CN112472715A - 一种碳酸氢钠肠溶胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂加工技术领域，具体涉及一种碳酸氢钠肠溶胶囊及其制备方法。该碳酸氢钠肠溶胶囊的制备方法，包括以下步骤：将适用于碱性内容物的囊皮材料加入水中，加热并搅拌获得溶液，蘸胶得空心囊皮；空心胶囊浸渍肠溶包衣液后干燥，制得肠溶空心囊皮；将含有碳酸氢钠的内容物灌装后在胶囊的套合处涂上封口材料溶液，干燥得碳酸氢钠肠溶胶囊。所述适用于碱性内容物的囊皮材料包括以下重量份的原料：羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯10‑20份、可得然胶1‑2份、黄原胶0.5‑1.5份。本发明将碱性内容物填充在肠溶空心胶囊中，能够避免胃部不良反应，更有效的实现中和尿酸和肠道保护的作用；而且与通过喷雾技术进行包衣相比，肠溶空心胶囊对内容药物的影响更小。

Description

一种碳酸氢钠肠溶胶囊及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂加工技术领域，具体涉及一种碳酸氢钠肠溶胶囊及其制备方法。

背景技术

痛风又称“高尿酸血症”，嘌呤代谢障碍，属于关节炎一种。痛风是人体内嘌呤物质的新陈代谢发生紊乱，尿酸的合成增加或排出减少，造成高尿酸血症，血尿酸浓度过高时，尿酸以钠盐的形式沉积在关节、软骨和肾脏中，引起组织异物炎性反应，即痛风。痛风可以出现肾脏损害，它包括痛风性肾病、急性梗阻性肾病和尿路结石，另外，当人体内因血尿酸过度升高，超过其饱和度而在身体某部位析出白色晶体。析出的晶体在什么部位沉积，就可以发生什么部位的结石，痛风病人除中枢神经系统外，几乎所有组织中均可形成痛风石。此外，痛风患者常伴有高血压、肥胖、动脉硬化、高血脂症、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病等。

痛风治疗的药物主要包括控制尿酸的药物、消炎药物、抑制尿酸合成的药物及补充剂。碳酸氢钠片是常用的治疗痛风的廉价药物，其药用机理为碱化尿液，由于尿液中碳酸根浓度增加后pH值升高，使尿酸、磺胺类药物与血红蛋白等不易在尿中形成结晶或聚集；另外碳酸氢钠还可用于治疗代谢性酸中毒及中和胃酸。然而碳酸氢钠的给药剂量比较大，一天用量3~6g，连续口服此制剂后可产生嗳气，继发性胃酸分泌增加，容易引起胃穿孔，因此连续使用不得超过7天，这样就给控制尿酸方面的治疗带来了困难。

专利CN102406656A公开了一种碳酸氢钠肠溶片，以调节体液的酸碱平衡，降低其在胃内引起的不良反应。但是，该碳酸氢钠肠溶片主要是利用肠溶包衣材料通过喷雾技术对药物进行包衣制得，其存在包衣溶剂对碳酸氢钠活性成分产生潜在影响的问题。所用包衣材料有丙烯酸树脂Eudragit L、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP）、丙烯酸树脂Kollicoat MAE 100P和雅克宜930的一种或混合。

肠溶胶囊是一种可以在小肠内崩解并释放药物的胶囊，一般用作对胃有损伤的药物包材。现有的肠溶胶囊，多以明胶和肠溶包衣材料制成，可以使胶囊在胃的酸性环境中不崩解，并可以随着胃排空进入小肠，在小肠的碱性环境中崩解、释放药物。一方面，现有的肠溶胶囊长期储存易失水、发脆，另一方面，以明胶为主要材料的空胶囊会在碱性环境下降解。所以，目前的囊皮材料不适合碳酸氢钠，会影响其密封性，在胃液中出现破碎现象，从而影响药效、造成不良反应。因此，需要探索一种对适于碳酸氢钠等碱性内容物的肠溶胶囊囊皮材料。

发明内容

针对目前碳酸氢钠肠溶剂型中辅料对有效成分有不良影响的问题，本发明提供一种碳酸氢钠肠溶胶囊及其制备方法。本发明将碳酸氢钠填充在肠溶空心胶囊中，能够避免胃部不良反应，更有效的实现中和尿酸的作用；而且肠溶空心胶囊对内容药物的影响更小。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案。

一种适用于碱性内容物的囊皮材料，包括以下重量份的原料：羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯10-20份、可得然胶1-2份、黄原胶0.5-1.5份。

