NO312815B1

NO312815B1 - Preparat med kontrollert frigivelse av aktiv substans

Info

Publication number: NO312815B1
Application number: NO19975567A
Authority: NO
Inventors: Herman Marder; Lawrence Kirschner; John J Steinke; Andrew D Kurtz; Poul Bertelsen; Nils Gjerlov Hansen; Thyge Borup Hjorth
Original assignee: Church & Dwight Co Inc
Priority date: 1995-06-06
Filing date: 1997-12-03
Publication date: 2002-07-08
Also published as: NO975567L; KR19990022537A; NZ310138A; CN1106837C; BR9608392A; JPH11506778A; WO1996039127A1; US5674529A; CN1187121A; HUP9900856A2; AU6047396A; CO4700033A1; SK167797A3; EP0840598A4; CZ389297A3; CA2223281A1; PL323939A1; AU698784B2; NO975567D0; AR003131A1

Description

Oppf innelse sområde

Den foreliggende oppfinnelse vedrører et multi-part ikkelpreparat med kontrollert frigivelse, som inneholder et alkaliniserende salt av kalium som aktiv bestanddel og som er egnet for fremstilling av farmasøytiske doseringsformer for oral administrering. Slike doseringsformer er nyttige for kaliumsupplement og for behandling av visse kroniske aldringssykdommer, såsom degenerative ben-sykdommer, f.eks osteoporose, eller kardiovaskulære sykdommer, f.eks. nypertensjon.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Det er blitt foreslått å anvende alkaliniserende kaliumsalter som aktive bestanddeler i behandlingen av osteoporose eller nypertensjon. Se US-patentskrift 5.171.583, US-patentskrift 5.498.428 og publisert PCT-søknad PCT/US89/04771. Slike salter omfatter kaliumhydrogenkarbonat og andre alkaliniserende kaliumsalter som metaboliserer til hydrogenkarbonatet in vivo eller danner hydrogenkarbonatet på annen måte in vivo. f.eks. kalium-citrat (K3<C>g<H>5<0>7-H20) og kaliumglukonat (KCg<H>^^-^O-<y>).. De alkaliniserende kaliumsaltholdige doseringsformer ifølge oppfinnelsen er særlig egnet for oral administrering ved behandling av de ovennevnte indikasjoner. Det har tidligere vært foreslått å administrere forskjellige kaliumsalter oralt, f.eks. kaliumklorid, for behandling av hypokalemi. Det er imidlertid kjent at kaliumsalter har en bitter smak og irriterer slimhinnene i mage og tarm. Slike salter må overtrekkes med et overtrekk som bevirker kontrollert frigivelse, både for å maskere deres smak og for å lette den vedvarende frigivelse av dem i mage- og tarmkanalen over et lengre tidsrom. Forskjellige kaliumsaltholdige, orale doseringsformer er kjent, omfattende både væskeformede og innkapslede eller tabletterte, filmovertrukne doseringsformer som omfatter voksmatrikskjerner, multipartikkel-kjerner eller lignende.

Flytende doseringsformer av kaliumsalter er mindre velsmakende, uhensiktsmessige å anvende og er generelt ikke foretrukne når faste former er tilgjengelige. For behandling av langvarige, kroniske tilstander spesielt, gir flytende formuleringer en rekke vanskeligheter. Kaliumsalter er tilbøyelig til å bli frigitt fra den flytende formulering i store kvanta, dvs. som en bolus. I tillegg er pasientens hengivenhet nokså lav på grunn av det store kvantum væsker som er involvert og den bitre smak som er knyttet til frigivelse av kaliumsaltet.

Innkapslede, multipartikkelgelatindoseringskapsler er beskrevet i US-patentskrift 4.259.315. Slike gelatinkapsel-doseringsformer er vanskelig å fylle med høye doser av alkaliniserende kaliumsalter.

Faste doseringsformer med voksmatrikskjerne, f.eks. de som er beskrevet i US-patentskrift 4.140.756, har vært ufordelaktige på grunn av sin manglende evne til å frembringe utstrakt dispersjon av doser med kontrollert frigivelse i mage- og tarmkanalen. F.eks. kan faste doseringsformer med voksmatriks etterlate agglomerater av voksaktige kaliumsaltkrystaller på slimhinnen i mage- og tarmkanalen, noe som kan forårsake risiko for mulig ulcerasjon.

Anvendelsen av faste multipartikkelpreparater er spesielt blitt foreslått for oral administrering av kaliumklorid. Doseringsformer som omfatter slike preparater gir bedre dispersjon av kaliumkloridet gjennom mage- og tarmkanalen etter administrering og minsker derved risikoen for lokal irritasjon eller ulcerasjon. Et eksempel på en slik multipartikkeldoseringsform er kjent fra US-patentskrift 4.822.619 hvor det beskrives fremstilling av et mikronisert middel som irriterer mage- og tarmkanalen, såsom kaliumklorid, i en beskyttende balsam som omfatter en voks. En slik blanding kan dannes i mikrokapsler og anvendes som kjernen i større mikrokapsler eller kan alternativt tablet-teres eller innkapsles.

Ytterligere eksempler på multipartikkelpreparater av overtrukne kaliumkloridkrystaller er beskrevet i patent-litteraturen. F.eks. er overtrekking med vannuløselige, filmdannende materialer alene eller i kombinasjon med andre vannuløselige eller vannløselige filmdannende materialer for både å sinke frigjøring av legemidlet ved å senke opp-løsingshastighetene og å beskytte mage- og tarmkanalen beskrevet i US-patentskrifter 4.259.315, 4.666.703, 4.713.248, 4.716.041, 4.728.513, 4.882.169, 4.863.743 samt 5 . 035.898.

Overtrekkingen av kaliumkloridkrystaller med filmdannende materialer og ublandbare hydrofobe vokser, f.eks. parafinvoks, for både å sinke frigivelse av legemidlet og å beskytte mage- og tarmkanalen er også beskrevet i patent-litteraturen. Se US-patentskrifter 4.572.833 og 4.574.080.

Det har vist seg at den effektive orale dose av et alkaliniserende kaliumsalt i behandlingen av degenerative ben- eller kardiovaskulære sykdommer, såsom osteoporose-eller hypertensjon, er 15-200 milliekvivalenter (mekv.), fortrinnsvis 45-180 mekv. per 70 kg pasientvekt per dag. Anvendelsen av kaliumhydrogenkarbonat for slike formål foretrekkes på grunn av at dette muliggjør fremstilling av doseringsformer med forholdsvis høy densitet (og følgelig relativt lavt volum). I en særlig foretrukket utførelses-form kan kaliumhydrogenkarbonat administreres i en dose på 60 mekv. (6 gram) per dag. Når f.eks. kaliumhydrogenkarbonat således administreres i form av fire tabletter daglig inneholder hver slik foretrukket oral doseringsform 1,5 g kaliumhydrogenkarbonat.

For enkel svelging og god pasientbekvemmelighet bør faste doser av legemidler beregnet for kronisk administrering til mennesker fortrinnsvis ha et volum på ikke mer enn ca. 1 cra^. Større tabletter oppfattes som vanskelige å svelge. For å frembringe tablettdoseringsformer som inneholder ca. 1,5 g kaliumhydrogenkarbonat i et totalt volum på ca. 1 crrr* er det nødvendig å anvende kaliumhydrogenkarbonatkrystaller som har markert større partikkel-størrelser og markert mindre spesifikke overflatearealer enn krystallinske kaliumhydrogenkarbonatprodukter som for tiden er tilgjengelige. Slike krystaller og fremgangsmåter til fremstilling av dem er beskrevet i US-patentskrift 5.445.805.

