ES2209258T3 - Dispersion acuosa apropiada para preparar recubrimientos y aglutinantes para farmacos orales solidos. - Google Patents
Dispersion acuosa apropiada para preparar recubrimientos y aglutinantes para farmacos orales solidos.Info
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Abstract
LA INVENCION TRATA DE UNA DISPERSION ACUOSA, APROPIADA PARA LA FABRICACION DE LIGANTES O AGENTES DE RECUBRIMIENTO PARA MEDICAMENTOS SOLIDOS DE USO ORAL, QUE CONTIENEN COMO PARTE SOLIDA UNA MEZCLA POLIMERICA A) FORMADA A PARTIR DE UN COPOLIMERO DE POLIMETACRILATO Y UNA SAL ALCALINA DE LA CARBOXIMETILCELULOSA, Y B) ADITIVOS USUALES, Y ADEMAS LAS UTILIZACIONES DE LA DISPERSION.
Description
Dispersión acuosa apropiada para preparar
recubrimientos y aglutinantes para fármacos orales sólidos.
La invención se refiere a una dispersión acuosa
apropiada para preparar aglutinantes y recubrimientos para fármacos
orales sólidos, que contenga como parte de sólidos una mezcla de
polímeros A) de un copolímero de polimetacrilato y una sal alcalina
de la celulosa de carboximetilo y B) de los aditivos habituales.
Asimismo, la invención se refiere a los usos de la dispersión.
Los derivados de polisacáridos hidrosolubles, no
iónicos, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), se usan
generalmente para granular mezclas para comprimidos y para el
revestimiento sencillo de fármacos sólidos. De uso menos frecuente
son los polisacáridos iónicos, solubles, por ejemplo
carboximetilcelulosa sódica (Na-CMC). Sin embargo,
ambos polímeros forman capas que se disuelven rápidamente en agua y
que tienen una alta permeabilidad. Por tanto, el efecto de
protección y de aislamiento en fármacos es limitado. También es
limitado el poder de enlace para los pigmentos, de modo que el poder
de cubrición es insuficiente para núcleos fuertemente teñidos.
Además, los polímeros hidrófilos, muy hinchantes, tienden a
aglomerarse al mezclarse con agua, lo que ha de evitarse mediante
procedimientos de disolución especiales.
En el documento DE4021678A1 se describe un
procedimiento para preparar cuerpos de moldeo de pequeñas
dimensiones con contenido en etofibrato y con la liberación
controlada del principio activo al mezclar el principio activo con
un coloide insoluble en agua y con un coloide hidrosoluble o
hinchable, fisiológicamente indiferente, y su extrusión
subsiguiente. Los coloides insolubles en agua e hidrosolubles/
hinchables pueden usarse en una relación de 1 : 10 a 90 : 1. El
etofibrato puede mezclarse, por ejemplo, junto con un éster del
ácido polimetacrílico con grupos amonio cuaternarios (EUDRAGIT® RS)
y carboximetilcelulosa de Na, en la relación 2 : 1. El objetivo
consiste en lograr una liberación a ser posible constante durante
un período de 4 a 6 horas.
En el documento EP0793959A1 se describen
preparados con liberación controlada de principio activo,
recubiertos de una sustancia insoluble en agua y de un polímero
hinchable que carece de grupos básicos. En una larga lista de
sustancias de uso posible, en cuanto a las sustancias insolubles en
agua se mencionan también copolímeros de polimetacrilato con grupos
amonio cuaternarios (EUDRAGIT® RS). Entre las sustancias hinchables
figura también la carboximetilcelulosa de Na. No se encuentra
ningún dato concreto relativo a la combinación de estos dos
polímeros.
En INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, tomo
68, 1991, páginas R1-R3 se da a conocer una mezcla
de polvos que sirve de matriz para fármacos orales sólidos y que se
compone de Eudragit® RS y carboximetilcelulosa sódica, pero que
carece de agua.
El documento WO9741839A describe el uso de
dispersiones acuosas de Eudragit® RS para enmascarar el sabor.
La invención tiene el objetivo de proporcionar un
agente de recubrimiento y aglutinante para fármacos orales sólidos
que, por una parte, libere los principios activos de los fármacos
rápidamente y sin influir en el valor pH y que, por otra parte,
permita un buen efecto aislante incluso en capas finas, así como un
elevado poder de enlace de pigmentos y un aislamiento fiable del
sabor. Además, el procesamiento en medios acuosos no debe verse
estorbado por hinchamientos y conglomeraciones. El objetivo se
consigue mediante una dispersión acuosa apropiada para preparar
aglutinantes o recubrimientos para fármacos orales sólidos, con un
contenido en agua de 90 a 40% en peso y con una parte de sólidos de
10 a 60% en peso, en donde la parte de sólidos se compone de 10 a
99% en peso de una mezcla de polímeros A) de
(a) 75 - 99% en peso de un copolímero de
polimetacrilato compuesto a 98 - 85% en peso de monómeros de
alquil(met)acrilato con restos alquilo
C_{1}-C_{4} y a 2 - 15% en peso de monómeros de
alquil(met)acrilato con un grupo amonio cuaternario
en el resto alquilo y
(b) 25 - 1% en peso de una sal alcalina de la
carboximetilcelulosa con un peso molecular (peso medio) inferior a
150.000 y
B) 90 - 1% en peso de los aditivos habituales
para formulaciones farmacéuticas.
Para las propiedades de los agentes de
recubrimiento y aglutinantes para fármacos orales fijos, que se
pueden preparar a partir de la dispersión, es decisiva la mezcla de
polímeros (A) de los componentes (a) y (b) en la relación
cuantitativa indicada. Es imprescindible que los dos componentes
existan en un ambiente acuoso, ya que los efectos ventajosos no se
consiguen usando una solución orgánica (véase el ejemplo de
comparación 19). Se supone que los polímeros (a) y (b) se agregan
entre sí de manera ventajosa en la fase acuosa, o bien ya en la
dispersión misma, o bien durante la evaporación del agua.
Sorprendentemente, a medida que aumenta la cantidad (b) se produce
un incremento de la resistencia a la rotura, pero una disminución
del alargamiento de rotura. Los aglutinantes o recubrimientos que
se pueden preparar a partir de la dispersión presentan una buena
resistencia mecánica (véase el ejemplo 10), pero se descomponen muy
rápidamente de la manera deseada en el jugo gástrico artificial. La
liberación del principio activo se produce de manera prácticamente
constante e independientemente del pH, en donde el tiempo de
descomposición de los recubrimientos de fármacos, con una aplicación
de polímero de 2 mg/cm^{2} en jugo gástrico artificial, es
inferior a 30 minutos. El aislamiento del sabor es muy fiable
(véase el ejemplo 9) y el poder de enlace de pigmentos es elevado
(véase el ejemplo 8).
El contenido en agua de la dispersión se sitúa en
el intervalo habitual de 90 - 40% en peso, preferentemente de 80 -
50% en peso. El tamaño medio de partículas está comprendido entre
50 y 500 nm.
Una parte en gran medida insoluble en agua de las
mezclas de polímeros A compuesta por (a) y (b) está formada por
copolímeros de (met)acrilato (a) que se componen de 98 - 85%
en peso, preferentemente de 96 a 88% en peso de monómeros de
alquil(met)acrilato con restos alquilo C_{1} a
C_{4} y de 2 - 15% en peso, preferentemente de 4 a 12% en peso de
monómeros de alquil(met)acrilato con un grupo amonio
cuaternario en el resto alquilo.
