“D4,3”粒径可以为约10μm或更小，更优选地为约8μm或更小，例如约6μm或更小，或约4μm或更小，更特别地为1μm至10μm，或1-8μm，优选2-6μm，更优选约4μm，例如3.5至4.5μm。
优选地，所述碳酸钙具有基本上圆形/棱柱形的颗粒形状。在一特定的实施方案中，碳酸钙包含小的均匀的圆形或棱柱形颗粒。
通常，如上所定义的CaCO3颗粒的粒径分布跨度尽可能低。优选地，所述跨度小于10，优选地小于8，更优选地小于6。
在一优选的实施方案中，使CaCO3沉淀，即由氧化钙(CaO-石灰)制备，向其中加入水以得到氢氧化钙。随后使二氧化碳通过该溶液以沉淀出所需的碳酸钙，在工业上以沉淀的碳酸钙(PCC)的形式存在。PCC具有多种晶体形态和尺寸，可以定制以优化特定应用中的性能。用作沉淀工艺原料的氧化钙可通过石灰乳工艺获得，该工艺包括将高纯碳酸钙岩石粉碎成适合加工的小颗粒或粉末，然后将其加热至约1000℃，将碳酸钙分解为氧化钙(CaO)和二氧化碳(CO2)，二氧化碳可以被捕获并重新用于上述沉淀工艺。
在一优选的实施方案中，所述PCC具有0.2至2.0μm的中值粒径或约10μm或更小的D4,3的粒径。可替代地，PCC的平均粒度可以表示为“D50”(Dv50)中值粒径，其为0.2至2μm，例如0.5至1.5μm，更优选地0.3至1.2μm，更优选地0.4至1.1μm，例如约1μm。
因此，本发明提供了一种制备具有遮光能力的成膜组合物的方法，该方法包括以下步骤：
a)通过混合制备碳酸钙遮光剂的水分散体；
b)制备成膜制剂，其包含一种或多种选自以下的成膜剂：明胶，多糖，改性淀粉，(甲基)丙烯酸酯基聚合物或合成聚合物或其组合；
c)将步骤a)的水分散体加入到步骤b)的溶液中；和
d)混合步骤c)所得的分散体，从而获得成膜组合物，基于成膜组合物的最终干重计，成膜组合物包含3至10重量％，优选4至8重量％，更优选5至7重量％，例如4.5至6.5重量％的CaCO3。在一实施方案中，基于最终胶囊形成制剂的总干重计，所述成膜组合物包含15-25重量％的HPMC(例如20.5重量％的HPMC)；或25-35重量％(例如约31重量％)的明胶。
在一实施方案中，基于最终胶囊形成制剂的总干重计，所述成膜组合物包含15-25重量％的HPMC(例如20.5重量％的HPMC)；或25-35重量％(例如约31重量％)的明胶。
在一实施方案中，步骤c)分两个步骤进行：c1)将步骤b)的一部分成膜制剂添加到步骤a)的分散体中以形成浆液，以及c2)将所述浆液添加到成膜制剂。
优选地，使用高剪切混合，例如以至少10000rpm的速度混合，例如以12000rpm或更高的速度混合，持续至少2分钟，来形成所述浆料。
在一实施方案中，步骤a)中的所述混合包括高剪切混合，例如以至少15000rpm，优选至少20000rpm的速度混合至少4分钟。
不受任何理论的束缚，高剪切混合可导致CaCO3更好地分散在成膜组合物中，从而导致机械强度提高。
在一实施方案中，基于成膜组合物的最终干重计，遮光剂的存在量为3-10重量％，例如4-8重量％，更优选5-7重量％。
本发明还提供了一种制备胶囊的方法，该方法包括以下步骤：
a)制备如本文定义的成膜组合物，和
b)生产胶囊，例如通过常规方法，如挤出成型，注射成型，铸造或浸塑。通常，这样的浸塑法包括以下步骤：在足够的温度下将模具销浸入成膜组合物中以使其在所述浸渍销上成膜；将该膜在浸渍销上进行干燥((热)-空气干燥)；从所述浸渍销取出成膜的胶囊一半。
使用浓度为10％w/w的沉淀碳酸钙时，通过本文所述的方法获得的胶囊通常具有例如约20％或更高的不透明系数和/或35％或更低的在650nm处的透光率。当使用较低浓度的碳酸钙例如约5％时，达到约17％或更高的不透明系数和/或55％或更低的在650nm处的透光率。所述范围是基于如通常用于商业胶囊的大约100μm(例如90μm至110μm)的胶囊壁厚度。