Det er også viktig ved fremstilling av slike oralt administrerbare, alkaliniserende kaliumsaltholdige doseringsformer å anvende ekstremt tynne overtrekk med kontrollert frigivelse, f.eks. overtrekk som inneholder mindre enn ca. 10 vekt% av doseringsformen, i overensstemmelse med ovennevnte volumbegrensninger for bekvemmelighet for pasienten. Slike overtrekk må maskere det alkaliniserende salts bitre smak, men likevel sørge for dets kontrollerte frigivelse for å etterligne den langsomme frigivelses-hastighet som foregår naturlig i matvarer (og derved unngå irritering av magetarmkanalen), og ha tilstrekkelig styrke og holdbarhet til å motstå de komprimerende krefter som ut-øves under konvensjonelle tabletteringsprosesser.

Det er følgelig et hovedformål med den foreliggende oppfinnelse å frembringe et fast, alkaliniserende, kalium-saltholdig preparat med kontrollert frigivelse, og oralt administrerbare doseringsformer som inneholder dette, som tilfredsstiller ovennevnte kriterier.

Oppsummering av oppfinnelsen

Oppfinnelsen vedrører et oralt administrerbart multipartikkelpreparat med kontrollert frigivelse, som inneholder et alkaliniserende salt av kalium som aktiv bestanddel, og faste doseringsformer derav. Nærmere bestemt ved-rører oppfinnelsen et preparat som inneholder en mang-foldighet av enkeltkrystaller av et alkaliniserende kaliumsalt, hvor krystallene har partikkelsideforhold på under 3:1, partikkelstørrelser på over 500 /im, en vektmidlere partikkelstørrelse på over 700 /xm og et B.E.T. overflateareal på under ca. 0,015 m^/g; et sammenhengende overtrekk på hver av krystallene, omfattende et filmdannende materiale som er uløselig i et vandig miljø, og en hydrofob voks, hvor den hydrofobe voks og det filmdannende materiale er løselige i samme løsemiddel og er forenlige (blandbare) med hverandre i løsning og danner en sterk, men tynn, permeabel membran i det tørrede overtrekk; og de overtrukne krystaller er i stand til å bli tablettert i en doseringsform hvor det alkaliniserende kaliumsalt utgjør minst 75 vekt%.

Det har vist seg at ved forming av krystallovertrekket fra et forenlig, filmdannende materiale og en hydrofob voks blir det dannet en sterk, men tynn, permeabel membran som maskerer det alkaliniserende salts smak, bevirker nøyaktig, kontrollert frigivelse av saltet gjennom membranen (og derved beskytter slimhinnen i magetarmkanalen mot irritasjon), og muliggjør anvendelse av et tynnere overtrekk (og derved større tetthet av aktiv bestanddel samt, muligens tablettert doseringsform med mindre volum) enn det som hit-til har vært mulig.

I et særlig viktig aspekt ved preparatet med kontrollert frigivelse ifølge oppfinnelsen har det vist seg at dets permeable membran er tilstrekkelig sterk og fleksibel til at, selv etter komprimering for tablettering med mini-male mengder eksipiens beholder det stort sett dets originale frigivelseskarakteristika. Således har det vist seg at prosent oppløsing av det alkaliniserende kaliumsalt fra tabletterte doseringsformer som inneholder de overtrukne krystaller ikke er nevneverdig større enn prosent oppløsing av saltet fra de overtrukne krystaller før komprimering og tablettering (forholdene mellom frigivelseshastighetene fra de tabletterte, overtrukne krystallformer og frigivelseshastighetene fra de overtrukne krystaller selv er tilnærmet enhet - se tabellene 2, 4 og 6 samt fig. IA og IB. På den annen side har det vist seg at overtrukne krystaller fremstilt fra ublandbare, hydrofobe vokser ifølge kjent teknikk har frigivelseshastigheter etter tablettering som nærmer seg ti ganger frigivelseshastighetene til de overtrukne krystaller før tablettering

(se fig. 2A, 2B og 2C). Disse variasjoner viser den markert forbedrete styrke og karakteristika når det gjelder kontrollert frigivelse til preparatene ifølge oppfinnelsen.

Ved å anbringe et slikt overtrekk på de alkaliniserende multipartikkelkaliumsaltkrystaller og blande dem med en passende eksipiens, slik det vil bli beskrevet mer fullstendig nedenfor, har det vist seg mulig å fremstille oralt administrerbare doseringsformer, som oppviser egen-skaper som vesentlig overskrider standardkrav til farma-søytika, f.eks. at de har en smuldreevne på mindre enn 2%, ofte så lav som 0,1-1%, en oppsmuldringstid på mindre enn 3 0 minutter, ofte så lavt som 5-15 minutter, og en prosentvis oppløsning på mindre enn 65%, ofte 25-50% etter 2 timer. Slike doseringsformer er ganske egnet for den kroniske administrering av alkaliniserende kaliumsalter i behandlingen av f.eks. osteoporose og hypertensjon, og er ikke irriterende for slimhinnene i magetarmkanalen og er ofte ganske akseptable når det gjelder pasientbekvemmelighet (både når det gjelder smak og volum av enhetsdoserings-formen).

Kort beskrivelse av tegningene

På tegningene viser:

Fig. IA og IB grafer som viser frigivelseskarakteri-stikkene (% oppløsning) av kaliumhydrogenkarbonatkrystaller overtrukket med et forenlig, filmdannende materiale og hydrofob voks ifølge eksemplene 10 og 11, og viser forholdet A mellom graden oppløsning av saltet i de tabletterte doseringsformer sammenlignet med graden av oppløsning av de overtrukne krystaller før tablettering. Fig. 2A, fig. 2B og fig. 2C grafer som viser fri-givelseskarakteristikkene for kaliumhydrogenkarbonatkrystaller overtrukket med et uforenlig filmdannende materiale og hydrofob voks ifølge sammenligningseksemplene E-G og viser forholdet A mellom graden av oppløsning av saltet i tabletterte doseringsformer sammenlignet med graden av oppløsning fra de overtrukne krystaller før

tablettering.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Alkaliniserende salter av kalium er kaliumsalter som ved oral administrering frembringer en svak systemisk alkalinisering in vivo. Ved svelging av slike alkaliniserende kaliumsalter metaboliserer de eller omdannes på annen måte til hydrogenkarbonat. De alkaliniserende kaliumsalter som kan anvendes i doseringsformene ifølge den foreliggende oppfinnelse er ikke-toksiske i dosene som administreres og velges fortrinnsvis blant kaliumhydrogenkarbonat og ikke-toksiske kaliumsalter av karboksylsyrer, f.eks. kaliumsitrat og kaliumglukonat.

Anvendelsen av kaliumhydrogenkarbonat er særlig foretrukket i doseringsformene ifølge oppfinnelsen og vil bli belyst i den etterfølgende beskrivelse av foretrukne ut-førelsesformer av den. Hydrogenkarbonatet foretrekkes på grunn av at det er i den form alkaliniserende kaliumsalter ofte forekommer i matvarer i, det er den form som andre alkaliniserende salter omdannes til in vivo, og ikke uvesentlig, på grunn av dets lavere formelvekt, krever et gitt antall milliekvivalenter kaliumhydrogenkarbonat et mindre volum enn andre alkaliniserende kaliumsalter. Men det skal forstås at andre ikke-toksiske alkaliniserende kaliumsalter kan innleires i multipartikkelpreparatene med kontrollert frigivelse og de farmasøytiske doseringsformer av disse ifølge oppfinnelsen.