所述囊皮材料可以耐受酸度系数pKa 2-15的药物，所述药物可以是镇痛药类、抗惊厥剂类、抗胆碱剂类、抗糖尿病剂类、抗感染剂类、抗肿瘤药类、抗帕金森病剂类、抗风湿剂类、心血管药剂类、中枢神经系统兴奋剂类、多巴胺受体激动剂类、止吐剂类、胃肠道药剂类、精神治疗剂类、阿片激动剂类、阿片拮抗剂类、抗癫痫药物类、组胺H2拮抗剂类、止喘剂类以及骨骼肌松弛剂类药物，例如可以是二羟基苯基异丙氨基乙烷、苯氨基咪唑啉、苯氧基丁基氨基丙醇、苯氧基氨基丙烷、碳酸氢钠，本申请主要针对痛风，优选为碳酸氢钠。

一种碳酸氢钠肠溶胶囊的制备方法，包括以下步骤：

（1）将适用于碱性内容物的囊皮材料加入水中，加热并搅拌获得溶液，降低温度并保温至胶液没有气泡且呈透明胶状；蘸胶得空心囊皮；

（2）空心胶囊浸渍肠溶包衣液后干燥，制得肠溶空心囊皮；

（3）将含有碳酸氢钠的内容物灌装后在胶囊的套合处涂上封口材料溶液，干燥得碳酸氢钠肠溶胶囊。

步骤（1）中，所述囊皮材料在溶液中的含量为10-25%w/v。

步骤（1）中，所述加热温度为80-85℃，搅拌时间为40-60min，保温温度为50℃。

步骤（1）中，空心囊皮的平均厚度为0.08-1.2mm。

步骤（2）中，肠溶包衣液中至少包含聚丙烯酸树脂、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟烷基甲基纤维素、聚醋酸邻苯二甲酸乙烯酯、醋酸羟丙基甲基纤维素中的一种。在本发明的实施例中，优选的肠溶包衣液的组成为聚丙烯酸树脂乳胶液14-18wt%，柠檬酸三乙酯4-6% wt%，微晶纤维素1-3wt%，滑石粉6-10wt%，其余为无水乙醇或乙醇-水溶液。

步骤（2）中，所述肠溶包衣液中干物质量占空心胶囊的比例为5-15wt%。

步骤（3）中，封口材料中至少包含丙烯酸树脂、聚乙烯聚丙二醇共聚物、苯乙烯马来酸共聚物、明胶中的一种。在本发明一实施例中，优选的封口材料溶液的组成为丙烯酸树脂20-40%，羟丙纤维素10-20 wt%，其余为无水乙醇或乙醇-水溶液。

步骤（3）中，所述内容物还包括其他有效成分。优选地，所述有效成分选自透明质酸或其盐、依克多因或其衍生物、氨基丁酸、益生元、益生菌、氨基酸、维生素中的一种或一种以上。

一种上述制备方法获得的碳酸氢钠肠溶胶囊。

本发明的协同机理如下：

本发明的肠溶空心胶囊的囊皮材料主要包括可得然胶、黄原胶和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP）。可得然胶是一类将其浑浊液加热后既能形成硬而有弹性的热不可逆性凝胶又能形成热可逆性凝胶的凝结多糖。可得然胶加热到80℃以上，即形成一种热不可逆的高强度凝胶，冷却到室温后重新加热也不会溶解，所形成热不可逆凝胶感较脆硬，如单独用于制备空心胶囊，脆碎率较高，不适合单独用作囊皮材料。本发明创造性地发现可得然胶与一定量的羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、黄原胶混合制备的空心胶囊具有一定的机械性能，脆碎率明显降低；同时，黄原胶还可以提升胶囊的稳定性。三者以一定比例混合后能够获得质量较好的空心胶囊。

本发明具有以下优点：

本发明将碳酸氢钠和活性成分填充在肠溶空心胶囊中，能够避免胃部不良反应，更有效的实现中和尿酸和肠道保护的作用；而且与通过喷雾技术进行包衣相比，肠溶空心胶囊对内容药物的影响更小。本发明在胶囊套合处进行封口，能够避免胶囊内外空气、水分的交换，进一步提高了胶囊的密封性和药物的稳定性。采用本发明的方法制备的肠溶空心胶囊，其成囊率高，脆碎率及胃中稳定性与肠道崩解性均符合中国药典的要求。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明不受下述实施例的限制。