Los monómeros de
alquil(met)acrilato apropiados con restos alquilo
C_{1} a C_{4} son el metilacrilato, el etilacrilato, el
butilacrilato, el butilmetacrilato y el metilmetacrilato.
Preferentemente, el copolímero contiene de 20 a 40% en peso,
especialmente de 25 a 35% en peso de etilacrilato y de 50 a 70% en
peso, especialmente de 55 a 70% en peso de metilmetacrilato. Los
monómeros de alquil(met)acrilato apropiados con grupos
amonio cuaternarios pueden consultarse, por ejemplo, en el
documento EP0181515B1. Cabe mencionar, por ejemplo, el cloruro y el
metosulfato de acril- y metacriloxi-trimetilamonio,
el cloruro de etil-metacrilato de
bencildimetilamonio, el etilacrilato de dietilmetilamonio, y el
metosulfato de metacrilato de dietilmetilamonio, el cloruro de
metacrilamida de N-trimetilamoniopropilo y el
cloruro de
N-trimetilamonio-2,2-dimetil-propil-1-metacrilato.
Resulta especialmente preferible el cloruro de etilmetacrilato de
2-trimetilamonio.
El copolímero de (met)acrilato preferible,
correspondiente al componentes (a), con grupos amonio cuaternarios
puede componerse por el 65 ó 60% en peso de metilmetacrilato, el 30%
en peso de etilacrilato y el 5 ó 10% en peso de cloruro de
metilmetacrilato de 2-trimetilamonio (EUDRAGIT® RS o
RL).
Los copolímeros (a) se obtienen de la manera
conocida de por sí mediante polimerización en masa, en solución o
por emulsionamiento, en los radicales. Pueden estar presentes como
granulado extruido, como polvo molido o secado por pulverización o
como dispersión, por ejemplo con un 30% en peso de sustancia
sólida.
El componente hidrosoluble (b) de la mezcla de
polímeros A compuesta por (a) y (b) está formado por las sales
alcalinas de la carboximetilcelulosa con un peso molecular (peso
medio) inferior a 150.000, preferentemente de 5.000 a 100.000,
especialmente de 7.000 a 70.000. Si el peso molecular del componente
(b) es de 150.000 o superior puede producirse un espesamiento de
la fórmula, en cuyo caso prácticamente no se puede seguir
procesando. Resultan adecuadas las sales alcalinas del litio, del
sodio y del potasio, así como las sales de amonio. Preferentemente,
se usan las sales de sodio. La viscosidad de una solución al 2% en
agua a 20ºC se sitúa generalmente entre 1 y 200 mPas,
preferentemente entre 2 y 60 mPas. Preferentemente, se emplean
aquellos tipos que debido a su procedimiento de preparación
contengan sólo pequeñas partes de fibras nativas.
La parte del componente (b) asciende a 1 - 25% en
peso, preferentemente a 5 - 15% en peso, especialmente a 5 - 10% en
peso, con respecto al polimetacrilato insoluble en agua.
Las dispersiones según la invención pueden
realizarse mediante la mezcla de los componentes (a) y (b) en forma
de polvo (véase el ejemplo 13) o en estado fundido (véase el
ejemplo 14) y la respectiva suspensión subsiguiente en agua.
Asimismo, los componentes pueden usarse ya en forma de dispersión o
de solución acuosa y mezclarse directamente (véase el ejemplo 15).
Igualmente, es posible una extrusión de la mezcla de polvos con la
molienda subsiguiente para asegurar una distribución uniforme de
ambos componentes y la suspensión subsiguiente en agua.
La formación de película se realiza mediante el
secado, preferentemente durante la aplicación por pulverización. La
aportación de la energía necesaria para la evaporación del agua
puede realizarse mediante el aire calentada del proceso, mediante
microondas o mediante otro tipo de radiación, eventualmente al
vacío.
Generalmente, los polímeros empleados deben ser
toxicológicamente inofensivos y se deben poder usar en fármacos sin
ningún riesgo para el paciente.
La dispersión según la invención contiene los
aditivos usuales en cantidades de 90 - 1% en peso, con respecto a
la mezcla de polímeros A) compuesta por (a) y (b). Las cantidades a
emplear y el uso de los aditivos habituales en los recubrimientos
para fármacos son conocidos por los expertos. Los aditivos
habituales pueden ser, por ejemplo, plastificantes, agentes
antiadherentes, pigmentos, estabilizadores, antioxidantes, agentes
tensioactivos, formadores de poros, agentes de abrillantamiento,
agentes aromáticos o aromatizantes. Sirven, sobre todo, de
coadyuvantes de procesamiento y deben garantizar un procedimiento
de preparación seguro y reproducible y una buena estabilidad al
almacenamiento a largo plazo. Se añaden a los preparados de
polímeros líquidos antes del procesamiento pudiendo influir en la
permeabilidad de los recubrimientos, lo que puede aprovecharse
eventualmente como parámetro de control adicional.
Las sustancias apropiadas como plastificantes
tienen, generalmente, un peso molecular comprendido entre 100 y
2.000 y contienen uno o varios grupos hidrófilos en la molécula,
por ejemplo grupos hidroxilo, grupos éster o grupos amino. Algunos
ejemplos de los plastificantes apropiados son los ésteres
alquílicos de ácido cítrico, los ésteres de glicerina, los ésteres
alquílicos de ácido ftálico, los ésteres alquílicos de éster
sebácico, los ésteres de sacarosa, los ésteres de sorbitano, el
dibutilsebacato y los polietilenglicoles 200 a 2.000. Los
plastificantes preferibles son el citrato de trietilo y el citrato
de acetiltrietilo. Asimismo, cabe mencionar generalmente los ésteres
líquidos a temperatura ambiente tales como los citratos, los
ftalatos, los sebacatos y el aceite de ricino. Las cantidades de
plastificantes que se usan habitualmente en los agentes de
revestimiento y aglutinantes según la invención varían entre 5 y
30% en peso, con respecto al polímero.
Estas sustancias que, generalmente, tienen
características lipófilas, se adicionan a las suspensiones de
pulverización evitando la aglomeración de los núcleos durante la
formación de película. Preferentemente, se usa talco, estearato de
Mg o de Ca, ácido silícico molido, caolina o emulsionantes no
iónicos con un valor HLB comprendido entre 3 y 8. Las cantidades
usuales de los agentes antiadherentes que han de usarse en los
agentes de recubrimiento y aglutinantes según la invención oscilan
entre 0 y 50% en peso, con respecto al polímero.
Raramente, la adición se realiza en forma del
colorante soluble. Generalmente, se dispersan pigmentos de óxido de
hierro o de aluminio. El dióxido de titanio sirve de pigmento
blanco. Las cantidades usuales de los pigmentos a emplear en los
agentes de recubrimiento y aglutinantes según la invención se
sitúan entre 20 y 60% en peso, con respecto a la mezcla de
polímeros. Sin embargo, debido al elevado poder de enlace de los
pigmentos pueden usarse también cantidades de hasta el 80% en
peso.
Además de los plastificantes, los agentes
antiadherentes y los pigmentos, como otros aditivos usuales,
conocidos por los expertos, cabe mencionar los estabilizadores,
antioxidantes, agentes tensioactivos, formadores de poros, agentes
de abrillantamiento, agentes aromáticos, aromatizantes.