Fremstillingen, isoleringen og rensingen av alkaliniserende kaliumsalter er velkjent for fagfolk på området idet slike salter blir vanlig anvendt i en terapeutisk inn-fatning for forskjellige andre anvendelser enn de som er beskrevet her. Spesifikke protokoller for fremstilling av slike, salter er generelt beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Eastern, Pennsylvania, 16. utgave, 1982. Avhengig av det tiltenkte formål kan multipartikkelpreparatene med kontrollert frigivelse og de oralt administrerbare, farmasøytiske doseringsformer ifølge oppfinnelsen være i form av f.eks. tabletter, kapsler, pulver, granulater eller lignende, fortrinnsvis tabletter som er egnet for administrering av nøy-aktige doser. Dersom det er ønskelig kan de orale doseringsformer også inneholde andre farmasøytiske midler.

De alkaliniserende kaliumsaltkrystaller av multi-partikkelpreparatet med kontrollert frigivelse omfatter enkeltkrystaller som har sideforhold på under 3:1. Slik det benyttes her refererer sideforhold til forholdet mellom den lengste dimensjon av krystallet og den korteste dimensjon av krystallet. Krystallene er formet som regulære fast-stoffer som har betydelige størrelser i alle tre dimen-sjoner til forskjell fra distinkte nål-, fiber- eller platelignende former. Foretrukne krystaller er uagglomererte, kubiske krystaller som har relativt jevne over-flater. Slike uagglomererte kubiske krystaller pakkes godt og etterlater relativt små hulrom mellom seg når de senere overtrekkes med overtrekk som bevirker kontrollert frigivelse, eller blandes og komprimeres med farmasøytisk akseptable eksipienser til tabletter ifølge oppfinnelsen.

Ved anvendelse av kaliumhydrogenkarbonatkrystaller som skal komprimeres til tablettdoseringsformer har krystallene en vektmidlere partikkelstørrelse på over ca. 500 fim, fortrinnsvis i området 800-900 jum, og et spesifikt B.E.T. overflateareal på under 0,015 m<2>/g, fortrinnsvis 0,002-0,010 m<2>/g, og mest ønskelig 0,004-0,010 m<2>/g. Det er ønskelig at krystallene har slike partikkelstørrelsesfor-delinger at over ca. 90 vekt% av krystallene har midlere partikkelstørrelser i området 700-1.000 ^m og følgelig en dosetetthet på minst ca. 13,0 milliekvivalenter per cm^.

Antallet individuelle kaliumhydrogenkarbonatkrystaller som innleires i den foretrukne tablettdoseringsform er ikke kritisk og vil selvfølgelig avhenge av deres individuelle partikkelstørrelser og den ønskede enhetsdose. Vanligvis kan fra 100 til 5.000 partikler innleires i en enhetsdose som inneholder 1,5 g (15 milliekvivalenter) kaliumhydrogenkarbonat. En slik enhetsdose er akseptabel når kalium-hydrogenkarbonatet administreres i en total dose på 60 mekv. (6 gram) per dag i fire tabletter. Når antallet tabletter administreres per dag eller den ønskede dose modifiseres kan antallet kaliumhydrogenkarbonatkrystaller i enhetsdosen selvfølgelig varieres.

Ifølge oppfinnelsen overtrekkes hvert av de alkaliniserende kaliumsaltkrystaller med et vannpermeabelt, tørket membranovertrekk som omfatter et filmdannende materiale som er uløselig i vandig miljø, og en hydrofob voks som er forenlig med hverandre, dvs. at de er løselige i samme løse-middel og blandbare i løsningen som anvendes for avsetning av membranovertrekket. Forenligheten mellom det filmdannende materiale og den hydrofobe voks i overtrekket bevirker sterke, sammenhengende, permeable membraner på krystallene. De permeable membraner danner et tynt, sterkt overtrekk som er i stand til å frembringe kontrollert frigivelse av krystallene i vandige medier.

Slike overtrekk begrenser oppløsingshastigheten til de alkaliniserende kaliumsaltkrystaller ved å forlenge tids-rommet det tar for saltet å løse seg opp og trenge gjennom membranen. I tillegg muliggjør når de er tablettert de tynne, sammenhengende, permeable overtrekk komprimering av de overtrukne krystaller ved blanding med eksipiensen til en doseringsform med høy tetthet, idet de forenlige kompo-nenter funksjonerer som beskyttere av krystallovertrekkene og sikrer lignende frigivelseskarakteristikker for både de overtrukne krystaller og de komprimerte tabletter som inneholder krystallene.

Den hydrofobe voks i krystallovertrekkene funksjonerer sammen med det filmdannende materiale til å retardere diffusjonen av det alkaliniserende kaliumsalt og beskytte overtrekkenes integritet ved komprimering av krystallene sammen med eksipiensen. Den hydrofobe voks kan være et vil-kårlig farmasøytisk akseptabelt, hydrofobt, voksaktig materiale som er i stand til å danne en kontinuerlig fase når det løses sammen med det filmdannende materiale i et egnet løsemiddel, og omfatter syntetiske vokser, såsom hydrogenerte oljer, f.eks. hydrogenert ricinusolje og hydrogenert vegetabilsk olje. De hydrofobe vokser som er anvendelige i formuleringene ifølge oppfinnelsen har vanligvis smeltetemperaturer på 50-125°C.

De filmdannende materialer som innleires i krystallovertrekkene er stort sett vannuløselige, men muliggjør vanndiffusjon gjennom dem når de er tørket. Slike filmdannende materialer danner kontinuerlige og vannpermeable overtrekk når de anvendes alene eller blandet med de hydrofobe vokser i krystallovertrekkene. Eksempler på egnete filmdannende substanser er celluloseetere, såsom etylcellulose, celluloseacetatftalat, og akrylsyrebaserte polymerer, f.eks. vannuløselige ammonio-metakrylatkopolymerer. På den annen side er vannløselige celluloseetere, såsom hydroksypropylcellulose, karboksymetylcellulose, metyl-cellulose, propylcellulose, hydroksyetylcellulose, karboksyetylcellulose, karboksymetylhydroksyetylcellulose, hydroksymetylcellulose, karboksymetyletylcellulose, metyl-hydroksypropylcellulose eller hydroksypropylmetylcellulose, i seg selv ikke egnet for anvendelse i formuleringene ifølge oppfinnelsen, bortsett fra som modifiseringsmidler.

Et særlig foretrukket krystallovertrekk som er an-vendelig her omfatter hydrogenert ricinusolje som den hydrofobe voks og etylcellulose som det vannuløselige, filmdannende materiale. Den hydrogenerte ricinusolje og etylcellulosen er meget godt forenlige med hverandre og danner permeable overtrekk etter tørking.