这样的胶囊当然可以用于递送任何类型的成分，但是特别适用于具有有限的光稳定性的活性成分。活性成分的实例可以是活性药物成分，营养补充剂，营养保健品，维生素，矿物质，化妆品，保健食品等。这样的成分可以以0.05重量％至最高达100重量％的量存在。通常，活性成分可以基于所述填充制剂的总干重计，以约0.5重量％至约90重量％的量存在，优选基于所述填充制剂的总干重计，以约1重量％至约50重量％，更优选约5重量％至约30％重量的量存在。
在一实施方案中，使用遮光剂的胶囊是：基于HPMC的胶囊，例如基于植物的胶囊，如美国专利6,517,865中所述的称为VegiCaps或
Figure BDA0002780976810000161
的胶囊；如美国专利9,655,860中所述的
Figure BDA0002780976810000162
Plus胶囊；基于普鲁兰多糖的胶囊，例如美国专利6,887,307所述的那些胶囊；或肠溶胶囊，例如在WO2018/017799A1和WO2013164121中描述的
Figure BDA0002780976810000163
肠溶胶囊，其内容通过引用并入本文。在所述专利中还公开了用于产生这种方法的优选方法，并且通过引用将其并入本文。
在以下非限制性实施例中进一步说明本发明。
实施例
材料和方法
膜的机械强度测试
对在22℃和50％RH和23％RH下存储的样品通过根据ASTM D882-02(使用Instron5965)进行的拉伸试验来确定膜的机械性能。将膜在这些条件下存储7天。对于大多数材料的拉伸测试，您会注意到，在测试的初始部分中，施加的力或载荷与样品表现出的伸长率之间的关系是线性的。在此线性区域中，直线服从定义为“胡克定律”的关系，其中应力(σ)与应变(ε)的比率为常数，或根据胡克定律：
Figure BDA0002780976810000171
“E”是该区域中直线的斜率，其中应力(σ)与应变(ε)是成比例的，“E”被称为“弹性模量”或“杨氏模量”。
胶囊的机械强度
如下所述，使用常规浸塑技术由不同的成膜组合物制备测试胶囊，其中制得0号(size 0)的胶囊，其胶囊侧壁厚度为约100μm。通过试管法(内部冲击法)评价制得的胶囊的机械强度。简而言之，将100g的重量(weight)从8cm的高度落到胶囊(n＝50)上，并计算破损的胶囊数量，并以百分比表示。
将胶囊在室温，在2.5％，10％，23％，33％和45％相对湿度(RH)下储存7天。测量在室温下进行。
不透明度测试
使用相位对比成像方法通过分光光度计(Color Eye XTH便携式分光光度计)测量不透明度。为了测量透光率，将膜样品放置在UV-VIS分光光度计中的光路中，并记录在650nm处的透光率。将膜保持在室温下。
为了进行不透明度测试，如下所述，由不同的成膜组合物制备约100μm厚的膜。这种膜的厚度与胶囊的侧壁厚度90-110μm相对应。
如本文所使用的术语“不透明系数”对应于对比度不透明度(OP)，即，相对于黑色和白色背景测量的亮度或明度之间的比率。OP测量可量化几乎不透明的材料接近不透明的程度。
测量是分为两部分的程序度量标准，其中首先在以黑色背景为背景的样本上测量Y(亮度或明度)值，然后在以白色背景为背景的样本上进行Y值的第二次测量。所得分数表示为Y％，计算如下：
OP＝Y黑色背景/Y白色背景x 100
粒径测量和成像
使用激光衍射法(Mastersizer 2000，Malvern)测定颗粒粒径。测量是使用2bar的气压分散的干粉进行的。
用扫描电子显微镜(SEM)对颗粒成像。
高剪切混合
使用Ultra Turrax T25混合器(IKA)以21000rpm的速度进行至少6分钟的不透明溶液或分散液的高剪切混合。分散体的浓度为至少15重量％，优选高于20重量％。
实施例1：成膜制剂设计