实施例1 碳酸氢钠肠溶胶囊的制备

（1）将组成为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP）15g、可得然胶1.5g和黄原胶1.0g的囊皮材料加入至100mL水中，升温至80℃，保持60min，持续搅拌；然后降温至50℃并保温至胶液没有气泡且呈透明胶状；蘸胶利用模具制得70mg/粒的空心胶囊；

（2）将聚丙烯酸树脂乳胶液、柠檬酸三乙酯、微晶纤维素和滑石粉溶于体积分数为60%的乙醇中，制成肠溶包衣液；所述肠溶包衣液中，聚丙烯酸树脂乳胶液的质量百分含量为16%，柠檬酸三乙酯的质量百分含量为5%，微晶纤维素的质量百分含量为2%，滑石粉的质量百分含量为8%；

将空心胶囊浸入到肠溶包衣液中，保持8s，取出，于25℃、RH 60%-70%条件下干燥30min，制得77mg/粒的肠溶空心胶囊；

（3）将丙烯酸树脂和羟丙纤维素加入乙醇配制成封口材料溶液，其中，丙烯酸树脂的质量百分含量为30%，羟丙纤维素的质量百分含量为15%；将碳酸氢钠和辅料制成颗粒，然后灌装于肠溶空心胶囊中，在胶囊的套合处涂上一圈封口材料溶液，25℃、RH 60%-70%条件下干燥30min得碳酸氢钠肠溶胶囊样品1。

按照上述方法获得样品2，不同在于，囊皮材料的组成为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP）20g、可得然胶1.0g和黄原胶1.5g；

按照上述方法获得样品3，不同在于，囊皮材料的组成为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP）10g、可得然胶2.0g和黄原胶0.5g；

按照上述方法获得样品4，不同在于，囊皮材料的组成为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP）5.0g、可得然胶4.0g和黄原胶2.0g；

按照上述方法获得样品5，不同在于，囊皮材料的组成为可得然胶1.5g和黄原胶1.0g；

按照上述方法获得样品6，不同在于，囊皮材料的组成为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP）15g和黄原胶1.0g；

按照上述方法获得样品7，不同在于，囊皮材料的组成为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP）15g和可得然胶1.5g；

按照上述方法获得样品8，不同在于，肠溶空心胶囊通过空心胶囊喷雾获得：将肠溶包衣液加入底喷型流化床容器中，从床层下部通过筛板吹入气流，使物料处于流化状态，保持肠溶包衣液的温度为60℃，入口温度为70℃，喷雾压力为100kpa，经三次喷雾和干燥后获得；

按照上述方法获得样品9，不同在于，囊皮材料的组成为药用明胶，将明胶在真空下进行搅拌熔胶，真空度为450Pa-500Pa，温度为70-80℃，搅拌1-1.5h形成溶胶，然后蘸胶制备空心胶囊。

按照以下方法和项目对上述不同方法或配方制备的样品进行测定。

1.胶囊成囊率

剔除有气泡眼、树皮皱、破损、“梅花头”的次品，以形态完整的胶囊占试验制备的胶囊的百分比表示，即成囊率=成品粒数/制备粒数×100%；样品1-9的成囊率考察结果见表1：

表1 不同样品成囊率

。

2.脆碎率

取样品1-9制备的肠溶胶囊100粒，置表面皿中，置40℃烘箱中干燥24h后取出，逐粒放入直立在2cm厚木板上的玻璃管内，将圆柱形砝码（20g）从玻璃口处自由落下，观察胶囊是否破碎，计算脆碎率。脆碎率=破碎胶囊粒数/试验胶囊粒数×100%。不同样品的脆碎率考察结果见表2。

表2 不同样品脆碎率

。

3.胃中稳定性与肠道崩解性

分别取样品1-9制备的肠溶胶囊10粒，根据中国药典2015年版四部通则“肠溶胶囊剂崩解时限”项的方法测定胃中稳定性与肠道崩解性，结果见表3。

表3 不同样品胃中稳定性与肠道崩解性

。

结果表明：样品1-3制备的碳酸氢钠肠溶胶囊在模拟胃液中2h，10粒胶囊均完好；在模拟肠液中10-30min内完全崩解。符合药典对肠溶胶囊的要求。样品4-8均不符合药典要求。样品9虽然在胃中稳定性与肠道崩解性复合药典要求，但脆碎率较高。