Overtrekkene av alkaliniserende kaliumsaltkrystaller kan påføres i ett eller flere lag. Når det anvendes et ettlags overtrekk kan det inneholde en blanding av den hydrofobe voks og det filmdannende materiale. Når det anvendes et flerlags overtrekk kan lagene individuelt inneholde den hydrofobe voks, det filmdannende materiale, eller en blanding av den hydrofobe voks og det filmdannende materiale. De lag som inneholder det filmdannende materiale kan også inneholde en mykner, f.eks. acetyltributylsitrat, trietylsitrat, dietylftalat, dibutylftalat, glyceroltri-acetat, dibutylsebacat eller lignende.

Et foretrukket preparat ifølge oppfinnelsen omfatter enkeltlags krystallovertrekk som inneholder en blanding av den hydrofobe voks, det filmdannende materiale og mykneren. Slike blandinger frembringer de ovennevnte permeable overtrekk etter tørking.

Foretrukne preparater med kontrollert frigivelse ifølge oppfinnelsen med dobbeltlags overtrekk omfatter et første, indre lag som inneholder det filmdannende materiale og en mykner, eller den hydrofobe voks, og et andre, ytre lag som inneholder en blanding av den hydrofobe voks, det filmdannende materiale og mykneren. Det første, indre lag gir bedre beskyttelse av krystallene og redusert prosentvis oppløsning over tid, mens det ytre lag både regulerer prosent oppløsningsgrad og beskytter de overtrukne krystaller når disse utsettes for komprimering under tablettering. Det er særlig foretrukket å innleire det filmdannende materiale og mykneren i det første, indre lag for å bevirke økt binding av overtrekket til substratet av det alkaliniserende kaliumsalt.

Foretrukne preparater med kontrollert frigivelse ifølge oppfinnelsen som omfatter trelags overtrekk omfatter et første, indre lag som inneholder det filmdannende materiale og mykneren, et andre, mellomlag som inneholder den hydrofobe voks, og et tredje, ytre lag som inneholder en blanding av hydrofob voks, det filmdannende materiale og mykneren. Anvendelse av det filmdannende materiale og mykneren i det første, indre lag og blandingen av den hydrofobe voks, det filmdannende materiale og mykneren i det tredje, ytre lag foretrekkes. Anvendelse av den hydro-_ fobe voks i det andre, mellomlaget, sørger for en lavere oppløsingshastighet gjennom det stort sett homogene, hydrofobe lag, økt beskyttelse av magetarmkanalen, samt særlig god glide- og beskyttelsesfunksjon av overtrekkene når de overtrukne krystaller komprimeres til en tablettdoserings-f orm.

Ved fremstilling av overtrekkene løses de atskillige bestanddeler først i et organisk løsemiddel til dannelse av en passende overtrekkslakk. Eksempler på egnete løsemidler er alkoholer, f.eks. isopropanol, etanol og metanol; toluen og toluen-alkoholblandinger; ketoner, f.eks. aceton; samt klorerte hydrokarboner, f.eks. metylenklorid.

De overtrukne krystaller kan fremstilles ved enhver konvensjonell overtrekkingsprosess, ønskelig ved en over-trekkingsteknikk med fluidisert sjikt og samtidig strøm. Når det påføres slik blandes lakkomponentene i overtrekket først ved temperaturer som er tilstrekkelig til å løse de individuelle bestanddeler fullstendig i løsemidlet. Når bestanddelene er grundig oppløst er blandingen fra klar til gjennomskinnelig. Overtrekkslakken holdes på en temperatur som er egnet til å holde lakkomponentene i en oppløst til-stand og sprøytes deretter inn i det fluidiserte sjikt som inneholder de fluidiserte, alkaliniserende kaliumsaltkrystaller. Krystallene gjennomgår flere overtrekkings-sykluser i fra 1-3 timer. Produkttemperaturen holdes på under ca. 60°C gjennom prosessen. Løsemiddel flash-for-dampes fra krystallene i det fluidiserte sjikt, hvorved det blir igjen en kontinuerlig, permeabel membran i det tørkede overtrekk. Fortrinnsvis bør det anvendes et vannfritt løse-middel i overtrekkingsoperasjonen, og fluidiserings-teknikken bør utføres i en avfuktet, meget tørr prosess-luft.

I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen blandes de overtrukne krystaller og komprimeres sammen med en farmasøytisk akseptabel eksipiens for å fremstille en tablettdoseringsform hvor det alkaliniserende kaliumsalt foreligger i en dosetetthet på minst ca. 11,18, fortrinnsvis 13,0-17,0 mekv. per cm^. De alkaliniserende kaliumsalter innleires i en slik doseringsform i en mengde på minst ca. 75 vekt%, fortrinnsvis 80-90 vekt%, av den totale tablettvekt. For fremstilling av tablettdoseringsformene blandes de overtrukne, alkaliniserende kaliumsaltkrystaller og komprimeres sammen med farmasøytisk akseptable eksipienser, som kan omfatte konvensjonelle smøremidler, opp-smuldringsmidler og bindemidler. Eksipiensen og de overtrukne krystaller blandes hensiktsmessig ved anvendelse av en blander og tabletters i en tablettpresse med ett slag. Eksempler på egnete smøremidler som kan innleires i eksipiensene i doseringsformen ifølge oppfinnelsen omfatter hydrofobe vokser, f.eks. hydrogenert ricinusolje og hydrogenert vegetabilsk olje, salter av stearylfumarat, talk samt stearinsyre og salter derav. Eksempler på egnete opp-smuldringsmidler som kan innleires i eksipiensene omfatter naturlig stivelse, pregelatinerte stivelse, natrium-hydrogenkarbonat, fornettet polyvinylpyrrolidon og fornettet natriumkarboksymetylcellulose NF (natrium-kros-karmellose). Eksempler på egnete bindemidler som kan innleires i eksipiensene omfatter kolloidal silika, mikrokrystallinsk cellulose, etylcellulose eller andre celluloseetere, gelatin, glukose, akasie, polyvinylpyrrolidon samt stivelse.

Særlig foretrukne tablettdoseringsformer ifølge oppfinnelsen som omfatter krystaller som er overtrukne med ett lag, omfatter krystallovertrekk som inneholder blandinger av den hydrofobe voks i en mengde på fra 0,25 til 3,0 vekt% av doseringsformen, det filmdannende materiale i en mengde på fra 1 til 8 vekt% av doseringsformen, samt en mykner i en mengde på fra 0 til 1 vekt% av doseringsformen.

Særlig foretrukne tablettdoseringsformer som omfatter dobbeltlags krystallovertrekk omfatter overtrekk som inneholder et første, indre lag som inneholder det filmdannende materiale i en mengde på fra 1 til 5 vekt% av doseringsformen, og en mykner i en mengde på fra 0 til 1 vekt% av doseringsformen, eller den hydrofobe voks i en mengde på fra 0,1 til 2 vekt% av doseringsformen, og et andre, ytre lag som primært omfatter det filmdannende materiale i en mengde på fra 1 til 5 vekt% av doseringsformen, mykneren i en mengde på fra 0 til 1 vekt% av doseringsformen, og den hydrofobe voks i en mengde på fra 0,1 til 2 vekt% av doseringsformen.

Særlig foretrukne tablettdoseringsformer som omfatter trelags overtrekk omfatter et første, indre lag som primært inneholder det filmdannende materiale i en mengde på fra 1 til 5 vekt% av doseringsformen, og en mykner i en mengde på fra 0 til 1 vekt% av doseringsformen, et andre, mellomlag som primært omfatter den hydrofobe voks i en mengde på fra 0,1 til 2 vekt% av doseringsformen, og et tredje, ytre lag som primært inneholder det filmdannende materiale i en mengde på fra 1 til 5 vekt% av doseringsformen, mykneren i en mengde på fra 0 til 1 vekt% av doseringsformen, og den hydrofobe voks i en mengde på fra 0,1 til 2,0 vekt% av doseringsformen.