测试了CaCO3诱导不透明性的能力以及其对形成的聚合物薄膜的机械强度的影响。在基于纤维素(HPMC)的膜和基于明胶的膜上均对此进行了测试。
首先制备未封装的CaCO3的分散体，并将其添加到成膜制剂中。明胶和HPMC制剂使用相同的通用程序。
简而言之，将60g的水添加到22.45g沉淀的CaCO3(PCC)中，并通过高剪切混合(例如，以21000rpm(Ultra Turax)进行高剪切混合3x 2分钟，每次混合之间暂停30秒)将混合物均质化。
随后，添加一部分(例如20g)的液体膜形成的HPMC或明胶制剂，其包含在水中的20.5重量％的HPMC或在水中的31重量％的明胶，在3分钟内在以12000rpm(例如，Silverson设备)搅拌下加入并混合到分散体中，从而形成浆料。然后将所述浆液与成膜制剂的剩余部分混合，从而形成成膜组合物，导致CaCO3浓度基于所述成膜组合物的最终干重计为10重量％。
通过用螺旋混合器搅拌约45分钟，将包封的CaCO3(基于最终胶囊形成制剂的总干重计，为10重量％)分散在水中。将所需量的所得分散体加入到液体膜形成HPMC或明胶制剂中，其包含基于最终胶囊形成制剂的总干重计20.5重量％的在水中的HPMC或31重量％的在水中的明胶，并混合。
基于HPMC的膜的制备如下：将玻璃板保持在60℃，将包含不同量的CaCO3的成膜组合物保持在28℃，然后使用例如手动操作的TLC平板涂布机(CAMAG，Muttenz，CH)将膜浇铸在温热的储水器(reservoir)中(40-50℃)。然后将膜在60℃下干燥约1小时，并在22℃，50％RH下保持过夜。
明胶膜的形成如下：将玻璃板保持在60℃，将包含不同量的CaCO3的膜形成溶液保持在55℃，并且使用例如TLC平板涂布机(Camag CH)将膜浇铸在温热的储水器(约60℃)中。然后将膜在50％RH、22℃下干燥过夜。
下表1中列出了HPMC和明胶(HGC)膜的测试结果：
Figure BDA0002780976810000191
*基于整个最终胶囊形成制剂的干重
分数0到5表示机械性能，就机械性能而言，5为最高分，0为最低分。
HPMC代表羟丙基甲基纤维素
HGC代表硬明胶胶囊
以上结果表明，碳酸钙显示出作为遮光剂的潜力，保持了可接受的机械强度，尽管在具有不同粒径的CaCO3之间观察到一些差异。特别令人感兴趣的是，经封装和研磨的CaCO3会导致膜的机械强度降低。
在所有其他实验中，术语“沉淀的CaCO3”是指如表1所示的PCC。
使用扫描电子显微镜(SEM)成像，分析了不同CaCO3组合物的粒径和形状。为此，将颗粒用金属涂覆并使用本领域已知的扫描电子显微镜成像。比例尺在图像中给出。
从图1中可以看出，所测试的CaCO3组合物的粒径和形状有很大不同：图1B显示了封装的CaCO3的团聚颗粒，形成了大颗粒(最大100μm)，而图1A显示了小得多的沉淀的CaCO3(PCC)颗粒，具有小的圆形/棱柱形形状，并且具有比封装的CaCO3更均匀的颗粒形状和粒度分布。
接下来，使用上述激光衍射法分析不同CaCO3组合物的粒径(参见表2)。
表2：沉淀的CaCO3和封装的CaCO3的粒径和形状
Figure BDA0002780976810000201
实施例2：对HPMC薄膜和胶囊的测试：
接下来，对不同含量的碳酸钙对薄膜和胶囊性能的影响进行了研究。
为此，使用与用于制备根据实施例1的HPMC膜相同的程序，但是具有若干种碳酸钙浓度和类型(如表1或2中的PCC，或封装CaCO3)。使用以下实验方案制备在20.5wt％的基于HPMC的薄膜中的10wt％的CaCO3：
Figure BDA0002780976810000202
Figure BDA0002780976810000211
为了达到包含基于所述成膜组合物的最终干重计为6.5wt％CaCO3的成膜组合物，上述实验方案的步骤4如下：
Figure BDA0002780976810000212