El uso como aglutinantes se realiza mediante la
pulverización de la dispersión sobre núcleos exentos de principio
activo (nomparelles) adicionando al mismo tiempo principios activos
en forma de polvo o mezclas de los mismos. Asimismo, la formación
de película se puede realizar con una dispersión que contenga el
principio activo, de forma que resulte un fármaco plano.
Otra forma de realización es la pulverización de
la dispersión junto con los principios activos disueltos o
suspendidos en la misma.
Los soportes para los recubrimientos son
cápsulas, comprimidos, granulados, pellets, cristales de forma
regular o irregular. El tamaño de los granulados, pellets o
cristales se sitúa entre 0,01 y 2,5 mm, y el de los comprimidos
oscila entre 2,5 y 30,0 mm. Las cápsulas se componen de gelatina,
almidón o derivados de celulosa. Generalmente, contienen la
sustancia biológicamente activa (principio activo) hasta el 95%,
así como otros coadyuvantes farmacéuticos hasta el 99,9% en peso.
Los procedimientos de elaboración usuales son el prensado directo,
el prensado de granulados secos, húmedos o sinterizados, la
extrusión y el redondeo subsiguiente, la granulación húmeda o seca
o la formación directa de pellets (por ejemplo sobre platos) o
mediante la aglutinación de polvos (powder layering) sobre bolas
exentas de principio activo (nomparelles) o partículas que
contengan principio activo.
\newpage
Además del principio activo pueden contener otros
coadyuvantes farmacéuticos: aglutinantes, como la celulosa o sus
derivados, polivinilpirrolidona (PVP), agentes para mantener la
humedad, agentes que fomenten la descomposición, agentes
lubricantes, disgregantes, (met)acrilatos, almidón y sus
derivados, azúcar, solubilizadores u otros.
Tiene importancia especial el tiempo de
descomposición de los núcleos que influye en la liberación del
principio activo. Hoy día, se aspira a cortos tiempos de
descomposición, inferiores a 5 o a 10 min en el ensayo de
descomposición según Ph. Eur. Los tiempos de descomposición más
largos resultan problemáticos, porque los recubrimientos
adicionales retardan aún más la liberación del principio activo,
pudiendo poner en cuestión el efecto terapéutico. Como valor límite
se considera actualmente un tiempo de descomposición de 30 min.
Resulta ventajosa una reducida influencia del valor pH del medio de
descomposición. Por lo tanto, se ensaya en agua y en jugo gástrico
artificial (HCl 0,1 N).
Las sustancias farmacéuticas incorporadas pueden
provocar una coloración inhomogénea o un sabor amargo, desagradable.
Para mejorar la aceptación de este tipo de productos entre los
pacientes, se aspira a un aislamiento de sabor de al menos 30 seg.
(véanse los ejemplos 9 ó 16).
Los núcleos empleados son homogéneos o tienen una
estructura estratificada. Si las superficies están provistas de
grabados, éstas a ser posible deben quedar recubiertas poco por los
recubrimientos.
El grosor de capa de las mezclas de polímeros,
empleado según la invención, varía fuertemente en función del
procedimiento de procesamiento o de la cantidad de aditivos. Se
sitúa entre 1 y 100 \mum, preferentemente entre 10 y 50 \mum.
En los comprimidos habituales, esto corresponde a una aplicación de
polímeros de 0,5 a 5% en peso. La función de la mezcla de polímeros
en el fármaco definitivo puede ser múltiple:
\bullet Protección contra influencias
perjudiciales del medio ambiente por humedad, gases, luz etc.
\bullet Aislamiento del olor o del sabor,
\bullet Señalización por colores
\bullet Estabilización mecánica
\bullet Aislamiento de ingredientes
incompatibles
\bullet Evitar la adhesión a las mucosas.
Resulta ventajosa la baja viscosidad de la mezcla
de polímeros en dispersión acuosa incluso con altos contenidos en
sólidos de hasta el 30%, porque los grabados en la superficie de
los comprimidos se reproducen detalladamente.
Resulta especialmente ventajoso el buen efecto de
protección y de aislamiento de la mezcla de polímeros según la
invención junto a la baja influencia en la descomposición de los
comprimidos. En particular, en comparación con los recubrimientos
simples de HPMC, incluso con pequeñas aplicaciones de polímeros del
1% en peso se consigue un aislamiento del sabor de más de 30 seg.
Unos recubrimientos más gruesos mejoran el enmascaramiento del sabor
sin alargar el tiempo de descomposición.
Igualmente, resulta ventajoso la cubrición fiable
de los núcleos teñidos por recubrimiento con un alto porcentaje de
pigmentos. Una forma de realización especial es la incorporación de
un segundo principio activo en el recubrimiento sobre un núcleo que
contenga principios activos.
El procedimiento de aplicación se realiza
vertiendo, extendiendo o pulverizando dispersiones acuosas,
suspensiones, masas fundidas, o mediante la aplicación directa de
polvos. Para la realización es decisivo que se obtengan unos
recubrimientos uniformes, cerrados.
Procedimientos de aplicación según el estado de
la técnica, véase por ejemplo Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang,
"Überzogene Arzneiformen" Wissenschaftliche
Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, cap. 7. pág. 165 - 196.
Las propiedades relevantes para la aplicación,
los ensayos necesarios y las especificaciones figuran en los libros
farmacéuticos.
Los detalles pueden consultarse en los libros de
enseñanza usuales, por ejemplo:
- Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen
Technologie; Verlag Chemie Weinheim - Beerfield Beach/ Florida -
Basilea.
- Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P.:
Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991),
especialmente los capítulos 15 y 16, pág. 626 - 642.
- Gennaro, A., R. (Editor), Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania
(1985), capítulo 88, 1567 - 1573.
- List, P. H. (1982): Arzneiformenlehre,
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart.
Las sustancias farmacológicas que se emplean en
el sentido de la invención están destinadas a la aplicación externa
o interna en el cuerpo humano o animal, a fin de
1. curar, atenuar, prevenir o detectar
enfermedades, dolencias, defectos físicos o dolores
patológicos.
2. detectar la constitución, el estado o las
funciones del cuerpo o los estados psíquicos.
3. sustituir principios activos o líquidos
corporales, producidos por el cuerpo humando o animal.
4. Combatir, eliminar o hacer inofensivos los
agentes patógenos, parásitos o sustancias exógenas o
5. influir en la constitución, el estado o las
funciones del cuerpo o los estados psíquicos.
Las sustancias farmacéuticas usuales figuran en
obras de consulta como, por ejemplo la Lista Roja o el Índice de
Merck.
Según la invención puede emplearse cualquier
principio activo que tenga el efecto terapéutico deseado en el
sentido de la definición indicada anteriormente y la suficiente
estabilidad térmica.
Unos ejemplos importantes (grupos y sustancias
individuales) sin pretender ser exhaustivos son los siguientes:
Analgésicos, antialérgicos, antiarrítmicos,
antibióticos, quimioterapéuticos, antidiabéticos, antídotos,
antiepilépticos, antihipertónicos, antihipotónicos,
anticoagulantes, antimicóticos, antiflogísticos, bloqueadores de
betareceptores, antagonistas de calcio e inhibidores de ACE,
bronquiolíticos/ antiasmáticos, colinérgicos, corticoides
(internos), dermáticos, diuréticos, inhibidores enzimáticos,
preparados enzimáticos y proteínas de transporte, expectorantes,
geriátricos, remedios antigotosos, antigripales, hormonas y sus
inhibidores, hipnóticos/ sedantes, cardíacos, reductores de
lípidos, hormonas paratiroidales/ reguladores del metabolismo de
calcio, psicofármacos, hormonas sexuales y sus inhibidores,
espasmolíticos, simpatolíticos, simpatomiméticos, vitaminas, agentes
para el tratamiento de heridas, citostáticos.