Særlig foretrukne eksipienser som er anvendelige ved fremstilling av tablettdoseringsformene inneholder en hydrofob voks som kan være den samme eller som er forenlig med den hydrofobe voks i det krystallinske overtrekk, f.eks. hydrogenert ricinusolje alene eller blandet med hydrogenert vegetabilsk olje, i en mengde på fra 0,30 til 3,0 vekt% av doseringsformen, et oppsmuldringsmiddel, f.eks. maisstivelse, i en mengde på fra 0 til 10 vekt% av doseringsformen, og et bindemiddel, f.eks. en blanding av mikrokrystallinsk cellulose og kolloidal silika, i en mengde på fra 1 til 10 vekt% av enhetsdosen.

Foretrukne utførelsesformer av doseringsformen ifølge oppfinnelsen vil bli beskrevet i de etterfølgende eksempler. Slik som benyttet i eksemplene og ellers i beskrivelsen er prosent smuldreevne for en gitt tablett-doseringsf orm et mål på tablettens skjørhet. Jo lavere smuldreevne desto større er evnen til en slik tablett-doseringsf orm til å motstå brekkasje ved håndtering. Smuldreevne blir bestemt i overensstemmelse med Pharma-copoeial Forum, (12/16), mars-april 1990, p 229. Støv fjernes fra en prøve av tabletter som veies og utsettes for rotasjon. Støv fjernes fra tablettene som før og veies. Tapet av vekt beregnes som prosent av den opprinnelige vekt. Denne prosent eller smuldreevne defineres som vekttap i vekt%. Når det gjelder spesifikke prosedyrer ved testen, se note 4 til tabell 2.

Som dessuten benyttet her, refererer oppsmuldringstid til tiden det tar for en gitt tablettdoseringsform å falle fullstendig fra hverandre i et kontrollert testapparat og er et mål på tiden som medgår mellom innføring av en

tablett i vann og passasjen av materialer gjennom en sikt.

Oppsmuldringstider beregnes i overensstemmelse med European Pharmacopoeia, andre utgave, V.5.11. Når det gjelder spesifikke prosedyrer ved testen henvises det til note 5 til tabell 2. Analyse av oppsmuldringstid utføres ikke ut-over 3 0 minutter.

Endelig er prosent oppløsning av en gitt tablett-doseringsf orm en funksjon av oppløsningen av det alkaliniserende kaliumsalt, f.eks. kaliumhydrogenkarbonat, i en kontrollert test. Prosent oppløsning bestemmes i overensstemmelse med U.S. Pharmacopoeia, XXII, 1990, p 1579 (Para. 711), hvor metoden med kurv (metode I) benyttes ved 100 omdr./min. Oppløsningshastighetene påvirkes både av overtrekket på krystallene og bestanddelene i eksipiensene.

Eksempler 1- 3 og sammenligningseksempler A og B

Doseringsformer med enkeltlags overtrekk på kaliumhydrogenkarbonatkrystaller

I eksemplene 1-3 nedenfor beskrives fremstilling av doseringsformer ifølge oppfinnelsen, som omfatter multi-partikkelkrystaller av kaliumhydrogenkarbonat overtrukket med enkeltlags overtrekk som inneholder etylcellulose som filmdannende materiale og hydrogenert ricinusolje som hydrofob voks.

A. Fremstilling av kaliumhydroaenkarbonatkrystallene

Kaliumhydrogenkarbonatkrystaller ble fremstilt slik som beskrevet i ovennevnte US-patentskrift 5.445.805. De anvendte krystaller hadde en midlere partikkelstørrelse i området 800-900 fim, et B.E.T. overflateareal på 0,004-0,01 m<2>/g og slike partikkelstørrelsesfordelinger at over 90 vekt% av krystallene var i området 700-1.000 fim (minst 90% av krystallene ble holdt tilbake på en 25 mesh sikt (707 fim) , og mindre enn 10% ble holdt tilbake på en 18 mesh sikt (1.000 ^m) ) . 3.000 g kaliumhydrogenkarbonatkrystaller ble anvendt i hver sats for overtrekking.

B. Fre mstilling og påføring av overtrekkslakker med kontrollert frigivelse

Hydrogenert ricinusolje ("CUTINA" HR, Henkel, U.S.A), etylcellulose ("ETHOCEL" Standard 100 premium, Dow Chemical Co., U.S.A) og acetyltributylsitrat (Croeda Universal, Ltd., England) ble løst i isopropylalkohol for fremstilling av overtrekkslakkene med kontrollert frigivelse. Nevnte "CUTINA" HR, "ETHOCEL" og acetyltributylsitrat ble løst i isopropylalkoholløsemidlet ved oppvarming i en blander utstyrt med varmekappe innstilt på 60-70°C under kraftig om-røring. Omrøringen ble fortsatt i ca. 1 time. Etter at den var oppløst var blandingen fra klar til gjennomskinnelig. Overtrekkslakken ble holdt på temperaturer på 60-70°C.

Lakkene ble overtrukket på kaliumhydrogenpartiklene ved strømning i motstrøm gjennom et fluidisert sjikt hvor fuktighetsinnholdet var kontrollert. Overtrekkslakken ble sprøytet fra en sprøytedyse som var anbrakt ved bunnen av et GLATT GPCG 3 (GLATT GmbH, Tyskland) apparat med fluidisert sjikt, utstyrt med et Wurster-rør. Kaliumhydrogenkarbonatkrystallene ble fluidisert, og den varme overtrekkslakk ble sprøytet på krystallene i flere sykluser. Prosessluftens strømningshastighet ble justert etter behov for å frembringe passende bevegelse av krystallene gjennom det fluidiserte sjikt når de ble overtrukket.

Under overtrekkingsprosessen ble isopropylalkoholløse-midlet flash-fordampet fra krystallene under syklusene gjennom det fluidiserte sjikt. Etter fullføring av på-føringen av overtrekkslakken på krystallene ble ethvert spor av gjenværende løsemiddel på de overtrukne krystaller_ fjernet ved sykluser i det fluidiserte sjikt uten sprøyting av lakk i 10 minutter. Etter fjerning av gjenværende løse-middel ble de overtrukne krystaller avkjølt i sjiktet. Mengden overtrekkslakk som var påført på krystallene ble beregnet som vekt% tørrstoff av de respektive overtrekk i forhold til de ikke overtrukne kaliumhydrogenkarbonatkrystaller. Sammensetningene til de anvendte overtrekkslakker som ble anvendt i eksemplene 1-3 og sammenligningseksemplene A og B, betingelsene som ble benyttet for overtrekkingen i de respektive eksempler, de teoretiske og prosentvise utbytter av de overtrukne krystaller, samt beregnet vekt% overtrekk er oppsummert i tabell 1.