Figure BDA0002780976810000221
为了达到包含基于所述成膜组合物的最终干重计为5wt％或7.5wt％的CaCO3的成膜组合物，可以通过更改HPMC成膜制剂与CaCO3分散体的相对量来调整上述实验方案。
测试了不同的基于HPMC的薄膜的不透明度和透光率，结果列于下表3中。
表3：与透明的和TiO2不透明的膜相比，含有两种浓度的不同CaCO3类型的HPMC膜在650nm处的不透明度和透光率。
Figure BDA0002780976810000222
还使用根据ASTM D882-02的Instron装置测试了所述膜的拉伸性能。如表4所示，包含5重量％或10重量％沉淀的CaCO3或封装的CaCO3的HPMC胶囊之间的比较在拉伸性能上没有显示出明显的差异，因为HPMC膜本质上难以变形。
表4：不同CaCO3浓度的HPMC薄膜的拉伸性能
Figure BDA0002780976810000223
Figure BDA0002780976810000231
接下来，使用此处总结的常规模具浸渍技术形成HPMC胶囊：将0号浸渍销预热到约73℃，同时将浸渍组合物保持在32℃。0号胶囊是通过常规的浸渍工艺制造的，使用预热的销。
浸渍后，将胶囊用热空气在60℃和40％RH下干燥30分钟，然后在约22℃和50％RH下干燥约20分钟。
比较了沉淀的CaCO3和封装的CaCO3在HPMC胶囊中以10wt％使用时对机械强度的影响，从试管试验评估(tube test evaluation)中可以清楚地看出，沉淀的CaCO3具有更好的机械性能(破碎的胶囊较少，请参见表5)。
表5：沉淀的CaCO3和封装的CaCO3对基于HPMC的胶囊的机械强度的影响比较：
Figure BDA0002780976810000232
Figure BDA0002780976810000241
随后使用如上所示的试管试验(内部冲击试验)测试使用包含10wt％，7.5wt％或6.5wt％沉淀的CaCO3的成膜组合物(根据实施例1和2的方法制备)形成的基于HPMC的胶囊的机械强度(表6)。
表6：不同CaCO3浓度对基于HPMC的胶囊的机械强度的影响比较：
Figure BDA0002780976810000242
根据上述结果，我们可以将碳酸钙在HPMC胶囊中有效的条件概括为沉淀的CaCO3浓度为3wt％至10wt％的范围，从而使胶囊具有可接受的不透明度和机械强度。
实施例3：对明胶膜的测试：将实施例1的成膜组合物和方法用于生产明胶膜。
Figure BDA0002780976810000243
Figure BDA0002780976810000251
如上所述测试不透明度和在650nm处的透光率，结果在下表7中概述。对于沉淀的CaCO3(如表1或2所示的PCC)和封装的CaCO3，获得可比较的结果。
表7：基于明胶的膜的不透明度和在650nm处的透光率
Figure BDA0002780976810000252
如上文对HPMC膜所述的，在膜上进行了拉伸测试，结果表明，含有沉淀的CaCO3的膜比含有封装的CaCO3的膜变形更大(参见表8)。
表8：不同CaCO3浓度的基于明胶的膜的拉伸性能
Figure BDA0002780976810000253
Figure BDA0002780976810000261
该成膜组合物还可用于通过常规的模具浸渍来生产基于明胶的胶囊。简而言之，通过将不锈钢模具销在室温(约22℃)下浸入热的明胶溶液(例如约45℃)中，在模具上形成尺寸受控的膜。干燥后，这获得半壳的壳壁厚度约为100μm。
实施例4：工业规模测试
使用与实施例2相同的成膜组合物，制备了具有良好的品质和可接受的不透明性的550000个0号HPMC胶囊和625,000个1号HPMC胶囊。因此，总体试验结果是非常积极的。

Claims (19)