Los principios activos preferibles para la
liberación retardada de principio activo son: la nifedipina, la
diltiacema, la teofilina, el diclofenac Na, el quetoprofeno, el
ibuprofeno, la indometacina, el ambroxol, la terbutalina, la
vincamina, el propanoleno, la pentoxifilina, la codeína, la
morfina, la etilefrina, la carbamacepina o sus sales de uso
terapéutico.
Generalmente, los fármacos descritos pueden
aplicarse directamente mediante aplicación oral. Los granulados,
pellets o partículas preparados según la invención pueden envasarse
en cápsulas de gelatina, bolsitas (sachets) o en recipientes de
multilatas con dosificador. La ingesta se efectúa en forma sólida o
suspendida en líquidos.
Mediante el prensado, eventualmente tras
adicionar otros coadyuvantes, se obtienen comprimidos que se
descomponen después de la ingesta liberando las subunidades
generalmente recubiertas. Asimismo, es posible la incorporación de
aglomerados en polietilenglicol o en lípidos para preparar
supositorios o fármacos vaginales.
Los comprimidos recubiertos se embalan en Blister
o recipientes multilatas siendo extraídos por el paciente
inmediatamente antes de la ingesta.
Las dispersiones acuosas según la invención
pueden usarse para preparar agentes de recubrimiento y aglutinantes
para comprimidos masticables que contengan principios activos,
fármacos planos y polvos redispersables que obtienen mediante
secado por pulverización.
Por consiguiente, la invención se refiere también
a un polvo redispersable que se obtienen mediante el secado por
pulverización de una dispersión.
Los ejemplos 1 - 24 están resumidos con palabras
clave en la siguiente tabla sinóptica; (a) y (b) corresponden a (a)
y (b) en la reivindicación 1. Los ejemplos 16 a 20 son ejemplos de
comparación (no según la invención).
PM1 = copolímero de polimetacrilato del
10% en peso de cloruro de metilmetacrilato de trimetilamonio, el
60% en peso de metilmetacrilato y el 30% en peso de
etilacrilato
PM2 = copolímero del 5% en peso de cloruro
de metilmetacrilato de trimetilamonio, el 65% en peso de
metilmetacrilato y el 30% en peso de etilacrilato
PM3 = copolímero del 30% en peso de
etilacrilato y el 70% en peso de metilmetacrilato.
Na-CMC tipo 1 =
carboximetilcelulosa sódica con un peso molecular (Mw) de aprox.
50.000, grado de sustitución: 0,65 - 0,90, contenido en álcali (%)
Na: 7,0 - 8,9, viscosidad al 2% en agua a 20ºC: 25 - 50 mPas.
Na-CMC tipo 2 =
carboximetilcelulosa sódica con un peso molecular (Mw) de aprox.
20.000, grado de sustitución: 0,7, contenido en álcali (%) Na: 7,0,
viscosidad al 2% en agua a 20ºC: 2 - 3 mPas.
Na-CMC tipo 3 =
carboximetilcelulosa sódica con un peso molecular (Mw) de aprox.
65.000, grado de sustitución: 0,6 - 0,8, contenido en álcali (%) Na:
< 9,7, viscosidad al 2% en agua a 20ºC: 25 - 32 mPas.
Na-CMC tipo 4 =
carboximetilcelulosa sódica con un peso molecular (Mw) de aprox.
250.000, grado de sustitución: 0,65 - 0,9, contenido en álcali (%)
Na: 7,0 - 8,9, viscosidad al 2% en agua a 20ºC: 400 - 600 mPas.
HPMC = hidroxipropilcelulosa (Methocel®
E5)
\newpage
Comprimidos empleados en los
ejemplos
(Tabla pasa a la página
siguiente)
\newpage
Datos galénicos de los
comprimidos
En una copa se mezclan 9 g de talco, 4 g de
trietilcitrato y 0,9 g de Na-CMC tipo 1 con 86 g de
agua y se dispersan homogéneamente mediante un dispersor Ultra
Turrax T 50 (empresa Jahnke y Kunkel). A continuación, la
suspensión se vierte lentamente en 60 g de una dispersión al 30% de
PM1 (Eudragit® RL 30 D) que se presentó en un recipiente de acero
fino y se mezcla removiendo homogéneamente. Esta suspensión de
pulverización se aplica en una caldera para hacer grageas mediante
una pistola pulverizadora (presión de pulverización 0,8 bares)
sobre 1000 g de comprimidos según I de la tabla, durante un período
de 23 min. La aplicación total es de 2,0 mg de polímero de EUDRAGIT
RL 30 D por cada cm^{2} de superficie de comprimido. Durante el
procedimiento de aplicación se extrajeron unas cantidades parciales
con 1 y 1,5 mg de aplicación de polímero / cm^{2} de superficie
de comprimido. Todos los comprimidos recubiertos se secaron durante
24 horas a 40ºC.
Los comprimidos recubiertos presentan una
superficie lisa y uniforme y se descomponen en el ensayo de
descomposición según Ph. Eur en agua purificada y en jugo gástrico
artificial, al cabo de los siguientes períodos de tiempo:
\newpage
| Aplicación de polímero | |||
| Medio | 1 mg | 1,5 mg | 2 mg |
| Agua desmin. | 13 - 15 min. | 14 - 18 min. | 15 - 18 min. |
| HCI 0,1 N | 14 - 18 min. | 15 - 19 min. | 14 - 20 min. |
En una copa se mezclan 14 g de talco, 6 g de
trietilcitrato y 2,8 g de Na-CMC tipo 1 con 139 g
de agua y se dispersan homogéneamente mediante un dispersor Ultra
Turrax T 50 (empresa Jahnke y Kunkel). A continuación, la
suspensión se vierte lentamente en 93 g de una dispersión al 30% de
PM1 que se presentó en un recipiente de acero fino y se mezcla
removiendo homogéneamente. Esta suspensión de pulverización se
aplica en una caldera para hacer grageas mediante una pistola
pulverizadora (presión de pulverización 0,8 bares) sobre 1500 g de
comprimidos según II de la tabla, durante un período de 42 min. La
aplicación total es de 2,0 mg de polímero PM1 por cada cm^{2} de
superficie de comprimido. Durante el procedimiento de aplicación se
extrajeron unas cantidades parciales con 1 y 1,5 mg de aplicación
de polímero / cm^{2} de superficie de comprimido. Todos los
comprimidos recubiertos se secaron durante 24 horas a 40ºC. Los
comprimidos recubiertos presentan una superficie lisa y uniforme y
se descomponen en el ensayo de descomposición según Ph. Eur en agua
purificada y en jugo gástrico artificial, al cabo de los siguientes
períodos de tiempo:
| Aplicación de polímero | |||
| Medio | 1 mg | 1,5 mg | 2 mg |
| Agua desmin. | 5 - 10 min. | 4 - 10 min. | 6 - 8 min. |
| HCI 0,1 N | 4 - 8 min. | 4 - 7 min. | 5 - 8 min. |
En una copa se mezclan 9 g de talco, 4 g de
trietilcitrato y 2,7 g de Na-CMC tipo 1 con 94 g de
agua y se dispersan homogéneamente mediante un dispersor Ultra
Turrax T 50 (empresa Jahnke y Kunkel). A continuación, la
suspensión se vierte lentamente en 60 g de una dispersión al 30% de
PM1 que se presentó en un recipiente de acero fino y se mezcla
removiendo homogéneamente. Esta suspensión de pulverización se
aplica en una caldera para hacer grageas mediante una pistola
pulverizadora (presión de pulverización 0,8 bares) sobre 1000 g de