C. Fremstill ing av multipartikkeltabletter

Eksipiensene for de respektive doseringsformer omfattet en hydrofob voks som smøremiddel ("CUTINA" HR), blandinger av mikrokrystallinsk cellulose ("AVICEL" PH 102) samt kolloidal silika ("SYLOID" - W.R. Grace & Co., U.S.A) som bindemiddel, maisstivelse som oppsmuldringsmiddel og hydrogenert vegetabilsk olje ("LUBRITAB", Mendel1, U.S.A) som stempelsmøremiddel. De overtrukne multipartikkel-krystaller ble blandet med eksipiensene i en "Erweka" AR 400 kubisk blander (J. Engelsman AG, Tyskland) i følgende mengder:

Den resulterende blanding ble deretter tablettert i en Fette Hanseaten Exacta I tablettpresse med stempel (Fette, Tyskland) utstyrt med en innretning for overvåking av kraften som ble utøvet på henholdsvis det øvre og det nedre stempel. Hver tablett som ble fremstilt slik inneholdt 1.500 mg kaliumhydrogenkarbonat.

Sammensetningene av eksipiensene og kompositt-tablettene, vektene, volumene, hardheten og smuldreevneegenskapene til tablettene, samt oppsmuldrings- og opp-løsningsegenskapene til de respektive tabletter i eksemplene 1-3 og sammenligningseksemplene A og B er angitt i tabell 2.

Fotnoter til tabell 2

D 2 0 tabletter ble veiet individuelt under anvendelse av en Mettler-vekt A1000. Den gjennomsnittlige tablettvekt ble deretter bestemt. <2>) Tablettvolumene ble bestemt ved å veie et pyknometer fylt med kvikksølv i gram som enheter (A), og etter be-stemmelse av pyknometervekten, anbringelse av hver tablett (vekt i g = (a)) i det fylte pyknometer og ny veiing av det fylte pyknometer (B). Tablettdensiteten i g per cm^ (y) ble deretter beregnet ved hjelp av følgende formel: y = (a x 13,546)/(A-B+a), hvor 13,546 er densiteten til kvikksølv.

Tablettvolumet i cm^ er deretter a/y. Denne bestem-melse ble utført to ganger og det gjennomsnittlige tablett-volum bestemt. <3>) Hardheten til hver av 6 tabletter ble målt under anvendelse av et Schleuninger-hardhetsapparat, type E/2 05 (Schleuninger, Tyskland). ^) Smuldreevne ble bestemt i overensstemmelse med Pharma-copoeial Forum, (12/16), mars-april 1990, p 299. Støv ble fjernet fra tablettene på en sikt nr. 100 (ASTM, 18 mesh) med trykkluft eller en myk børste og deretter veiet. 10 tabletter ble anbrakt i et tomt apparat, og etter 4 minutter rotasjon ved 100 omdr./min. ble støv fjernet fra tablettene som før og veiet. Vekttapet ble beregnet som prosent av den opprinnelige vekt. Denne prosent eller smuldreevne defineres som vekttapet i vekt%.

^) Oppsmuldringstider ble beregnet i overensstemmelse med European Pharmacopoeia, andre utgave, V.5.11., i en Erweka ZT3-U (J. Engelsman AG, Tyskland). Oppsmuldringstiden

(tiden som medgikk mellom innføring av en tablett i vann og passasje av materialer gjennom en sikt) ble notert for hver av 6 tabletter. Oppsmuldringstidanalyse ble ikke utført ut-over 3 0 minutter. <6>) Forhold mellom frigivelseshastighetene (prosent opp-løsning) for tablettene og de overtrukne krystaller etter 1 time. <7>) Standardløsninger A og B ble fremstilt ved å anbringe 2,25 g (A) og 22,5 g (B) i 500 ml kolber. Oppløsningsmedium (0,1N HC1) ble tilsatt til hver kolbe for å løse kaliumkloridet til et volum på 7,0 ml. Disse 7,0 ml ble tynnet til 250 ml med ytterligere oppløsningsmedium.

Prosent oppløsning ble bestemt i overensstemmelse med U.S. Pharmacopoeia XXII, 1990, p 1579 (Para. 711), og mengden kaliumsalt som ble oppløst i intervaller på 1 time ble periodisk bestemt. Tablettene som er beskrevet i sammenligningseksempel A inneholdt 0,44% "CUTINA" HR og 3,6% "ETHOCEL" i krystallovertrekkene. Disse tabletter hadde ikke tilstrekkelig vedheft mellom de overtrukne krystaller til å muliggjøre passende tablettstyrke, dvs. mindre enn 2% smuldreevne, ved tablettering. Tablettene som er beskrevet i sammenligningseksempel B inneholdt 2,12% "CUTINA" HR og 4,3% "ETHOCEL" i krystallovertrekkene. Dette kvantum "ETHOCEL" var ikke tilstrekkelig til å oppveie vedheftegenskapene som tilføres til krystallene av "CUTINA" HR, og derfor ble oppsmuldringstiden for tablettene økt. Eksempel 2 viser behovet for høyere mengder "ETHOCEL" når høyere mengder "CUTINA" HR anvendes i overtrekkene.

Eksempel 4 og sammenligningseksempel C

Doseringsformer inneholdende dobbeltlags overtrekk på kaliumhydrogenkarbonatkrystaller

I eksempel 4 beskrives fremstilling av doseringsformer som inneholder multipartikkel kaliumhydrogenkarbonatkrystaller overtrukket med dobbeltlags overtrekk inneholdende etylcellulose som det filmdannende materiale og hydrogenert ricinusolje som den hydrofobe voksbestanddel.

A. Fremstillin<g> og påføring av lakker av overtrekk med kontrollert frigivelse

Samme kaliumhydrogenkarbonatkrystaller og overtrekks-materialer ble anvendt som i de foregående eksempler. Krystallene ble overtrukket med to lag overtrekkslakk. Det første, indre lag av overtrekkslakk inneholdt isopropylalkohol og "CUTINA" HR, og det andre, ytre lag overtrekkslakk inneholdt en blanding av isopropylalkohol, "ETHOCEL", acetyltributylsitrat og "CUTINA" HR.

Sammensetningen til overtrekkslagene som ble anvendt i hvert lag, overtrekkingsbetingelsene som ble benyttet i de respektive eksempler, og de teoretiske, totale og prosentvise utbytter av de overtrukne krystaller, samt den be-regnete vekt% av overtrekkene er oppsummert i tabell 3 .

Hver overtrekkslakkblanding ble fremstilt som i eksempel 1, og krystallene ble overtrukket med lakkene

ifølge fremgangsmåtene som er beskrevet i eksempel 1. Etter overtrekking med det første lag, ble det andre lag av overtrekkslakkblanding påført på de overtrukne krystaller i det fluidiserte sjikt.

B. Fremstilling av multipartikkeltabletter

Eksipiensen som ble anvendt i eksempel 4 var den samme-som eksipiensen i eksemplene 1-3 og sammenligningseksemplene A og B. Eksipiensen som ble anvendt i sammenligningseksempel C var en lignende, med unntagelse av at 7,5 g "CUTINA" HR (0,75% "CUTINA" HR), 81,3 g "AVICEL" og 54,2 g maisstivelse ble anvendt. I hvert tilfelle ble de overtrukne krystaller og eksipiensen blandet og tablettert slik som i eksempel 1.

Sammensetningene til eksipiensene og tablettene, vektene, volumene, hardhets- og smuldreevneegenskapene til

tablettene samt oppsmuldrings- og oppløsingsegenskapene til de respektive tabletter i eksempel 4 og sammenligningseksempel C er angitt i tabell 4.

Se tabell 2 når det gjelder fotnotene 1-7.