1.一种胶囊形成组合物，其包含：
成膜剂，其选自：明胶，普鲁兰多糖，或纤维素基聚合物；和
沉淀的碳酸钙形式的遮光剂，基于所述胶囊形成制剂的干重量计，所述遮光剂的含量为4.5-6.5重量％。
2.根据权利要求1所述的胶囊形成组合物，其中所述碳酸钙具有基本上圆形或棱柱形的颗粒形状。
3.根据权利要求1所述的胶囊形成组合物，其中所述CaCO3的中值粒径为0.2-2.0μm。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的胶囊形成组合物，其中所述成膜剂是选自以下的纤维素基聚合物：甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟丙基纤维素，甲基羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯，羧甲基乙基纤维素或其组合。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的胶囊形成组合物，其中所述成膜剂是羟丙基甲基纤维素或明胶。
6.根据权利要求4所述的胶囊形成组合物，其中所述成膜剂是羟丙基甲基纤维素。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的胶囊形成组合物，其中所述成膜剂是明胶。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的胶囊形成组合物，其中所述成膜剂是普鲁兰多糖。
9.根据权利要求1至3中任一项所述的胶囊形成组合物，还包含选自如下的一种或多种添加剂：胶凝剂，胶凝助剂，粘度调节剂，消泡助剂，增塑剂，润滑剂，着色剂，溶剂，溶剂助剂，表面活性剂，分散剂，增溶剂，稳定剂，矫味剂，吸附剂，粘附剂，抗氧化剂，杀菌剂，防腐剂，干燥剂，调味剂，香料， pH调节剂，粘合剂，崩解剂，释放控制剂。
10.由根据权利要求1至9中任一项所述的胶囊形成组合物形成的胶囊。
11.根据权利要求10所述的胶囊，其是基于明胶、普鲁兰多糖或HPMC的胶囊。
12.一种生产具有降低的透光率的胶囊的方法，其包括提供根据权利要求1至9中任一项所述的胶囊形成组合物，并使用浸涂工艺形成胶囊。
13.一种制备根据权利要求1至9中任一项的胶囊形成组合物的方法，其包括以下步骤：
a）通过混合制备沉淀的碳酸钙遮光剂的水分散体；
b）制备成膜制剂，其包含一种或多种选自以下的成膜剂：明胶，普鲁兰多糖，或纤维素基聚合物；
c）将步骤a）的所述水分散体加入到步骤b）的所述成膜制剂中；和
d）混合步骤c）所得的分散体，从而获得所述胶囊形成组合物，
其中基于所述胶囊形成组合物的最终干重量计，所述胶囊形成组合物包含4.5-6.5重量％的沉淀的碳酸钙。
14.根据权利要求13所述的方法，其中步骤c）分两个步骤进行：c1）将步骤b）的一部分所述成膜制剂添加到步骤a）的所述分散体中以形成浆料，和c2）添加所述浆料到剩余的成膜制剂。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其中所述成膜剂包括明胶，普鲁兰多糖，HPMCAS或HPMC。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述成膜剂包括明胶或HPMC。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述成膜剂包括明胶。
18.根据权利要求15所述的方法，其中所述成膜剂包括HPMC。
19.一种制备胶囊的方法，包括以下步骤：
a）根据权利要求13至15中任一项的所述方法制备胶囊形成组合物，并且
b）通过浸塑方法生产胶囊。
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