comprimidos según I de la tabla, durante un período de 33 min. La
aplicación total es de 2,0 mg de polímero PM1 por cada cm^{2} de
superficie de comprimido. Durante el procedimiento de aplicación se
extrajeron unas cantidades parciales con 1 y 1,5 mg de aplicación
de polímero / cm^{2} de superficie de comprimido. Todos los
comprimidos recubiertos se secaron durante 24 horas a 40ºC. Los
comprimidos recubiertos presentan una superficie lisa y uniforme y
se descomponen en el ensayo de descomposición según Ph. Eur en agua
purificada y en jugo gástrico artificial, al cabo de los siguientes
períodos de tiempo:
| Aplicación de polímero | |||
| Medio | 1 mg | 1,5 mg | 2 mg |
| Agua desmin. | 15 - 19 min. | 16 - 20 min. | 15 - 19 min. |
| HCI 0,1 N | 14 - 19 min. | 13 - 19 min. | 14 - 21 min. |
En una copa se mezclan 9 g de talco, 4 g de
trietilcitrato y 3,6 g de Na-CMC tipo 1 con 98 g de
agua y se dispersan homogéneamente mediante un dispersor Ultra
Turrax T 50 (empresa Jahnke y Kunkel). A continuación, la
suspensión se vierte lentamente en 60 g de una dispersión al 30% de
PM1 que se presentó en un recipiente de acero fino y se mezcla
removiendo homogéneamente. Esta suspensión de pulverización se
aplica en una caldera para hacer grageas mediante una pistola
pulverizadora (presión de pulverización 0,8 bares) sobre 1000 g de
comprimidos según I de la tabla, durante un período de 33 min. La
aplicación total es de 2,0 mg de polímero PM1 por cada cm^{2} de
superficie de comprimido. Durante el procedimiento de aplicación se
extrajeron unas cantidades parciales con 1 y 1,5 mg de aplicación
de polímero / cm^{2} de superficie de comprimido. Todos los
comprimidos recubiertos se secaron durante 24 horas a 40ºC. Los
comprimidos recubiertos presentan una superficie lisa y uniforme y
se descomponen en el ensayo de descomposición según Ph. Eur en agua
purificada y en jugo gástrico artificial, al cabo de los siguientes
períodos de tiempo:
| Aplicación de polímero | |||
| Medio | 1 mg | 1,5 mg | 2 mg |
| Agua desmin. | 12 - 18 min. | 14 - 19 min. | 15 - 22 min. |
| HCI 0,1 N | 11 - 17 min. | 12 - 16 min. | 13 - 19 min. |
En una copa se mezclan 9 g de talco, 4 g de
trietilcitrato y 2 g de Na-CMC tipo 2 con 90 g de
agua y se dispersan homogéneamente mediante un dispersor Ultra
Turrax T 50 (empresa Jahnke y Kunkel). A continuación, la suspensión
se vierte lentamente en 60 g de una dispersión al 30% de PM1 que se
presentó en un recipiente de acero fino y se mezcla removiendo
homogéneamente. Esta suspensión de pulverización se aplica en una
caldera para hacer grageas mediante una pistola pulverizadora
(presión de pulverización 0,8 bares) sobre 1000 g de comprimidos
según I de la tabla, durante un período de 30 min. La aplicación
total es de 2,0 mg de polímero PM1 por cada cm^{2} de superficie
de comprimido. Durante el procedimiento de aplicación se extrajeron
unas cantidades parciales con 1 y 1,5 mg de aplicación de polímero
/ cm^{2} de superficie de comprimido. Todos los comprimidos
recubiertos se secaron durante 24 horas a 40ºC. Los comprimidos
recubiertos presentan una superficie lisa y uniforme y se
descomponen en el ensayo de descomposición según Ph. Eur en agua
purificada y en jugo gástrico artificial, al cabo de los siguientes
períodos de tiempo:
| Aplicación de polímero | |||
| Medio | 1 mg | 1,5 mg | 2 mg |
| Agua desmin. | 16 min. | 17 min. | 18 min. |
| HCI 0,1 N | 16 min. | 16 min. | 19 min. |
En una copa se mezclan 13,8 g de talco, 5,5 g de
trietilcitrato y 2,8 g de Na-CMC tipo 3 con 134,2 g
de agua y se dispersan homogéneamente mediante un dispersor Ultra
Turrax T 50 (empresa Jahnke y Kunkel). A continuación, la
suspensión se vierte lentamente en 92 g de una dispersión al 30% de
PM1 que se presentó en un recipiente de acero fino y se mezcla
removiendo homogéneamente. Esta suspensión de pulverización se
aplica en una caldera para hacer grageas mediante una pistola
pulverizadora (presión de pulverización 0,8 bares) sobre 1500 g de
comprimidos según I de la tabla, durante un período de 27 min. La
aplicación total es de 2,0 mg de polímero PM1 por cada cm^{2} de
superficie de comprimido. Durante el procedimiento de aplicación se
extrajeron unas cantidades parciales con 1 y 1,5 mg de aplicación
de polímero / cm^{2} de superficie de comprimido. Todos los
comprimidos recubiertos se secaron durante 24 horas a 40ºC. Los
comprimidos recubiertos presentan una superficie lisa y uniforme y
se descomponen en el ensayo de descomposición según Ph. Eur en agua
purificada y en jugo gástrico artificial, al cabo de los siguientes
períodos de tiempo:
| Aplicación de polímero | |||
| Medio | 1 mg | 1,5 mg | 2 mg |
| Agua desmin. | 15 - 17 min. | 14 - 17 min. | 16 - 20 min. |
| HCI 0,1 N | 15 - 19 min. | 18 - 20 min. | 17 - 24 min. |
En una copa se mezclan 9 g de talco, 4 g de
trietilcitrato y 1,8 g de Na-CMC tipo 1 con 90 g de
agua y se dispersan homogéneamente mediante un dispersor Ultra
Turrax T 50 (empresa Jahnke y Kunkel). A continuación, la
suspensión se vierte lentamente en 60 g de una dispersión al 30% de
PM2 que se presentó en un recipiente de acero fino y se mezcla
removiendo homogéneamente. Esta suspensión de pulverización se
aplica en una caldera para hacer grageas mediante una pistola
pulverizadora (presión de pulverización 0,9 bares) sobre 1000 g de
comprimidos según I de la tabla, durante un período de 26 min. La
aplicación total es de 2,0 mg de polímero PM2 por cada cm^{2} de
superficie de comprimido. Durante el procedimiento de aplicación se
extrajeron unas cantidades parciales con 1 y 1,5 mg de aplicación
de polímero / cm^{2} de superficie de comprimido. Todos los
comprimidos recubiertos se secaron durante 24 horas a 40ºC. Los
comprimidos recubiertos presentan una superficie lisa y uniforme y
se descomponen en el ensayo de descomposición según Ph. Eur en agua
purificada y en jugo gástrico artificial, al cabo de los siguientes
períodos de tiempo:
| Aplicación de polímero | |||
| Medio | 1 mg | 1,5 mg | 2 mg |
| Agua desmin. | 16 min. | 17 min. | 17 min. |
| HCI 0,1 N | 18 min. | 18 min. | 19 min. |
En una copa se mezclan 66 g de talco, 5 g de
trietilcitrato y 102 g de una solución de polietilenglicol 6000 al
33% en agua, 118 g de dióxido de titanio y 3g de negro de gel de
quinoleína E 104 con 548 g de agua y se dispersan homogéneamente
mediante un dispersor Ultra Turrax T 50 (empresa Jahnke y Kunkel).