Tablettene som er beskrevet i sammenligningseksempel C inneholdt de samme overtrukne krystaller som eksempel 4. Forskjellen var den lavere konsentrasjon av "CUTINA" HR i eksipiensen i sammenligningseksempel C (0,75%) sammenlignet med eksempel 4 (1,5%). Selv om tablettene i eksempel 4 opp-viste marginal oppløsingsretardasjon ga den lavere mengde "CUTINA" HR i 0,75% eksipiensen i sammenligningseksempel C ikke tilstrekkelig vedheft mellom de overtrukne krystaller eller tilstrekkelig beskyttelse av krystallovertrekket ved komprimering, og derved økte oppløsingshastigheten.

En ytterligere tablettdoseringsform overtrukket med dobbeltlags overtrekk ble fremstilt fra en lakk av et første, indre overtrekkslag og inneholdt isopropylalkohol, "ETHOCEL" og acetyltributylsitrat, og en lakk av et andre, ytre overtrekkslag og inneholdt en blanding av isopropylalkohol, "ETHOCEL", acetyltributylsitrat og "CUTINA" HR. Kaliumhydrogenkarbonatkrystallene ble overtrukket med lakkene slik som beskrevet i de foregående eksempler og blandet og komprimert med eksipiens, slik som beskrevet i de foregående eksempler. Denne utførelsesform omfattet krystallovertrekk som omfattet et indre lag av etylcellulose og acetyltributylsitrat og et ytre lag av etylcellulose, acetyltributylsitrat og hydrogenert ricinusolje.

Eksempler 5- 8 og sammenligningseksempler D og E

Doseringsformer inneholdende trelags overtrekk på kaliumhydrogenkarbonatkrystaller

I eksemplene 5-8 beskrives fremstilling av doseringsformer som omfatter multipartikkel kaliumhydrogenkarbonatkrystaller overtrukket med trippellags overtrekk inneholdende etylcellulose som filmdannende materiale og hydrogenert ricinusolje som den hydrofobe voksbestanddel.

A. Fremstilling og påføring av overtrekkslakker med kontrollert frigivelse

Samme kaliumhydrogenkarbonatkrystaller og overtrekks-materialer ble anvendt som i de foregående eksempler. Krystallene ble overtrukket med tre lag overtrekkslakk. Det første, indre lag overtrekkslakk inneholdt isopropylalkohol, "ETHOCEL" og acetyltributylsitrat, det andre, mellom-liggende lag overtrekkslakk inneholdt isopropylalkohol og "CUTINA" HR, og det tredje, ytre lag overtrekkslakk inneholdt en blanding av isopropylalkohol, "ETHOCEL", acetyltributylsitrat og "CUTINA" HR.

Sammensetningen av overtrekkslakkene som ble anvendt i hvert lag i eksemplene 5-8, overtrekkingsbetingelsene som ble benyttet i de respektive eksempler, samt de teoretiske, totale og prosentvise utbytter av de overtrukne krystaller samt beregnet vekt% overtrekk er oppsummert i tabell 5.

Hver overtrekkslakkblanding ble fremstilt, og krystallene ble overtrukket med lakkene slik som beskrevet i de foregående eksempler. Hvert lag ble påført i rekke-følge under anvendelse av apparatet med fluidisert sjikt, slik som beskrevet ovenfor.

Eksipiensene som ble anvendt for slike tablett-doseringsf ormer var slik som beskrevet i de foregående eksempler. Blandingene av de overtrukne krystaller og eksipiensene ble blandet og tablettert som i eksempel 1.

B. Fremstilling av multipartikkeltabletter

Eksipiensene som ble anvendt i eksemplene 5 og 7 var de samme som de som ble anvendt i eksemplene 1-3 (1,50% "CUTINA" HR). Eksipiensene som ble anvendt i eksemplene 6 og 10 var de samme som den som ble anvendt i eksempel 4 (0,75% "CUTINA" HR). Eksipiensen som ble anvendt i sammenligningseksempel E var den samme som de som ble anvendt i eksemplene 1-3 (1,50% "CUTINA" HR), og eksipiensen som ble anvendt i sammenligningseksempel D lignet de som ble anvendt i de foregående eksempler med den unntagelse at det ikke ble tilsatt noe "CUTINA" HR (0% "CUTINA" HR), 85,5 g "AVICEL" og 57,2 g maisstivelse ble tilsatt. I hvert tilfelle ble blandingene av overtrukne krystaller og eksipienser blandet og tablettert slik som i eksempel 1.

Sammensetningene til eksipiensene og kompositt-tablettene, vektene, volumene, hardhets- og smuldreevneegenskapene til tablettene, og oppsmuldrings- og opp-løsingsegenskapene til de respektive tabletter i eksemplene 5-8 og sammenligningseksemplene D og E er angitt i tabell 6.

Tablettene som er beskrevet i sammenligningseksemplene D og E inneholdt de samme overtrukne krystaller som i henholdsvis eksempel 7 og 8. De lavere mengder "CUTINA" HR i sammenligningseksemplene ga ikke tilstrekkelig beskyttelse under tablettering, noe som resulterte i betydelig skade av de overtrukne krystaller, noe som reflekteres i deres relativt høye forhold mellom tablett og overtrukket krystall.

Eksempler 9 og 10 og sammenligningseksempler F- H

Sammenli<g>ning av doseringsformer inneholdende forskjellige filmdannere/ hydrofobe vokser

Frigivelsesegenskapene til formuleringer som inneholdt et forenlig filmdannende materiale (etylcellulose) og hydrofob voks (hydrogenert ricinusolje), som begge var løselige i isopropanol (eksemplene 9 og 10) med formuleringer som inneholdt et uforenlig filmdannende materiale (etylcellulose) og hydrofob voks (parafinvoks), dvs. som ikke var løselige i samme løsemiddel (isopropanol) og blandbare i dette (sammenligningseksemplene F-H) ble sammenlignet.

De respektive formuleringer var forskjellige primært ved at overtrekkene i eksemplene 9 og 10 inneholdt "CUTINA" HR, mens en parafinvoks, Hard Paraffin (ifølge definisjonen til British Pharmacopoeia) var innleiret i overtrekkene i sammenligningseksemplene F-H. Enkeltlags overtrekk ble frembrakt i hvert av eksemplene 10 og sammenligningseksemplene F-H og ble fremstilt på den måte som er beskrevet i eksempel 1. Et trelags overtrekk ble anbrakt på krystallene i eksempel 10, fremstilt slik som beskrevet i eksemplene 5-8. (Sammenligningseksemplene F-H er analoge med eksempel 1 i både US-patentskrift 4.572.833 og US-patentskrif t 4.574.080). I hvert tilfelle hadde eksipiensen samme sammensetning og ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 1. Frigivelsesegenskapene til de respektive overtrukne krystallpreparater og tabletterte doseringsformer er angitt i tabell 7 nedenfor.

Som vist i tabell 7 og slik det fremgår av sammen-ligning av fig. IA og IB med fig. 2A, B og C viser forholdet A mellom prosent oppløsning av tabletter som omfatter overtrukne krystaller inneholdende de uforenlige blandinger av filmdanner og voks med prosent oppløsning av de overtrukne krystaller før komprimering til tablett-doseringsf orm reaksjonen til slike uforenlige overtrekks-blandinger mot komprimering under tablettering. Den følgende, overdrevne økning av frigivelseshastighetene til de tabletterte doseringsformer fremstilt av slike blandinger er i motsetning til forholdene til doseringsformene ifølge den foreliggende oppfinnelse som er vist i fig. IA og IB. Både fig. IA og IB viser forhold A som nærmer seg 1.