实施例2 碳酸氢钠肠溶胶囊的制备

（1）将组成为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯12g、可得然胶2.0g和黄原胶1.0g的囊皮材料加入至60mL水中，升温至80℃，保持60min，持续搅拌；然后降温至50℃并保温至胶液没有气泡且呈透明胶状；蘸胶利用模具制得106mg/粒的空心胶囊；

（2）将聚丙烯酸树脂乳液、邻苯二甲酸乙酸纤维素溶于体积分数为50%的乙醇中，制成肠溶包衣液；所述肠溶包衣液中，聚丙烯酸树脂的质量百分含量为18%、邻苯二甲酸乙酸纤维素的质量百分含量为15%；

将空心胶囊浸入到肠溶包衣液中，保持8s，取出，于30℃、RH 60%-70%条件下干燥40min，制得122mg/粒的肠溶空心胶囊；

（3）将质量百分含量为20%的聚乙烯聚丙二醇共聚物加入乙醇配制成封口材料溶液；将碳酸氢钠和辅料制成颗粒，然后灌装于肠溶空心胶囊中，在胶囊的套合处涂上一圈封口材料溶液，25℃、RH 60%-70%条件下干燥30min得碳酸氢钠肠溶胶囊；胶囊的成囊率为90%，脆碎率为5%，胃中稳定性完好，肠道崩解时间为20min。

实施例3 碳酸氢钠肠溶胶囊的制备

（1）将组成为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯20g、可得然胶1.5g和黄原胶0.5g的囊皮材料加入至100mL水中，升温至85℃，保持40min，持续搅拌；然后降温至50℃并保温至胶液没有气泡且呈透明胶状；蘸胶利用模具制得90mg/粒的空心胶囊；

（2）将聚醋酸邻苯二甲酸乙烯酯、醋酸羟丙基甲基纤维素溶于体积分数为70%的乙醇中，制成肠溶包衣液；所述肠溶包衣液中，聚醋酸邻苯二甲酸乙烯酯的质量百分含量为20%，醋酸羟丙基甲基纤维素的质量百分含6%；

将空心胶囊浸入到肠溶包衣液中，保持10s，取出，于25℃、RH 60%-70%条件下干燥20min，制得97mg/粒的肠溶空心胶囊；

（3）将丙烯酸树脂和明胶加入乙醇配制成封口材料溶液，其中，丙烯酸树脂的质量百分含量为20%，明胶的质量百分含量为15%；将碳酸氢钠和辅料制成颗粒，然后灌装于肠溶空心胶囊中，在胶囊的套合处涂上一圈封口材料溶液，35℃、RH 60%-70%条件下干燥40min得碳酸氢钠肠溶胶囊；胶囊的成囊率为92%，脆碎率为4%，胃中稳定性完好，肠道崩解时间为19min。

实施例4 碳酸氢钠肠溶胶囊的制备

（1）将组成为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯13g、可得然胶1.2g和黄原胶0.8g的囊皮材料加入至60mL水中，升温至85℃，保持40min，持续搅拌；然后降温至50℃并保温至胶液没有气泡且呈透明胶状；蘸胶利用模具制得100mg/粒的空心胶囊；

（2）将聚丙烯酸树脂乳胶液，柠檬酸三乙酯，微晶纤维素和滑石粉溶于体积分数为70%的乙醇中，制成肠溶包衣液；所述肠溶包衣液中，聚丙烯酸树脂乳胶液的质量百分含量为14%，柠檬酸三乙酯的质量百分含量为4%，微晶纤维素的质量百分含量为2%，滑石粉的质量百分含量为9%；

将空心胶囊浸入到肠溶包衣液中，保持10s，取出，于25℃、RH 60%-70%条件下干燥20min，制得112mg/粒的肠溶空心胶囊；

（3）将丙烯酸树脂和明胶加入乙醇配制成封口材料溶液，其中，丙烯酸树脂的质量百分含量为20%，明胶的质量百分含量为15%；将碳酸氢钠、透明质酸钠和辅料制成颗粒，然后灌装于肠溶空心胶囊中，在胶囊的套合处涂上一圈封口材料溶液，35℃、RH 60%-70%条件下干燥40min得碳酸氢钠肠溶胶囊；胶囊的成囊率为96%，脆碎率为4%，胃中稳定性完好，肠道崩解时间为20min。

实施例5 苯氨基咪唑啉肠溶胶囊的制备

（1）将组成为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP）10g、可得然胶1.0g和黄原胶1.0g的囊皮材料加入至100mL水中，升温至80℃，保持60min，持续搅拌；然后降温至50℃并保温至胶液没有气泡且呈透明胶状；蘸胶利用模具制得80mg/粒的空心胶囊；