83 g de una dispersión de polímero PM1 al 30% se introducen en un
recipiente de acero fino, y removiendo uniformemente se adicionan 3
g de una solución de Tween 80 al 33% en agua y 100 g de una
solución de Na-CMC tipo 1 al 5% en agua. A esta
mezcla se adicionan bajo agitación los coadyuvantes dispersos.
Esta suspensión de pulverización se aplica en una
caldera para hacer grageas, mediante una pistola pulverizadora
(presión de pulverización 1bar), sobre 2500 comprimidos teñidos de
color oscuro según V de la tabla, durante un período de 81 min. La
aplicación total es de 1,4 mg de polímero PM1 por cada cm^{2} de
superficie de comprimido. Todos los comprimidos recubiertos se
secaron durante 17 horas a 40ºC.
Los comprimidos muestran una superficie lisa,
teñida homogéneamente de amarillo y se descomponen en el ensayo de
descomposición según Ph. Eur en agua purificada después de 22 a 35
min.
En una copa se mezclan 21 g de talco y 8 g de
trietilcitrato con 128 g de agua y se dispersan homogéneamente
mediante un dispersor Ultra Turrax T 50 (empresa Jahnke y Kunkel).
A continuación, la suspensión se vierte lentamente en una mezcla de
137 g de una dispersión de polímero PM1 al 30%, 6 g de una solución
de Tween 80 al 33% en agua y 80 g de una solución de
Na-CMC tipo 1 al 5% en agua, que se había
introducido en un recipiente de acero fino y se mezcla removiendo
homogéneamente. Esta suspensión de pulverización se aplica en una
caldera para hacer grageas mediante una pistola pulverizadora
(presión de pulverización 0,8 bares) sobre 1500 g de comprimidos
según III de la tabla, durante un período de 72 min. La aplicación
total es de 3,0 mg de polímero PM1 por cada cm^{2} de superficie
de comprimido. Durante el procedimiento de aplicación se extrajeron
unas cantidades parciales con 1,0, 1,5, 2,0 y 2,5 mg de aplicación
de polímero / cm^{2} de superficie de comprimido. Todos los
comprimidos recubiertos se secaron durante 24 horas a 40ºC. Los
comprimidos con una aplicación de 3 mg/cm^{2} se descomponen en el
ensayo de descomposición según Ph. Eur en agua purificada y en jugo
gástrico artificial, al cabo de 18 a 30 min.
El enmascaramiento del sabor del principio activo
amargo en los comprimidos se determinó mediante 4 muestras (valor
medio).
| Aplicación de polímero | 1,0 mg | 1,5 mg | 2,0 mg | 2,5 mg | |
| no recubierto | |||||
| Aislamiento del sabor (seg.) | 0 | 55 | 127 | 173 | > 180 |
En una copa se mezclan 21 g de talco y 8 g de
trietilcitrato con 128 g de agua y se dispersan homogéneamente
mediante un dispersor Ultra Turrax T 50 (empresa Jahnke y Kunkel).
A continuación, la suspensión se vierte lentamente en una mezcla de
137 g de una dispersión de polímero PM1 al 30%, 6 g de una solución
de Tween 80 al 33% en agua y 80 g de una solución de
Na-CMC tipo 1 al 5% en agua, que se había
introducido en un recipiente de acero fino y se mezcla removiendo
homogéneamente. Esta suspensión de pulverización se aplica en una
caldera para hacer grageas mediante una pistola pulverizadora
(presión de pulverización 0,8 bares) sobre 1500 g de comprimidos
según III de la tabla, durante un período de 72 min. La aplicación
total es de 3,0 mg de polímero PM1 por cada cm^{2} de superficie
de comprimido. Los comprimidos recubiertos se secaron durante 24
horas a 40ºC. Los comprimidos muestran los siguientes valores en el
ensayo de friabilidad según USP 23:
| Friabilidad | |
| No recubierto | 0,04% |
| Recubierto | 0,02% |
En una copa se mezclan 25 g de talco y 10 g de
trietilcitrato con 61 g de agua y se dispersan homogéneamente
mediante un dispersor Ultra Turrax T 50 (empresa Jahnke y Kunkel).
A continuación, la suspensión se vierte lentamente en una mezcla de
167 g de una dispersión de polímero PM1 al 30%, 8 g de una solución
de Tween 80 al 33% en agua y 100 g de una solución de
Na-CMC tipo 1 al 5% en agua, que se había
introducido en un recipiente de acero fino y se mezcla removiendo
homogéneamente.
Esta suspensión de pulverización se aplica en un
aparato de lecho fluidizado Glatt GPCG 1 mediante una pistola
pulverizadora (presión de pulverización 2 bares) sobre 1000 g de
cristales de cloruro potásico (tamaño de granos 0,3 - 1 mm) durante
un período de 63 min. La aplicación total es del 5% de polímero
PM1. Los cristales recubiertos se secaron durante 24 horas a 40ºC.
Los cristales recubiertos presentan un enmascaramiento del sabor de
aprox. 5 segundos y muestran los siguientes valores en el ensayo de
liberación análogo a USP 23 aparato de paletas en agua:
| Tiempo [min.] | 10 | 20 | 30 |
| Cristales de principio activo | 97,4% | 97,4% | 97,4% |
En una copa se mezclan 12 g de talco y 5 g de
trietilcitrato con 80 g de agua y se dispersan homogéneamente
mediante un dispersor Ultra Turrax T 50 (empresa Jahnke y Kunkel).
A continuación, la suspensión se vierte lentamente en una mezcla de
80 g de una dispersión de polímero PM1 al 30%, 3 g de una solución
de Tween 80 al 33% en agua y 40 g de una solución de
Na-CMC tipo 1 al 5% en agua, que se había
introducido en un recipiente de acero fino y se mezcla removiendo
homogéneamente.
Esta suspensión de pulverización se aplica en una
caldera para hacer grageas mediante una pistola pulverizadora
(presión de pulverización 0,8 bares) sobre 1000 g de cápsulas de
gelatina dura según VI de la tabla, durante un período de 47 min.
La aplicación total es de 3,0 mg de polímero PM1 por cada cm^{2}
de superficie de cápsula. Las cápsulas recubiertas se secaron
durante 24 horas a 40ºC. Las cápsulas con una aplicación de
polímero de 3 mg / cm^{2} se descomponen en el ensayo de
descomposición según Ph. Eur. en agua purificada y en jugo gástrico
artificial después de 9 a 15 min.