Ytterligere testing viser at skaden på krystallovertrekkene som er vist i fig. 2A, B og C også ble reflektert av stabilitetsproblemer ved lagring av tablettene ved litt høyere temperaturer og relativt høye fuktigheter (30-40°C og 70% rf).

Selv om foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen er beskrevet i de foregående eksempler vil det forstås av fagfolk på området at forskjellige forandringer og modifika-sjoner kan utføres uten å avvike fra oppfinnelsens ånd og ramme. Følgelig skal beskrivelsen ovenfor bare betraktes som illustrativ og ikke begrensende idet rammen for oppfinnelsen er definert av de etterfølgende krav.

Claims

1. Multipartikkelpreparat med kontrollert frigivelse, inneholdende et alkaliniserende salt av kalium som aktiv bestanddel og egnet for fremstilling av en farmasøytisk doseringsform for oral administrering, karakterisert veda) et antall enkeltkrystaller av det alkaliniserende kaliumsalt, hvor krystallene har sideforhold på under 3:1, partikkelstørrelser på over 500 fim, en vektmidlere partikkelstørrelse på over 700 fim og B.E.T. overflateareal på mindre enn 0,015 m<2>/g, b) et overtrekk på hver av de alkaliniserende kaliumsaltkrystaller fremstilt ved avsetning fra en overtrekkslakk som inneholder en hydrofob voks og et forenlig materiale valgt blant celluloseetere og akrylsyrebaserte polymerer, idet den hydrofobe voks og det filmdannende materiale begge er vannuløselige, er løselige i samme løse-middel, og er blandbare med hverandre i lakken som blir anvendt for fremstilling av overtrekket, og danner en sterk, men likevel tynn, permeabel membran i det tørrede overtrekk, idet de overtrukne krystaller er i stand til å bli tablettert i en doseringsform hvor det alkaliniserende kaliumsalt utgjør minst 75 vekt% av tablettdoseringsformen.

2. Multipartikkelpreparat med kontrollert frigivelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved at det inneholder farmasøytisk akseptable eksipienser blandet og komprimert sammen med de overtrukne krystaller til dannelse av en tablettdoseringsform hvor det alkaliniserende kaliumsalt foreligger i en dosetetthet på minst 11,18 milliekvivalent per cm^.

3. Tablettdoseringsform i samsvar med krav 2, karakterisert ved at den aktive bestanddel ut-gjør minst 7 5 vekt% av den totale tablettdoseringsform.

4. Tablettdoseringsform i samsvar med krav 2, karakterisert ved at den farmasøytisk akseptable eksipiens omfatter a) et bindemiddel i en mengde på 1-10 vekt% av tablettdoseringsformen, b) en hydrofob voks som er den samme eller er forenlig med den hydrofobe voks i krystallovertrekket og foreligger i en mengde på 0,30-3,0 vekt% av enhetsdoseformen, samt c) et oppsmuldringsmiddel i en mengde på 0-10 vekt% av tablettdoseringsformen.

5. Tablettdoseringsform i samsvar med krav 2, karakterisert ved at hvert krystallovertrekk er en enlags blanding av den hydrofobe voks i en mengde på 0,25-3,0 vekt% av tablettdoseringsformen, det filmdannende materiale i en mengde på 1-8 vekt% av tablettdoseringsformen og en mykner i en mengde på 0-1 vekt% av tablett-doseringsf ormen .

6. Tablettdoseringsform i samsvar med krav 2, karakterisert ved at hvert krystallovertrekk omfatter a) et første, indre lag som inneholder det filmdannende materiale i en mengde av 1-5 vekt% av tablett-doseringsf ormen, og en mykner i en mengde på 0-1 vekt% av tablettdoseringsformen, eller den hydrofobe voks i en mengde på 0,1-2,0 vekt% av tablettdoseringsformen, og b) et andre, ytre lag som inneholder det filmdannende materiale i en mengde på 1-5 vekt% av tablettdoseringsformen, mykneren i en mengde på 0-1 vekt% av tablett-doseringsf ormen, og den hydrofobe voks i en mengde på 0,1-2,0 vekt% av tablettdoseringsformen.

7. Tablettdoseringsform i samsvar med krav 2, karakterisert ved at hvert krystallovertrekk omfatter a) et første, indre lag som inneholder det filmdannende materiale i en mengde på 1-5 vekt% av tablett-doseringsf ormen, og en mykner i en mengde på 0-1 vekt% av tablettdoseringsformen, b) et andre, mellomlag som inneholder den hydrofobe voks i en mengde på 0,1-2 vekt% av tablettdoseringsformen, og c) et tredje, ytre lag som inneholder det filmdannende materiale i en mengde av 1-5 vekt% av tablettdoseringsformen, mykneren i en mengde av 0-1 vekt% av tablett-doseringsf ormen, og den hydrofobe voks i en mengde av 0,1-2,0 vekt% av tablettdoseringsformen.

8. Preparat i samsvar med krav 1, karakterisert ved at den hydrofobe voks i krystallovertrekket er hydrogenert ricinusolje, og at det filmdannende materiale er etylcellulose.

9. Multipartikkelpreparat med kontrollert frigivelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved at det inneholder farmasøytisk akseptable eksipienser blandet og komprimert sammen med de overtrukne krystaller til dannelse av en tablettdoseringsform hvor kalium-hydrogenkarbonatet foreligger i en dosetetthet på minst 11,18 milliekvivalent per cm^.

10. Tablettdoseringsform i samsvar med krav 9, karakterisert ved at kaliumhydrogenkarbonatkrystallene har en vektmidlere partikkelstørrelse på 800-900 fim, et spesifikt B.E.T. overflateareal på 0,004-0,010 m^/9/ partikkelstørrelsesfordelinger slik at over 90 vekt% av krystallene har partikkelstørrelser mellom 700 og 1.000 fim og en dosetetthet på minst 13,0 milliekvivalenter per 3

11. Multipartikkelpreparat med kontrollert frigivelse, inneholdende kaliumhydrogenkarbonat som aktiv bestanddel og egnet for fremstilling av en farmasøytisk doseringsform for oral administrering, karakterisert veda) et antall enkeltkrystaller av kaliumhydrogen-karbonatet, hvor krystallene har sideforhold på under 3:1, partikkelstørrelser på over 500 /xm, en vektmidlere partikkelstørrelse på over 700 /xm og B.E.T. overflateareal på mindre enn 0,015 m<2>/g, b) et overtrekk på hver av de alkaliniserende kaliumsaltkrystaller fremstilt ved avsetning fra en overtrekkslakk som inneholder en hydrofob voks og et forenlig materiale valgt blant celluloseetere og akrylsyrebaserte polymerer, idet den hydrofobe voks og det filmdannende materiale begge er vannuløselige, er løselige i samme løse-middel, og er blandbare med hverandre i lakken som blir anvendt for fremstilling av overtrekket, og danner en sterk, men likevel tynn, permeabel membran i det tørrede overtrekk, idet de overtrukne krystaller er i stand til å bli tablettert i en doseringsform hvor det alkaliniserende kaliumsalt utgjør minst 75 vekt% av tablettdoseringsformen.