（2）将聚丙烯酸树脂乳胶液、柠檬酸三乙酯、微晶纤维素和滑石粉溶于体积分数为60%的乙醇中，制成肠溶包衣液；所述肠溶包衣液中，聚丙烯酸树脂乳胶液的质量百分含量为16%，柠檬酸三乙酯的质量百分含量为5%，微晶纤维素的质量百分含量为2%，滑石粉的质量百分含量为8%；

将空心胶囊浸入到肠溶包衣液中，保持8s，取出，于25℃、RH 60%-70%条件下干燥30min，制得92mg/粒的肠溶空心胶囊；

（3）将丙烯酸树脂和羟丙纤维素加入乙醇配制成封口材料溶液，其中，丙烯酸树脂的质量百分含量为30%，羟丙纤维素的质量百分含量为15%；将苯氨基咪唑啉和辅料制成颗粒，然后灌装于肠溶空心胶囊中，在胶囊的套合处涂上一圈封口材料溶液，25℃、RH 60%-70%条件下干燥30min得苯氨基咪唑啉肠溶胶囊；胶囊的成囊率为95%，脆碎率为2%，胃中稳定性完好，肠道崩解时间为19min。

Claims (10)

1.一种适用于碱性内容物的囊皮材料，其特征在于，包括以下重量份的原料：羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯10-20份、可得然胶1-2份、黄原胶0.5-1.5份。

2. 根据权利要求1所述的囊皮材料，其特征在于，所述碱性内容物包含pKa 2-15的药物。

3.根据权利要求2所述的囊皮材料，其特征在于，所述药物选自镇痛药、抗惊厥剂、抗胆碱剂、糖尿病药、抗感染类、抗肿瘤类、抗帕金森病药物、抗风湿药物、心血管药、中枢神经系统兴奋剂类、多巴胺受体激动剂类、止吐剂、胃肠道药剂、精神治疗剂、阿片激动、阿片拮抗剂类、抗癫痫药物、组胺H2拮抗剂、止喘剂和骨骼肌松弛剂类药物中的至少一种。

4.根据权利要求2所述的囊皮材料，其特征在于，所述药物选自二羟基苯基异丙氨基乙烷、苯氨基咪唑啉、苯氧基丁基氨基丙醇、苯氧基氨基丙烷或碳酸氢钠。

5.一种碳酸氢钠肠溶胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）将适用于碱性内容物的囊皮材料加入水中，加热并搅拌获得溶液，降低温度并保温至胶液没有气泡且呈透明胶状；蘸胶得空心囊皮；

（2）空心胶囊浸渍肠溶包衣液后干燥，制得肠溶空心囊皮；

（3）将含有碳酸氢钠的内容物灌装后在胶囊的套合处涂上封口材料溶液，干燥得碳酸氢钠肠溶胶囊。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述囊皮材料在溶液中的含量为10-25%w/v；所述加热温度为80-85℃，搅拌时间为40-60min，保温温度为50℃；

步骤（2）中，所述肠溶包衣液中干物质量占空心胶囊的比例为5-15wt%；

步骤（1）中，空心囊皮的平均厚度为0.08-1.2mm。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述肠溶包衣液中包含聚丙烯酸树脂、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟烷基甲基纤维素、聚醋酸邻苯二甲酸乙烯酯和醋酸羟丙基甲基纤维素中的一种或多种；

步骤（3）中，封口材料中包含丙烯酸树脂、聚乙烯聚丙二醇共聚物、苯乙烯马来酸共聚物、明胶中的一种或多种。

8. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述肠溶包衣液的组成为聚丙烯酸树脂乳胶液14-18wt%，柠檬酸三乙酯4-6% wt%，微晶纤维素1-3wt%，滑石粉6-10wt%，其余为无水乙醇或乙醇-水溶液；

步骤（3）中，封口材料溶液的组成为丙烯酸树脂20-40%，羟丙纤维素10-20 wt%，其余为无水乙醇或乙醇-水溶液。

9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述内容物还包括其他有效成分；所述有效成分选自透明质酸或其盐、依克多因或其衍生物、氨基丁酸、益生元、益生菌、氨基酸和维生素中的一种或一种以上。

10.一种如权利要求5-9任意制备方法获得的碳酸氢钠肠溶胶囊。