Las cápsulas muestran los siguientes valores en
el ensayo de liberación según USP 23 método de cestas giratorias en
HCl 0,1 N:
| tiempo [min]: | 30 | 60 | 90 | 120 |
| Aplicación de polímero [mg/cm^{2}] | ||||
| 1,2 | 2,8% | 31,5% | 39,6% | 43,2% |
| 1,5 | 1,6% | 16,0% | 21,5% | 26,4% |
| 2,2 | 1,9% | 5,1% | 9,8% | 13,7% |
| 3 | 1,7% | 4,3% | 6,7% | 9,1% |
12154 g de una dispersión de polímero PM1 al 30%
se introducen en un recipiente de acero fino y se remueven
homogéneamente con un agitador eléctrico. Mediante una bomba de tubo
flexible se añade lentamente una mezcla de 7293 g de una solución
acuosa de Na-CMC tipo 1 al 5% y 553 g de una
solución acuosa de Tween 80 al 33%. La mezcla obtenida se seca
mediante la tecnología de secado por pulverización convencional. El
polvo resultante fluye libremente y se puede redispersar en agua
desmineralizada.
En un recipiente de acero fino se mezclaron 100 g
de polímero PM1 en forma de polvo, 10 g de Na-CMC
tipo 1 y 40 g de trietilcitrato y se fundieron homogéneamente en un
armario de secado a 120ºC. Después de enfriarse, la mezcla se molió
mediante un molino de análisis IKA. 23 g del material molido se
mezcló con 207 g de agua y se removió durante 24 horas a 20ºC
mediante un agitador magnético. La suspensión se secó en una
bandeja plana a 40ºC en un armario de secado. Resultó una película
elástica, homogénea, coherente.
50 g del polímero PM1 en forma de polvo y 5 g de
Na-CMC tipo 1 se mezclan con 450 g de agua mediante
un agitador magnético. A continuación, se añaden 10 g de
trietilcitrato y se sigue removiendo durante otros 60 minutos. La
suspensión se secó en una bandeja plana a 40ºC en un armario de
secado. Resultó una película elástica, homogénea, coherente.
En una copa, 41 g de hidroxipropilcelulosa (HPMC)
se disuelven en 200 g de agua calentada a 60ºC. 2 g de talco y 4 g
de polietilenglicol 6000 se mezclan con 145 g de agua y se
dispersan homogéneamente mediante un dispersor Ultra Turrax T 50
(empresa Jahnke y Kunkel). A continuación, la suspensión se vierte
lentamente en la solución de HPMC. Esta suspensión de pulverización
se aplica en una caldera para hacer grageas mediante una pistola
pulverizadora (presión de pulverización 2,5 bares) sobre 1500 g de
comprimidos según III de la tabla, durante un período de 98 min. La
aplicación total es de 3,0 mg de HPMC por cada cm^{2} de
superficie de comprimido. Durante el procedimiento de aplicación se
extrajeron unas cantidades parciales con 1,0, 1,5, 2,0 y 2,5 mg de
aplicación de polímero / cm^{2} de superficie de comprimido.
Todos los comprimidos recubiertos se secaron durante 24 horas a
40ºC. El enmascaramiento del sabor del principio activo amargo en
los comprimidos se determinó mediante 4 muestras (valores
medios).
| Aplicación de polímero | 1,0 mg | 1,5 mg | 2,0 mg | 2,5 mg | 3,0 mg | |
| no recubierto | ||||||
| Aislamiento del sabor (seg.) | 0 | 8 | 15 | 17 | 21 | 24 |
En una copa, 9 g de talco, 4 g de trietilcitrato
y 400 g de una solución acuosa al 0,5% de xantano goma se mezclan
con 77 g de agua y se dispersan homogéneamente mediante un
dispersor Ultra Turrax T 50 (empresa Jahnke y Kunkel). A
continuación, la suspensión se vierte lentamente en 60 g de una
dispersión de PM1 al 30%, que se había introducido en un recipiente
de acero fino y se mezcla removiendo homogéneamente.
Esta suspensión de pulverización se aplica en una
caldera para hacer grageas mediante una pistola pulverizadora
(presión de pulverización 0,9 bares) sobre 1000 g de comprimidos
según I de la tabla, durante un período de 70 min. La aplicación
total es de 2,0 mg de polímero PM1 por cada cm^{2} de superficie
de comprimido. Durante el procedimiento de aplicación se extrajeron
unas cantidades parciales con 1 y 1,5 mg de aplicación de polímero
/ cm^{2} de superficie de comprimido. Todos los comprimidos
recubiertos se secaron durante 24 horas a 40ºC.
Los comprimidos recubiertos presentan una
superficie lisa y uniforme y se descomponen en el ensayo de
descomposición según Ph. Eur en agua purificada y en jugo gástrico
artificial, al cabo de los siguientes períodos de tiempo:
| Aplicación de polímero | |||
| Medio | 1 mg | 1,5 mg | 2 mg |
| Agua desmin. | 18 min. | > 30 min. | > 30 min. |
| HCI 0,1 N | 23 min. | > 30 min. | > 30 min. |
En una copa, 13,8 g de talco y 56 g de una
solución acuosa al 5% de Na-CMC tipo 1 se mezclan
con 59 g de agua y se dispersan homogéneamente mediante un dispersor
Ultra Turrax T 50 (empresa Jahnke y Kunkel). A continuación, la
suspensión se vierte lentamente en 92 g de una dispersión acuosa de
polímero PM3 al 30%, que se había introducido en un recipiente de
acero fino y se mezcla removiendo homogéneamente.
Esta suspensión de pulverización se aplica en una
caldera para hacer grageas mediante una pistola pulverizadora
(presión de pulverización 0,8 bares) sobre 1500 g de comprimidos
según I de la tabla, durante un período de 60 min. La aplicación
total es de 2,0 mg de polímero de EUDRAGIT NE 30D por cada cm^{2}
de superficie de comprimido. Durante el procedimiento de aplicación
se extrajeron unas cantidades parciales con 1 y 1,5 mg de
aplicación de polímero / cm^{2} de superficie de comprimido.
Todos los comprimidos recubiertos se secaron durante 2 horas a
40ºC.
Los comprimidos recubiertos presentan una
superficie lisa y uniforme y se descomponen en el ensayo de
descomposición según Ph. Eur en agua purificada y en jugo gástrico
artificial, al cabo de los siguientes períodos de tiempo:
| Aplicación de polímero | |||
| Medio | 1 mg | 1,5 mg | 2 mg |
| Agua desmin. | 24 - > 30 min. | 28 - > 30 min. | > 30 min. |
| HCI 0,1 N | 29 - > 30 min. | > 30 min. | > 30 min. |
En una copa, 11 g de granulado del polímero PM1,
5,5 g de talco, 2,2 g de trietilcitrato y 1,1 g de
Na-CMC tipo 1 se disuelven en 11,3 g de agua con
215,7 g de etanol y se dispersan homogéneamente mediante un
dispersor Ultra Turrax T 50 (empresa Jahnke y Kunkel).
Esta suspensión de pulverización se aplica en una
caldera para hacer grageas mediante una pistola pulverizadora
(presión de pulverización 0,6 bares) sobre 600 g de comprimidos
según I de la tabla, durante un período de 26 min. La aplicación
total es de 2,0 mg de polímero PM1 por cada cm^{2} de superficie
de comprimido. Durante el procedimiento de aplicación se extrajeron
unas cantidades parciales con 1 y 1,5 mg de aplicación de polímero
/ cm^{2} de superficie de comprimido. Todos los comprimidos
recubiertos se secaron durante 2 horas a 40ºC. Los comprimidos
recubiertos presentan una superficie lisa y uniforme y se
descomponen en el ensayo de descomposición según Ph. Eur en agua
purificada y en jugo gástrico artificial, al cabo de los siguientes
períodos de tiempo:
| Aplicación de polímero | |||
| Medio | 1 mg | 1,5 mg | 2 mg |
| Agua desmin. | 17 - 26 min. | 22 - 27 min. | > 30 min. |
| HCI 0,1 N | 16 - 25 min. | > 30 min. | > 30 min. |
Recubrimiento de protección sobre comprimido: En
una copa, 9 g de talco, 4 g de trietilcitrato y 2 g de
Na-CMC tipo 4 con un peso molecular de aprox.
250.000 se mezclan con 90 g de agua y se dispersan homogéneamente
mediante un dispersor Ultra Turrax T 50 (empresa Jahnke y Kunkel).
A continuación, la suspensión se vierte lentamente en 60 g de una
dispersión acuosa de polímero PM1 al 30%, que se había introducido
en un recipiente de acero fino y se mezcla removiendo
homogéneamente.
Resulta una masa viscosa, pastosa, que no se
puede procesar con la aplicación por pulverización
convencional.
346 g de cristales de cloruro potásico
recubiertos según el ejemplo 11 se mezclan con 75 g de Avicel PH
102, 75 g de almidón de maíz, 2,5 g de Aerosil 200 y 1,5 g de
estearato de magnesio, en un mezclador de movimiento asimétrico y, a
continuación, se prensa con una prensa excéntrica (tipo Korsch EK
0) formando comprimidos con los siguientes datos galénicos:
Diámetro 10 mm, peso 375 mg, resistencia a la rotura 20 - 30 N,
descomposición en agua desmineralizada y HCL 0,1 N < 30 seg. Al
ser masticados, los comprimidos resultantes presentan un
enmascaramiento del sabor de aprox. 10 seg. y muestran los
siguientes valores en el ensayo de liberación análogo a USP 23
aparato de paletas en agua:
| Tiempo [min.] | 10 | 20 | 30 |
| Cristales de principio activo recubiertos | 97,4% | 97,4% | 97,4% |
| Cristales de principio activo | 96,7% | 96,7% | 96,7% |
1000 g de polvo de Triamteren y 1000 g de lactosa
EPD 80 se introdujeron en un mezclador de circulación forzada
Stephan UM 12 y se granularon a 2000 rev./min. con una mezcla de
333 g de una dispersión de polímero PM1 al 30% y 10 g de
Na-CMC tipo 1 disueltos en 190 g de agua. A
continuación, esta mezcla se secó durante 24 horas a 40ºC en un
armario de secado y se filtró a través de un tamiz de 1,0 mm.
2000 g del granulado de principio activo
preparado de esta forma se mezclaron en un mezclador de doble cono
con 20 g de Crosspovidone XL y 10 g de estearato de magnesio y se
prensaron en una prensa excéntrica Korsch EK 0 con una fuerza de
prensado de 10 kN formando comprimidos con un diámetro de 10 mm y
un peso de 306 mg. Los comprimidos preparados de esta forma
presentan los siguientes valores en el ensayo de liberación análogo
a USP 23 aparato de paletas en HCL 0,1 N:
| Tiempo [min.] | 15 | 30 | 45 | 60 |
| Granulado de principio activo | 72,2% | 87,7% | 94,0% | 96,8% |
| Comprimidos de principio activo | 49,1% | 83,7% | 95,5% | 98,8% |
En una copa, 100 g de producto secado por
pulverización del ejemplo 13 se dispersa en 233 g de agua mediante
un dispersor Ultra Turrax T 50, en un plazo de 10 min. En una copa,
13,8 g de talco y 5,5 g de trietilcitrato se mezclaron con 130 g de
agua y se mezclaron homogéneamente mediante un dispersor Ultra
Turrax T 50 (empresa Jahnke y Kunkel). A continuación, la suspensión
se introduce lentamente en 106,1 g de la redispersión preparada
anteriormente, que se había introducido en un recipiente de acero
fino, y se mezcla removiendo homogéneamente.
Esta suspensión de pulverización se aplica en una
caldera para hacer grageas mediante una pistola pulverizadora
(presión de pulverización 0,8 bares) sobre 1500 g de comprimidos
según I de la tabla, durante un período de 60 min. La aplicación
total es de 2,0 mg de polímero PM1 por cada cm^{2} de superficie
de comprimido. Durante el procedimiento de aplicación se extrajeron
unas cantidades parciales con 1 y 1,5 mg de aplicación de polímero
/ cm^{2} de superficie de comprimido. Todos los comprimidos
recubiertos se secaron durante 24 horas a 40ºC.
Los comprimidos recubiertos presentan una
superficie lisa y uniforme y se descomponen en el ensayo de
descomposición según Ph. Eur en agua purificada y en jugo gástrico
artificial, al cabo de los siguientes períodos de tiempo:
| Aplicación de polímero | |||
| Medio | 1 mg | 1,5 mg | 2 mg |
| Agua desmin. | 17 - 22 min. | 18 - 23 min. | 18 - 21 min. |
| HCI 0,1 N | 17 - 22 min. | 15 - 19 min. | 14 - 20 min. |
50 g de polvo de una dispersión acuosa al 30% de
polímero PM2, secada por pulverización, se redispersan durante 60
minutos en 200 g de agua mediante un agitador magnético y, a
continuación, se añaden removiendo mediante agitador magnético 5 g
de Na-CMC tipo 1, así como 200 g de agua y se sigue
mezclando durante otras 2 horas. A continuación, se añaden 10 g de
trietilcitrato y se sigue removiendo durante 15 minutos. La
suspensión se secó en una bandeja plana a 40ºC en un armario de
secado. Resultó una película elástica, homogénea, coherente.
Claims (9)
1. Dispersión acuosa apropiada para preparar
aglutinantes o recubrimientos para fármacos orales sólidos, con un
contenido en agua de 90 a 40% en peso y con una parte de sólidos de
10 a 60% en peso, en donde la parte de sólido se compone de 10 a
99% en peso de una mezcla de polímeros A) de
(a) 75 - 99% en peso de un copolímero de
polimetacrilato compuesto a 98 - 85% en peso de monómeros de
alquil(met)acrilato con restos alquilo
C_{1}-C_{4} y a 2 - 15% en peso de monómeros de
alquil(met)acrilato con un grupo amonio cuaternario
en el resto alquilo y
(b) 25 - 1% en peso de una sal alcalina de la
carboximetilcelulosa con un peso molecular (peso medio) inferior a
150.000 y
B) 90 - 1% en peso de los aditivos habituales
para formulaciones farmacéuticas.
2. Uso de la dispersión según la reivindicación 1
para preparar recubrimientos de descomposición rápida para
fármacos.
3. Uso según la reivindicación 2,
caracterizado porque el tiempo de descomposición de los
recubrimientos de fármacos, con una aplicación de polímero de 2 mg
/ cm^{2}, en el jugo gástrico artificial es inferior a 30
minutos.
4. Uso de la dispersión acuosa según la
reivindicación 1 como aglutinante para principios
farmacéuticos.
5. Uso como aglutinante según la reivindicación 4
mediante la pulverización de la dispersión sobre núcleos exentos de
principio activo añadiendo simultáneamente principios activos en
forma de polvo o sus mezclas.
6. Uso según la reivindicación 4 para preparar
comprimidos masticables que contengan principios activos.
7. Uso según la reivindicación 4 para preparar
fármacos planos.
8. Uso de la dispersión acuosa según la
reivindicación 1 para preparar polvos redispersables mediante secado
por pulverización.
9. Polvo redispersable que se obtiene mediante el
secado por pulverización de una dispersión según la reivindicación
1.
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